© Klaus Rüschhoff, Springer Medizin

Z Rheumatol 2014 · 73:729–741 DOI 10.1007/s00393-014-1460-6 Online publiziert: 26. September 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 Redaktion

J. Wollenhaupt, Hamburg (Leitung) O. Distler, Zürich M. Fleck, Bad Abbach J. Grifka, Bad Abbach

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springermedizin.de/ eAkademie Teilnahmemöglichkeiten Diese Fortbildungseinheit steht Ihnen als e.CME und e.Tutorial in der Springer Medizin e.Akademie zur Verfügung. – e.CME: kostenfreie Teilnahme im Rahmen des jeweiligen Zeitschriftenabonnements – e.Tutorial: Teilnahme im Rahmen des e.Med-Abonnements

CME Zertifizierte Fortbildung F. Heldmann · U. Kiltz · X. Baraliakos · J. Braun Rheumazentrum Ruhrgebiet Herne

Zertifizierung Diese Fortbildungseinheit ist mit 3 CMEPunkten zertifiziert von der Landesärztekammer Hessen und der Nordrheinischen Akademie für Ärztliche Fort- und Weiterbildung und damit auch für andere Ärztekammern anerkennungsfähig.

SAPHO-Syndrom

Hinweis für Leser aus Österreich

Das Synovitis, Akne, Hyperostose, Pustulose und Osteitis (SAPHO)-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die sich an Knochen, Gelenken und der Haut manifestiert. Die Hauptcharakteristika des Syndroms sind Hyperostosen und Osteitis. Die knöchernen Manifestationen spielen sich vorwiegend an der vorderen Thoraxwand ab, können aber auch an der Wirbelsäule und an peripheren Knochen auftreten. An der Haut stellt sich das SAPHO-Syndrom vor allem als palmoplantare Pustulose und als schwere Akne dar. Die Ätiopathogenese des SAPHO-Syndroms ist ungeklärt, infektiöse, immunologische und genetische Faktoren sind beteiligt. Das SAPHO-Syndrom wird klinisch und radiologisch diagnostiziert. Dabei ist vor allem die Tc-99m-Skelettszintigraphie, aber auch das konventionelle Röntgen nützlich, zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung zu infektiösen und malignen Knochenprozessen die PET-CT. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) spielen in der Behandlung die wichtigste Rolle, zu „disease-modifying anti-rheumatic drugs“ (DMARDs) und Antibiotika existieren widersprüchliche Daten. Bisphosphonate und TNF-Blocker zeigen erste vielversprechende Ergebnisse in kleinen Studien, diese müssen in größeren Studien bestätigt werden.

Gemäß dem Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP) der Österreichischen Ärztekammer werden die in der e.Akademie erworbenen CME-Punkte hierfür 1:1 als fachspezifische Fortbildung anerkannt.

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Zusammenfassung

Schlüsselwörter

Synovitis · Akne · Hyperostose · Pustulose · Osteitis

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CME

Lernziele Nach Bearbeitung dieses Beitrags F können Sie das SAPHO (Synovitis, Akne, Hyperostose, Pustulose und Osteitis)-Syndrom definieren und einordnen, F kennen Sie das klinische Erscheinungsbild des SAPHO-Syndroms, F kennen Sie die diagnostischen Möglichkeiten, F können Sie die Therapiemöglichkeiten nennen und bewerten.

Einleitung

Charakteristisch sind entzündliche und osteoproliferative knöcherne und artikuläre sowie dermatologische Manifestationen in unterschiedlicher Kombination

Das SAPHO-Syndrom ist ein seltenes und oft nicht erkanntes Krankheitsbild Hauterscheinungen können fehlen Die chronisch rekurrente multi­ fokale Osteomyelitis gilt als die ­pädiatrische Variante des SAPHOSyndroms

Das SAPHO (Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostosis und Osteitis)-Syndrom wurde erstmals in den 1960er-Jahren beschrieben und unter sehr vielen verschiedenen Bezeichnungen, wie z. B. „pustulöse Arthro-Osteitis“, geführt [1], bis Chamot, Kahn et al. [2] 1987 den Terminus SAPHO-Syndrom einführten. In den letzten Jahrzehnten sind verschiedene Vorschläge zur Terminologie gemacht worden, unter anderem auch von Schilling und Dihlmann (akquiriertes Hyperostosesyndrom). Der Terminus SAPHO-Syndrom hat sich letztlich international durchgesetzt. Das Krankheitsbild zeichnet sich durch entzündliche und osteoproliferative knöcherne und artikuläre sowie dermatologische Manifestationen in unterschiedlicher Kombination aus. Die knöchernen Hauptcharakteristika des SAPHOSyndroms sind Osteitis und Hyperostose [1]. Die Hautmanifestationen sind von einer Psoriasis pustulosa palmaris et plantaris zum Teil nicht zu unterscheiden, es kommen aber auch andere Manifestationen, wie z. B. schwere Akne, vor. Wegen der Ähnlichkeiten zur Psoriasisarthritis (PsA) und den Spondyloarthritiden (SpA) wird das SAPHO-Syndrom nicht selten auch als Extremvariante der PsA angesehen und den SpA zugerechnet. Es handelt sich um ein insgesamt eher seltenes Syndrom, die Prävalenz dürfte aber wegen der variablen Klinik und möglicher fehlender Hautsymptome unterschätzt werden [3, 4, 5, 6]. Die Hauterscheinungen fehlen insgesamt etwa bei einem Drittel der Patienten [7]. Die Prävalenz des SAPHO-Syndroms wird auf 1/10.000 bis 4/10.000 bei Kaukasiern und bei Japanern auf 0,001/100.000 geschätzt [1, 8, 9]. Die Erkrankung kann sich in jedem Lebensalter manifestieren, am häufigsten tritt sie jedoch im Zeitraum zwischen Kindheit und mittlerem Erwachsenenalter auf [6, 7, 9, 10, 11]. Die im Kindesalter vorkommende chronisch rekurrente multifokale Osteomyelitis (CRMO) wird häufig als pädiatrische Variante des SAPHO-Syndroms bezeichnet [3, 12, 13]. Neben dem variablen Krankheitsbild wird die Diagnosestellung noch durch verschiedene Sets von Kriterien erschwert, die sich im Prinzip jedoch recht ähnlich sind. Die in der Literatur am

