G Model
NEPHRO-775; No. of Pages 6 Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2015) xxx–xxx
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Revue ge´ne´rale
Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique Role of protein carbamylation in chronic kidney disease complications Philippe Gillery a,*,b, Ste´phane Jaisson a,b, Lae¨titia Gorisse b, Christine Pietrement b,c a
Laboratoire de biologie et de recherche pe´diatriques, hoˆpital Maison Blanche, CHU de Reims, 45, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims cedex, France Laboratoire de biochimie me´dicale et biologie mole´culaire, UMR CNRS/URCA no 7369, faculte´ de me´decine, universite´ de Reims Champagne-Ardenne, 51, rue Cognacq-Jay, 51095 Reims cedex, France c Service de ne´phrologie-rhumatologie pe´diatriques, American Memorial Hospital, CHU de Reims, 47, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims cedex, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : ˆ t 2014 Rec¸u le 29 aou Accepte´ le 16 de´cembre 2014 Disponible sur Internet le xxx
La carbamylation correspond a` la fixation non enzymatique d’acide isocyanique, principalement de´rive´ de la de´composition de l’ure´e, sur les groupements amine´s des prote´ines, et participe a` leur vieillissement mole´culaire. Ce processus est amplifie´ au cours de l’insuffisance re´nale chronique (IRC), en raison de l’hyperure´mie, et dans d’autres pathologies comme l’athe´roscle´rose, ou` l’acide isocyanique peut eˆtre forme´ a` partir du thiocyanate par la mye´loperoxydase dans les plaques d’athe´rome. La carbamylation provoque des modifications structurales et fonctionnelles des prote´ines, alte´rant leurs roˆles biologiques et leurs interactions avec les cellules. De nombreuses preuves expe´rimentales in vitro ont montre´ l’effet de´le´te`re potentiel des prote´ines carbamyle´es sur les fonctions cellulaires et tissulaires. Les produits de carbamylation (carbamylation-derived products, CDP), et principalement l’homocitrulline, s’accumulent dans l’organisme, essentiellement sur les prote´ines a` dure´e de vie longue, et peuvent participer a` l’apparition de diffe´rentes complications de l’IRC, en particulier les atteintes cardiovasculaires, la fibrose re´nale, ou encore les troubles nutritionnels et me´taboliques. Des e´tudes cliniques re´centes ont confirme´ le lien entre carbamylation des prote´ines se´riques et morbi-mortalite´ chez des patients atteints d’insuffisance re´nale chronique ou en he´modialyse. Certains produits de carbamylation pourraient eˆtre utilise´s comme biomarqueurs dans ces pathologies. ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Carbamylation Complications Insuffisance re´nale chronique Modifications post-traductionnelles non enzymatiques Vieillissement prote´ique
A B S T R A C T
Keywords: Carbamylation Chronic kidney disease Modifications Non-enzymatic post-translational protein ageing
Carbamylation corresponds to the non-enzymatic binding of isocyanic acid, mainly derived from urea decomposition, on amino groups of proteins, and participates in their molecular aging. This process is increased during chronic kidney disease (CKD) because of hyperuremia, and in other pathologies like atherosclerosis, where isocyanic may be formed from thiocyanate by myeloperoxidase in atheroma plates. Carbamylation triggers structural and functional modifications of proteins, thus impairing their biological roles and their interactions with cells. Much experimental evidence in vitro has shown the potential deleterious effects of carbamylated proteins on cell and tissue functions. Carbamylationderived products (CDPs), and especially their major component homocitrulline, accumulate in organism in long half-life proteins, and may participate in the development of different complications of CKD, especially cardiovascular diseases, renal fibrosis, or nutritional and metabolic troubles. Recent clinical studies have confirmed the link between serum protein carbamylation and morbi-mortality in patients suffering from CKD or undergoing hemodialysis. Some CDPs could be used as biomarkers in these pathologies. ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Gillery). http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004 1769-7255/ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Pour citer cet article : Gillery P, et al. Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004
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1. Introduction La carbamylation fait partie d’un groupe de re´actions biochimiques caracte´rise´es par la fixation spontane´e de de´rive´s me´taboliques simples sur les prote´ines. Connues sous le nom de « modifications post-traductionnelles non enzymatiques », elles ge´ne`rent des compose´s complexes appele´s post-translational modification-derived products (ou produits de´rive´s des modifications post-traductionnelles, PTMDP), qui alte`rent la structure et les fonctions des prote´ines [1]. Les mieux connues sont la glycation et l’oxydation, dont la responsabilite´ dans le de´veloppement des complications de l’insuffisance re´nale a e´te´ de´montre´e [2]. La carbamylation correspond, quant a` elle, a` la fixation de l’acide isocyanique, principalement de´rive´ de l’ure´e, sur les prote´ines. Alors que de nombreuses preuves expe´rimentales sugge`rent depuis plusieurs anne´es la participation de la carbamylation aux complications de l’insuffisance re´nale chronique (IRC), ce n’est que depuis peu de temps que des e´tudes in vivo ont de´montre´ la re´alite´ de sa survenue dans l’organisme et son implication dans la morbimortalite´ des patients atteints d’IRC [3,4]. Cette revue se propose de faire le point sur les me´canismes de la carbamylation, sur ses conse´quences biologiques et sur ses liens avec les complications de l’IRC.
2. Biochimie de la carbamylation La carbamylation consiste en la fixation d’acide isocyanique, forme re´active du cyanate, sur les groupements amine´s des acides amine´s, des peptides et des prote´ines. Le terme exact de´signant cette re´action est « carbamoylation », mais l’usage a plus ou moins consacre´ celui de « carbamylation », cependant inexact sur le plan chimique [5]. La fixation d’acide isocyanique peut inte´resser les groupements -amine´s sur les acides amine´s ou en position Nterminale des prote´ines et des peptides, mais e´galement, tre`s fre´quemment, les groupements e-amine´s des chaıˆnes late´rales des re´sidus de lysine des prote´ines, ge´ne´rant un carbamylation-derived
product (ou produit de´rive´ de la carbamylation, CDP) caracte´ristique, l’homocitrulline (Fig. 1) [6]. Dans l’organisme humain, la source principale d’acide isocyanique est l’ure´e, qui se dissocie spontane´ment en cyanate en milieu aqueux. Meˆme si l’e´quilibre de la re´action n’est pas en faveur de la dissociation, le cyanate est produit de manie`re continue car, de`s qu’une mole´cule de cyanate est forme´e, celle-ci est convertie en acide isocyanique qui, en raison de sa re´activite´, se fixe imme´diatement sur un groupement amine´ [7,8]. La concentration physiologique de cyanate chez l’homme est de l’ordre de 45 nmol/L (Tableau 1). Sa production est augmente´e chez les patients insuffisants re´naux en raison de l’e´le´vation de l’ure´mie, et sa concentration plasmatique atteinte dans ce cas 140 nmol/L [9]. Selon la cine´tique de de´composition de l’ure´e, ces concentrations sont 1000 fois infe´rieures a` celles attendues, mais cela s’explique par la tre`s forte re´activite´ de l’acide isocyanique vis-a`vis des groupements amine´s [10,11]. Une seconde source, probablement moins importante, est la production d’acide isocyanique a` partir du thiocyanate, apporte´ notamment par l’alimentation, sous l’action de la mye´loperoxydase (MPO) en pre´sence de H2O2 [12]. La MPO est une enzyme abondante des monocytes et des polynucle´aires neutrophiles, qui s’accumulent au niveau des sites inflammatoires. Cette re´action se produirait pre´fe´rentiellement au niveau des parois arte´rielles, avec une intensite´ augmente´e au cours de l’athe´roscle´rose [13–15]. La part respective de la formation de l’acide isocyanique par la voie de la MPO par rapport a` celle de la dissociation de l’ure´e, que ce soit chez les patients ure´miques ou non ure´miques, n’est pas exactement connue. Enfin, il semble que l’organisme puisse assimiler de l’acide isocyanique pre´sent dans l’atmosphe`re, provenant notamment de la combustion de la biomasse. Cette source paraıˆt cependant relativement mineure [16]. Le processus de carbamylation est un phe´nome`ne ge´ne´ral qui concerne aussi bien les prote´ines plasmatiques [17,18] que les prote´ines tissulaires [19] et intracellulaires [19,20]. Le degre´ de modification d’une prote´ine de´pend de sa dure´e de vie, de
Fig. 1. Voies biochimiques conduisant a` la carbamylation des prote´ines. L’acide isocyanique peut eˆtre forme´ suite (a) a` la dissociation spontane´e de l’ure´e, (b) a` la transformation du thiocyanate par la mye´loperoxydase (MPO) en pre´sence de peroxyde d’hydroge`ne, ou (c) provenir d’un apport exoge`ne (voie mineure). L’acide isocyanique se fixe de manie`re irre´versible sur les groupements amine´s des prote´ines en position ou e, conduisant respectivement a` la formation de prote´ines (ou acides amine´s) alphacarbamyle´(e)s ou de re´sidus d’homocitrulline.
