Can J Anesth/J Can Anesth DOI 10.1007/s12630-015-0366-3

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures

Rachel Curtis, BScH • Alexandra Schweitzer, MD Janet van Vlymen, MD

•

Received: 1 December 2014 / Accepted: 16 March 2015 Ó Canadian Anesthesiologists’ Society 2015

Abstract Purpose Patients treated with warfarin for therapeutic anticoagulation present a challenge for the perioperative management of urgent and emergent surgery. Anticoagulation must be reversed prior to most surgical procedures to prevent intraoperative bleeding. The purpose of this module is to review the options for urgent reversal of warfarin anticoagulation and the indications for each reversal agent. Selection of the appropriate agent is important to reduce unnecessary complications of treatment and to achieve optimal reversal of anticoagulation. Principal findings When urgent surgery is required for patients taking warfarin, intravenous vitamin K1 should be used for procedures that can be delayed for six to 12 hr. Vitamin K1 results in the activation of existing clotting factors rather than requiring the synthesis of new proteins, which allows for its relatively rapid onset of action. Intravenous vitamin K1 acts more quickly than oral administration, with reversal of anticoagulation occurring within six to 12 hr vs 18-24 hr, respectively. If surgery cannot be delayed, prothrombin complex concentrates (PCCs) should be given, and intravenous vitamin K1 should be infused concurrently to ensure sustained reversal of anticoagulation. The duration of action of both PCCs and plasma is six hours due to the short half-life of factor VII. Prothrombin complex concentrates contain small amounts of heparin and are

R. Curtis, BScH
A. Schweitzer, MD
J. van Vlymen, MD (&) Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, Queen’s University, 76 Stuart St., Kingston, ON K7L 2V7, Canada e-mail: [email protected]

contraindicated in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Plasma should be used only if PCCs are unavailable or are contraindicated. Conclusion Reversal of warfarin anticoagulation can be achieved in a safe and timely manner when the appropriate agent is selected and administered correctly.

Objectives of this Continuing Professional Development (CPD) module: After reading this module, the reader should be able to: 1. Identify the options for emergency reversal of warfarin anticoagulation; 2. Describe the dose, onset, and duration of action of agents that reverse warfarin anticoagulation; 3. List potential complications and contraindications of agents that reverse warfarin anticoagulation; 4. Choose the optimal agent for emergency reversal of warfarin anticoagulation, considering the timing of the operation and the risks and benefits of each agent. Despite increasing use of novel agents, warfarin remains the most widely prescribed oral anticoagulant in clinical use. A recent analysis of prescribing trends following regulatory approval for the newer agents showed that warfarin still accounted for over 75% of all the oral anticoagulants used.1 Warfarin is indicated to reduce the risk of thromboembolic events in patients with atrial fibrillation, mechanical heart valves, and deep venous thrombosis, among other indications. Therefore, as the population ages, the use of anticoagulants, including warfarin, is projected to increase substantially. Patients treated with warfarin for therapeutic anticoagulation present a challenge for the perioperative

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R. Curtis et al.

management of urgent and emergent surgery. In order to prevent significant intraoperative bleeding, anticoagulation must be reversed prior to most surgical procedures. Unlike the newer agents, the anticoagulant effect of warfarin can be readily reversed. Selection of the agent(s) used to achieve this reversal should be based on a careful evaluation of the potential complications and adverse effects and the time and resources available to correct the anticoagulation. Intravenous vitamin K1, frozen plasma (FP), and, more recently, prothrombin complex concentrates (PCCs) are available options to reverse warfarin therapy. Understanding the indications, dosage guidelines, onset and duration of action, as well as the potential adverse effects associated with each of these agents is essential for providing safe and timely reversal of warfarin-induced anticoagulation.

Warfarin Vitamin K is essential for the activation of clotting factors II, VII, IX, and X, as well as the anticoagulant proteins, protein C and protein S.2 Vitamin K oxide reductase is an enzyme that recycles oxidized vitamin K to its reduced form after it has participated in the carboxylation of several blood coagulation proteins (Figure). As an orally administered vitamin K antagonist, warfarin inhibits vitamin K-dependent synthesis of the biologically active forms of these clotting factors. This results in incomplete molecules that are not active in the coagulation cascade. As warfarin interrupts vitamin K recycling and does not directly antagonize the action of vitamin K, the pharmacologic action of warfarin is reversed by administration of exogenous vitamin K1 (phytonadione). Warfarin has high bioavailability and is rapidly absorbed after oral administration, reaching a peak concentration within 90 min.3 It has an elimination halflife of 36 hr and is almost entirely eliminated by metabolism, with only trace amounts excreted in the urine. The dose-response relationship of warfarin is influenced by genetic and environmental factors, including use of medication and dietary factors. Warfarin therapy is complicated by numerous potential drug interactions that affect absorption and clearance and by patient-specific variations in dosage that must be appropriately titrated and monitored. The anticoagulant effect of warfarin is the result of inhibition of synthesis of new clotting factors and the natural degradation of existing factors. The initial anticoagulant effect is from the decrease in factor VII, which has a short half-life of six hours. Nevertheless, full anticoagulation requires a decrease in all of the vitamin K-dependent clotting factors and can take several days due to the long half-life (60 hr) of factor II.

