Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2013) 42, 985—995

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LE RETARD DE CROISSANCE INTRA-UTÉRIN

Devenir précoce et prise en charge néonatale du nouveau-né petit pour l’âge gestationnel Short-term outcome and small for gestational age newborn management C. Flamanta,∗, G. Gascoinb a

Service de réanimation et médecine néonatales, hôpital mère-enfant, CHU de Nantes, 38, boulevard Jean-Monnet, 44093 Nantes cedex, France b Service de réanimation et médecine néonatales, pôle femme-mère-enfant, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France

MOTS CLÉS Petit poids pour l’âge gestationnel ; Nouveau-nés à terme ; Prématuré ; Prise en charge ; Devenir à court terme

∗

Résumé Objectif. — Décrire les principales complications précoces du nouveau-né petit pour l’âge gestationnel (PAG) et les modalités de sa prise en charge. Méthode. — Recherche bibliographique par consultation de la banque de données PubMed et les recommandations de sociétés savantes. Les principaux termes de la recherche étaient (en langue anglaise) : small for gestational age, intrauterine growth restriction, fetal growth restriction, very low birth weight infants, neonatal management, neonatal outcome, neonatal morbidity, neonatal mortality. Résultats. — L’augmentation de risque de mortalité néonatale est 2 à 4 fois plus élevée chez les nouveau-nés PAG, aussi bien pour les prématurés que pour les nouveau-nés à terme. Les risques sont à la fois périnataux (anoxo-ischémie chez le nouveau-né à terme), postnataux précoces (hypothermie et hypoglycémie) et plus tardifs (spécialement de dysplasie bronchopulmonaire, d’hypertension pulmonaire et d’entéropathie chez le nouveau-né prématuré PAG). Sur le plan neurologique, la leucomalacie périventriculaire n’est pas plus fréquente chez les nouveau-nés PAG que chez les nouveau-nés eutrophes alors que le risque d’hémorragie intraventriculaire grave et de rétinopathie du prématuré est controversé. Le risque majoré de mauvaise adaptation à la vie extra-utérine chez les nouveau-nés PAG doit être anticipé par un appel pédiatrique en anténatal. La prise en charge initiale d’un nouveau-né PAG comprend la lutte contre l’hypothermie, la ventilation avec un insufflateur à pression contrôlée si besoin, et la surveillance rapprochée de la glycémie capillaire.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : cyril.fl[email protected] (C. Flamant).

0368-2315/$ – see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.020

986

C. Flamant, G. Gascoin Conclusion. — La morbi-mortalité est plus élevée chez les nouveau-nés PAG que chez les nouveau-nés eutrophes de même âge gestationnel, en particulier chez les enfants prématurés. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Small for gestational age; Term infants; Preterm infants; Management; Short-term outcome.

Summary Objective. — To describe early complications and management of the small for gestational age (SGA) neonate. Methods. — This systematic evidence review is based on Pubmed search, Cochrane library and experts recommendations. Words included in the search mainly were: small for gestational age, intrauterine growth restriction, fetal growth restriction, very low birth weight infants, neonatal management, neonatal outcome, neonatal morbidity, neonatal mortality Results. — Neonatal mortality relative risk among SGA infants is 2—4 times higher than adapted for gestational age (AGA) newborn infants, at any gestational age. SGA infants had an increased risk for perinatal asphyxia, hypothermia and hypoglycaemia during their first days of life. In the SGA preterm population, bronchopulmonary dysplasia, pulmonary hypertension and necrotising enterocolitis are significantly more frequent as compared with AGA population. Periventricular leukomalacia is not significantly different between SGA and AGA infants whereas intraventricular hemorrhage and retinopathy risks are discussed. Adaptive problems require paediatric contact before birth. Early management of the small for gestational age includes intervention to prevent hypothermia, the use of pressure controlled ventilator if needed, and close blood glucose monitoring. Conclusions. — SGA infants had excess neonatal mortality and morbidity in comparison with adapted ones for gestational age (AGA) infants, especially for preterm infants. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Les nouveau-nés « petits pour l’âge gestationnel » (PAG) constituent un groupe d’enfants hétérogènes dont le pronostic est variable selon leur terme (prématuré ou à terme) et selon leur potentiel génétique de croissance. Les définitions de ces différents termes et les données épidémiologiques qui s’y rattachent sont présentées spécifiquement (cf. question 1, Anne Ego, http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.012). Le but de cette revue est de détailler la prise en charge du nouveau-né PAG ainsi que les complications précoces, c’est-à-dire survenant au cours de son hospitalisation néonatale. Les complications plus tardives font l’objet d’un chapitre spécifique (cf. question 3, Géraldine Gascoin, http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.014).

Ce chapitre s’attache exclusivement à décrire les complications précoces et la prise en charge des nouveau-nés PAG en distinguant les singularités des nouveau-nés à terme et des nouveau-nés prématurés.

Matériel et méthodes La recherche bibliographique a été réalisée sur PubMed et la Cochrane Library. Les termes de la recherche étaient : small for gestational age, intrauterine growth restriction, fetal growth restriction, very low birth weight infants, neonatal management, neonatal outcome, neonatal morbidity, neonatal mortality, perinatal asphyxia,