Pour citer cet article : Gillery P, et al. Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004
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Tableau 1 Donne´es de la litte´rature sur les concentrations de cyanate, de thiocyanate et de CDP chez les sujets te´moins ou insuffisants re´naux. Mole´cule dose´e
Mode d’expression des re´sultats
Sujets te´moins
IRC/IRT
IRT Apre`s se´ance de dialyse
IRA
Re´fe´rence
Cyanate Thiocyanate
nmol/L mol/L
HCit lie´e aux prote´ines
mmol PBHCit/mol Lys
– – – –
[9] [12] [53] [4]
mmolHCit/mol Lys Pourcentage g CV/gHb g/mg LDL
– – – – – –
– – – – 54,3 5,2a
LDLc
141 45a – – 0,183b [0,139–0,242]c – – 0,9a 41–420d – 30,4a
78 31a – – –
HCit totale cAlb cHb
45 22a 46,9b [26,6–77,4]d 20–100d 0,109b [0,093–0,138]c 0,108a 0,14b [0,10–0,17]c 0,4a 37 7a 31,6 1,3a –
[12] [59] [3] [55] [57] [42]
cAlb : albumine carbamyle´e ; cHb : he´moglobine carbamyle´e ; LDLc : LDL carbamyle´es ; CV : carbamyl valine ; HCit : homocitrulline ; PB : lie´ aux prote´ines (Protein Bound) ; IRA : insuffisance re´nale aigue¨ ; IRC : insuffisance re´nale chronique ; IRT : insuffisance re´nale terminale. a Moyenne ( e´cart-type). b Me´diane. c Interquartile. d Intervalle total.
l’accessibilite´ et de la re´activite´ de ses sites modifiables, et de la concentration environnante de cyanate. Un exemple typique et bien de´montre´ est celui des prote´ines du cristallin, dont la carbamylation cumulative est a` l’origine d’une cataracte, et a constitue´ la premie`re preuve des effets de´le´te`res de la carbamylation in vivo [21].
(me´talloprote´inase matricielle-9, MMP-9) par les monocytes [33], alors qu’il inhibait l’explosion respiratoire des polynucle´aires neutrophiles (PNN) [22]. Un effet comparable sur l’activation des PNN est exerce´ par l’albumine carbamyle´e [34].
4. Carbamylation des prote´ines et pathologie re´nale 3. Conse´quences de la carbamylation sur la structure et les fonctions des prote´ines La carbamylation entraıˆne des modifications de charge des prote´ines, a` l’origine d’alte´rations de leur structure dans l’espace et de leurs proprie´te´s physico-chimiques ou biologiques. L’un des meilleurs exemples est fourni par le collage`ne de type I, constituant majeur de la matrice extracellulaire, dont la carbamylation induit des modifications locales de la triple he´lice, qui conduisent a` une diminution de ses capacite´s de fibrillation et de formation de re´seaux tridimensionnels cohe´rents [22]. La carbamylation alte`re par ailleurs son comportement vis-a`-vis de la prote´olyse enzymatique, le rendant plus re´sistant a` l’action des collage´nases, mais plus sensible a` celle des ge´latinases [23]. Au niveau intracellulaire, il a par exemple e´te´ de´montre´ in vitro que la polyme´risation de l’actine comme l’assemblage des microtubes e´taient perturbe´s par la carbamylation [24,25]. L’activite´ biologique de nombreuses prote´ines est modifie´e par la carbamylation, le plus ge´ne´ralement dans le sens d’une inhibition. C’est le cas de certaines hormones, comme l’insuline [26] ou l’e´rythropoı¨e´tine [27]. L’effet est particulie` rement inte´ressant et paradoxal dans le cas de l’e´rythropoı¨e´tine, qui perd son activite´ he´matopoı¨e´tique apre`s carbamylation, mais de´montre des proprie´te´s de protection tissulaire [28]. Les activite´s enzymatiques peuvent e´galement eˆtre diminue´es par la carbamylation, comme l’ont montre´ plusieurs e´tudes in vitro visant a` mettre en e´vidence les re´sidus d’acides amine´s implique´s dans les sites actifs des enzymes. C’est le cas de la glucose-6-phosphogluconate de´shydroge´nase, de la superoxyde dismutase ou de la pepsine [29–31]. Paralle`lement, certains inhibiteurs de prote´inases, comme l’inhibiteur tissulaire des me´talloprote´inases matricielles-2 (TIMP-2), perdent leur activite´ apre`s carbamylation [32]. La carbamylation alte`re e´galement les interactions prote´ines– cellules, induisant des re´ponses cellulaires inadapte´es. Pour reprendre l’exemple du collage`ne de type I carbamyle´, il a e´te´ de´montre´ qu’il stimule la se´cre´tion d’enzymes prote´olytiques
Par l’augmentation permanente des concentrations d’ure´e, l’IRC est une situation pathologique au cours de laquelle l’intensite´ de la carbamylation est amplifie´e. Son implication dans les complications de l’IRC est donc tre`s probable, permettant de proposer une explication physiopathologique au roˆle de l’ure´e en tant que toxine ure´mique [2]. Jusqu’a` re´cemment, les conditions d’accumulation des prote´ines carbamyle´es au sein de l’organisme restaient mal pre´cise´es, meˆme si des e´tudes immunohistochimiques de´ja` anciennes avaient sugge´re´ la pre´sence de CDP au niveau du rein [19]. Nous avons re´cemment de´montre´, pour la premie`re fois, chez l’animal, que les prote´ines carbamyle´es sont de´tecte´es en grande quantite´ dans de nombreux tissus suite a` l’exposition chronique a` l’hyperure´mie, en utilisant une me´thode de dosage de l’homocitrulline par chromatographie liquide haute performance couple´e a` la spectrome´trie de masse en tandem (LC-MS/MS) [35]. Il existe une accumulation pre´fe´rentielle des produits de carbamylation sur les prote´ines de la matrice extracellulaire a` longue dure´e de vie comme le collage`ne de type I [36]. La pre´sence accrue des prote´ines carbamyle´es dans l’organisme au cours de l’IRC [36,37] permet d’e´tablir des hypothe`ses, base´es sur des preuves, de la responsabilite´ de la carbamylation dans les complications de l’IRC (Fig. 2). 4.1. Fibrose re´nale La carbamylation pourrait ainsi eˆtre un facteur aggravant de l’IRC en favorisant la fibrose re´nale, par plusieurs me´canismes de´montre´s in vitro ou chez l’animal. La fibrose peut re´sulter d’anomalies du renouvellement du collage`ne, notamment en raison de l’inactivation d’enzymes implique´es dans le remodelage de la matrice extracellulaire ou de leurs inhibiteurs. En effet, des e´tudes in vitro ont montre´ que non seulement la MMP-2 carbamyle´e perd son activite´ enzymatique, mais e´galement que la carbamylation du TIMP-2 ne permet plus l’activation de la pro-MMP-2, en raison de l’alte´ration de la formation du complexe ternaire TIMP-2/MT1-MMP/pro-MMP-2 [19,32]. Par ailleurs, les prote´ines plasmatiques carbamyle´es in
Pour citer cet article : Gillery P, et al. Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004
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CIBLES
Carbamylaon
Acides aminés libres
Complicaons métaboliques
LDL, HDL
Collagène
Complicaons cardiovasculaires
Fibrose rénale
Protéines sériques
Protéines du cristallin
Dysrégulaon des foncons cellulaires
Cataracte
Fig. 2. Liens potentiels entre carbamylation et complications de l’insuffisance re´nale chronique.
