Leitthema HNO DOI 10.1007/s00106-016-0119-9 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

I. Croy1,2 · S. Olgun1 · L. Mueller1 · A. Schmidt1 · M. Muench1 · G. Gisselmann3 · H. Hatt3 · T. Hummel1 1

Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Interdisziplinäres Zentrum für Riechen und Schmecken, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Dresden, Deutschland 2 Klinik und Poliklinik für Psychotherapie und Psychosomatik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Dresden, Deutschland 3 Institut für Zellphysiologie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Deutschland

Spezifische Anosmie als Prinzip olfaktorischer Wahrnehmung Umwelteindrücke werden zentral und peripher gefiltert Die Verarbeitung vonUmwelteindrücken erlaubt eine adaptive Anpassung des Verhaltens, da jedoch die Fülle der Umweltreize geradezu unendlich ist, muss zwischen relevanten und nichtrelevanten Stimuli unterschieden werden. Um das Gehirn vor Überforderung zu schützen, müssen Informationen daher gefiltert werden. Solche Filtermechanismen können in periphere und zentrale Mechanismen unterschieden werden. Periphere Filtermechanismen sind von den rezeptiven Eigenschaften der sensorischen Zellen abhängig. Das menschliche Ohr beispielsweise kann Geräusche in sehr hohen Frequenzbereichen nicht mehr wahrnehmen. Zentrale Filtermechanismen andererseits sind flexibler und beruhen auf komplexen Topdown-Interaktionen, die es erlauben, die Aufmerksamkeit an die aktuellen Bedürfnisse anzupassen. Die zentrale Struktur des Thalamus wird üblicherweise als Flaschenhals der sensorischen Informationsverarbeitung gesehen und filtert flexibel die Informationen aus, die für den Organismus im Moment nicht von Bedeutung sind und den zerebralen Kortex daher nicht erreichen müssen [2]. Das Riechen hat sich jedoch phylogenetisch entwickelt, noch ehe thalamische Strukturen entstanden. Dieser Artikel ist eine gekürzte und übersetzte Version einer englischsprachigen Originalarbeit [1]. Der Abdruck erfolgt mit freundlicher Genehmigung des Elsevier-Verlages.

Der Thalamus wird daher weitgehend von zentralen Riechbahnen gemieden und kann seine Filterfunktion nicht ausführen. Es müssen sich beim Riechen daher andere Filtermechanismen und -strukturen entwickelt haben. Der Bulbus olfactorius übernimmt manche der Filterfunktionen des Thalamus für Riechreize [3]. Wir haben nun überprüft, ob periphere Filtermechanismen beim Riechen eine größere und unter Umständen sogar flexiblere Rolle spielen, als wir das von anderen Sinnen gewöhnt sind. Wir haben daher untersucht, ob spezifische Anosmie einen solchen Filtermechanismus darstellt. Spezifische Anosmie bezeichnet das merkwürdige Phänomen, dass ein bestimmter Geruch nicht wahrgenommen werden kann, obwohl die allgemeine Riechverarbeitung völlig intakt ist.

Spezifische Anosmie Spezifische Anosmie, auch partiale Anosmie oder Geruchsblindheit genannt, wurde schon 1893 erstmals erwähnt. Reuter beschrieb damals zwei Personen, die alle Gerüche gut, Vanille jedoch gar nicht wahrnehmen ([4], zitiert nach [5]). Seitdem ist die spezifische Anosmie als ein sehr seltenes Phänomen bekannt. Die Prävalenzangaben spezifischer Anosmie schwanken jedoch stark in Abhängigkeit vom untersuchten Geruch und von der Untersuchungsmethode. Für Isovalerianessig, einen Stoff mit wenig molekularer Masse, liegen die Prävalenzangaben zwischen 2 % und 3 % [6,

7], für das schwerere Pentadecalacton zwischen 7 % und 12 % [6, 7]. Bis in die späten 1970er-Jahre gab es eine sehr aktive Forschungsszene, die sich mit spezifischen Anosmien beschäftigte, danach wurden die Ergebnisse sehr vorhersehbar: Für faktisch jeden getesteten Geruch fanden sich ein paar Menschen, die eine spezifische Anosmie aufwiesen. Bisher sind ca. 60 Substanzen identifi-

Tab. 1 Getestete Gerüche und Häufigkeit spezifischer Anosmie pro Geruch Substanzname Häufigkeit spezifischer Anosmie (in %) Isovaleriansäure