cerebral palsy, hypothermia, glucose tolerance, hypoglycaemia, hypocalcemia, respiratory distress syndrome, bronchopulmonary dysplasia, necrotising enterocolitis, intraventricular hemorrhage, cystic periventricular leukomalacia, retinopathy. Les termes étaient ensuite associés entre eux. Les références des articles sélectionnés ont été analysées à la recherche d’études pertinentes supplémentaires. Seuls les articles dont les textes étaient rédigés en langues franc ¸aise ou anglaise ont été retenus. Les recommandations des sociétés savantes franc ¸aises (Haute Autorité de santé [HAS]), suisses (Société suisse de néonatalogie) et américaines (ACOG) ont été consultées. Un nouveau-né est considéré comme de petit poids pour l’âge gestationnel (PAG) lorsque son poids de naissance est inférieur au 10e percentile de la courbe de référence utilisée. Il est considéré comme ayant un PAG sévère lorsque son poids de naissance est inférieur au 3e percentile de la courbe de référence utilisée. Un nouveau-né à terme est défini par une naissance entre 37+0 SA et 41+6 SA. La prématurité est définie par une naissance survenant à un terme strictement inférieur à 37+0 SA. Un point important est à préciser. En effet, il convient de différencier les nouveau-nés PAG (terme anglo-saxon « SGA » small for gestational age) des nouveau-nés avec une restriction de croissance intra-utérine (RCIU, terme anglosaxon « IUGR », intra-uterine growth restriction) [1]. Ces terminologies anténatales sont proches mais correspondent en réalité à deux entités différentes selon qu’est pris en compte le potentiel génétique de croissance de chaque nouveau-né [2]. Ainsi, certains nouveau-nés sont constitutionnellement PAG en ayant atteint leur potentiel de croissance (pas de restriction de croissance fœtale) alors que d’autres ne sont pas considérés comme PAG (poids de naissance > 10e percentile) mais présentent une réelle restriction car leur potentiel

Devenir précoce et prise en charge du nouveau-né PAG génétique de croissance les destinait à des valeurs significativement supérieures. Ne seront considérés a priori dans cette revue que les nouveau-nés PAG, sans préjuger du caractère potentiellement restrictif de leur croissance fœtale, mais la distinction entre PAG et RCIU n’est pas toujours clairement spécifiée dans les travaux rapportés.

Caractéristiques des nouveau-nés petits pour l’âge gestationnel La distinction des nouveau-nés PAG selon la mesure de leur périmètre crânien (PC) est importante à considérer car elle oriente le bilan étiologique et conditionne le pronostic ultérieur. Deux catégories de nouveau-nés PAG peuvent ainsi être considérées. La première catégorie concerne les nouveaunés PAG dont le périmètre crânien (PC) est conservé (environ 80 % des cas). Le caractère dysharmonieux de la croissance s’explique par la disproportion entre un PC conservé et les autres paramètres biométriques (taille et poids déficitaires). Il s’agit d’une pathologie de fin de grossesse dont l’origine est souvent vasculaire et de pronostic habituellement plus favorable. Une étude multicentrique canadienne retrouve parmi une population de 3244 nouveau-nés PAG une augmentation significative de leur survie en cas de pathologie hypertensive maternelle (OR = 1,9, 95 % CI = 1,2—3,0) (NP2) [3]. Le risque d’asphyxie périnatale et d’hypoglycémie néonatale est également plus faible [1]. La deuxième catégorie de nouveau-nés PAG se caractérise par un PC déficitaire (environ 20 % des cas) [4]. Le déficit de croissance est global touchant le poids, la taille et le périmètre crânien. Le pronostic est souvent plus réservé, en lien avec l’origine étiologique du PAG (chromosomique, syndromique, infectieuse, toxique. . .).

Bilan étiologique Les explorations anténatales préconisées devant un fœtus présentant des paramètres de croissance altérés sont traitées dans un chapitre spécifique (voir chapitre de L. Salomon et V. Malan). De fac ¸on schématique, l’origine des PAG peut être classée en 5 groupes : constitutionnel (PAG sans restriction de croissance fœtale), chromosomique, utéroplacentaire, environnemental (infections et toxiques) et syndromique [5,6]. Le bilan étiologique comprend de manière systématique une enquête auprès de la mère à la recherche de prise de toxiques et/ou de médicaments pendant la grossesse. En particulier, l’interrogatoire doit rechercher spécifiquement une consommation excessive d’alcool, à l’aide de questionnaires adaptés (type AUDIT, Alcohol Use Disorders Identification Test, ou le T-ACE Tolerance Annoyance Cut down Eye Opener) avec co-testeur en cas de doute. Associé à l’interrogatoire, le bilan étiologique comprend un examen clinique complet du nouveau-né à la recherche d’une dysmorphie ou de malformations. Le cas échéant, il convient de demander un avis par un généticien. Un bilan complémentaire chez le nouveau-né sera réalisé selon les

987 investigations déjà réalisées durant la période anténatale. Il pourra comprendre : • la recherche d’anomalies chromosomiques par caryotype [1,7] ou par CGH array en première intention selon les centres. Une méta-analyse issue du groupe « International Standard Cytogenomic Array (ISCA) Consortium » a mis en évidence au sein d’une population de patients présentant des difficultés de développement ou des anomalies congénitales que la technique de CGH array permettait de détecter 12 % d’anomalies alors que le caryotype était normal [8] ; • une échographie transfontanellaire (ETF) et une radiographie de squelette ; • la recherche de CMV urinaire et un bilan sérologique systématique en faveur d’une fœtopathie d’origine infectieuse (sérologies toxoplasmose, rubéole). Cependant, une étude récente rétrospective néerlandaise de 112 nouveau-nés PAG a montré que tous avaient un bilan sérologique négatif (toxoplasmose, rubéole) et que seuls 2 enfants avaient une recherche de CMV urinaire positive mais avec des IgM CMV négatives (NP4) [9].

Le bilan étiologique comprend toujours un examen clinique complet avec la mesure du périmètre crânien. Les explorations complémentaires dépendent des investigations déjà réalisées durant la période anténatale et de l’orientation vers une pathologie extravasculaire (accord professionnel).