SAPHO syndrome Abstract

The SAPHO syndrome, an acronym for synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis, is a rare disease which affects bones, joints and the skin. The main osteoarticular features are hyperostosis and osteitis. Osteoarticular symptoms predominantly occur on the anterior chest wall but the spine and the peripheral skeleton can also be involved. The most important skin affections are palmoplantar pustulosis and severe acne. The etiology of this syndrome remains unclear but infectious, immunological and genetic factors are involved. The diagnostic features of SAPHO syndrome are clinical and radiological. The most important diagnostic procedure is Tc-99 m bone scintigraphy but conventional x-rays as well as computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) can also contribute to the final diagnosis. Bone histology and positron emission tomography CT (PET-CT) may help to differentiate SAPHO syndrome from malignancies and infectious osteomyelitis. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the cornerstone of treatment. The results obtained using antibiotics and disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), such as sulfasalazine and methotrexate are inconsistent. Bisphosphonates and anti-tumor necrosis factor (anti-TNF) drugs have shown promising results in small studies but further research is still necessary.

Keywords

Synovitis · Acne · Hyperostosis · Pustulosis · Osteitis

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CME Tab. 1  Kriterien nach Benhamou et al.

[14] Einschlusskriterien – Schwere Akne – Palmoplantare Pustulose – Hyperostose mit/ohne Dermatitis – Chronisch rekurrente multifokale Osteomyelitis des axialen oder peripheren Skeletts mit/ohne Dermatitis Ausschlusskriterien – Septische Osteomyelitis – Infektiöse Arthritis/Osteitis der vorderen Thoraxwand – Infektiöse palmoplantare Pustulose – Morbus Forestier – Palmoplantares Keratoderm

häufigsten gebrauchten Kriterien sind die Kriterien von Benhamou et al. ([14], . Tab. 1).

Klinik

Das SAPHO-Syndrom zeichnet sich durch eine Kombination aus osteoartikulären und Hautmanifestationen aus. Besonders charakteristisch für das SAPHOSyndrom sind die knöchernen Manifestationen Hyperostose und Osteitis. Eine Arthritis kann auch durch ein Übergreifen des entzündlichen Prozesses vom Knochen auf ein benachbartes Gelenk entstehen [7, 15]. Die Arthroosteitis, die dabei entsteht, ist in der Regel steril [16]. Die Knochenmanifestationen sind mit 65–90% am häufigsten im Bereich der vorderen Thoraxwand lokalisiert, meist sterno- bzw. kostoklavikulär. Bei einem Drittel der – Ossäre Nebenwirkungen einer RetinoidPatienten ist die Wirbelsäule, bei 13–52% das Becken therapie einschließlich der Sakroiliakalgelenke betroffen. Eine Sakroiliitis tritt beim SAPHO-Syndrom meistens unilateral auf und zeigt hyperostotische und osteosklerotische Veränderungen im Os ilium [17], erosive Verläufe sind dabei möglich [15]. Bei Wirbelsäulenbefall ist am häufigsten die Brustwirbelsäule, danach die Lendenwirbelsäule und zuletzt die Halswirbelsäule betroffen [6]. Der Wirbelsäulenbefall ist meist segmental, d. h., es sind 1 bis maximal 4 benachbarte Wirbelkörper betroffen [1]. Eine periphere Arthritis ist ebenfalls bei einem Drittel der Patienten festzustellen. Bei Beteiligung der peripheren Gelenke sind ebenfalls erosive Verläufe möglich [3], dies ist aber weniger häufig [1]. Etwa 30% der Patienten zeigen Krankheitsherde im Bereich der langen Röhrenknochen und ca. 10% in der Mandibula [7, 12, 15, 18]. Unifokale bzw. multifokale Knochenmanifestationen kommen ungefähr gleich häufig vor [4, 13]. Der Mandibulabefall beim SAPHO-Syndrom ist auch als diffuse sklerosierende Osteomyelitis der Mandibula (DSMO) beschrieben worden [15], eine Destruktion des Kiefergelenks ist hierbei selten. Die Haut ist bei ca. zwei Drittel der Patienten im Sinne von neutrophilen Dermatosen beteiligt [19]. Am häufigsten wird dabei die palmoplantare Pustulose angetroffen (. Abb. 1a–c), gefolgt von der schweren Akne (Acne conglobata und Acne fulminans) und der Psoriasis vulgaris [3]. Es sind auch Kombinationen von verschiedenen Hautmanifestationen möglich. Die Acne vulgaris ist dagegen für das SAPHO-Syndrom nicht typisch [12]. Weitere beim SAPHO-Syndrom sichtbare Hautmanifestation sind die Hidradenitis suppurativa, das Pyoderma gangraenosum und das Sweet-Syndrom [3, 7, 10, 20, 21]. Ein gehäuftes Auftreten von Nagelpsoriasis im Zusammenhang mit dem SAPHO-Syndrom ist interessanterweise nicht bekannt [12]. Eine simultane Erstmanifestation der Erkrankung an Haut und Knochen ist nur bei 25–30% der Patienten zu erwarten. Die Knochenmanifestationen treten vor den Hautmanifestationen bei 32–60% der betroffenen Patienten auf, eine Hautmanifestation vor dem Knochenbefall kommt hingegen bei 15–39% vor [6, 15, 17]. Teilweise können zwischen Haut- und Knochenmanifestation längere Zeiträume von Jahren bis zu Jahrzehnten vergehen [7, 8, 15, 18]. Symptomatisch äußert sich das SAPHO-Syndrom initial durch Schmerzen von Knochen und Gelenken, die oft schleichend beginnen, aber auch heftige Schmerzen mit entsprechenden Funktionsstörungen je nach Lokalisation mit sich bringen können. Die Schmerzen lassen sich meist durch Druck und Bewegung verstärken, auch eine nächtliche Verstärkung der Schmerzen kommt vor. Morgensteifigkeit in den betroffenen Regionen wird in unterschiedlicher Intensität ebenfalls berichtet. Der lokale Untersuchungsbefund ist oft durch Weichteilschwellung, Rötung und Überwärmung des entzündeten Areals gekennzeichnet [1, 7]. Systemische Manifestationen sind eher selten und äußern sich vornehmlich durch erhöhte Temperatur, wobei nicht selten erhöhte Entzündungswerte gefunden werden [1]. Eine Ausnahme bilden hier die Patienten mit einer Acne fulminans im Rahmen des SAPHOSyndroms. Hierbei handelt es sich um eine schlagartig beginnende, hämorrhagisch ulzerierende Akne an Rücken, Brust und Gesicht, die regelhaft mit systemischen Symptomen wie Fieber, aber auch mit Muskel- und Gelenkschmerzen, Leukozytose und Anämie einhergeht [22].