vitro stimulent la se´cre´tion du collage`ne de type I et de type IV par les cellules me´sangiales en culture [38]. Enfin, dans un mode`le in vivo utilisant l’Axolotl, il a e´te´ de´montre´ que l’injection intrape´ritone´ale d’albumine carbamyle´e engendre une fibrose pe´ritubulaire via l’augmentation de l’expression du TGF-, de l’EGF et de l’endothe´line-1 par les cellules e´pithe´liales tubulaires, responsables de la stimulation de la synthe`se de collage`ne de type I [39]. 4.2. Complications cardiovasculaires Les anomalies cardiovasculaires, qui repre´sentent la premie`re cause de mortalite´ des patients en IRC, peuvent relever de troubles induits par la carbamylation. De nombreux travaux sugge`rent en effet l’implication de la carbamylation dans le de´veloppement de l’athe´roscle´rose, par ses effets sur les lipoprote´ines, mais e´galement sur les constituants matriciels des parois vasculaires. Dans le cas des lipoprote´ines, il a e´te´ de´montre´ dans des mode`les de culture cellulaire que les LDL carbamyle´es (LDLc) in vitro entraıˆnent : la mort des cellules endothe´liales d’arte`res coronaires humaines [14] ; l’adhe´sion des monocytes via l’augmentation de l’expression de VCAM-1 et ICAM-1 [40] ; la prolife´ration des cellules musculaires lisses vasculaires [41]. D’autres e´tudes in vitro ont mis en e´vidence l’implication du re´cepteur scavenger LOX-1 dans ces processus proathe´roge´niques [13]. La fixation des LDLc sur ce re´cepteur engendre une dysfonction endothe´liale par la diminution de la libe´ration du NO [42], ainsi qu’un stress oxydatif et une se´nescence pre´mature´e des cellules endothe´liales proge´nitrices [43]. De fac¸on inte´ressante, les HDL carbamyle´es peuvent contribuer au processus athe´roscle´rotique en favorisant la formation des cellules spumeuses par la perturbation de l’efflux du choleste´rol des macrophages, comme cela a e´te´ de´montre´ in vitro, et confirme´ in vivo [44]. Chez l’animal, une accumulation des LDLc au niveau du sousendothe´lium a e´te´ mise en e´vidence dans un mode`le murin d’athe´roscle´rose [13]. Chez l’Homme, la clairance des LDLc est diminue´e [45] et les LDLc isole´es de patients en IRC pre´sentent des caracte`res pro-athe´roge`nes (diminution de la libe´ration du NO, production de ROS) [42], au meˆme titre que les LDLc carbamyle´es in vitro.
Ces alte´rations induites par les lipoprote´ines peuvent eˆtre amplifie´es par l’action des prote´ines de la matrice extracellulaire carbamyle´es, qui peuvent agir comme de ve´ritables agents prothrombœmboliques. Des e´tudes expe´rimentales in vitro ont montre´ que le collage`ne de type I carbamyle´ in vitro stimule la production de MMP-9 active par les monocytes humains [33], et pre´sente une plus grande sensibilite´ a` la de´gradation enzymatique par la MMP-2 [23]. La conjonction de ces anomalies pourrait augmenter le turn-over de la matrice extracellulaire au sein de la paroi arte´rielle, et favoriser la rupture de la plaque d’athe´rome. L’hypothe`se de l’implication de la carbamylation des prote´ines dans les complications cardiovasculaires de l’IRC a e´te´ re´cemment conforte´e par des e´tudes cliniques dans des cohortes distinctes de patients adultes insuffisants re´naux chroniques et he´modialyse´s. Ces e´tudes mettent en e´vidence une corre´lation entre mortalite´, ge´ne´rale et cardiovasculaire, et augmentation de la concentration plasmatique des prote´ines carbamyle´es [3,4,46,47]. 4.3. Complications inflammatoires et infectieuses Les prote´ines carbamyle´es peuvent affecter les fonctions des cellules inflammatoires, comme illustre´ plus haut, par l’effet inhibiteur de´montre´ in vitro du collage`ne et de l’albumine carbamyle´s sur l’explosion respiratoire des PNN isole´s [22,34]. Comme les e´tudes chez le petit animal ont mis en e´vidence une carbamylation amplifie´e des prote´ines plasmatiques et du collage`ne de type I au cours de l’IRC [36], la dysre´gulation des fonctions oxydatives des PNN e´ventuellement induites par la carbamylation pourrait contribuer a` l’inflammation et aux proble`mes infectieux rencontre´s chez les patients ure´miques. 4.4. Complications me´taboliques La carbamylation des prote´ines circulantes, mais aussi des acides amine´s libres, peut eˆtre a` l’origine de dysfonctionnements me´taboliques. Ainsi, il a e´te´ montre´ dans une e´tude in vitro que les acides amine´s carbamyle´s induisent une diminution de l’action du transporteur de glucose GLUT-4 [48], pouvant favoriser une insulinore´sistance et, dans une e´tude in vivo chez le rat, que ces acides amine´s modifie´s ne peuvent plus eˆtre utilise´s dans la synthe`se prote´ique [7]. De cette fac¸on, la carbamylation induirait un de´ficit fonctionnel en acides amine´s libres, qui pourrait s’ajouter au de´ficit e´nerge´tique pre´sent chez les patients en insuffisance re´nale terminale [3,7,49,50].
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4.5. Complications neurologiques et sensorielles Il a re´cemment e´te´ montre´ que le cyanate peut eˆtre forme´ a` partir du me´tabolisme des cyanoge`nes. Ces compose´s, abondants dans le manioc, sont de ve´ritables toxines neurologiques et conduisent a` l’apparition de paralysies. Or l’injection de cyanate a` des rats provoque une augmentation de la carbamylation des prote´ines de la moelle e´pinie`re et des de´fauts cognitifs proches de ceux rencontre´s dans l’intoxication par le cyanure. Ces donne´es sugge`rent que la carbamylation peut contribuer aux neuropathies ure´miques [51], et entrent dans la continuite´ de travaux plus anciens relatifs au traitement des patients atteints de dre´panocytose par l’ingestion d’ure´e ou de cyanate, puisqu’il avait e´te´ montre´ que la carbamylation de l’HbS diminue ses capacite´s d’agre´gation et augmente son affinite´ pour l’oxyge`ne. Chez ces patients, le traitement avait induit une carbamylation inattendue des prote´ines du cristallin et une cataracte, conduisant a` l’abandon de cette approche the´rapeutique [52].