Mortalité néonatale Chez les nouveau-nés à terme, plusieurs études ont montré que le risque de mortalité néonatale était plus élevé chez les nouveau-nés PAG que chez les nouveaunés eutrophes [10,11]. Une première étude monocentrique nord-américaine par Mc Intire et al. de 11 0437 nouveaunés à terme a montré une augmentation par un facteur 10 de la mortalité néonatale entre les nouveau-nés eutrophes 26e —75e percentile (taux de 0,03 %) et les PAG sévères < 3e percentile (taux de 0,3 %) (NP3) [10]. Cependant, cette différence significative n’était pas retrouvée entre les nouveau-nés eutrophes et les deux autres groupes de nouveau-nés PAG plus modérés (4e —5e percentile et 6e —10e percentile) (NP3) [10]. Une seconde étude de cohorte rétrospective basée sur un registre américain (National Center for Health Statistics of the Centers for Disease Control and Prevention) a montré en très large population que le risque relatif de décès en période néonatale était significativement augmenté chez les nouveau-nés PAG (NP4) [11]. Ainsi, chez un nouveau-né PAG par rapport à un nouveau-né eutrophe, le risque relatif (RR) ajusté de décès avant j7 était de 4,4 (IC 95 % = 4,1—4,6) et de décès entre j7 et j28 était de 3,3 (3,0—3,6) [11]. Dans les pays en voie de développement, le risque de mortalité chez les nouveau-nés à terme PAG est également particulièrement élevé d’après une méta-analyse

988

C. Flamant, G. Gascoin

publiée récemment (OR = 2,4 ; IC 95 % = 1,7—3,6) (NP1) [12]. Chez les nouveau-nés prématurés, neuf études de bonne qualité ont analysé la mortalité néonatale selon la présence d’un faible poids pour l’âge gestationnel [10,11,13—19]. L’étude de Mc Intire et al. a montré au sein d’une cohorte de 9219 enfants prématurés que le risque de mortalité néonatale était d’autant plus élevé que le PAG était sévère (NP3) [10]. Dans cette étude, alors que le taux de décès avant 1 mois de vie chez les prématurés d’AG < 36 SA eutrophes (26e —75e percentile) n’est que de 2 %, ce taux est significativement plus élevé en cas de PAG < 3e percentile (6,9 %) ou de PAG 6e —10e percentile (4,1 %). À noter cependant que la différence n’était pas significative pour les nouveau-nés PAG de poids de naissance 4e —5e percentile par rapport aux nouveau-nés eutrophes. Les autres études sont présentées schématiquement dans le Tableau 1 et mettent en évidence une augmentation de risque de mortalité en moyenne 2 à 4 fois plus importante chez les nouveau-nés PAG que chez les nouveau-nés eutrophes. Une étude anglo-saxonne (1994—2003) incluant 8228 enfants a mis en évidence que l’augmentation du risque de mortalité chez les nouveau-nés prématurés PAG était particulièrement importante en cas de prématurité extrême (< 29 SA) avec un très faible poids de naissance (< 2e percentile) [20]. Les auteurs considèrent ce seuil de poids comme un seuil de viabilité puisque seuls 34 % des prématurés < 29 SA et < 2e percentile sont vivants en sortie d’hospitalisation (NP2) [20]. Le sur-risque de mortalité chez les nouveau-nés prématurés PAG est également particulièrement élevé dans les pays en voie de développement d’après une méta-analyse publiée récemment (OR = 15,4 ; IC 95 % = 9,1—26,1) (NP1) [12]. L’étude européenne MOSAIC dans une population de 4525 enfants prématurés d’AG < 31 SA a montré que la majoration du risque de mortalité existait non seulement chez les nouveau-nés PAG (< 10e percentile) mais également dès le seuil du 25e percentile (groupe 10e —24e percentile RR ajusté = 2,2 (1,5—3,0) (NP2) [18]. Enfin, le risque de mortalité néonatale semble dépendre de l’origine du PAG. L’étude de von Beckerath et al. dans

une population de 518 enfants PAG (< 10e percentile) tous termes confondus a montré que le risque de mortalité néonatale était plus élevé dans le groupe de nouveau-nés avec RCIU (7,8 %) que dans le groupe sans RCIU (1 %) (OR = 8,3 ; IC 95 % = 2,4—28,7) (NP2) [21]. Le risque majoré de mortalité néonatale chez le nouveauné prématuré PAG par rapport au nouveau-né eutrophe de même terme conduit dans certaines situations à discuter d’une limitation de soins actifs en salle de naissance ou en hospitalisation. La mortalité en période néonatale des nouveau-nés PAG comprend donc à la fois une mortalité malgré une prise en charge maximale et une mortalité consentie après une décision éthique de limitation de soins. L’étude de Larroque et al. [22] avait ainsi montré au sein d’une population de 4395 nouveau-nés prématurés d’AG < 32 SA que le faible poids de naissance exposait à un risque accru de mortalité et que cette mortalité faisait suite à une décision de limitation ou d’arrêt des thérapeutiques actives dans presque la moitié des cas. Cette décision éthique était d’autant plus fréquente que la prématurité était grande [22].

Anoxo-ischémie périnatale Les nouveau-nés à terme PAG ont un risque significativement plus élevé de mauvaise adaptation à la vie extra-utérine par rapport aux nouveau-nés eutrophes. Ainsi, l’étude rétrospective de Ananth et al. a montré que le taux de score d’Apgar < 7 à 5 minutes de vie était significativement augmenté chez les nouveau-nés PAG (RR ajusté = 2,0 ; 95 % IC = 1,9—2,1) (NP4) [11]. Dans l’étude de Mc Intire et al., le risque d’asphyxie périnatale (apprécié par un score d’Apgar < 3 à 5 minutes) n’était significativement augmenté qu’en cas de PAG très sévère < 3e percentile (0,2 % versus 0,1 % dans le groupe de référence 26e —75e percentile (NP3) [10]. Il n’y avait pas de différence en cas de PAG plus modéré. L’asphyxie périnatale peut conduire à une encéphalopathie anoxo-ischémique avec paralysie cérébrale dont l’incidence est augmentée chez le nouveau-né à terme PAG [23—25]. Dans l’étude de Jacobsson et al. au sein

Tableau 1 Nouveau-nés prématurés PAG et risque de mortalité néonatale par rapport aux eutrophes. Small for gestational age preterm infants and neonatal mortality risk in comparison with adpated for gestational age preterm infants. Auteur

Année

Type de cohorte

Bernstein et al. [13]

2000

Prospective américaine

Reiss et al. [14]

2003

Prospective allemande

Regev et al. [15]

2003

Prospective israélienne

Garite et al. [16]

2004

Rétrospective américaine

Westby et al. [17]

2009

Prospective norvégienne

Ananth et Vintzileos [11]

2009

Rétrospective américaine

Zeitlin et al. [18]

2010

Européen MOSAIC

Giapros et al. [19]

2012

Rétrospective grecque

n

Population (SA)