Neben den osteoartikulären liegen vor allem dermatologische Symptome vor

Das SAPHO-Syndrom befällt vornehmlich die vordere Thoraxwand, die Wirbelsäule, das Becken sowie Röhrenknochen und Gelenke

Die häufigste Hauterscheinung ist die palmoplantare Pustulose

Der zeitliche Zusammenhang zwischen Knochen- und Hautmanifestationen ist variabel

Symptomatisch äußert sich das SAPHO-Syndrom initial durch Schmerzen von Knochen und Gelenken

Allgemeinsymptome sind eher selten, typische Merkmale im Labor fehlen

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Abb. 1 8 a–c Klinisches Bild einer Psoriasis palmoplantaris pustulosa

Der Krankheitsverlauf ist wechselhaft

Venenthrombosen können das SAPHO-Syndrom komplizieren

Organbeteiligungen sind als Rarität anzusehen

Insgesamt wird das SAPHO-Syndrom bei Frauen häufiger als bei Männern beobachtet. Bei Patienten, die als Hautmanifestationen Akne aufweisen, ist allerdings eine leichte männliche Dominanz vorhanden, das weibliche Geschlecht ist dagegen bei Patienten mit palmoplantarer Pustulose und Psoriasis vulgaris bevorzugt [6, 15, 18]. Der Krankheitsverlauf ist wechselhaft: Sehr variabel andauernde Phasen von Remissionen können immer wieder durch Krankheitsschübe abgelöst werden [3, 8, 10, 15]. Haut- und Knochenbeteiligung können hierbei unabhängig voneinander verlaufen, d. h., unter Therapie können sich Knochenmanifestationen verbessern und Hauterscheinungen verschlechtern [3]. Chronisch entzündliche Verläufe sind bei etwa 30% der Patienten beschrieben [17]. Als Risikofaktoren für einen chronisch entzündlichen Verlauf gelten weibliches Geschlecht [Odds Ratio (OR) 7,2; 95%-Konfidenzintervall (KI) 2,2– 22,9], Befall der vorderen Thoraxwand (OR 5,7; 95%-KI 1,8–18,1), Hautmanifestationen (OR 10,3; 95%-KI 3,4–31,1) sowie erhöhte Entzündungsparameter im Labor zu Beginn (OR 7,7; 95%-KI 2,7– 22; [3]). Grundsätzlich wird der Verlauf des SAPHO-Syndroms aber eher als benigne eingeschätzt [15, 23]. Beschriebene Komplikationen des SAPHO-Syndroms sind Venenthrombosen. In der Literatur sind 8 Fälle venöser Thrombosen beschrieben, wovon 6 die V. subclavia, 1 die V. cava superior und 1 die V. iliaca betrafen. Als Erklärung dient hier die Venenkompression durch Hyperostosen bzw. eine Ummantelung der Vene durch entzündliches und fibrotisches Weichteilgewebe. Die Lokalisation der Venenthrombose ist plausibel erklärt, da Venen in unmittelbarer Nachbarschaft der knöchernen Prädilektionsstellen des Syndroms betroffen sind. In einem Fall einer Subclaviathrombose lag gleichzeitig auch eine Thrombose der ipsilateralen V. jugularis interna vor, gut erklärt durch den venösen Rückstau hinter der thrombosierten Subclaviavene [24]. Organbeteiligungen des SAPHOSyndroms sind als Rarität anzusehen. Es existiert ein Fallbericht über ein Kind mit CRMO und parenchymaler Lungenentzündung [25] sowie ein Fallbericht eines SAPHO-Patienten mit einem der Grunderkrankung zugeordneten zerebralen Entzündungsherd [26]. Ferner wird ein Fall einer zervikalen Myelopathie bei einem SAPHO-Patienten berichtet, die aus einer Ossifikation des posterioren longitudinalen Ligaments der Halswirbelsäule resultiert (OPLLS; [27]).

Ätiopathogenese und Einordnung des Krankheitsbildes Die Ätiologie ist unklar

Es wird angenommen, dass Propionibakterien die Erkrankung triggern können

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Die Ätiologie des SAPHO-Syndroms ist ungeklärt [3, 10, 12, 16]. Als möglicher auslösender Faktor diskutiert wurde eine chronische Infektion mit Propionibacterium acnes [28], ein Gram-positives, nicht sporenbildendes, unbewegliches Bakterium mit maximalem Wachstum in anaerober Atmosphäre [5, 29]. Die genaue Rolle des Keimes in der Pathophysiologie ist jedoch unklar [4, 12, 13, 30]. Propionibacterium acnes gehört zur normalen Keimflora der Mundhöhle, des Darms, der Konjunktiven, des äußeren Ohrs und der Haut, hier vor allem der Talgdrüsen [5, 29]. Es wird angenommen, dass Propionibakterien die Erkrankung triggern können. Propionibakterien wurden in einigen Studien in einem vergleichsweise hohen Prozentsatz in Knochen- und in Hautbiopsien nachgewiesen [12, 30]. Dies konnte in anderen Studien nur zu einem sehr geringen Teil reproduziert werden [3, 5, 18]. Blutkulturen sind bei SAPHO-Patienten grundsätzlich negativ [7]. Darüber hinaus wurden zum Teil auch andere Keime, wie z. B. Staphylococcus aureus, aber auch Haemophilus parainfluenzae, Aktinomyces und sogar Treponema pallidum in sehr geringen Mengen in Knochen- und Hautbiopsien bei SAPHO-Patienten gefunden hat [12, 29]. Das heißt, grundsätzlich sind bei diesen Ergebnis-