2,9

Trans-2-Nonenal

1,2

3-Hydroxy-2-Methyl-4-Pyron 12,1 Pentadecanolid

5,7

Cedrylmethylether

2,3

Sandranol

3,1

Bagdanol

20,4

2,3-Butandione

0,0

Lyral

11,2

Muscone

14,4

1,8-Cineol

0

Phenylethyl-Alkohol

0,0

Geraniol

0,5

I-Carvon

6,20

Isoamylacetat

0,0

Salicylsäurebenzylester

9,6

Galaxolid

5,7

Citralva

5,7

1-Octen-3-one

5,2

Isobutyraldehyd

1,1 HNO

Leitthema

Abb. 1 9 Prävalenz spezifischer Anosmie in Abhängigkeit von der Anzahl der Gerüche. Die Wahrscheinlichkeit spezifischer Anosmie auf einen von 18 Gerüchen liegt bei einem Drittel (oben links), die Wahrscheinlichkeit spezifischer Anosmie auf einen von 200 Gerüchen liegt bei eins

ziert, für die spezifische Anosmien nachgewiesen wurden [5, 6, 8–12], und es würden vermutlich noch deutlich mehr werden, wenn die Forschung weiter gesucht hätte. Es gibt mindestens 2467 geruchsaktive Chemikalien [13]. Wenn die Rate spezifischer Anosmien nun tatsächlich für die meisten dieser Gerüche höher als null ist, dann muss folgerichtig fast jede Person eine spezifische Anosmie für den einen oder anderen Geruch aufweisen und spezifische Anosmien wären kein seltenes Phänomen, sondern ein Prinzip der olfaktorisch-peripheren Verarbeitung. Es gibt Hinweise, dass diese Annahme stimmt: Die Wahrscheinlichkeit, für einen aus 6 verschiedenen Gerüchen eine spezifische Anosmie zu haben, wurde mit 45 % angegeben [10]. Die Wahrscheinlichkeit spezifischer Anosmie für einen aus 10 Gerüchen wurde mit 60 % angegeben [12]. Diese Raten sind durch eine eher liberale Definition spezifischer Anosmie vermutlich überschätzt, aber die Idee ist bestechend: Die Wahrscheinlichkeit spezifischer Anosmie für einen von mehreren Gerüchen ist deutlich höher als die Wahrscheinlichkeit spezifischer Anosmie für einen bestimmten Geruch.

HNO

Das Cut-off-Problem Besonders wichtig war die Definition des Cut-off-Kriteriums für spezifische Anosmie. Da Gerüche typischerweise an mehr als einen Rezeptor binden, beruht Riechwahrnehmung auf Mustererkennung. Im Ergebnis wird eine Nichtexpression eines Rezeptors nicht zu einer totalen „Blindheit“ für einen bestimmten Geruch führen, solange die Bindung mit anderen Rezeptoren bestehen bleibt. Zusätzlich koaktivieren fast alle Geruchsstoffe in sehr hohen Konzentrationen neben dem olfaktorischen auch das trigeminale System [14] und werden also zunächst einmal als ein „da ist etwas“ erkannt. Es ist also nicht erwartbar, dass eine Person mit spezifischer Anosmie gar keine Reaktion auf einen Geruch zeigt, aber es ist erwartbar, dass eine solche Person den Geruch nur sehr eingeschränkt und in hohen Konzentrationen wahrnehmen kann. Es muss demnach ein Cut-off-Kriterium definiert werden und in Abhängigkeit von der Konservativität dieses Kriteriums wird spezifische Anosmie mehr oder weniger häufig aufzufinden sein. Für Androstenon variiert die Prävalenz spezifischer Anosmie beispielsweise in Abhängigkeit vom gewählten Kriterium zwischen 1,8 % und 75 % [12]. Ein gutes Kriterium hat Herberhold vor 40 Jahren vorgeschlagen. Danach ist

Anosmie definiert als das Unvermögen, einen Geruch wahrzunehmen, der im Vergleich zur normalen Riechwahrnehmung 100-mal stärker konzentriert ist [15]. Dementsprechend definieren wir spezifische Anosmie: Wenn die Hälfte einer repräsentativen Stichprobe einen Geruch in einer bestimmten Konzentration wahrnimmt und eine Person riecht den Geruch auch dann nicht, wenn er 100-mal stärker konzentriert wird, dann hat diese Person eine spezifische Anosmie.