OR ou RR (IC 95 %)

NP

25—30

2,8 (2,3—3,3)

2

1365

< 32

4,5 (2,6—8,0)

2

2764

24—31

1,9 (1,7—2,2)

2

29 916

23—34

2,8 (2,2—3,3)

4

365

26—27

3,8 (1,3—11,0)

2

< 36

2,4 (2,3—2,5)

4

4525

24—31

4,0 (2,8—5,7)

2

210

24—31

3,4 (1,8—10,6)

4

19 759

19 786 411

Devenir précoce et prise en charge du nouveau-né PAG

989

d’une population de 397 enfants, le risque relatif de paralysie cérébrale à 4 ans est 3 fois plus élevé dans le groupe de nouveau-nés à terme PAG que dans le groupe témoin eutrophe (OR = 3,0 ; IC 95 % = 1,9—4,7) (NP2) [23]. L’étude européenne de Jarvis et al. chez 4503 nouveau-nés de 32 SA à 42 SA retrouve une augmentation comparable de risque (OR = 3,7 ; IC 95 % = 3,2—4,3) (NP2) [24]. L’étude de O’Callaghan (1741 enfants dont 547 avec paralysie cérébrale d’âge gestationnel moyen 35 SA) confirme que l’incidence de la paralysie cérébrale est d’autant plus élevée que l’hypotrophie est sévère (PAG < 3e percentile OR = 11,7 ; IC 95 % = 6,3—22,1 ; PAG 6e —10e percentile OR = 2,1 ; IC 95 % = 1,3—3,6) (NP2) [25]. Enfin, une étude rétrospective cas-témoins de 129 enfants a montré la proportion significativement plus élevée de nouveau-nés à terme PAG parmi les nouveau-nés avec une encéphalopathie anoxo-ischémique (30 % versus 2,4 %, OR = 17,6 ; IC 95 % = 1,8—102) (NP4) [26]. Chez les nouveau-nés très prématurés PAG, le risque de mauvaise adaptation (score d’Apgar < 7 à 5 minutes de vie) est également significativement plus élevé (RR ajusté = 2,1 ; 95 % IC = 2,1—2,2) (NP4) [11]. Cependant, deux études ont montré que le faible poids pour l’âge gestationnel ne constitue pas un facteur de risque avéré d’évolution vers une paralysie cérébrale dans la population d’enfants nés prématurément : l’étude de Jacobsson et al. au sein d’une population de nouveau-nés d’AG < 34 SA (RR = 0,8 ; IC 95 % = 0,4—1,4) (NP2) [23] et l’étude de Murphy et al. chez 293 nouveau-nés d’AG < 32 SA (RR = 1,0 ; IC 95 % = 0,9—1,1) (NP4) [27].

de 86 nouveau-nés prématurés (34-36 SA) retrouve une augmentation significative d’épisodes d’hypoglycémie en cas de faible poids de naissance (24 % versus 6 % ; p = 0,047) (NP4) [30]. La définition du seuil d’hypoglycémie est variable selon les auteurs et le terme, le plus souvent à 2,2 mmoles/L [34]. L’impact des hypoglycémies sur le devenir neurologique est bien établi [31—33]. En particulier, l’étude de Lucas et al. chez 661 enfants prématurés avait montré que des hypoglycémies modérées (< 2,6 mmoles/L) survenant à au moins 5 reprises étaient un facteur indépendant significatif de risque de paralysie cérébrale (OR = 3,5 ; IC 95 % = 1,3—9,4) (NP2) [32]. Ceci justifie que le seuil à partir duquel il convient d’intervenir est plus élevé (marge de sécurité) à 2,5 mmoles/L (Société suisse de NN) [33] ou 2,6 mmoles/L [1,29].

Hypothermie

Le faible poids de naissance pour l’AG est associé à un risque d’hypocalcémie, parfois secondaire à l’hypophosphorémie induite par l’hypoxie chronique [36]. Ce risque est majoré chez l’enfant prématuré par un déficit associé en parathormone (immaturité des glandes parathyroïdes). Une étude prospective de 200 nouveau-nés prématurés d’AG < 32 SA a montré une augmentation de la fréquence de l’hypocalcémie chez les nouveau-nés PAG (24 %) par rapport aux nouveau-nés eutrophes (10 %, p = 0,02) (NP4) [37]. Le risque est maximal à 48—72 heures de vie [38] justifiant un contrôle systématique de la calcémie chez le nouveau-né PAG lors du prélèvement de Guthrie.

Le faible poids de naissance pour l’AG constitue un facteur de risque d’hypothermie compte tenu de la plus faible isolation par le tissu adipeux sous-cutané et d’une perméabilité accrue de l’épiderme (majoration des pertes hydriques). Dans l’étude de Doctor et al. au sein d’une population de 754 nouveau-nés à terme, l’incidence de l’hypothermie (< 36 ◦ C) est significativement plus élevée dans le groupe de nouveau-nés PAG < 10e percentile (11 %) que dans le groupe eutrophe (2 %) [28]. L’incidence est encore plus élevée en cas de PAG < 5e percentile (17 %) ou de prématurité associée (NP2) [28].

Intolérance glucidique Le nouveau-né prématuré PAG est également exposé au risque d’hyperglycémie dans la première semaine de vie, liée à un défaut de synthèse en insuline (immaturité pancréatique) avec insulinorésistance [29]. Le risque d’intolérance glucidique est d’autant plus élevé que la prématurité est importante (surtout si AG < 30 SA) et que le PAG est sévère [35].