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CME sen z. B. auch Kontaminationen der Biopsien durch Hautkeime wie Propionibacterium acnes denkbar [18]. Wahrscheinlich sind in den Krankheitsprozess beim SAPHO-Syndrom sowohl bakterielle als auch genetische und immunologische Faktoren involviert [29]. Ein aktuelles ätiopathogenetisches Konzept geht von einem infektiösen Trigger, wie z. B. Propionibacterium acnes, aus, das als Antigen eine humorale und zelluläre proinflammatorische Immunantwort hervorruft und letztlich in einem zweiten Schritt zu einer sklerotischen und hyperostotischen Knochenreaktion führt [6]. Die Triggerung der Autoimmunreaktion könnte durch molekulares Mimikry oder eine Immunkomplexreaktion initiiert werden. Auch eine zentrale Beteiligung des angeborenen Immunsystems über Toll-likeRezeptoren wird für möglich gehalten. Als mögliche Erklärung für die meist negativen Bakterienkulturen wird das Überleben des niedrig virulenten Keimes in nicht anzüchtbarer Form oder sogar intrazellulär in Phagozyten diskutiert [31]. Mehrere Befunde sprechen für den Einfluss immunologischer Mechanismen auf das Entstehen und den Verlauf des SAPHO-Syndroms. Erstens wurden in Biopsaten aus Osteitisherden von betroffenen Patienten größere Mengen TNF-α gefunden [28]. Dies ist die Grundlage für eine Anti-TNFTherapie bei Patienten mit SAPHO-Syndrom. Bei 29 Patienten mit SAPHO-Syndrom wurden im Vergleich zu Patienten mit rheumatoider Arthritis bzw. Psoriasisarthritis und einer gesunden Kontrollgruppe erhöhte Serumspiegel von Interleukin (IL)-8, IL-18 und TNF-α gefunden [13]. Nach Stimulation mit Propionibacterium acnes fiel die zelluläre Zytokinproduktion bei SAPHO-Patienten signifikant niedriger aus als bei den anderen Arthritiden. Dies könnte durch eine Hyporeaktivität auf Propionibacterium acnes zu erklären sein. In der gleichen Arbeit wurden auch die Prävalenzen einer großen Menge von Autoantikörpern, wie z. B. antinukleäre Antikörper, extrahierbare nukleäre Antigene, CCP (zyklisches citrulliniertes Peptid)-Antikörper, antimitochondriale, aber auch Schilddrüsenautoantikörper, untersucht. Ein klar dem SAPHO-Syndrom zuzuordnendes Autoantikörperprofil wurde dabei nicht gefunden [13]. Genetische Untersuchungen zum SAPHO-Syndrom basieren zum einen auf fraglich wegweisenden Ergebnissen von Tierversuchen, und auf der anderen Seite gibt es beim Menschen seltene Gendefekte, die zu SAPHO-ähnlichen Symptomen wie beim Majeed-Syndrom (CRMO, kongenitale ­dyserythropoietische Anämie, transiente neutrophile Dermatose) und beim PAPA-Syndrom (pyo­gene Arthritis, Pyoderma gangraenosum sowie Akne) führen und die bei Defizienz des Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten (DIRA: Osteomyelitis, Periostitis und Pustulose; [1]) vorkommen. Bei 38 Patienten mit SAPHO-Syndrom konnte allerdings keine Häufung einer Genvariante dieser Kandidatengene PSTPIP1, PSTPIP2, LPIN2 nachgewiesen werden. Eine Assoziation mit dem für den Morbus Crohn relevanten Gen NOD2/CARD 15 wurde hierbei ebenfalls nicht gefunden. Auch ein Zusammenhang mit HLA-B27-, HLA-Cw6- und HLA-DR-Genen konnte nicht gezeigt werden [4]. Dadurch wird die pathogenetische Einordnung des SAPHO-Syndroms in übergeordnete Krankheitsentitäten erschwert, und dies wird auch kontrovers diskutiert. Einige Autoren ordnen das SAPHO-Syndrom in das Konzept der Spondyloarthritiden ein. Als Argumente hierfür kann man den häufigen Befall des Achsenskeletts und der Sehnenansätze [32], die Assoziation mit Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen sowie die Effektivität von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) anführen [15, 33, 34]. Argumente dagegen sind das Fehlen einer familiären Häufung, die Bevorzugung des weiblichen Geschlechts und die Unterschiede in der axialen Manifestation, wie z. B. die wie bei der PsA meist unilaterale Sakroiliitis und das Fehlen anderer SpA-typischer Röntgenveränderungen [4]. Die Assoziation zu HLA B27 ist wie bei der PsA mit 4–14% allenfalls schwach. Eine Beziehung zu den entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ist allerdings gegeben, da sich bei 4,8% der SAPHO-Patienten eine CED diagnostizieren lässt. Umgekehrt entwickeln aber nur 0,2% der CEDPatienten ein SAPHO-Syndrom, sodass auch diese Assoziation wenig beeindruckend ausfällt. Da die Psoriasis vulgaris beim SAPHO-Syndrom deutlich seltener vorkommt als die palmoplantare Pustulose und da es beim SAPHO-Syndrom keine Nagelpsoriasis gibt [12] und es klinische und radiologische Unterschiede zwischen den Erkrankungen gibt [32], ist die alleinige Zuordnung zur Psoriasisarthritis auch nicht geradlinig. Das SAPHO-Syndrom ist also ein Krankheitsbild mit Ähnlichkeiten zu den Spondyloarthritiden und zur Psoriasisarthritis. Für eine weitgehend eigene Krankheitsentität als „reaktive“ sterile Osteitis [17] spricht unserer Meinung nach eher wenig.