5. Prote´ines carbamyle´es comme biomarqueurs Diffe´rents me´tabolites implique´s dans la carbamylation (cyanate, thiocyanate) [9,12,53] et diffe´rents CDP ont e´te´ propose´s comme marqueurs biologiques de l’IRC. Leurs concentrations, e´tablies dans plusieurs situations physiologiques ou pathologiques, sont rapporte´es dans le Tableau 1. De la meˆme fac¸on que l’HbA1c est utilise´e comme marqueur de la glycation dans le suivi, et maintenant dans le diagnostic, du diabe`te sucre´ [54], il a e´te´ propose´ que l’he´moglobine carbamyle´e soit utilise´e comme marqueur de carbamylation au cours de l’insuffisance re´nale. Le pourcentage d’he´moglobine carbamyle´e est effectivement corre´le´ aux concentrations d’ure´e [55], et refle`te la qualite´ d’e´puration de l’ure´e en dialyse puisque les concentrations sont plus basses chez des patients ayant un Kt/V plus e´leve´ [56]. L’utilisation de l’he´moglobine carbamyle´e a e´galement e´te´ propose´e par notre groupe pour distinguer l’insuffisance re´nale aigue¨ de l’IRC [57]. Cependant, la variabilite´ du me´tabolisme de l’he´moglobine chez les patients insuffisants re´naux, lie´e aux modifications de la dure´e de vie des globules rouges, a` la prescription ou non d’e´rythropoı¨e´tine, et aux pertes sanguines au cours de l’he´modialyse, rend son utilisation souvent ale´atoire. Le dosage de l’he´moglobine carbamyle´e n’est donc pas de pratique courante. Les marqueurs de carbamylation des prote´ines plasmatiques paraissent plus prometteurs, d’autant que les techniques de dosage, tant par me´thode immunologique que par LC-MS/MS, ont fait suffisamment de progre`s pour permettre la quantification fiable de ces compose´s peu abondants [58]. Suivant les approches, le choix peut eˆtre fait de doser une prote´ine carbamyle´e spe´cifique, comme l’albumine carbamyle´e [3], soit un marqueur ge´ne´ral comme l’homocitrulline totale [59] ou lie´e aux prote´ines [4,12,47]. Ainsi, il a e´te´ montre´ que, chez les sujets en IRC, he´modialyse´s ou non, la concentration plasmatique de prote´ines carbamyle´es est lie´e a` la mortalite´ [3,4]. Ces travaux sugge`rent que la carbamylation des prote´ines, et en particulier de l’albumine, constitue un facteur de risque de mortalite´. Puisque l’administration d’acides amine´s semble capable de moduler l’intensite´ de la carbamylation prote´ique, de nouvelles possibilite´s the´rapeutiques paraissent envisageables [3]. Plus ge´ne´ralement, les concentrations plasmatiques d’homocitrulline ont pu eˆtre corre´le´es a` des e´ve´nements cardiovasculaires ne´fastes, meˆme en l’absence d’insuffisance re´nale [12]. Nous avons, quant a` nous, montre´ que la concentration plasmatique d’homocitrulline est lie´e a` la se´ve´rite´ de l’atteinte coronarienne chez des patients indemnes d’insuffisance re´nale [59]. Ces diffe´rentes donne´es tendent a` prouver qu’au-dela`
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de leur roˆle de causalite´ dans les complications de l’IRC, les prote´ines carbamyle´es constituent des biomarqueurs potentiellement utiles a` l’appre´ciation du risque et au suivi the´rapeutique de patients insuffisants re´naux ou atteints de maladies cardiovasculaires. Leur utilisation en pratique me´dicale courante ne´cessite cependant encore d’eˆtre pre´cise´e [6,60]. 6. Conclusion La carbamylation est une re´action biochimique qui suscite un inte´reˆt croissant. De nombreuses donne´es expe´rimentales et cliniques sont en faveur de l’implication de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’IRC. D’autres de´veloppements sont ne´cessaires pour e´tablir un lien direct avec les le´sions rencontre´es chez les patients et espe´rer en limiter les conse´quences. De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Jaisson S, Gillery P. Evaluation of nonenzymatic posttranslational modification-derived products as biomarkers of molecular aging of proteins. Clin Chem 2010;56:1401–12. [2] Gillery P, Jaisson S. Post-translational modification derived products (PTMDPs): toxins in chronic diseases? Clin Chem Lab Med 2014;52:33–8. [3] Berg AH, Drechsler C, Wenger J, Buccafusca R, Hod T, Kalim S, et al. Carbamylation of serum albumin as a risk factor for mortality in patients with kidney failure. Sci Transl Med 2013;5 [175ra29]. [4] Koeth RA, Kalantar-Zadeh K, Wang Z, Fu X, Tang WH, Hazen SL. Protein carbamylation predicts mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol 2013;24:853–61. [5] Jelkmann W. ‘O’, erythropoietin carbamoylation versus carbamylation. Nephrol Dial Transplant 2008;23:3033. [6] Jaisson S, Pietrement C, Gillery P. Carbamylation-derived products: bioactive compounds and potential biomarkers in chronic renal failure and atherosclerosis. Clin Chem 2011;57:1499–505. [7] Kraus LM, Kraus Jr AP. Carbamylation of amino acids and proteins in uremia. Kidney Int Suppl 2001;78:S102–7. [8] Stark GR, Stein WH, Moore S. Reaction of cyanate present in aqueous urea with amino acids and proteins. J Biol Chem 1960;235:3177–81. [9] Nilsson L, Lundquist P, Kagedal B, Larsson R. Plasma cyanate concentrations in chronic renal failure. Clin Chem 1996;42:482–3. [10] Houston RG. Sickle cell anemia and dietary precursors of cyanate. Am J Clin Nutr 1973;26:1261–4. [11] Koshiishi I, Imanari T. State analysis of endogenous cyanate ion in human plasma. J Pharmacobiodyn 1990;13:254–8. [12] Wang Z, Nicholls SJ, Rodriguez ER, Kummu O, Horkko S, Barnard J, et al. Protein carbamylation links inflammation, smoking, uremia and atherogenesis. Nat Med 2007;13:1176–84. [13] Apostolov EO, Shah SV, Ray D, Basnakian AG. Scavenger receptors of endothelial cells mediate the uptake and cellular proatherogenic effects of carbamylated LDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:1622–30. [14] Ok E, Basnakian AG, Apostolov EO, Barri YM, Shah SV. Carbamylated lowdensity lipoprotein induces death of endothelial cells: a link to atherosclerosis in patients with kidney disease. Kidney Int 2005;68:173–8. [15] Sirpal S. Myeloperoxidase-mediated lipoprotein carbamylation as a mechanistic pathway for atherosclerotic vascular disease. Clin Sci (Lond) 2009;116:681–95. [16] Roberts JM, Veres PR, Cochran AK, Warneke C, Burling IR, Yokelson RJ, et al. Isocyanic acid in the atmosphere and its possible link to smoke-related health effects. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:8966–71. [17] Balion CM, Draisey TF, Thibert RJ. Carbamylated hemoglobin and carbamylated plasma protein in hemodialyzed patients. Kidney Int 1998;53:488–95. [18] Oimomi M, Ishikawa K, Kawasaki T, Kubota S, Yoshimura Y, Baba S. Plasma carbamylated protein in renal failure. N Engl J Med 1983;308:655–6. [19] Kraus LM, Gaber L, Handorf CR, Marti HP, Kraus Jr AP. Carbamoylation of glomerular and tubular proteins in patients with kidney failure: a potential mechanism of ongoing renal damage. Swiss Med Wkly 2001;131:139–44. [20] Smith WG, Holden M, Benton M, Brown CB. Carbamylated haemoglobin in chronic renal failure. Clin Chim Acta 1988;178:297–303. [21] Harding JJ. Viewing molecular mechanisms of ageing through a lens. Ageing Res Rev 2002;1:465–79. [22] Jaisson S, Lorimier S, Ricard-Blum S, Sockalingum GD, Delevallee-Forte C, Kegelaer G, et al. Impact of carbamylation on type I collagen conformational structure and its ability to activate human polymorphonuclear neutrophils. Chem Biol 2006;13:149–59.
