Pour citer cet article : Duquenne M et al., Hypercalcémie sévère après substitution d’une carence prolongée en vitamine D chez une malade ayant une hyperparathyroïdie primaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.04.025. en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com

Hypercalcémie sévère après substitution d’une carence prolongée en vitamine D chez une malade ayant une hyperparathyroïdie primaire Severe hypercalcemia after substitution of prolonged deficiency of vitamin D in a patient with primary hyperparathyroidism L’hypercalcémie sévère, définie par une calcémie (Ca) > 3,5 mmol/L, est une urgence thérapeutique. L’hyperparathyroïdie primaire (HPT) représente un peu plus de la moitié des causes d’hypercalcémies contre 30 % pour celles liées à un cancer (hypercalcémie humorale maligne, métastases osseuses et myélome). Le diagnostic biologique de l’HPT est aisé devant l’association d’une hypercalcémie et d’une hypophosphatémie à un taux de PTH inadapté et une hypercalciurie [1]. Une calciurie basse en présence d’une hypercalcémie à PTH conservée doit faire évoquer une éventuelle hypercalcémie familiale bénigne liée à une mutation inactivatrice du gène codant pour le senseur à calcium (CaSR) [2]. Le diagnostic biologique positif de l’HPT est source de difficultés, notamment chez l’insuffisant rénal et dans les situations d’insuffisance en vitamine D qui, en réduisant parfois de façon très importante l’excrétion urinaire du calcium, supprime un des éléments du trépied biologique de l’HPT. En outre, le déficit en vitamine D est plus fréquent chez les patients atteints d’HPT par rapport à la population générale, ce qui complique le diagnostic [3]. Le déficit en vitamine D majore le risque osseux [4] et le risque d’hypocalcémie postopératoire en cas d’HPT, d’où les recommandations actuelles qui préconisent de le corriger en cas d’HPT asymptomatique [5]. Une observation récente incite à réfléchir sur les risques éventuellement encourus dans une telle circonstance. Observation Une femme de 73 ans était hospitalisée en urgence pour une hypercalcémie sévère à 3,95 mmol/L. Elle avait depuis 4 ans une HPT non opérée. À cette période, en 2007, une hypercalcémie

transitoire à 2,8 mmol/L avec une PTH à 150 pg/mL sous thiazidique avait été mise en évidence. Après arrêt du thiazidique, la calcémie avait atteint 2,60 mmol/L, la PTH 143 pg/mL, la Ca ionisée 1,23 mmol/L, la 25OH vitamine D (25OHD) 10 ng/mL, la calciurie 1,15 mg/kg/jour. La fonction rénale et la densité osseuse étaient normales. Le tableau I montre l’évolution des paramètres biologiques et densitométriques durant tout le suivi. L’échographie rénale ne montrait ni lithiase ni néphrocalcinose mais la vacuité de la loge rénale droite après néphrectomie réalisée 15 ans auparavant en raison d’une pyélonéphrite compliquée sur lithiase. L’hypocalciurie persistante avait été rattachée à la carence en vitamine D et le diagnostic d’HPT retenu. Malgré les antécédents lithiasiques, la malade n’avait pas souhaité se faire opérer et une substitution par 25OH vitamine D3 (calcifédiol 50 mg/j) avait été prescrite. Durant 4 ans, la malade était restée asymptomatique, la Ca variant entre 2,57 et 2,7 mmol/L, la PTH entre 93 et 143 pg/mL. À aucun moment, la calciurie n’a dépassé 1,5 mg/kg/j mais le déficit en vitamine D n’a semble t-il jamais été correctement corrigé, les seules mesures de concentration plasmatique de 25OHD trouvées dans le dossier antérieur étant de 14 et 17 ng/mL. En septembre 2011, la malade était hospitalisée pour lombalgies mécaniques, sans syndrome inflammatoire ni anomalie à l’électrophorèse des protéines sériques, avec une discarthrose étagée au scanner. La Ca était à 2,6 mmol/L, la PTH à 128 pg/mL. La carence en 25OHD à 10,6 ng/mL conduisait à prescrire une ampoule unique de cholécalciférol (100 000 UI). Un mois plus tard, la Ca atteignait 3,95 mmol/L puis 4,15 mmol/L, la Ca ionisée était à 1,98 mmol/L, la PTH à 556 pg/mL. La calciurie atteignait 4,4 mg/kg/jour soit 375 mg/j. La 25OHD s’était normalisée à 35,3 ng/mL, le débit de filtration glomérulaire (DFG) était de 41 mL/min. La malade était alors hospitalisée : on notait une déshydratation extracellulaire modérée et un raccourcissement minime du QT corrigé sur l’ECG. Une réhydratation intraveineuse et per os était débutée. Après 90 mg de pamidronate en IV, la Ca totale baissait à 2,84 mmol/L autorisant la sortie de l’hôpital en attendant la parathyroïdectomie. Quinze jours plus tard, la Ca était à 3,23 mmol/L, la Ca ionisée à 2,12 mmol/L. La 25OHD restait normale à 38 ng/mL. La patiente était de nouveau hospitalisée et réhydratée ; l’inefficacité d’une nouvelle perfusion de 90 mg de pamidronate (Ca à 3,34 mmol/L) conduisait à introduire la calcitonine à 3  100 UI/jour et la prednisone à 80 mg/jour dans l’hypothèse d’une éventuelle intoxication à la vitamine D secondairement écartée par la mesure répétée de la 25OHD. Devant l’absence d’amélioration