Zusätzlich zu infektiösen Faktoren spielen wahrscheinlich auch immunologische und genetische Faktoren eine Rolle

In der Regel können keine Autoantikörper nachgewiesen werden

Das SAPHO-Syndrom ist ein Krankheitsbild mit Ähnlichkeiten zu den Spondyloarthritiden und zur Psoriasisarthritis

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Abb. 2 8 Skelettszintigraphie mit Mehranreicherung der vorderen Thoraxwand

Diagnostik Die Diagnosestellung erfolgt klinisch und radiologisch

Es gibt keine für das SAPHO-Syndrom pathognomonischen Röntgen-, CT- oder MRT-Veränderungen, aber es gibt typische Zeichen

Die Skelettszintigraphie ist das wichtigste bildgebende Verfahren

Die Knochendarstellung ist in der CT detaillierter als in der konventionellen Radiologie Das Ganzkörper-MRT hat in der Erfassung von Osteitisherden die gleiche Sensitivität wie die Skelettszintigraphie

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Das SAPHO-Syndrom wird klinisch und radiologisch diagnostiziert [17]. Laborbefunde sind kaum hilfreich, da sie, wenn überhaupt, höchstens geringgradig erhöhte Entzündungswerte und Leukozytenzahlen zeigen [1]. Die radiologische Diagnostik besteht neben konventionellen Röntgenuntersuchungen aus der Skelettszintigraphie mit metastabilem Technetium 99 (Tc-99m) sowie aus Computer - und Magnetresonanztomographien (MRT; [6, 17]). Zwar gibt es keine für das SAPHO-Syndrom pathognomonischen Röntgen-, CT- oder MRT-Veränderungen, aber typische Zeichen gibt es schon. In der konventionellen Röntgendiagnostik sind im Frühstadium zum Teil noch keine pathologischen Befunde nachweisbar [18]. In späteren Phasen können verschiedene Phänomene im Röntgenbild auftreten. In der Sternokostoklavikularregion ist die Hyperostose das am häufigsten nachweisbare Zeichen. Bei Erwachsenen sieht man ebenfalls nicht selten Verkalkungen des kostoklavikulären Bandes. Osteolytische und hyperostotische Veränderungen können parallel auftreten. Am Achsenskelett findet man typischerweise Veränderungen mit Osteosklerosen und Hyperostosen der Wirbelkörper, Osteolysen mit Sinterungen, Spondylitis mit und ohne Diszitis, paravertebrale Ossifikationen, eine meist unilaterale Sakroiliitis mit Hyperostosen des Os ilium. In den langen Röhrenknochen sind oft osteolytische Veränderungen zu sehen. In einigen Fällen treten eher asymmetrische Enthesophyten (Parasyndesmophyten) an der Wirbelsäule auf [1]. Die Hyperostose stellt sich radiologisch als Osteosklerose, Kortikalisverdickung und externe Knochenvergrößerung mit irregulär konfigurierter Knochenoberfläche dar. Durch die Hyperostosen kann der Spinalkanal eingeengt werden [16]. Der Goldstandard der bildgebenden Diagnostik ist die Tc-99m-Skelettszintigraphie, die prinzipiell bei jedem Verdachtsfall auf ein SAPHO-Syndrom indiziert ist [8, 15]. Bei >93% aller Patienten mit SAPHO-Syndrom fällt das Skelettszintigramm pathologisch aus. Das Verfahren eignet sich besser zur Frühdiagnostik als alle anderen bildgebenden Verfahren und stellt auch klinisch asymptomatische Knochenherde dar (. Abb. 2). Ein für die Sternokostoklavikularregion typischer Szintigraphiebefund ist das sog. „Bull’s-head-Zeichen.“ Dabei handelt es sich um eine Mehranreicherung, bei der das Sternum den Kopf des Bullen und die Sternoklavikularregion die Hörner des Bullen darstellen [6, 17]. In der Computertomographie (CT) lassen sich prinzipiell die gleichen radiologischen Zeichen sehen wie in der konventionellen Röntgenuntersuchung, nämlich in 77% Osteosklerosen, in 44% Erosionen bzw. Osteolysen und in 41% Hyperostosen. Die Knochendarstellung ist aber in der CT naturgemäß detaillierter als in der konventionellen Radiologie [17]. Sowohl bei der Szintigraphie als auch bei der CT ist die vergleichsweise etwas höhere Strahlenexposition bei der Indikationsstellung kritisch zu beachten. Die MRT zeigt ein ebenfalls buntes Bild (. Abb. 3), ist aber darüber hinaus in der Lage, auch die benachbarten Weichteile darzustellen. Die Methode des Ganzkörper-MRT hat in der Erfassung von Osteitisherden die gleiche Sensitivität wie die Skelettszintigraphie [1]. MRT-Befunde der Wirbelsäule bei SAPHO beinhalten Zeichen einer Diszitis, Hypo- oder Hyperintensitäten in T1- oder T2-Sequenz, die Signalalterationen können fokal als auch diffus auftreten. Auch Erosionen an Wirbelkör-

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Abb. 3 9 MRT-Befund eines sternalen Knochenmarködems

perecken sind sichtbar. Das bunte Bild spiegelt letztlich die unterschiedlichen, auch histologisch nachweisbaren Krankheitsphasen wider [35]. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen des SAPHO-Syndroms sind die infektiöse Osteomyelitis, an Wirbelkörpern auch Spondylodiszitis sowie primäre oder sekundäre Knochenmalignome und auch der Morbus Paget. Die Abgrenzung zur infektiösen Osteomyelitis oder zu Knochentumoren kann sich auch in der bildgebenden Diagnostik als schwierig erweisen. Hier liegt der Stellenwert der F18-Fluorodeoxyglucose (FDG)-PET-CT [36] und auch der Knochenbiopsie mit histologischen und bakteriologischen Untersuchungen. Die Histologie zeigt eine sterile Osteomyelitis, die in 3 Phasen abläuft: F Frühphase: polymorphkernige entzündliche Infiltrate, F intermediäre Phase: chronisch entzündliche Infiltrate mit mononukleären Zellen, F Spätphase: wenige zelluläre Infiltrate, Osteosklerose mit vergrößerten Knochentrabekeln und Markfibrose.