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Figure Site of action of warfarin and vitamin K. Vitamin K oxide reductase is an enzyme that recycles oxidized vitamin K to its reduced form after it has participated in the carboxylation of several blood coagulation proteins. Warfarin blocks the activity of the enzyme preventing activation of these proteins. As warfarin interrupts vitamin K recycling and does not directly antagonize the action of vitamin K, the pharmacologic action of warfarin is reversed by administration of exogenous vitamin K1 (phytonadione) Site d’action de la warfarine et de la vitamine K. L’enzyme vitamine K e´poxyde-re´ductase recycle la vitamine K oxyde´e, la ramenant a` sa forme re´duite apre`s sa participation a` la carboxylation de plusieurs prote´ines utiles a` la coagulation. La warfarine bloque l’activite´ de l’enzyme, empeˆchant l’activation de ces prote´ines. Puisque la warfarine interrompt le recyclage de la vitamine K sans en antagoniser directement l’action, son action pharmacologique peut eˆtre neutralise´e par l’apport de vitamine K1 exoge`ne (phytonadione)

The anticoagulant intensity of warfarin therapy is monitored using the international normalized ratio (INR), a standardized measure based on the ratio of the patient’s prothrombin time and the normal mean prothrombin time.2,4 The target INR for most indications is 2.5 (range, 2.0-3.0), with 3.0 (range, 2.5-3.5) used as the target for therapeutic anticoagulation for mechanical heart valves.2 Treatment with warfarin presents a clinical challenge, as there is a narrow therapeutic interval between ideal prophylaxis and treatment of thromboembolic disorders and the potential for serious hemorrhage and bleeding. The reversal of warfarin therapy may also be challenging due to confusion regarding the optimal agent to use as well as the most appropriate dosage and timing of administration. Nevertheless, in patients who require temporary interruption of warfarin prior to an elective surgery, it is recommended that warfarin be stopped five days prior to surgery.5 This time frame is dictated by the elimination half-life of 36 hr. In patients at high risk for thromboembolic complications, it may be necessary to bridge anticoagulation by using subcutaneous low molecular weight heparin or intravenous unfractionated

Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures

heparin coordinated with the interruption in warfarin therapy.5,6 Although a mildly elevated INR (\ 1.8) is not predictive of an increased risk of bleeding with surgical procedures, a lower target INR is recommended for certain procedures where bleeding into a confined space could lead to complications.7 For example, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine recommends that the INR must be normalized before initiation of a neuraxial block and \ 1.5 for removal of an epidural catheter.8 Similar targets are suggested for warfarin-associated intracranial hemorrhage.9 Nevertheless, warfarin may not need to be interrupted for many minor dental, dermatological, and ophthalmological procedures due to the low risk of bleeding.10

Urgent reversal of warfarin Vitamin K1 (phytonadione) In situations where prompt reversal of warfarin anticoagulation is necessary, waiting the usual five days for the anticoagulant effect of warfarin to dissipate is not an option. Administration of vitamin K1, a fat-soluble substance found primarily in leafy green vegetables, results in activation of existing clotting factors rather than requiring the synthesis of new proteins, allowing for its relatively rapid onset of action.2 Although a clinical effect of vitamin K1 may be seen within two hours, the maximum effect is generally not achieved until after 24-36 hr.2,11 The intravenous route has been shown to act more quickly than oral administration, with reversal of anticoagulation occurring within six to 12 hr vs 18-24 hr, respectively.12 Oral administration of vitamin K1 is the preferred route for patients with warfarin therapy of mild to moderate intensity (elevated INR \ 3.0) without major bleeding and for surgical procedures that can be delayed for 24-36 hr.4 For urgent surgical procedures that can be delayed for six to 12 hr, the anticoagulant effect of warfarin can be effectively overcome with vitamin K1 10 mg iv.13,14 Intravenous administration of vitamin K1 is reported to cause anaphylaxis in three in every 100,000 patients and is recommended to be given by slow infusion at a maximal rate of 1 mg
min-114,15 It is unclear if this reaction is due to the vehicle, a polyethoxylated castor oil, or the vitamin itself. Vitamin K1 should not be given subcutaneously due to the potential for an unpredictable and delayed response, and intramuscular injection is not recommended due to the risk of intramuscular hematoma in anticoagulated patients.2 Rapid reversal of the effects of warfarin is often required in emergent situations involving significant bleeding or