Hypocalcémie

Complications respiratoires Hypoglycémie Le faible poids de naissance pour l’AG constitue un facteur de risque d’hypoglycémie principalement chez l’enfant prématuré et dans les 72 premières heures de vie. Il est lié à de faibles réserves en glycogène et en lipides (peu de tissu adipeux) ce qui prive les tissus de substrats alternatifs et augmente la demande tissulaire en glucose [29]. Le risque d’hypoglycémie est majoré par la survenue conjointe d’une asphyxie périnatale, d’une hypothermie et/ou d’une polyglobulie qui augmentent la consommation tissulaire en glucose. Dans une cohorte nord-américaine de 263 nouveaunés à terme le risque d’hypoglycémie symptomatique était significativement augmenté chez les nouveau-nés à terme PAG < 10e percentile (5 % versus 1,1 %, p < 0,05) [28]. L’étude rétrospective de Ortigosa Rocha et al. dans une population

Les complications respiratoires associées au faible poids pour l’âge gestationnel ont été presque exclusivement étudiées chez le nouveau-né prématuré compte tenu de l’immaturité respiratoire associée. Chez le nouveau-né à terme, l’étude de Mc Intire et al. a montré une augmentation de la morbidité respiratoire en cas de TPAG < 3e percentile (NP3) [10]. Le risque d’intubation en salle de naissance était significativement augmenté dans ce groupe (2,2 % versus 0,6 % dans le groupe de référence 26e -75e percentile, p < 0,001) (NP3) [10]. Il n’y avait pas de différence en cas de PAG plus modéré. Chez le nouveau-né prématuré, les deux principales complications respiratoires sont la survenue d’une maladie des membranes hyalines et d’une dysplasie bronchopulmonaire. Cette dysplasie bronchopulmonaire peut

990

C. Flamant, G. Gascoin

Tableau 2 Nouveau-nés prématurés PAG et risque de maladie des membranes hyalines. Small for gestational age preterm infants and respiratory distress syndrom risk. Auteur

Année

Type de cohorte

Mc Intire et al. [10]

1999

Prospective américaine

Bernstein et al. [13]

2000

Prospective américaine

Reiss et al. [14]

2003

Prospective allemande

Regev et al. [15]

2003

Giapros et al. [19]

2012

n

Population (SA)

OR ou RR (IC 95 %)

NP

9219

24—36

p < 0,05

3

19 759

25—30

1,2 (1,0—1,4)

2

1365

< 32

NS

2

Prospective israélienne

2764

24—31

1,1 (1,0—1,2)

2

Rétrospective grecque

210

24—31

NS

4

NS : non significatif.

secondairement être associée à une hypertension pulmonaire.

Maladie des membranes hyalines (MMH) L’augmentation du risque de MMH chez les nouveau-nés prématurés PAG est controversée. L’immaturité pulmonaire est contrebalancée par une production accrue de glucocorticoïdes surrénaliens induite par le faible poids. L’incidence de la MMH pourrait ainsi dépendre principalement de l’âge gestationnel. Une première étude en 1997 au sein d’une cohorte de 883 enfants avait montré une fréquence de MMH augmentée pour un AG < 29 SA (OR = 1,98, 95 % IC = 1,1—3,5) mais diminuée entre 29 et 32 SA [39]. L’étude nord-américaine multicentrique en 1999 avait montré une majoration du risque de MMH nécessitant le recours à une ventilation assistée [10]. Comme l’indique le Tableau 2, deux études n’ont pas montré d’augmentation très significative de risque de MMH chez les nouveau-nés prématurés PAG avec un risque relatif compris entre 1,1 [15] et 1,2 [13]. L’étude allemande de Reiss et al. n’a également montré aucune différence sur l’incidence de la MMH entre les nouveau-nés PAG (54 %) et les nouveau-nés eutrophes (55 %) (p = 0,73) (NP2) [14]. Enfin, plus récemment, une étude grecque n’a pas non plus identifié d’effet du faible poids sur l’incidence de la MMH au sein d’une cohorte de 210 enfants prématurés d’AG 25—29 SA [19].

Au total, les nouveau-nés prématurés PAG ne semblent pas être exposés à un risque accru de MMH par rapport aux nouveau-nés eutrophes. Ceci pourrait en partie s’expliquer par le fait que chez les nouveau-nés prématurés, la maturation pulmonaire par corticothérapie anténatale est significativement plus fréquente chez les nouveau-nés PAG que chez les nouveau-nés dont la prématurité est issue d’un accouchement plus rapide, par exemple dans le cadre d’une chorioamniotite.

Dysplasie bronchopulmonaire (DBP) L’augmentation du risque de DBP chez les nouveau-nés prématurés PAG est bien établie (voir Tableau 3). Ce risque est majoré par un facteur compris entre 3 à 6 dans la plupart des études [14,15,17—19,40]. L’étude MOSAIC chez les prématurés d’AG < 29 SA a retrouvé que l’incidence de la dysplasie bronchopulmonaire était également significativement plus fréquente dans le groupe de poids de naissance compris entre le 10e et le 24e percentile (RR = 3,1 ; IC 95 % = 2,2—4,4) [18]. Enfin, dans une étude de Bose et al. publiée en 2009 au sein d’une population de 1241 nouveau-nés prématurés AG < 28 SA, l’incidence de la dysplasie bronchopulmonaire est significativement plus élevée dans le groupe de nouveau-nés de Z score < —1 DS (74 %) que dans le groupe de nouveau-nés de Z score > —1 DS (49 %) (NP2) [41].

Tableau 3 Nouveau-nés prématurés PAG et risque de dysplasie bronchopulmonaire (DBP). Small for gestational age preterm infants and bronchopulmonary dysplasia risk. Auteur

Année

Type de cohorte

Egreteau et al. [40]

2001

Prospective franc ¸aise

Reiss et al. [14]

2003

Regev et al. [15]

n

Population (SA)

OR ou RR (IC 95 %)

NP

802

< 32

4,7 (2,5—8,8)

2

Prospective allemande

1365

< 32

3,8 (2,1—6,8)

2

2003

Prospective israélienne

2764

24—31

3,4 (2,3—5,1)

2

Westby et al. [17]

2009

Prospective norvégienne

365

26—27

3,3 (1,7—6,5)

2

Zeitlin et al. [18]

2010

Européen MOSAIC

4525

24—31

6,4 (4,5—9,2)

2

Giapros et al. [19]

2012

Rétrospective grecque

210

24—31

3,4 (1,8—10,6)

4

Devenir précoce et prise en charge du nouveau-né PAG

Hypertension artérielle pulmonaire (HTP) Le nouveau-né prématuré PAG est exposé au risque « d’hypertension pulmonaire (HTP) avec maladie respiratoire ou hypoxie » (3e groupe de la classification des hypertensions artérielles pulmonaires, symposium des HTAP 2008). Ce risque d’HTP est lié à la dysplasie bronchopulmonaire [42]. Une étude rétrospective récente américaine au sein d’une population de 138 enfants prématurés d’AG < 28 SA a montré que le risque d’HTP est significativement associé au poids de naissance (NP4) [43]. Ce risque concerne les nouveau-nés PAG < 10e percentile mais également les nouveau-nés prématurés de poids < 25e percentile par rapport aux nouveau-nés eutrophes (OR = 5,7 ; IC 95 % = 1,5—21,2) [43].