Prävalenz spezifischer Anosmie Wir haben an einer Gruppe von 1600 Probanden die Prävalenz spezifischer Anosmien für 20 verschiedene Geruchsstoffe getestet (. Tab. 1). Jeder der Gerüche wurde dabei 200 Probanden vorgegeben, jeder Proband hat dementsprechend 2–3 Gerüche präsentiert bekommen. Nach Ausschluss von allgemeinen Riechstörungen mittels des Sniffin’-Sticks-Identifikationstestes [16] blieben Daten von 1412 normosmischen Personen (869 Frauen, 543 Männer, Alter zwischen 18 und 72 Jahren, MW 26,4 Jahre ± 6,4 Jahre SD) zur Auswertung übrig. Jeder Geruch wurde in 7 Konzentrationsstufen (1:101 bis 1:107) dargeboten, beginnend mit der niedrigsten Konzentration. Im Ergebnis zeigte sich, dass es für beinahe jeden Geruch eine Person gab, die eine spezifische Anosmie aufwies. Die Prävalenzraten variierten dabei zwischen 0,5 % und 20,4 % und waren signifikant höher für schwere Gerüche (. Tab. 1). In einer zweiten Studie wurden noch einmal 99 neuen Probanden alle Gerüche vorgegeben, um so die Überlappung spezifischer Anosmien abschätzen zu können. Dabei zeigte sich zunächst, dass sich die Prävalenz spezifischer Anosmie pro Geruch aus Studie I im Allgemeinen bestätigen konnte (r = 0,65, p = 0,002). Zudem fanden wir, dass spezifische Anosmien auf mehrere Gerüche eher die Ausnahme waren. Aus den genauen Werten konnte dann die Prävalenz spezifischer Anosmien auf eine große Anzahl von Gerüchen mittels Binomialformel abgeschätzt werden. Dabei zeigte sich, dass die Wahrscheinlichkeit einer

Zusammenfassung · Abstract spezifischen Anosmie für über 200 Gerüche quasi 1 erreicht (. Abb. 1).

HNO DOI 10.1007/s00106-016-0119-9 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Ursachen spezifischer Anosmie

I. Croy · S. Olgun · L. Mueller · A. Schmidt · M. Muench · G. Gisselmann · H. Hatt · T. Hummel

Spezifische Anosmie ist hauptsächlich durch die Durchgängigkeit der Moleküle durch die Schleimschicht über der Riechschleimhaut und durch die Expression olfaktorischer Rezeptorneurone bedingt. Der Durchgang durch die Schleimschicht betrifft vermutlich schwere Moleküle stärker als leichtere, sodass eine höhere Rate spezifischer Anosmie für schwerere Moleküle erwartbarist, was sichauchinStudie 1 bestätigte. Das Fehlen spezifischer Rezeptoren andererseits führt zu einer beeinträchtigten Wahrnehmung für all die Gerüche, die durch diesen Rezeptor (mit-)kodiert werden. Es gibt 388 funktionelle olfaktorische Rezeptorgene beim Menschen [17]. Von diesen Rezeptorgenen werden jedoch nicht alle exprimiert. In einer Untersuchung anatomischer Sektionen von 26 Donatoren zeigte sich kürzlich, dass Menschen im Schnitt nur 74 % der olfaktorischen Rezeptoren exprimieren (Bereich 49–82 %) und es scheint kein offensichtliches Muster dahin gehend zu geben, welche Rezeptoren exprimiert werden und welche nicht [18]. Wenn es also ganz normal ist, einige Rezeptoren nicht auszubilden, dann wird spezifische Anosmie sehr wahrscheinlich. Das zeigt sich in unserer Untersuchung deutlich. Die Wahrscheinlichkeit, für einen von 200 Gerüchen eine spezifische Anosmie aufzuweisen, ist nahezu 1 und es sind über 2000 geruchsaktive Substanzen beschrieben worden [13].

Spezifische Anosmie als Regel olfaktorischer Verarbeitung Spezifische Anosmie scheint also nicht die Ausnahme, sondern die Regel menschlicher Geruchsverarbeitung zu sein. Die wahrscheinlichste Ursache ist die unvollständige Expression olfaktorischer Rezeptorgene und dies könnte mehr als ein Zufall sein, nämlich ein wirkungsvoller adaptiver Filtermechanismus, der die zentralen Verarbeitungsorgane vor überflüssigen olfaktorischen Informationen schützt und eine Fo-

Spezifische Anosmie als Prinzip olfaktorischer Wahrnehmung Zusammenfassung Spezifische Anosmie ist die Unfähigkeit, einen bestimmten Geruch wahrzunehmen, während die allgemeine Riechverarbeitung unbeeinträchtigt ist. Dies war bisher als ein eher seltenes Phänomen bekannt. In unseren Studien haben wir die Prävalenz spezifischer Anosmien auf 20 verschiedene Geruchsstoffe bei 1600 Probanden überprüft. Aus diesen Daten ließ sich die Prävalenz für spezifische Anosmien auf Gerüche im Allgemeinen abschätzen und es zeigte sich, dass spezifische Anosmien keineswegs ein seltenes Phänomen sind. Im Gegenteil, die Wahrscheinlichkeit, eine spezifische Anosmie auf irgendeinen