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Pour citer cet article : Gillery P, et al. Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Revue ge´ne´rale
Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique Role of protein carbamylation in chronic kidney disease complications Philippe Gillery a,*,b, Ste´phane Jaisson a,b, Lae¨titia Gorisse b, Christine Pietrement b,c a
Laboratoire de biologie et de recherche pe´diatriques, hoˆpital Maison Blanche, CHU de Reims, 45, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims cedex, France Laboratoire de biochimie me´dicale et biologie mole´culaire, UMR CNRS/URCA no 7369, faculte´ de me´decine, universite´ de Reims Champagne-Ardenne, 51, rue Cognacq-Jay, 51095 Reims cedex, France c Service de ne´phrologie-rhumatologie pe´diatriques, American Memorial Hospital, CHU de Reims, 47, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims cedex, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : ˆ t 2014 Rec¸u le 29 aou Accepte´ le 16 de´cembre 2014 Disponible sur Internet le xxx
La carbamylation correspond a` la fixation non enzymatique d’acide isocyanique, principalement de´rive´ de la de´composition de l’ure´e, sur les groupements amine´s des prote´ines, et participe a` leur vieillissement mole´culaire. Ce processus est amplifie´ au cours de l’insuffisance re´nale chronique (IRC), en raison de l’hyperure´mie, et dans d’autres pathologies comme l’athe´roscle´rose, ou` l’acide isocyanique peut eˆtre forme´ a` partir du thiocyanate par la mye´loperoxydase dans les plaques d’athe´rome. La carbamylation provoque des modifications structurales et fonctionnelles des prote´ines, alte´rant leurs roˆles biologiques et leurs interactions avec les cellules. De nombreuses preuves expe´rimentales in vitro ont montre´ l’effet de´le´te`re potentiel des prote´ines carbamyle´es sur les fonctions cellulaires et tissulaires. Les produits de carbamylation (carbamylation-derived products, CDP), et principalement l’homocitrulline, s’accumulent dans l’organisme, essentiellement sur les prote´ines a` dure´e de vie longue, et peuvent participer a` l’apparition de diffe´rentes complications de l’IRC, en particulier les atteintes cardiovasculaires, la fibrose re´nale, ou encore les troubles nutritionnels et me´taboliques. Des e´tudes cliniques re´centes ont confirme´ le lien entre carbamylation des prote´ines se´riques et morbi-mortalite´ chez des patients atteints d’insuffisance re´nale chronique ou en he´modialyse. Certains produits de carbamylation pourraient eˆtre utilise´s comme biomarqueurs dans ces pathologies. ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Carbamylation Complications Insuffisance re´nale chronique Modifications post-traductionnelles non enzymatiques Vieillissement prote´ique
A B S T R A C T
Keywords: Carbamylation Chronic kidney disease Modifications Non-enzymatic post-translational protein ageing
Carbamylation corresponds to the non-enzymatic binding of isocyanic acid, mainly derived from urea decomposition, on amino groups of proteins, and participates in their molecular aging. This process is increased during chronic kidney disease (CKD) because of hyperuremia, and in other pathologies like atherosclerosis, where isocyanic may be formed from thiocyanate by myeloperoxidase in atheroma plates. Carbamylation triggers structural and functional modifications of proteins, thus impairing their biological roles and their interactions with cells. Much experimental evidence in vitro has shown the potential deleterious effects of carbamylated proteins on cell and tissue functions. Carbamylationderived products (CDPs), and especially their major component homocitrulline, accumulate in organism in long half-life proteins, and may participate in the development of different complications of CKD, especially cardiovascular diseases, renal fibrosis, or nutritional and metabolic troubles. Recent clinical studies have confirmed the link between serum protein carbamylation and morbi-mortality in patients suffering from CKD or undergoing hemodialysis. Some CDPs could be used as biomarkers in these pathologies. ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Gillery). http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004 1769-7255/ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Pour citer cet article : Gillery P, et al. Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004
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1. Introduction La carbamylation fait partie d’un groupe de re´actions biochimiques caracte´rise´es par la fixation spontane´e de de´rive´s me´taboliques simples sur les prote´ines. Connues sous le nom de « modifications post-traductionnelles non enzymatiques », elles ge´ne`rent des compose´s complexes appele´s post-translational modification-derived products (ou produits de´rive´s des modifications post-traductionnelles, PTMDP), qui alte`rent la structure et les fonctions des prote´ines [1]. Les mieux connues sont la glycation et l’oxydation, dont la responsabilite´ dans le de´veloppement des complications de l’insuffisance re´nale a e´te´ de´montre´e [2]. La carbamylation correspond, quant a` elle, a` la fixation de l’acide isocyanique, principalement de´rive´ de l’ure´e, sur les prote´ines. Alors que de nombreuses preuves expe´rimentales sugge`rent depuis plusieurs anne´es la participation de la carbamylation aux complications de l’insuffisance re´nale chronique (IRC), ce n’est que depuis peu de temps que des e´tudes in vivo ont de´montre´ la re´alite´ de sa survenue dans l’organisme et son implication dans la morbimortalite´ des patients atteints d’IRC [3,4]. Cette revue se propose de faire le point sur les me´canismes de la carbamylation, sur ses conse´quences biologiques et sur ses liens avec les complications de l’IRC.
2. Biochimie de la carbamylation La carbamylation consiste en la fixation d’acide isocyanique, forme re´active du cyanate, sur les groupements amine´s des acides amine´s, des peptides et des prote´ines. Le terme exact de´signant cette re´action est « carbamoylation », mais l’usage a plus ou moins consacre´ celui de « carbamylation », cependant inexact sur le plan chimique [5]. La fixation d’acide isocyanique peut inte´resser les groupements -amine´s sur les acides amine´s ou en position Nterminale des prote´ines et des peptides, mais e´galement, tre`s fre´quemment, les groupements e-amine´s des chaıˆnes late´rales des re´sidus de lysine des prote´ines, ge´ne´rant un carbamylation-derived
product (ou produit de´rive´ de la carbamylation, CDP) caracte´ristique, l’homocitrulline (Fig. 1) [6]. Dans l’organisme humain, la source principale d’acide isocyanique est l’ure´e, qui se dissocie spontane´ment en cyanate en milieu aqueux. Meˆme si l’e´quilibre de la re´action n’est pas en faveur de la dissociation, le cyanate est produit de manie`re continue car, de`s qu’une mole´cule de cyanate est forme´e, celle-ci est convertie en acide isocyanique qui, en raison de sa re´activite´, se fixe imme´diatement sur un groupement amine´ [7,8]. La concentration physiologique de cyanate chez l’homme est de l’ordre de 45 nmol/L (Tableau 1). Sa production est augmente´e chez les patients insuffisants re´naux en raison de l’e´le´vation de l’ure´mie, et sa concentration plasmatique atteinte dans ce cas 140 nmol/L [9]. Selon la cine´tique de de´composition de l’ure´e, ces concentrations sont 1000 fois infe´rieures a` celles attendues, mais cela s’explique par la tre`s forte re´activite´ de l’acide isocyanique vis-a`vis des groupements amine´s [10,11]. Une seconde source, probablement moins importante, est la production d’acide isocyanique a` partir du thiocyanate, apporte´ notamment par l’alimentation, sous l’action de la mye´loperoxydase (MPO) en pre´sence de H2O2 [12]. La MPO est une enzyme abondante des monocytes et des polynucle´aires neutrophiles, qui s’accumulent au niveau des sites inflammatoires. Cette re´action se produirait pre´fe´rentiellement au niveau des parois arte´rielles, avec une intensite´ augmente´e au cours de l’athe´roscle´rose [13–15]. La part respective de la formation de l’acide isocyanique par la voie de la MPO par rapport a` celle de la dissociation de l’ure´e, que ce soit chez les patients ure´miques ou non ure´miques, n’est pas exactement connue. Enfin, il semble que l’organisme puisse assimiler de l’acide isocyanique pre´sent dans l’atmosphe`re, provenant notamment de la combustion de la biomasse. Cette source paraıˆt cependant relativement mineure [16]. Le processus de carbamylation est un phe´nome`ne ge´ne´ral qui concerne aussi bien les prote´ines plasmatiques [17,18] que les prote´ines tissulaires [19] et intracellulaires [19,20]. Le degre´ de modification d’une prote´ine de´pend de sa dure´e de vie, de
Fig. 1. Voies biochimiques conduisant a` la carbamylation des prote´ines. L’acide isocyanique peut eˆtre forme´ suite (a) a` la dissociation spontane´e de l’ure´e, (b) a` la transformation du thiocyanate par la mye´loperoxydase (MPO) en pre´sence de peroxyde d’hydroge`ne, ou (c) provenir d’un apport exoge`ne (voie mineure). L’acide isocyanique se fixe de manie`re irre´versible sur les groupements amine´s des prote´ines en position ou e, conduisant respectivement a` la formation de prote´ines (ou acides amine´s) alphacarbamyle´(e)s ou de re´sidus d’homocitrulline.