Complications digestives Le faible poids de naissance pour l’AG constitue un facteur de risque de troubles digestifs, parfois sévères pouvant évoluer vers une entérocolite ulcéro-nécrosante (ECUN). Ces troubles seraient favorisés par l’hypoxie fœtale chronique à l’origine d’une redistribution vasculaire favorisant la circulation cérébrale au détriment de la vascularisation mésentérique [44]. Les larges études de cohorte nordaméricaines chez le nouveau-né PAG d’AG > 36 SA [10,11] n’ont pas étudié le risque d’ECUN compte tenu de son incidence quasi nulle à ce terme. Chez les nouveau-nés prématurés, une méta-analyse de 14 études incluant au total 1837 enfants a mis en évidence une majoration du risque d’ECUN en cas de dopplers fœtaux anormaux (flow télédiastolique nul ou reverse flow artère ombilicale) (OR = 2,13 ; IC 95 % = 1,5—3,0) (NP1) [45]. L’augmentation du risque d’ECUN chez les nouveau-nés prématurés PAG est controversée. Comme l’indique le Tableau 4, quatre études n’ont pas retrouvé de lien entre la survenue d’une ECUN et le faible poids de naissance [11,14,15,19], trois autres ont montré le contraire [13,16,17]. En particulier, l’étude de Westby et al. au sein d’une population de 365 enfants prématurissimes (AG < 28 SA), a montré que l’excès de risque d’ECUN parmi les nouveau-nés PAG n’était significative que dans la sous-population d’enfants en limite de viabilité 22—25 SA (OR = 2,9 ; 95 % CI = 1,1—7,7) (NP2) [17]. Il n’y avait pas de différence significative dans cette étude pour les nouveaunés d’AG 26—27 SA.

991 inversement corrélés au taux de plaquettes (r = —0,53 ; p < 0,01). Des désordres plaquettaires sont également rapportés au sein d’une cohorte de 131 nouveau-nés à terme avec des taux significativement plus bas chez les nouveau-nés PAG (238 000/mm3 ) par rapport aux eutrophes (296 000/mm3 ; p < 0,001) [49].

Rétinopathie L’influence du faible poids de naissance sur le risque de rétinopathie du prématuré (ROP) n’est pas clairement établie. L’étude de Regev et al. retrouve une augmentation du risque de ROP (grade 3—4) au sein d’une population de prématurés d’AG < 32 SA (OR = 1,86 ; IC 95 % = 1,3—2,6) (NP2) [15]. Dans l’étude de Garite et al. incluant des prématurés d’AG < 35 SA, le risque de ROP sévère (grade 3—4) est de 2,9 % dans le groupe PAG alors qu’il n’est que de 1,3 % dans le groupe eutrophe (p < 0,01) (NP4) [16]. À l’inverse, deux études ne retrouvent pas de corrélation entre faible poids de naissance et survenue d’une ROP [14,19] mais le grade de rétinopathie n’est pas précisé.

Complications neurologiques Convulsions L’étude nord-américaine par Mc Intire et al. de 110 437 nouveau-nés à terme a montré une augmentation significative des convulsions dans les 24 premières heures de vie entre les nouveau-nés eutrophes 26e —75e percentile (taux de 0,1 %) et les TPAG < 3e percentile (taux de 0,4 %) (NP3) [10]. Cette différence significative n’était pas retrouvée entre les nouveau-nés eutrophes et les nouveau-nés PAG plus modérés (4e —5e percentile) (NP3) [10]. Une étude rétrospective de 754 nouveau-nés à terme ne retrouvait pas d’augmentation de risque de convulsions en cas de faible poids de naissance < 10e percentile (0,5 % versus 0,3 %) [28]. Le risque de convulsions semble plus important lorsque le faible poids de naissance est secondaire à une restriction de croissance fœtale (NP4) [21].

Complications hématologiques

Hémorragie intraventriculaire sévère chez l’enfant prématuré

Le faible poids de naissance pour l’AG secondaire à une hypoxie fœtale est à l’origine d’une synthèse majorée d’érythropoïétine avec polyglobulie et leuconeutropénie [46]. L’incidence de la polyglobulie (hématocrite > 65 %) est significativement augmentée chez les nouveau-nés PAG (17 %) par rapport aux nouveau-nés eutrophes de même terme (5 %) [47]. Le risque de polyglobulie est associé à l’étiologie du PAG avec des taux d’hématocrite significativement augmentés en présence de dopplers vasculaires anormaux dans une étude de Martinelli et al. chez 100 nouveau-nés prématurés PAG > 27 SA [48]. Dans cette même étude, les index de pulsatilité étaient

L’influence du faible poids de naissance sur la survenue d’une hémorragie cérébrale grave du prématuré (grade 3 ou 4) est débattue (Tableau 5). Certaines études montrent un risque majoré [10,50], d’autres non [13—16,18,19]. La plupart des études regroupent les hémorragies de grades 3 et 4 alors que l’influence du faible poids pour l’âge gestationnel est possiblement différente selon le grade. Ainsi, dans l’étude de cohorte franc ¸aise EPIPAGE 1 [51], il a été montré chez les prématurés PAG une augmentation significative du risque d’hémorragie intraparenchymateuse (HIV de grade 4) mais pas d’hémorragie intraventriculaire avec dilatation (HIV de grade 3) (OR = 1,0 ; IC 95 % = 0,3—3,8) (NP2) [51].