Zur Abgrenzung von infektiösen ­Osteomyelitiden oder Malignomen dient die PET-CT oder die Knochenhistologie

Das bunte radiologische Bild der Knochenläsionen entsteht durch das Nebeneinander dieser verschiedenen Krankheitsphasen [7, 15, 18]. Zur Abklärung peripherer enthesiopathischer Beschwerden kann schließlich noch die PowerDoppler-Ultraschalluntersuchung herangezogen werden [37].

Therapie Die Behandlung des SAPHO-Syndroms ist vor allem empirisch. Bei ungeklärter Ätiopathogenese ist eine gezielte Therapie nicht möglich [3, 10]. Randomisierte kontrollierte Studien zur Therapie der Erkrankung gibt es nicht. Publizierte Erfahrungen beruhen auf kleinen offenen Fallserien und Fallberichten. Nichtsteroidale Antirheumatika und Analgetika werden allgemein als Therapie der ersten Wahl eingesetzt [33]. Deren Wirksamkeit ist aber bei >50% der Patienten nicht ausreichend [1]. Danach werden meist systemische Steroide verabreicht, die allerdings nicht bei allen Patienten wirken, zum Teil sind auch einfach zu hohe Dosen erforderlich. Die Effektivität intraartikulär injizierter Steroide wurde kürzlich als gut bewertet [15], dies war in einer anderen Arbeit ähnlich, ein Ansprechen auf den MRT-Verlauf wurde aber hierbei nicht gesehen [38]. Der Einsatz von Antibiotikatherapien ist sehr umstritten, zumal nur einige kleinere Arbeiten dazu vorliegen. Eine solche Therapie wird vor allem dann durchgeführt, wenn in Knochenbiopsaten Keime nachgewiesen wurden (Knochenbiopsien sind aber eher selten indiziert). Aber auch bei diesen Patienten ist die Antibiotikatherapie in vielen Fällen nicht effektiv [39]. Eine 16-wöchige Antibiotikatherapie schien bei ausgewählten Patienten wirksam zu sein, der Effekt war aber 12 Wochen nach Absetzen wieder komplett rückläufig [12]. In Studien zum Einsatz kamen vor allem die Antibiotika Azithromycin, Doxycyclin, Clindamycin und Cotrimoxazol. Berichte über kortisoneinsparende Behandlungen mit Sulfasalazin, Methotrexat, aber auch Azathioprin oder Leflunomid sind aber leider ebenfalls nicht zu einheitlichen Ergebnissen gekommen[1]. Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten scheint recht sicher gegeben, auch wenn keine Daten aus kontrollierten Studien vorliegen, sondern Fallserien und Fallberichte. Bisphosphonate verlangsamen nicht nur über die Hemmung der Osteoklastenfunktion die Knochenumbauprozesse, sondern wirken über eine Hemmung von Interleukin-1, Interleukin-6 und TNF-α auch selbst antientzündlich

Die Behandlung ist vor allem empirisch

Nichtsteroidale Antirheumatika sind die Medikamente der ersten Wahl

Antibiotika wirken nur in manchen Fällen

Bisphosphonate, vor allem i.v. zu verabreichende Präparate, sind ­effektiv

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CME Tab. 2  Therapiestudien zum SAPHO-Syndrom [Bisphosphonate, „disease-modifying anti-rheumatic

drugs“ (DMARDs), nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)] Studie

Präparat

Fallzahl

Dauer

Ergebnisse

Zoledronat

Studiendesign Fallbericht

Kopterides et al. [10] Soyfoo et al. [9]

1

1 Jahr

Remission

Ibandronat

Fallbericht

1

5 Monate

Remission

Courtney et al. [23] Van Doornum et al. [18] Solau-Gervais et al. [40] Hayem et al. [15] Colina et al. [43]

Pamidronat

Fallbericht

1

6 Monate

Remission

Pamidronat

Retrospektive Fallserie

2

10 Monate

 

Pamidronat

13

6 Monate

6

NA

14

6 Monate

Amital et al. [44]

Pamidronat

10

24 Monate

Vollremission bei 6, partielle Remission bei 3

Fioravanti et al. [45] Scarpato et al. [46] Hayem et al. [15] Hayem et al. [15] Huber et al. [16]

Alendronat

Fallserie, „open-label“ Fallserie, „open-label“ Prospektive unkontrollierte Studie, „open-label“ Prospektive unkontrollierte Studie, „open-label“ Fallbericht

Remission bei 1, 50%ige Besserung bei 1 Gutes Ansprechen bei 7 von 13 Ansprechen bei 4 von 6 50%ige Verbesserung bei 12 von 14

1

1 Jahr

Remission

Bei 9 von 10 auch Ansprechen der Haut  

Leflunomid

Fallserie

2

Remission

 

Sulfasalazin

Prospektive Fallserie Prospektive Fallserie Fallbericht

18

9 bzw. 18 Monate NA

Partiell effektiv

 

10

NA

1

6 Monate

Gutes Ansprechen   bei 4, partiell bei 1 Gutes Ansprechen  

Prospektive Fallserie

113

NA

Hayem et al. [15]

Pamidronat Pamidronat

Methotrexat Methotrexat plus Sulfasalazin NSAR

Partiell effektiv bis effektiv

Bemerkungen 3 Infusionen alle 6 Monate Zoledronat vorher ineffektiv  

    Kutane Schübe bei 11 von 14

 

NA nicht angegeben.