Pour citer cet article : Gillery P, et al. Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004
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Tableau 1 Donne´es de la litte´rature sur les concentrations de cyanate, de thiocyanate et de CDP chez les sujets te´moins ou insuffisants re´naux. Mole´cule dose´e
Mode d’expression des re´sultats
Sujets te´moins
IRC/IRT
IRT Apre`s se´ance de dialyse
IRA
Re´fe´rence
Cyanate Thiocyanate
nmol/L mol/L
HCit lie´e aux prote´ines
mmol PBHCit/mol Lys
– – – –
[9] [12] [53] [4]
mmolHCit/mol Lys Pourcentage g CV/gHb g/mg LDL
– – – – – –
– – – – 54,3 5,2a
LDLc
141 45a – – 0,183b [0,139–0,242]c – – 0,9a 41–420d – 30,4a
78 31a – – –
HCit totale cAlb cHb
45 22a 46,9b [26,6–77,4]d 20–100d 0,109b [0,093–0,138]c 0,108a 0,14b [0,10–0,17]c 0,4a 37 7a 31,6 1,3a –
[12] [59] [3] [55] [57] [42]
cAlb : albumine carbamyle´e ; cHb : he´moglobine carbamyle´e ; LDLc : LDL carbamyle´es ; CV : carbamyl valine ; HCit : homocitrulline ; PB : lie´ aux prote´ines (Protein Bound) ; IRA : insuffisance re´nale aigue¨ ; IRC : insuffisance re´nale chronique ; IRT : insuffisance re´nale terminale. a Moyenne ( e´cart-type). b Me´diane. c Interquartile. d Intervalle total.
l’accessibilite´ et de la re´activite´ de ses sites modifiables, et de la concentration environnante de cyanate. Un exemple typique et bien de´montre´ est celui des prote´ines du cristallin, dont la carbamylation cumulative est a` l’origine d’une cataracte, et a constitue´ la premie`re preuve des effets de´le´te`res de la carbamylation in vivo [21].
(me´talloprote´inase matricielle-9, MMP-9) par les monocytes [33], alors qu’il inhibait l’explosion respiratoire des polynucle´aires neutrophiles (PNN) [22]. Un effet comparable sur l’activation des PNN est exerce´ par l’albumine carbamyle´e [34].
4. Carbamylation des prote´ines et pathologie re´nale 3. Conse´quences de la carbamylation sur la structure et les fonctions des prote´ines La carbamylation entraıˆne des modifications de charge des prote´ines, a` l’origine d’alte´rations de leur structure dans l’espace et de leurs proprie´te´s physico-chimiques ou biologiques. L’un des meilleurs exemples est fourni par le collage`ne de type I, constituant majeur de la matrice extracellulaire, dont la carbamylation induit des modifications locales de la triple he´lice, qui conduisent a` une diminution de ses capacite´s de fibrillation et de formation de re´seaux tridimensionnels cohe´rents [22]. La carbamylation alte`re par ailleurs son comportement vis-a`-vis de la prote´olyse enzymatique, le rendant plus re´sistant a` l’action des collage´nases, mais plus sensible a` celle des ge´latinases [23]. Au niveau intracellulaire, il a par exemple e´te´ de´montre´ in vitro que la polyme´risation de l’actine comme l’assemblage des microtubes e´taient perturbe´s par la carbamylation [24,25]. L’activite´ biologique de nombreuses prote´ines est modifie´e par la carbamylation, le plus ge´ne´ralement dans le sens d’une inhibition. C’est le cas de certaines hormones, comme l’insuline [26] ou l’e´rythropoı¨e´tine [27]. L’effet est particulie` rement inte´ressant et paradoxal dans le cas de l’e´rythropoı¨e´tine, qui perd son activite´ he´matopoı¨e´tique apre`s carbamylation, mais de´montre des proprie´te´s de protection tissulaire [28]. Les activite´s enzymatiques peuvent e´galement eˆtre diminue´es par la carbamylation, comme l’ont montre´ plusieurs e´tudes in vitro visant a` mettre en e´vidence les re´sidus d’acides amine´s implique´s dans les sites actifs des enzymes. C’est le cas de la glucose-6-phosphogluconate de´shydroge´nase, de la superoxyde dismutase ou de la pepsine [29–31]. Paralle`lement, certains inhibiteurs de prote´inases, comme l’inhibiteur tissulaire des me´talloprote´inases matricielles-2 (TIMP-2), perdent leur activite´ apre`s carbamylation [32]. La carbamylation alte`re e´galement les interactions prote´ines– cellules, induisant des re´ponses cellulaires inadapte´es. Pour reprendre l’exemple du collage`ne de type I carbamyle´, il a e´te´ de´montre´ qu’il stimule la se´cre´tion d’enzymes prote´olytiques
Par l’augmentation permanente des concentrations d’ure´e, l’IRC est une situation pathologique au cours de laquelle l’intensite´ de la carbamylation est amplifie´e. Son implication dans les complications de l’IRC est donc tre`s probable, permettant de proposer une explication physiopathologique au roˆle de l’ure´e en tant que toxine ure´mique [2]. Jusqu’a` re´cemment, les conditions d’accumulation des prote´ines carbamyle´es au sein de l’organisme restaient mal pre´cise´es, meˆme si des e´tudes immunohistochimiques de´ja` anciennes avaient sugge´re´ la pre´sence de CDP au niveau du rein [19]. Nous avons re´cemment de´montre´, pour la premie`re fois, chez l’animal, que les prote´ines carbamyle´es sont de´tecte´es en grande quantite´ dans de nombreux tissus suite a` l’exposition chronique a` l’hyperure´mie, en utilisant une me´thode de dosage de l’homocitrulline par chromatographie liquide haute performance couple´e a` la spectrome´trie de masse en tandem (LC-MS/MS) [35]. Il existe une accumulation pre´fe´rentielle des produits de carbamylation sur les prote´ines de la matrice extracellulaire a` longue dure´e de vie comme le collage`ne de type I [36]. La pre´sence accrue des prote´ines carbamyle´es dans l’organisme au cours de l’IRC [36,37] permet d’e´tablir des hypothe`ses, base´es sur des preuves, de la responsabilite´ de la carbamylation dans les complications de l’IRC (Fig. 2). 4.1. Fibrose re´nale La carbamylation pourrait ainsi eˆtre un facteur aggravant de l’IRC en favorisant la fibrose re´nale, par plusieurs me´canismes de´montre´s in vitro ou chez l’animal. La fibrose peut re´sulter d’anomalies du renouvellement du collage`ne, notamment en raison de l’inactivation d’enzymes implique´es dans le remodelage de la matrice extracellulaire ou de leurs inhibiteurs. En effet, des e´tudes in vitro ont montre´ que non seulement la MMP-2 carbamyle´e perd son activite´ enzymatique, mais e´galement que la carbamylation du TIMP-2 ne permet plus l’activation de la pro-MMP-2, en raison de l’alte´ration de la formation du complexe ternaire TIMP-2/MT1-MMP/pro-MMP-2 [19,32]. Par ailleurs, les prote´ines plasmatiques carbamyle´es in
Pour citer cet article : Gillery P, et al. Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004
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CIBLES
Carbamylaon
Acides aminés libres
Complicaons métaboliques
LDL, HDL
Collagène
Complicaons cardiovasculaires
Fibrose rénale
Protéines sériques
Protéines du cristallin
Dysrégulaon des foncons cellulaires
Cataracte
Fig. 2. Liens potentiels entre carbamylation et complications de l’insuffisance re´nale chronique.