992

C. Flamant, G. Gascoin

Tableau 4 Nouveau-nés prématurés PAG et risque d’entérocolite ulcéronécrosante (ECUN). Small for gestational age preterm infants and necrotising enterocolitis (NEC) risk. Auteur

Année

Type de cohorte

Mc Intire et al. [10]

1999

Prospective américaine

Bernstein et al. [13]

2000

Prospective américaine

Reiss et al. [14]

2003

Prospective allemande

Regev et al. [15]

2003

Prospective israélienne

Garite et al. [16]

2004

Rétrospective américaine

Westby et al. [17]

2009

Giapros et al. [19]

2012

n

Population

OR ou RR

NP (IC 95 %)

9219

24—36

NS

3

19 759

25—30

1,3 (1,1—1,5)

2

1365

< 32

NS

2

2764

24—31

NS

2

29 916

23—34

p < 0,01

4

Prospective norvégienne

365

22—25

2,9 (1,1—7,7)

2

Rétrospective grecque

210

24—31

NS

4

NS : non significatif.

Tableau 5 Nouveau-nés prématurés PAG et hémorragie intraventriculaire (HIV) grade 3—4. Small for gestational age preterm infants and 3-4 intraventricular hemorrhage risk. Auteur

Année

Type d’HIV

Mc Intire et al. [10]

1999

HIV 3—4

Bernstein et al. [13]

2000

HIV 3—4

Larroque et al. [50]

2003

HIV 4

Reiss et al. [14]

2003

Regev et al. [15]

n

Population (SA)

OR ou RR (IC 95 %)

NP

9219

24—36

p < 0,05

3

19 759

25—30

NS*

2

2667

< 32

2,1 (1,2—3,8)

2

HIV 3—4

1365

< 32

NS

2

2003

HIV 3—4

2764

24—31

NS

2

Garite et al. [16]

2004

HIV 3—4

29 916

23—34

NS

4

Ancel et al. [51]

2005

HIV 4

1902

< 32

3,9 (1,3—11,5)

2

Zeitlin et al. [18]

2010

HIV 3—4

4525

24—31

NS

2

Giapros et al. [19]

2012

HIV 3—4

210

24—31

NS

4

NS : non significatif.

Leucomalacie périventriculaire chez l’enfant prématuré

Au total, la morbi-mortalité est plus élevée chez les nouveau-nés PAG que chez les nouveau-nés eutrophes de même âge gestationnel. L’augmentation de risque de mortalité néonatale est

Comme le résume le Tableau 6, par rapport aux nouveau-nés prématurés eutrophes, les nouveau-nés PAG de même âge gestationnel n’ont pas d’augmentation de risque de leucomalacie périventriculaire [14,15,18,51].

Tableau 6 Nouveau-nés prématurés PAG et leucomalacie périventriculaire (LMPV). Small for gestational age preterm infants and periventricular leukomalacia. Auteur

Année

n

Population (SA)

OR ou RR

NP (IC 95 %)

Reiss et al. [14]

2003

1365

< 32

NS

2

Regev et al. [15]

2003

2764

24—31

NS

2

Ancel et al. [51]

2005

1902

< 32

3,9 (1,3—11,5)

2

Zeitlin et al. [18]

2010

4525

24—31

NS

2

NS : non significatif.

Devenir précoce et prise en charge du nouveau-né PAG

993

Régulation glycémique 2 à 4 fois plus élevée chez les nouveau-nés PAG, aussi bien pour les prématurés que pour les nouveau-nés à terme. Les risques sont à la fois périnataux (en particulier d’asphyxie périnatale chez le nouveau-né à terme), postnataux précoces (hypothermie et hypoglycémie) et plus tardifs (spécialement de dysplasie bronchopulmonaire, d’hypertension pulmonaire et d’entéropathie chez le nouveau-né prématuré PAG). Sur le plan neurologique, si la leucomalacie périventriculaire n’est pas plus fréquente, les résultats concernant l’hémorragie intraventriculaire grave et la rétinopathie du prématuré sont controversés.

Prise en charge néonatale précoce Le monitorage et la surveillance d’un nouveau-né PAG dépendent de son adaptation à la vie extra-utérine, de son terme et de son poids de naissance. Le monitorage devra comprendre entre autres la prise de constantes vitales (fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, pression artérielle, coloration, saturation en oxygène, diurèse, température), une surveillance biologique (glycémie capillaire, dosage de la calcémie avec numération formule sanguine-dosage de plaquettes principalement à j3 compte tenu du risque majoré à cette période d’hypocalcémie et de thrombopénie), une surveillance digestive (transit, ballonnement, résidus gastriques si sonde d’alimentation entérale) et une surveillance neurologique (électroencéphalogramme, échographie transfontanellaire, éventuelle imagerie par résonance magnétique) selon le terme du nouveau-né.

Prise en charge en salle de naissance Le risque de mauvaise adaptation justifie la présence d’un pédiatre en salle de naissance en cas de diagnostic anténatal de fœtus PAG sévère < 3e percentile. La prise en charge d’une éventuelle asphyxie périnatale sera guidée par les recommandations internationales [52]. Le risque accru de dysplasie bronchopulmonaire doit conduire à une ventilation du nouveau-né prématuré avec une stratégie de protection pulmonaire, en particulier par l’utilisation d’un insufflateur à pression contrôlé (type Neopuff). Il permet de maintenir des pressions constantes et contrôlées, ainsi qu’une pression expiratoire positive pour limiter le travail respiratoire. Le risque d’hypothermie doit conduire à un séchage immédiat avec le maintien de la chaîne du chaud. La métaanalyse publiée en 2010 par McCall et al. confirme à partir de 5 études l’efficacité des différentes mesures de prévention de l’hypothermie (sac en polyéthylène, couverture de survie, peau-à-peau) (NP2) [53]. L’intérêt du portage maternel en peau-à-peau par la méthode kangourou a également été montré comme efficace dans la stabilisation de la température dans une méta-analyse de 2011 (16 études, 2518 enfants) (NP1) [54].