TNF-α-Blocker wirken gut, können aber zur Verschlechterung des Hautbefundes führen

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[10, 23]. Erhöhte Serum-Crosslaps vor Therapie können möglicherweise ein positives Ansprechen auf Bisphosphonate vorhersagen [40]. Das am häufigsten gebrauchte Bisphosphonat ist Pamidronat i.v., allerdings sind die hier zur Anwendung gekommenen Dosierungsschemata uneinheitlich, z. B. 30 mg als Einzelinfusion oder 5 Infusionen über 8 Wochen, aber auch 60 mg jeweils an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Patienten sprechen schnell auf Bisphosphonate an, für eine anhaltende Remission sind aber mehrere Applikationen erforderlich. Bei einigen Patienten sprechen auch die Hautsymptome auf die Therapie an. Es gibt auch positive Berichte zu Zoledronat i.v. [10], Ibandronat i.v. [9] und sogar auch zu Alendronat oral [1]. Ein grundsätzliches Problem mit dieser Behandlung besteht bei jungen Menschen unter 40 Jahren, weil für diese Altersgruppe kaum Daten zur Sicherheit dieser Therapie vorliegen. Der Einsatz von TNF-α-Blockern beim SAPHO-Syndrom [1] mit Infliximab (Dosierung in den meisten Studien 5 mg/kg Körpergewicht alle 6 bis 8 Wochen), Etanercept (50 mg pro Woche) und Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen) erfreut sich wachsender Beliebtheit. Meist sprechen die osteoartikulären Symptome rasch bereits nach der ersten Dosis an. Auch die Hautveränderungen profitieren von dieser Behandlung, z. B. gibt es Berichte über eine gute Wirksamkeit von Infliximab auf Acne fulminans [22, 33]. Selten sind dagegen Berichte über eine Verschlechterung der palmoplantaren Pustulose unter TNF-Blockern bei gleichzeitig guter Besserung der knöchernen Symptome [1, 41], aber paradoxe Reaktionen auf TNF-Blocker sind auch bei Arthritiden und Spondyloarthritiden

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CME Tab. 3  Therapiestudien zum SAPHO-Syndrom (Biologika) Studie

Präparat

Fruehauf et al. [20]

Infliximab (5 mg/kg) alle 8 Wochen

Massara et al. [41]

Iqbal et al. [22] Arias-Santiago et al. [19] Ben Abdelghani et al. [33]

Wagner et al. [28]

Wendling et al. [42]

Studiendesign Fallbericht

Fallzahl

Dauer

Ergebnisse

Bemerkungen

1

10 Monate

Infliximab (5 mg/kg) alle 6 Wochen

Prospektive Fallserie, „open-label“

4

12 Monate

Klinisch Remission der Knochenbeschwerden Remission bei 4 von 4

Infliximab (5 mg/kg) alle 8 Wochen Adalimumab (40 mg) alle 14 Tage Infliximab (n=4), Etanercept (n=1), Adalimumab (n=1) Etanercept (25 mg 2-mal pro Woche)

Fallbericht

1

10 Monate

Remission

Fallbericht

1

10 Monate

Remission

Haut nicht besser, in der Szintigraphie neue Osteitisherde Schub nach Absetzen bei 1, Hautverschlechterung bei 2 70%ige Besserung der Acne fulminans Dosis bei Erstgabe 80 mg

Prospektive Fallserie, „open-label“

6

14 Wochen bis 42 Monate

Remission bei 4 von 6

2 Patienten mit Infliximab ohne Ansprechen

Fallserie

2

9 Monate

Gutes Ansprechen

Anakinra (100 mg/Tag)

Prospektive Studie, unkontrolliert, „open-label“

6

Maximal 8 Monate

Gutes Ansprechen bei 5 von 6

Bei 1 vor Etanercept Infliximab, wegen Dyspnoe abgesetzt  

bekannt. Eine Kombination aus TNF-Blockern und Antibiotika ist diesbezüglich in Erwägung gezogen worden [29]. Wenige Patienten mit SAPHO-Syndrom sind erfolgreich mit Anakinra 100 mg/Tag subkutan therapiert worden [42]. Hautveränderungen beim SAPHO-Syndrom können natürlich auch topisch therapiert werden [33]. Die aktuelle Datenlage erlaubt keine klaren evidenzbasierten Empfehlungen zur Therapie des SAPHO-Syndroms. Die . Tab. 2 und 3 bieten eine Übersicht über die Evidenzlage zu den verfügbaren Therapien, wobei die Tabellen aus Platzgründen nicht komplett vollständig sind, die wichtigsten Arbeiten jedoch beinhalten. Kontrollierte klinische Studien sollten auch ausreichend lange Nachbeobachtungsphasen beinhalten, da aufgrund des spontanen Verlaufs mit wechselnden Phasen von Remission und Schüben bei kurzer Studiendauer der Therapieeffekt einer Behandlung auch überinterpretiert werden kann [29]. In unserer Klinik wird aktuell eine empirische Strategie verfolgt, die zunächst auf NSAR und Analgetika beruht. In zweiter Linie werden dann zunächst intraartikuläre, ggf. später systemische Steroide, meist in Kombination mit Sulfasalazin oder Methotrexat eingesetzt. Dies macht auch unter Berücksichtigung des Kostenaspekts Sinn. Sollte darunter die Krankheitsaktivität nicht ausreichend kon­ trolliert sein, kommen bei älteren Patienten eher Bisphosphonate (vorzugsweise i.v. und aufgrund der Anzahl der vorliegenden Daten Pamidronat) und bei jüngeren eher TNF-α-Blocker zum Einsatz. Antibiotische Behandlungen werden bei positivem Keimnachweis in Knochenbiopsien oder aber bei Verschlechterung der Hautbefunde unter Anti-TNF-Therapie diskutiert.

Fazit für die Praxis F Bei Patienten mit Knochen- oder Gelenkschmerzen, vor allem im Bereich der vorderen Thoraxwand, muss differenzialdiagnostisch an ein SAPHO-Syndrom gedacht werden, insbesondere wenn eine palmoplantare Pustulose oder eine Akne vorliegt. Fehlende Hauterscheinungen schließen die Diagnose eines SAPHO-Syndroms aber keinesfalls aus. Zeitschrift für Rheumatologie 8 · 2014 

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CME F Bei klinischem Verdacht auf ein SAPHO-Syndrom sollten eine Skelettszintigraphie und/oder konventionelle Röntgenaufnahmen durchgeführt werden. F Zur Behandlung des SAPHO-Syndroms sollten zunächst NSAR und Analgetika eingesetzt werden. Auch aus Kostengründen kann ein Behandlungsversuch mit konventionellen DMARDs unternommen werden. F Bei fehlender Wirksamkeit dieser Therapien sollte bei älteren Patienten der Einsatz von Bisphosphonaten oder auch (vor allem auch bei jüngeren Patienten) der Einsatz von TNF-Blockern erwogen werden.