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Lettre à la rédaction

Presse Med. 2014; //: ///

LPM-2565

Pour citer cet article : Duquenne M et al., Hypercalcémie sévère après substitution d’une carence prolongée en vitamine D chez une malade ayant une hyperparathyroïdie primaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.04.025.

Lettre a` la re´daction

Tableau I Évolution des paramètres biologiques et de la densité osseuse mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (Hologic QDR 2000)

Ca (mmol/L) VN : 2,–2,6

2007

2007 1

Juin 2011

Septembre 2011

Octobre 2011

Novembre 2011

2,8

2,60

2,65

2,60

3,95

3,23

1,98

2,12

Ca ionisé (mmol/L) VN : 1,15–1,38

1,23

PTH (pg/mL) VN : 14–72

150

143

25OHD (ng/ml) VN : 30–100

10

10

Phosphorémie (mmol/L) VN : 0,8–1,40

1,08

DFG (mL/min) VN : > 60 Calciurie (mg/kg/j) VN : 2–4

90

128

556

10,6

35,3

1,06

38

0,81

72

74

41

1,15

1,5

4,4

T score lombaire VN : > 1

0,4

0,7

T score fémoral VN : > 1

0,9

1,1

Traitement

HCT

25OH vitamine D3 : 50 mg/j observance ?

100 000 UI vitamine D3

HCT : hydrochlorothiazide ; 25OH vitamine D3 : calcifédiol ; VN : valeur normale. 1

1 mois après arrêt de l’hydrochlorothiazide.

biologique, le cinacalcet était débuté à 60 mg 2 fois/jour, la Ca baissait à 2,79 mmol/L permettant un geste opératoire. L’échographie et la scintigraphie parathyroïdienne au MIBI préopératoires évoquaient la localisation inférieure droite d’une tumeur parathyroïdienne isolée, confirmée à la cervicotomie transversale classique. L’examen anatomo-pathologique répété affirmait la nature adénomateuse de la tumeur parathyroïdienne. Deux jours plus tard, Ca et PTH étaient normalisées. Malgré la carence antérieure chronique en vitamine D, la malade n’a pas eu, en post-opératoire, de hungry bone syndrome. Deux ans après le traitement chirurgical, Ca, PTH, 25OHD restaient strictement normales. Le DFG était à 50 mL/min. Une supplémentation en cholécalciférol était prescrite suivant les recommandations d’usage [6]. Discussion

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Il s’agit de la seconde observation rapportant la survenue d’une hypercalcémie sévère après correction d’un déficit en vitamine D en cas d’HPT pour laquelle le traitement chirurgical n’est pas indiqué ou est refusé par le malade [7].

Une étude déjà ancienne montre, en cas d’HPT, que la masse de l’adénome parathyroïdien et le taux postopératoire de PTH sont plus importants en cas de déficit en vitamine D par rapport à des malades sans carence vitaminique [8]. En cas d’HPT chez des patients carencés en vitamine D, les différentes études prospectives n’ont pas rapporté d’aggravation de l’hypercalcémie [4,9–11]. Une méta-analyse, portant sur 340 malades carencés ayant une HPT modérée, confirme que le traitement substitutif par vitamine D dans cette population n’entraîne pas d’augmentation de la calcémie ni de la calciurie alors que la PTH baisse et ce quels que soient la molécule (vitamine D2 ou D3, 25OHD) et le protocole de substitution vitaminique utilisés [12]. Une étude prospective, randomisée en double aveugle de Rolighed et al. (supplémentation par 2800 UI/j de cholécalciférol versus placebo durant 6 mois avant parathyroïdectomie), montre l’absence de modification de la Ca ionisée et de la calciurie sous traitement vitaminique D, alors que le calcitriol augmente significativement tandis que la PTH baisse dans le groupe traité [13]. Les marqueurs de résorption osseuse sont diminués sous vitamine D alors qu’on observe une augmentation de la densité tome // > n8/ > /