vitro stimulent la se´cre´tion du collage`ne de type I et de type IV par les cellules me´sangiales en culture [38]. Enfin, dans un mode`le in vivo utilisant l’Axolotl, il a e´te´ de´montre´ que l’injection intrape´ritone´ale d’albumine carbamyle´e engendre une fibrose pe´ritubulaire via l’augmentation de l’expression du TGF-, de l’EGF et de l’endothe´line-1 par les cellules e´pithe´liales tubulaires, responsables de la stimulation de la synthe`se de collage`ne de type I [39]. 4.2. Complications cardiovasculaires Les anomalies cardiovasculaires, qui repre´sentent la premie`re cause de mortalite´ des patients en IRC, peuvent relever de troubles induits par la carbamylation. De nombreux travaux sugge`rent en effet l’implication de la carbamylation dans le de´veloppement de l’athe´roscle´rose, par ses effets sur les lipoprote´ines, mais e´galement sur les constituants matriciels des parois vasculaires. Dans le cas des lipoprote´ines, il a e´te´ de´montre´ dans des mode`les de culture cellulaire que les LDL carbamyle´es (LDLc) in vitro entraıˆnent : la mort des cellules endothe´liales d’arte`res coronaires humaines [14] ; l’adhe´sion des monocytes via l’augmentation de l’expression de VCAM-1 et ICAM-1 [40] ; la prolife´ration des cellules musculaires lisses vasculaires [41]. D’autres e´tudes in vitro ont mis en e´vidence l’implication du re´cepteur scavenger LOX-1 dans ces processus proathe´roge´niques [13]. La fixation des LDLc sur ce re´cepteur engendre une dysfonction endothe´liale par la diminution de la libe´ration du NO [42], ainsi qu’un stress oxydatif et une se´nescence pre´mature´e des cellules endothe´liales proge´nitrices [43]. De fac¸on inte´ressante, les HDL carbamyle´es peuvent contribuer au processus athe´roscle´rotique en favorisant la formation des cellules spumeuses par la perturbation de l’efflux du choleste´rol des macrophages, comme cela a e´te´ de´montre´ in vitro, et confirme´ in vivo [44]. Chez l’animal, une accumulation des LDLc au niveau du sousendothe´lium a e´te´ mise en e´vidence dans un mode`le murin d’athe´roscle´rose [13]. Chez l’Homme, la clairance des LDLc est diminue´e [45] et les LDLc isole´es de patients en IRC pre´sentent des caracte`res pro-athe´roge`nes (diminution de la libe´ration du NO, production de ROS) [42], au meˆme titre que les LDLc carbamyle´es in vitro.
Ces alte´rations induites par les lipoprote´ines peuvent eˆtre amplifie´es par l’action des prote´ines de la matrice extracellulaire carbamyle´es, qui peuvent agir comme de ve´ritables agents prothrombœmboliques. Des e´tudes expe´rimentales in vitro ont montre´ que le collage`ne de type I carbamyle´ in vitro stimule la production de MMP-9 active par les monocytes humains [33], et pre´sente une plus grande sensibilite´ a` la de´gradation enzymatique par la MMP-2 [23]. La conjonction de ces anomalies pourrait augmenter le turn-over de la matrice extracellulaire au sein de la paroi arte´rielle, et favoriser la rupture de la plaque d’athe´rome. L’hypothe`se de l’implication de la carbamylation des prote´ines dans les complications cardiovasculaires de l’IRC a e´te´ re´cemment conforte´e par des e´tudes cliniques dans des cohortes distinctes de patients adultes insuffisants re´naux chroniques et he´modialyse´s. Ces e´tudes mettent en e´vidence une corre´lation entre mortalite´, ge´ne´rale et cardiovasculaire, et augmentation de la concentration plasmatique des prote´ines carbamyle´es [3,4,46,47]. 4.3. Complications inflammatoires et infectieuses Les prote´ines carbamyle´es peuvent affecter les fonctions des cellules inflammatoires, comme illustre´ plus haut, par l’effet inhibiteur de´montre´ in vitro du collage`ne et de l’albumine carbamyle´s sur l’explosion respiratoire des PNN isole´s [22,34]. Comme les e´tudes chez le petit animal ont mis en e´vidence une carbamylation amplifie´e des prote´ines plasmatiques et du collage`ne de type I au cours de l’IRC [36], la dysre´gulation des fonctions oxydatives des PNN e´ventuellement induites par la carbamylation pourrait contribuer a` l’inflammation et aux proble`mes infectieux rencontre´s chez les patients ure´miques. 4.4. Complications me´taboliques La carbamylation des prote´ines circulantes, mais aussi des acides amine´s libres, peut eˆtre a` l’origine de dysfonctionnements me´taboliques. Ainsi, il a e´te´ montre´ dans une e´tude in vitro que les acides amine´s carbamyle´s induisent une diminution de l’action du transporteur de glucose GLUT-4 [48], pouvant favoriser une insulinore´sistance et, dans une e´tude in vivo chez le rat, que ces acides amine´s modifie´s ne peuvent plus eˆtre utilise´s dans la synthe`se prote´ique [7]. De cette fac¸on, la carbamylation induirait un de´ficit fonctionnel en acides amine´s libres, qui pourrait s’ajouter au de´ficit e´nerge´tique pre´sent chez les patients en insuffisance re´nale terminale [3,7,49,50].
Pour citer cet article : Gillery P, et al. Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004
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4.5. Complications neurologiques et sensorielles Il a re´cemment e´te´ montre´ que le cyanate peut eˆtre forme´ a` partir du me´tabolisme des cyanoge`nes. Ces compose´s, abondants dans le manioc, sont de ve´ritables toxines neurologiques et conduisent a` l’apparition de paralysies. Or l’injection de cyanate a` des rats provoque une augmentation de la carbamylation des prote´ines de la moelle e´pinie`re et des de´fauts cognitifs proches de ceux rencontre´s dans l’intoxication par le cyanure. Ces donne´es sugge`rent que la carbamylation peut contribuer aux neuropathies ure´miques [51], et entrent dans la continuite´ de travaux plus anciens relatifs au traitement des patients atteints de dre´panocytose par l’ingestion d’ure´e ou de cyanate, puisqu’il avait e´te´ montre´ que la carbamylation de l’HbS diminue ses capacite´s d’agre´gation et augmente son affinite´ pour l’oxyge`ne. Chez ces patients, le traitement avait induit une carbamylation inattendue des prote´ines du cristallin et une cataracte, conduisant a` l’abandon de cette approche the´rapeutique [52].