when immediate surgery is deemed necessary and it is not possible to wait for vitamin K1 to exert its effect. In these circumstances, PCCs or FP may be used to rapidly reverse warfarin-induced anticoagulation. The two choices should not be considered interchangeable, however, as there are unique risks, dosing requirements, and indications for the use of each of these products. Prothrombin complex concentrates Prothrombin complex concentrates represent a highly purified concentrate of coagulation factors prepared from pooled normal plasma that has undergone virus reduction. The concentration of clotting factors in PCCs is approximately 25 times greater than that available in plasma, allowing for it to be administered in small volumes of fluid. A single dose of PCC is 40 mL (1,000 IU), whereas an adult dose of FP is 10-15 mL
kg-1, translating to 4 units of plasma with a total volume of approximatley1,000 mL. All PCCs include factors II, IX, and X; however, 4-factor PCCs also contain clinically relevant levels of factor VII and result in a more reliable correction of the INR when compared with 3-factor concentrates.16 The duration of effect of PCCs is approximately six hours due to the short half-life of factor VII. OctaplexÒ and BeriplexÒ, the PCCs discussed in this module, are the two 4-factor PCCs approved for use in Canada.9 Both products are human plasma derivatives that have undergone treatment for viral, bacterial, and parasite inactivation and removal. The clinical effect of the two products is similar, and there is no recommendation of one product over the other for reversal of warfarin-induced anticoagulation.9,16 Nevertheless, there are differences between Octaplex and Beriplex regarding the formulation and virus inactivation as well as the recommended infusion rates (Table 1). Indications for PCCs The approved indications for PCCs in Canada include: 1) rapid reversal of warfarin therapy or vitamin K deficiency in patients exhibiting major bleeding manifestations, and 2) rapid reversal of warfarin therapy or vitamin K deficiency in patients requiring urgent surgical procedures within six hours.9,17,18 There is insufficient evidence to recommended their use in pediatric or pregnant patients, and they are not indicated for surgical procedures that can be delayed for six to 12 hr. The reversal of anticoagulation with PCCs is temporary and decreases after six hours due to the short half-life of factor VII. Therefore, it is recommended that vitamin K1 10 mg iv be administered concurrently with PCCs in order to activate existing clotting factors and sustain the reversal effect. Vitamin K1 achieves a clinical

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R. Curtis et al. Table 1 Characteristics of prothrombin complex concentrates available in Canada17,18 Characteristic

BeriplexÒ

OctaplexÒ

Formulation

Lyophilized

Freeze Dried

Other Clinically Relevant Components

Heparin

Heparin

Human antithrombin III

Sodium citrate

Human albumin Sodium citrate Viral Inactivation Process

Pasteurization

Solvent/Detergent

Nanofiltration

Nanofiltration

Viral Transmission

No reported cases

Four early cases of seroconversion with no clinical symptoms for parvovirus B19

Infusion Rate

8 mL
min-1

Initially 1 mL
min-1 2-3 mL
min-1

Not Recommended

Contraindication

Surgery that is not urgent

Surgery that is not urgent

Massive transfusion

Massive transfusion

Recent myocardial infarction

Recent myocardial infarction

High risk for thrombosis

High risk for thrombosis

DIC

DIC

Coagulopathy from liver disease

Coagulopathy from liver disease

Heparin-induced thrombocytopenia

Heparin-induced thrombocytopenia

DIC = disseminated intravascular coagulation

effect at six hours, which is when the PCC effect begins to diminish. Dose of PCCs The dose of PCCs varies considerably both in clinical use and in the published literature. This variability is partly due to the target INR to be achieved as well as the attempt to balance bleeding with thrombotic risks. In 2008, the Canadian National Advisory Committee on Blood and Blood Products recommended a standardized single dose of 1,000 IU (40 mL) regardless of INR or weight.19 Nevertheless, this was known to be a conservative dose that was intended to minimize thrombotic complications and ensure adequate national inventory. Revised guidelines from this committee published in 2011 included INR-based dosing, and the most recent recommendations from 2014 included dosing based on INR and body weight (Table 2).9 Of importance, the manufacturer’s recommendations aim to normalize INR to \ 1.2 by fully correcting factor levels;17,18 however, normal hemostasis does not require factor levels to be fully corrected, and a range of target INR values of 1.2-1.7 may be appropriate depending on the clinical situation. The most recent guidelines from the National Advisory Committee recommend dose-banding using the patient’s INR and weight with a target INR of 1.5 and a maximum PCC dose of 3,000 IU (120 mL).9 The INR should be checked 10-30 min after the infusion is complete to ensure adequate INR correction has been