Geruchsstoff zu haben, beträgt quasi 1. Zusätzlich fanden wir, dass spezifische Anosmien durch Exposition zu Düften sehr gut behebbar sind. Zusammengefasst ist daher davon auszugehen, dass spezifische Anosmien keine Ausnahme, sondern die Regel olfaktorischer Verarbeitung und einen flexiblen Filtermechanismus für Riechreize darstellen. Schlüsselwörter Riechen · Filter · Geruch · Wahrnehmung · Aufmerksamkeit

Specific anosmia as a principle of olfactory perception Abstract Specific anosmia, the inability to perceive a specific odor, while olfactory perception is otherwise intact, is known as a rather seldom phenomenon. By testing the prevalence of specific anosmia to 20 different odors in a sample of 1600 people, we were able to estimate the general prevalence of anosmia. This revealed that specific anosmia is not rare at all. In contrast, the general likelihood for specific anosmia approaches 1. In addition, specific anosmia can be very well reversed

by “smell training” during the course of 3 months. To summarize, specific anosmia seems to be a rule, not an exception, of olfactory sensation. The lack of perception of certain odors may constitute a flexible peripheral filter mechanism, which can be adapted by exposure to odors. Keywords Olfaction · Filter · Odor · Perception · Attention

kussierung auf Wesentliches erlaubt. Wir haben daher weiterhin überprüft, ob spezifische Anosmien flexibel, also veränderbar sind und sich an die Gegebenheiten der Umwelt anpassen.

dass jeder einzelne der 25 Probanden seine Riechwahrnehmung deutlich verbessern konnte, und zwar so, dass kein einzelner mehr eine spezifische Anosmie für den trainierten Geruch aufwies.

Trainierbarkeit spezifischer Anosmie

Spezifische Anosmie als flexibler peripherer Filtermechanismus

In der dritten Studie wurde bei 25 Personen mit spezifischer Anosmie (10 Männer, 15 Frauen, 20–40 Jahre alt, mittleres Alter 24,9 Jahre ± 4,3 Jahre SD) die Trainierbarkeit der spezifischen Anosmien getestet. Alle Probanden absolvierten intensives Riechtraining über mindestens zwei Monate, in dem sie täglich zweimal an dem Geruch rochen, für den sie eine spezifische Anosmie aufwiesen. Im Anschluss wurden sie erneut auf ihr Riechvermögen untersucht und es zeigte sich,

Die Ergebnisse der Trainingsstudie zeigen deutlich, dass spezifische Anosmie flexibel ist und damit einen peripheren adaptiven Filtermechanismus olfaktorischer Störungen darstellt. Dem liegt die Erneuerbarkeit der Riechschleimhaut zugrunde. Die Rezeptorenzellen der Riechschleimhaut regenerieren sich alle 1–4 Monate (zumindest bei Mäusen ist dies sicher nachgewiesen [19]) und dies eröffnet ein Fenster für adaptive Genexpression: Die Expression HNO

Leitthema der Rezeptoren kann also angepasst an die Anforderungen des Organismus und der Umwelt erfolgen. Durch Lernen oder hormonelle Änderungen beispielsweise sind dann Änderungen der Expression von olfaktorischen Rezeptoren möglich und im Ergebnis eine Veränderung der Riechwahrnehmung und Verarbeitung [20]. Dies ist schon für den spezifischen Geruch des Androstenon gezeigt worden [21], aber wir vermuten, dass dieser Effekt allgemeingültig ist. Im Ergebnis legen unsere Befunde nahe, dass spezifische Anosmie einen peripheren Filter olfaktorischer Wahrnehmung darstellt, der unseren Blick auf die Riechwelt formt. Dieser Filter ist, wenn auch sehr langsam, adaptiv.

Fazit für die Praxis Spezifische Anosmien, also die Unfähigkeit, bestimmte Gerüche wahrzunehmen, sind vermutlich bei jedem Menschen anzutreffen und dienen der peripheren Filterung von Informationen. Mit einem konsequenten Riechtraining kann die spezifische Anosmie für einen bestimmten Geruchsstoff beim gesunden Menschen verändert werden. Spezifische Anosmien selbst haben allerdings keinen Krankheitswert.

Korrespondenzadresse Dr. I. Croy Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Interdisziplinäres Zentrum für Riechen und Schmecken, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, Deutschland [email protected] Danksagung. Diese Forschung wurde durch DFGMittel finanziert (DFG HU 441/10-1).

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. I. Croy, S. Olgun, L. Mueller, A. Schmidt, M. Muench, G. Gisselmann, H. Hatt und T. Hummel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Die Studie wurde von der lokalen Ethikkommission geprüft und bewilligt.

HNO

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