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En cas d’HPT, une augmentation de l’activité de la 1-alpha hydroxylase rénale induit une augmentation des taux plasmatiques de calcitriol, alors que les taux de 25OHD sont habituellement réduits [4,17]. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer la baisse observée de la 25OHD : transformation accrue en composés inactifs hydroxylés en 24 induite par l’augmentation de la calcitriolémie [18], ou raccourcissement de la demi-vie de la 25OHD [19] ou bien encore séquestration plus importante de la 25OHD dans le tissu adipeux chez les malades atteints d’HPT par rapport à des témoins [20]. Le traitement de l’HPT est avant tout chirurgical. Selon le consensus de la Société française d’endocrinologie, pour les malades n’ayant pas un des critères d’intervention chirurgicale ou qui la refusent, il convient de vérifier la calcémie tous les 6 mois, la créatininémie tous les ans tandis que la densitométrie osseuse doit être effectuée tous les 2 ou 3 ans [21]. Il est nécessaire d’apporter au patient entre 600 et 1000 mg/j de Ca et 800 à 2000 UI/j de vitamine D2 ou D3 et de l’informer des risques encourus en cas de déshydratation. L’administration de 100 000 UI de vitamine D3 peut aussi être réalisée tous les un à deux mois en surveillant de façon rapprochée calcémie, calciurie et taux de PTH. Dans notre observation, le choix du calcifédiol correspondait à notre pratique antérieure, désormais c’est la vitamine D3 qui est régulièrement utilisée, même si le calcifédiol permet, pour un même nombre de mg, d’élever plus rapidement et plus intensément la concentration de 25OHD [22]. La surveillance lors de la substitution des carences en vitamine D en cas d’HPT reste nécessaire mais les travaux de Rolighed et al. [13] et la méta-analyse de Shah et al. [12] vont peut-être en modifier les modalités. Conclusion L’aggravation brutale, sévère, de l’HPT ancienne de cette malade, un mois après l’administration d’une dose unique de 100 000 UI de vitamine D3 reste inexpliquée. Une hypersensibilité à la vitamine D est écartée par l’élévation considérable de la PTH mais on ne peut écarter une mutation du gène du CaSR puisqu’on connaît des associations hyperparathyroïdie primitive et mutation inactivatrice du CaSR [23], même si on ne décrit pas de telles situations aggravées par la vitamine D. Cette observation exceptionnelle ne doit en aucun cas remettre en cause le bien fondé de la supplémentation en vitamine D chez les malades carencés en vitamine D et ayant une HPT. Cette supplémentation a été testée dans de nombreuses études et s’est toujours révélée sans danger et bien tolérée, sans augmentation de la calcémie alors que la PTH diminue. La surveillance du patient hyperparathyroïdien non opéré reste de mise comprenant les mesures de la calcémie, de la PTH et de la 25OHD. L’objectif est de détecter une éventuelle augmentation significative de la calcémie et/ou de la PTH et de maintenir un taux de 25OHD « correct ». Au cours de ce suivi, on détectera ces élévations majeures (mais rarissimes) de la calcémie après prise de vitamine D.