Korrespondenzadresse Dr. F. Heldmann Rheumazentrum Ruhrgebiet Herne Claudiusstr. 45, 44649 Herne [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  F. Heldmann, U. Kiltz, X. Baraliakos und J. Braun geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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CME-Fragebogen Bitte beachten Sie: • Teilnahme nur online unter: springermedizin.de/eAkademie • Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. • Es ist immer nur eine Antwort möglich .

??Welche Aussage zum SAPHO-Syndrom

trifft nicht zu? Das SAPHO-Syndrom ist eine seltene Erkrankung. Haut- und Knochenerscheinungen sind immer gleichzeitig vorhanden. Die Erkrankung tritt vorwiegend im Kindes- bis mittleren Erwachsenenalter auf. Osteitis und Hyperostosen sind charakteristisch für die Erkrankung. Die chronisch rekurrente multifokale Osteomyelitis des Kindesalters ist mit dem SAPHO-Syndrom verwandt.

??Welche Aussage zum SAPHO-Syndrom







trifft zu? Das SAPHO-Syndrom wird durch eine Infektion mit Propionibacterium acnes hervorgerufen. Staphylococcus aureus ist der am häufigsten isolierte Keim beim SAPHO-Syndrom. Eine Antibiotikatherapie ist bei positivem Keimnachweis im Knochenbiopsat immer wirksam. Nach Absetzen einer wirksamen Antibiotikatherapie des SAPHO-Syndroms muss mit einem Krankheitsrückfall gerechnet werden. Propionibacterium acnes ist ein obligat pathogener Keim.

??In Ihrer Ambulanz stellt sich eine 38-jäh-











rige Patientin mit atem- und bewegungsabhängigen Thoraxschmerzen vor. Eine kardiovaskuläre oder pulmonale Ursache und auch eine gastroösophageale Refluxkrankheit wurden ausgeschlossen. Der Untersuchungsbefund der Haut ist unauffällig. Was tun Sie? Da bei unauffälligem Hautbefund ein SAPHO-Syndrom nicht in Betracht kommt, ist eine weitere Diagnostik nicht indiziert. Wenn die Bestimmung der Leukozytenzahlen sowie des C-reaktiven Proteins und der Blutkörperchensenkung unauffällig ist, ist keine weitere Diagnostik erforderlich. Ich prüfe die im Vorfeld bereits angefertigten Röntgenaufnahmen des Thorax im Hinblick auf eine mögliche Osteitis bzw. Hyperostosen, dann ergänze ich noch eine Skelettszintigraphie. Bei uneindeutigen Befunden ist weitere Diagnostik indiziert. Bei Hinweisen auf eine Osteitis muss eine Knochenbiopsie in jedem Fall erzwungen werden. Als allererste bildgebende Diagnostik sollte ein MRT des Thorax angefertigt werden.

??Welche Aussage zur Diagnostik des SAPHO-Syndroms ist richtig? Die Diagnose des SAPHO-Syndroms beruht auf klinischen und radiologischen Befunden. In der Skelettszintigraphie stellen sich nur symptomatische Osteitisherde dar. Die konventionelle Röntgenuntersuchung ist in der Frühdiagnostik die sensitivste Methode.

D Für Zeitschriftenabonnenten ist die Teilnahme am e.CME kostenfrei 740 | 

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 llein die F-18-FDG-PET-CT kann zwiA schen der sterilen Osteitis beim SAPHOSyndrom und Malignomen differenzieren. Die Leukozytenzahlen sind beim SAPHOSyndrom meist stark erhöht.

??Die First-line-Pharmakotherapie des SA

PHO besteht aus: S ystemischen Steroiden Methotrexat Antibiotika Bisphosphonate i.v. Nichtsteroidalen Antirheumatika

??Welches ist die häufigste Hautmanifesta

tion beim SAPHO-Syndrom?  cne fulminans A Psoriasis vulgaris Hidradenitis suppurativa Palmoplantare Pustulose Acne conglobata

??Welche Aussage zur Ätiopathogenese





des SAPHO-Syndroms trifft zu? E ine genetische Komponente erscheint bei der Ätiopathogenese des SAPHO-Syndroms unwahrscheinlich. Infektionserreger wie Propionibacterium acnes können als Trigger der Erkrankung fungieren. Die Ätiopathogenese des SAPHO-Syndroms ist vollständig aufgeklärt. Es gibt ein richtungsweisendes Autoantikörperprofil für das SAPHO-Syndrom. Es gibt eine starke Assoziation zwischen dem SAPHO-Syndrom und dem positiven Nachweis von HLA B27 bei betroffenen Patienten.

CME-Fragebogen

??Welche Aussage zur Behandlung des





S­ APHO-Syndroms trifft nicht zu? Bisphosphonate i.v. sprechen meist rasch an. Mehr als 50% der Patienten zeigen keine ausreichende Symptomlinderung durch NSAR. Es gibt Studiendaten zu Infliximab, Etanercept und Adalimumab beim SAPHO-Syndrom. Unter TNF-Blockade bessern sich Hautund Gelenksymptome immer gleichzeitig. Methotrexat und Sulfasalazin sind meist nicht ausreichend wirksam.

??Unter den eingesetzten Antibiotikathe

rapien beim SAPHO-Syndrom befinden sich … Azithromycin. Amoxicillin. Imipenem. Ciprofloxacin. Rifampicin.

??Zur Therapie des SAPHO-Syndroms gilt:







 ie Behandlung des Krankheitsbildes sollD te leitliniengerecht erfolgen. Es besteht der Bedarf für große, randomisierte kontrollierte Therapiestudien zum SAPHO-Syndrom. Topische Therapien sind zur Behandlung der Hautsymptome nicht wirksam. Es gibt ein einheitliches Dosierungsschema zu Pamidronat in der Therapie des SAPHO-Syndroms. Orale Bisphosphonate sind bisher nicht untersucht in der Behandlung des SAPHOSyndroms.

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