5. Prote´ines carbamyle´es comme biomarqueurs Diffe´rents me´tabolites implique´s dans la carbamylation (cyanate, thiocyanate) [9,12,53] et diffe´rents CDP ont e´te´ propose´s comme marqueurs biologiques de l’IRC. Leurs concentrations, e´tablies dans plusieurs situations physiologiques ou pathologiques, sont rapporte´es dans le Tableau 1. De la meˆme fac¸on que l’HbA1c est utilise´e comme marqueur de la glycation dans le suivi, et maintenant dans le diagnostic, du diabe`te sucre´ [54], il a e´te´ propose´ que l’he´moglobine carbamyle´e soit utilise´e comme marqueur de carbamylation au cours de l’insuffisance re´nale. Le pourcentage d’he´moglobine carbamyle´e est effectivement corre´le´ aux concentrations d’ure´e [55], et refle`te la qualite´ d’e´puration de l’ure´e en dialyse puisque les concentrations sont plus basses chez des patients ayant un Kt/V plus e´leve´ [56]. L’utilisation de l’he´moglobine carbamyle´e a e´galement e´te´ propose´e par notre groupe pour distinguer l’insuffisance re´nale aigue¨ de l’IRC [57]. Cependant, la variabilite´ du me´tabolisme de l’he´moglobine chez les patients insuffisants re´naux, lie´e aux modifications de la dure´e de vie des globules rouges, a` la prescription ou non d’e´rythropoı¨e´tine, et aux pertes sanguines au cours de l’he´modialyse, rend son utilisation souvent ale´atoire. Le dosage de l’he´moglobine carbamyle´e n’est donc pas de pratique courante. Les marqueurs de carbamylation des prote´ines plasmatiques paraissent plus prometteurs, d’autant que les techniques de dosage, tant par me´thode immunologique que par LC-MS/MS, ont fait suffisamment de progre`s pour permettre la quantification fiable de ces compose´s peu abondants [58]. Suivant les approches, le choix peut eˆtre fait de doser une prote´ine carbamyle´e spe´cifique, comme l’albumine carbamyle´e [3], soit un marqueur ge´ne´ral comme l’homocitrulline totale [59] ou lie´e aux prote´ines [4,12,47]. Ainsi, il a e´te´ montre´ que, chez les sujets en IRC, he´modialyse´s ou non, la concentration plasmatique de prote´ines carbamyle´es est lie´e a` la mortalite´ [3,4]. Ces travaux sugge`rent que la carbamylation des prote´ines, et en particulier de l’albumine, constitue un facteur de risque de mortalite´. Puisque l’administration d’acides amine´s semble capable de moduler l’intensite´ de la carbamylation prote´ique, de nouvelles possibilite´s the´rapeutiques paraissent envisageables [3]. Plus ge´ne´ralement, les concentrations plasmatiques d’homocitrulline ont pu eˆtre corre´le´es a` des e´ve´nements cardiovasculaires ne´fastes, meˆme en l’absence d’insuffisance re´nale [12]. Nous avons, quant a` nous, montre´ que la concentration plasmatique d’homocitrulline est lie´e a` la se´ve´rite´ de l’atteinte coronarienne chez des patients indemnes d’insuffisance re´nale [59]. Ces diffe´rentes donne´es tendent a` prouver qu’au-dela`
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de leur roˆle de causalite´ dans les complications de l’IRC, les prote´ines carbamyle´es constituent des biomarqueurs potentiellement utiles a` l’appre´ciation du risque et au suivi the´rapeutique de patients insuffisants re´naux ou atteints de maladies cardiovasculaires. Leur utilisation en pratique me´dicale courante ne´cessite cependant encore d’eˆtre pre´cise´e [6,60]. 6. Conclusion La carbamylation est une re´action biochimique qui suscite un inte´reˆt croissant. De nombreuses donne´es expe´rimentales et cliniques sont en faveur de l’implication de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’IRC. D’autres de´veloppements sont ne´cessaires pour e´tablir un lien direct avec les le´sions rencontre´es chez les patients et espe´rer en limiter les conse´quences. De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Jaisson S, Gillery P. Evaluation of nonenzymatic posttranslational modification-derived products as biomarkers of molecular aging of proteins. Clin Chem 2010;56:1401–12. [2] Gillery P, Jaisson S. Post-translational modification derived products (PTMDPs): toxins in chronic diseases? Clin Chem Lab Med 2014;52:33–8. [3] Berg AH, Drechsler C, Wenger J, Buccafusca R, Hod T, Kalim S, et al. Carbamylation of serum albumin as a risk factor for mortality in patients with kidney failure. Sci Transl Med 2013;5 [175ra29]. [4] Koeth RA, Kalantar-Zadeh K, Wang Z, Fu X, Tang WH, Hazen SL. Protein carbamylation predicts mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol 2013;24:853–61. [5] Jelkmann W. ‘O’, erythropoietin carbamoylation versus carbamylation. Nephrol Dial Transplant 2008;23:3033. [6] Jaisson S, Pietrement C, Gillery P. Carbamylation-derived products: bioactive compounds and potential biomarkers in chronic renal failure and atherosclerosis. Clin Chem 2011;57:1499–505. [7] Kraus LM, Kraus Jr AP. Carbamylation of amino acids and proteins in uremia. Kidney Int Suppl 2001;78:S102–7. [8] Stark GR, Stein WH, Moore S. Reaction of cyanate present in aqueous urea with amino acids and proteins. J Biol Chem 1960;235:3177–81. [9] Nilsson L, Lundquist P, Kagedal B, Larsson R. Plasma cyanate concentrations in chronic renal failure. Clin Chem 1996;42:482–3. [10] Houston RG. Sickle cell anemia and dietary precursors of cyanate. Am J Clin Nutr 1973;26:1261–4. [11] Koshiishi I, Imanari T. State analysis of endogenous cyanate ion in human plasma. J Pharmacobiodyn 1990;13:254–8. [12] Wang Z, Nicholls SJ, Rodriguez ER, Kummu O, Horkko S, Barnard J, et al. Protein carbamylation links inflammation, smoking, uremia and atherogenesis. Nat Med 2007;13:1176–84. [13] Apostolov EO, Shah SV, Ray D, Basnakian AG. Scavenger receptors of endothelial cells mediate the uptake and cellular proatherogenic effects of carbamylated LDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:1622–30. [14] Ok E, Basnakian AG, Apostolov EO, Barri YM, Shah SV. Carbamylated lowdensity lipoprotein induces death of endothelial cells: a link to atherosclerosis in patients with kidney disease. Kidney Int 2005;68:173–8. [15] Sirpal S. Myeloperoxidase-mediated lipoprotein carbamylation as a mechanistic pathway for atherosclerotic vascular disease. Clin Sci (Lond) 2009;116:681–95. [16] Roberts JM, Veres PR, Cochran AK, Warneke C, Burling IR, Yokelson RJ, et al. Isocyanic acid in the atmosphere and its possible link to smoke-related health effects. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:8966–71. [17] Balion CM, Draisey TF, Thibert RJ. Carbamylated hemoglobin and carbamylated plasma protein in hemodialyzed patients. Kidney Int 1998;53:488–95. [18] Oimomi M, Ishikawa K, Kawasaki T, Kubota S, Yoshimura Y, Baba S. Plasma carbamylated protein in renal failure. N Engl J Med 1983;308:655–6. [19] Kraus LM, Gaber L, Handorf CR, Marti HP, Kraus Jr AP. Carbamoylation of glomerular and tubular proteins in patients with kidney failure: a potential mechanism of ongoing renal damage. Swiss Med Wkly 2001;131:139–44. [20] Smith WG, Holden M, Benton M, Brown CB. Carbamylated haemoglobin in chronic renal failure. Clin Chim Acta 1988;178:297–303. [21] Harding JJ. Viewing molecular mechanisms of ageing through a lens. Ageing Res Rev 2002;1:465–79. [22] Jaisson S, Lorimier S, Ricard-Blum S, Sockalingum GD, Delevallee-Forte C, Kegelaer G, et al. Impact of carbamylation on type I collagen conformational structure and its ability to activate human polymorphonuclear neutrophils. Chem Biol 2006;13:149–59.
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Pour citer cet article : Gillery P, et al. Roˆle de la carbamylation des prote´ines dans les complications de l’insuffisance re´nale chronique. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.12.004