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osseuse. Même la prise accidentelle de doses excessives de cholécalciférol chez deux malades atteints d’HPT associée à une déficience en vitamine D (2 400 000 UI chez l’un et 4 500 000 UI chez le second) n’a entraîné qu’une élévation modérée de la Ca ionisée (de 1,35 à 1,41 mmol/L et 1,43 à 1,62 mmol/L), la 25OHD ne dépassant pas 160 ng/mL [14]. Pour notre patiente, une intoxication à la vitamine D a été écartée par l’élévation préopératoire de la PTH, par l’absence répétée d’élévation de la 25OHD, et enfin par la normalisation durable de la calcémie et de la PTH observée dès le second jour après la parathyroïdectomie. L’augmentation brutale de la PTH observée ici est indépendante de la technique : les dosages jusqu’en 2011 ont été réalisés avec la trousse Architect Abbott qui donne des valeurs environ 30 % supérieures à celles d’ECLIA Cobas Roche utilisée lors des dernières hospitalisations [15]. En outre, l’élévation de la Ca concorde avec celle des taux de PTH. Il semble bien que c’est l’augmentation de la sécrétion de PTH qui soit responsable de l’augmentation de la Ca. Les autres causes d’hypercalcémies, telles une immobilisation prolongée ou un excès de production de calcitriol, auraient entraîné une réduction du taux de PTH et ont donc été écartées. L’hypothèse d’une aggravation spontanée (sans apport en vitamine D) d’une HPT asymptomatique est bien documentée mais il s’agit d’une augmentation progressive de la Ca et du taux de PTH [16], ce qui ne correspond pas à ce que nous avons observé. La petite taille de la tumeur, l’ancienneté de l’HPT avant son aggravation brutale, le caractère banal et considéré typique de l’adénome parathyroïdien tant par le chirurgien que lors de l’examen anatomo-pathologique et la persistance d’une Ca et d’un taux de PTH normaux à distance de l’intervention sont peu en faveur d’un carcinome parathyroïdien, mais on connaît la difficulté de ce diagnostic et l’apparition parfois tardive d’une récidive. Il n’y a pas eu de recherche de mutation du gène HRPT2 (CDC73) qui est souvent retrouvée en cas de carcinome parathyroïdien mais dont l’absence n’aurait pas permis d’écarter ce diagnostic. L’insuffisance chronique en vitamine D est extrêmement fréquente et d’origine multifactorielle. Elle est souvent responsable d’une HPT secondaire pouvant, à la longue, s’autonomiser et conduire au développement d’une hyperplasie ou d’un adénome parathyroïdien. Dans les cellules parathyroïdiennes normales, l’augmentation de la Ca entraîne une inhibition de la sécrétion de PTH via l’activation du récepteur sensible au calcium (CaSR). En cas d’adénome ou d’hyperplasie parathyroïdiens, l’expression du CaSR est réduite. La vitamine D agit au niveau des cellules parathyroïdiennes par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique dont l’expression est réduite en cas d’HPT. En réponse à ces phénomènes, on observerait une prolifération des cellules parathyroïdiennes aggravant l’HPT secondaire. Il reste à déterminer le mécanisme par lequel une ou des parathyroïdes hyperplasiques développent une prolifération monoclonale pouvant aboutir à l’apparition d’un adénome parathyroïdien.

Lettre à la rédaction

Pour citer cet article : Duquenne M et al., Hypercalcémie sévère après substitution d’une carence prolongée en vitamine D chez une malade ayant une hyperparathyroïdie primaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.04.025.

Pour citer cet article : Duquenne M et al., Hypercalcémie sévère après substitution d’une carence prolongée en vitamine D chez une malade ayant une hyperparathyroïdie primaire, Presse Med (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.04.025.

Lettre a` la re´daction

Déclaration d’intérêts : pas de conflit d’intérêt pour les auteurs sauf pour Jean Claude Souberbielle : publication d’un livre sur la vitamine D commandé par la société DiaSorin (fabricant de réactifs pour dosages de métabolites de la vitamine D) et prestations ponctuelles (EPU, conférences, conseil) pour les laboratoires Roche Diagnostics, DiaSorin, Abbott, Novartis santé famille, Rottapharm, Effik, Shire, Amgen, Lilly, MSD. Aucune promotion des produits commercialisés par ces différents sponsors n’est apparue, ni dans ce livre, ni dans aucune des prestations ponctuelles déclarées.

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Marc Duquenne1, Carole Duquenne2, Jean-Claude Souberbielle3, Antoine Hamy4, Vincent Rohmer5 1

Centre hospitalier du Mans, service de diabétologie, endocrinologie, 72037 Le Mans cedex 9, France 2 Centre hospitalier universitaire de Brest, service de rhumatologie, 29609 Brest cedex, France 3 Hôpital Necker-enfants malades, service d’explorations fonctionnelles, 75015 Paris, France 4 Centre hospitalier universitaire d’Angers, service de chirurgie viscérale, 49033 Angers cedex, France 5 Centre hospitalier universitaire d’Angers, service endocrinologie, diabétologie, nutrition, 49033 Angers cedex, France Correspondance : Marc Duquenne, Centre hospitalier du Mans, service de diabétologie, endocrinologie, 194, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex 9, France. [email protected], [email protected] Reçu le 28 octobre 2013 Accepté le 23 avril 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.04.025 ß 2014 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.

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