Il est recommandé de surveiller systématiquement la glycémie des nouveau-nés PAG pendant au moins 72 heures (accord professionnel). Les épisodes d’hypoglycémie modérée (< 2,6 mmoles/L) seront pris en charge en fonction du type d’alimentation du nouveau-né. En cas d’alimentation orale exclusive et selon la situation, il devra être entrepris une majoration des tétées au sein, le complément d’un lait artificiel pour prématurés et/ou un enrichissement en polymères de glucose. En présence d’une alimentation entérale par sonde, la mise en nutrition entérale à débit continu (NEDC) permet d’améliorer la régulation glycémique. Chez le nouveau-né avec une alimentation parentérale, il convient de majorer les apports glucidiques ainsi que d’optimiser les autres apports caloriques (protidiques et lipidiques). En cas d’hypoglycémie sévère (< 1,4 mmoles/L) ou symptomatique (trémulations, hypotonie, convulsions), la prise en charge comprend en urgence l’administration de glucosé à 10 % par voie intraveineuse rapide ou par sonde gastrique en l’attente d’une voie d’abord.

Prise en charge nutritionnelle La prise en charge nutritionnelle des nouveau-nés prématurés PAG doit s’efforcer d’optimiser les apports caloriques, en particulier par l’utilisation d’une voie parentérale en cas de grande prématurité < 32 SA. Cette alimentation parentérale est administrée via un cathéter central dans toutes les situations où le soluté a une osmolarité trop élevée pour être administrée par voie périphérique, ainsi que lorsque la voie parentérale est utilisée de fac ¸on prolongée. Cette prise en charge nutritionnelle est conditionnée chez les nouveau-nés PAG par la balance entre deux risques potentiels en termes de croissance. L’excès de croissance postnatale augmente les pathologies cardiovasculaires ultérieures, en particulier d’hypertension artérielle [55]. Dans l’étude de Singhal en 2007 chez 299 nouveau-nés PAG, la mesure de la pression artérielle à 6—8 ans montre une augmentation significative des valeurs chez ceux ayant rec ¸u en période néonatale une formule enrichie (différence ajustée = 3,2 mmHg ; p = 0,01) [55]. À l’inverse, l’impact d’un défaut de croissance postnatale (retard de croissance extrautérin) est sujet à controverse. L’étude d’Ehrenkranz et al. dans une population de 600 anciens prématurés de poids de naissance < 1000 g a montré un risque augmenté de devenir neurologique défavorable entre 18 et 22 mois postnatal en cas de RCEU (NP2) [56]. L’étude franc ¸aise de Rozé et al. au sein des cohortes LIFT (Loire Infant Follow-up Team) et EPIPAGE 1 (étude EPIdémiologique sur les Petits Âges GEstationnels) a montré que l’allaitement maternel était associé à une augmentation significative du taux de RCEU mais également à un pronostic neurologique plus favorable à 2 ans malgré ce RCEU (NP2) [57]. En prévention du risque de troubles digestifs chez les nouveau-nés prématurés PAG, deux méta-analyses par Morgan et al. révisées en 2013 ont étudié les modalités de prise en charge nutritionnelle. Concernant la cinétique des apports entéraux, la première méta-analyse à partir de 5 essais randomisés contrôlés pour une population

994 globale de 588 enfants montre l’absence de bénéfice à augmenter modérément les apports (15—20 mL/kg/j) par rapport à une augmentation plus rapide (30—35 mL/kg/jour) (RR = 0,97 ; IC 95 % = 0,54—1,74) (NP1) [58]. La deuxième méta-analyse (7 essais, 964 enfants) conclut à l’absence de bénéfice à retarder le début d’alimentation entérale (audelà de j5—j7 par rapport à un début avant j5 de vie) (RR = 0,92 ; IC 95 % = 0,64—1,34) (NP1) [59]. En particulier, une étude randomisée britannique (404 nouveau-nés PAG d’AG < 35 SA) retrouve une absence de différence de survenue d’ECUN entre le groupe d’alimentation entérale précoce (j2) et le groupe tardif (j6) (NP1) [60].

Prévention et traitement des infections Le risque infectieux est secondaire à la leuconeutropénie associée au faible poids de naissance. La prévention repose sur des règles strictes d’asepsie. Il n’y a pas d’indication à une antibioprophylaxie ni à un traitement par GMCSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) [61]. L’essai britannique randomisé contrôlé PROGRAMS dans une population de 280 nouveau-nés prématurés PAG (< 32 SA) a mis en évidence une correction de la neutropénie dans le groupe de nouveau-nés traités par GMCSF mais sans réduire l’incidence des épisodes de sepsis à 2 semaines de vie (33 % versus 25 %, différence moyenne—8 %, IC 95 % = —18 à +3) (NP1) [61].

Prise en charge de la polyglobulie Une méta-analyse publiée en 2011 à partir de 4 essais cliniques conclut que la prise en charge d’une polyglobulie par échange sanguin partiel repose sur un faible niveau de preuve [62]. Les indications habituellement reconnues sont un taux d’hématocrite > 70 % chez le nouveau-né asymptomatique ou un taux d’hématocrite > 65 % en présence de complications liées à l’hyperviscosité (atteinte rénale, digestive ou neurologique) [62]. L’échange sanguin partiel doit se faire par hémodilution isovolémique avec du sérum physiologique [62].

Au total, les données actuelles de la littérature conduisent aux recommandations suivantes pour la prise en charge d’un nouveau-né PAG en salle de naissance : • appel du pédiatre en anténatal en cas de PAG sévère (< 3e percentile) compte tenu du risque de mauvaise adaptation à la vie extra-utérine, en considérant que les mesures de poids fœtal demeurent des estimations avec une marge d’erreur inhérente à la procédure ; • maintien de la chaîne du chaud pour limiter les risques d’hypothermie (sac, couverture de survie) ; • ventilation avec un insufflateur à pression contrôlée (type Neopuff® ) ; • surveillance de la glycémie capillaire ;

C. Flamant, G. Gascoin

• transfert en milieu spécialisé selon le poids et l’adaptation extra-utérine du nouveau-né, tout en favorisant la proximité entre la mère et l’enfant. Ces recommandations seront adaptées dans chacun des centres en fonction des recommandations locales, issues par exemple du réseau régional.

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