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obtained. A subsequent dose of PCC may be necessary, especially if a standard single dose was initially given.20 Prothrombin complex concentrates may be administered by direct intravenous push, syringe pump, or minibag at the maximum infusion rate of 8 mL
min-1 for Beriplex and 1-3 mL
min-1 for Octaplex.17,18 Contraindications In addition to factors II, VII, IX, X, and anticoagulant factors Protein C and S, both Octaplex and Beriplex contain small amounts of heparin. Therefore, PCCs should not be given to patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT), albeit, there is a lack of clinical evidence that the administration of PCCs leads to the development of HIT.16 These products may increase the risk of thromboembolism and are not indicated for patients with disseminated intravascular coagulation or a recent history of thrombosis or myocardial infarction. The products should be used with caution in these circumstances and only after a careful assessment of the patient-specific risks and benefits. In a pharmacovigilance study of Beriplex, the ratio of thrombotic events to total infusions was 1:31,000.21 Moreover, the authors could not isolate these events to the administration of the PCC, and noted that there were pre-existing and concomitant conditions that likely played a role in the thromboembolic events. A recent metaanalysis found that thromboembolic complications

Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures Table 2 Prothrombin complex concentrates - dose banding using weight and INR9

Weight (kg)

PCC dose if INR > 6 (40 units·kg-1)

PCC dose if INR 36 (30 units·kg-1)

PCC dose if INR 22.9 (20 units·kg-1)

35-37

1,500 IU (60 mL)

1,000 IU (40 mL)

500 IU (20 mL)

38-41

1,500 IU (60 mL)

1,000 IU (40 mL)

1,000 IU (40 mL)

42-43

1,500 IU (60 mL)

1,500 IU (60 mL)

1,000 IU (40 mL)

44-56

2,000 IU (80 mL)

1,500 IU (60 mL)

1,000 IU (40 mL)

57-58

2,500 IU (100 mL)

1,500 IU (60 mL)

1,000 IU (40 mL)

59-62

2,500 IU (100 mL)

2,000 IU (80 mL)

1,000 IU (40 mL)

63-68

2,500 IU (100 mL)

2,000 IU (80 mL)

1,500 IU (60 mL)

69-75

3,000 IU (120 mL)

2,000 IU (80 mL)

1,500 IU (60 mL)

76-87

3,000 IU (120 mL)

2,500 IU (100 mL)

1,500 IU (60 mL)

88-91

3,000 IU (120 mL)

2,500 IU (100 mL)

2,000 IU (80 mL)

92-112

3,000 IU (120 mL)

3,000 IU (120 mL)

2,000 IU (80 mL)

113-136

3,000 IU (120 mL)

3,000 IU (120 mL)

2,500 IU (100 mL)

≥137

3,000 IU (120 mL)

3,000 IU (120 mL)

3,000 IU (120 mL)

INR = international normalized ratio; PCC = prothrombin complex concentrate Dose for target INR approximately 1.5 Note that doses are rounded to the nearest multiple of 500 units (20-mL vial)

occurred in 1.8% of patients treated with 4-factor PCCs, but these adverse events could not be isolated to the use of PCCs.22 These results suggest a low risk of thromboembolic events with the use of PCCs. The safety of PCCs has been investigated thoroughly, especially in comparison with FP. Transfusion-associated lung injury (TRALI) and transfusion-associated circulatory overload (TACO) are important potential consequences of plasma transfusion. Prothrombin complex concentrates are not associated with these complications because of the small fluid volume required and the removal of the antibodies responsible for TRALI during the manufacturing process.23 Furthermore, due to rigorous measures for virus removal, PCCs likely harbour a lower risk of disease transmission than FP. The manufacturing of PCCs includes both viral inactivation (solvent/detergent for Octaplex and pasteurization for Beriplex) as well as virus removal by nanofiltration. The solvent/detergent method used in the manufacturing of Octaplex has been shown to be effective against enveloped viruses (e.g., human immunodeficiency disorder, hepatitis B, hepatitis C) but

may have limited effectiveness against non-enveloped viruses such as parvovirus B19. In a large review of the safety of PCCs, the only reported virus transmissions were four cases of parvovirus B19 seroconversion occurring shortly after Octaplex was introduced for clinical use.22 Nevertheless, plasma collected for fractionation is currently screened for parvovirus B19 by nucleic acid testing, and there have been no further reports of seroconversion. There have been no cases of virus transmission linked to Beriplex, and the viral inactivation with the pasteurization process used in its preparation is effective against both enveloped and non-enveloped viruses.21,22 In addition to investigating the safety profile, there have been numerous studies exploring the efficacy of PCC use vs FP. In a randomized controlled trial comparing 4-factor PCC to FP in patients with an elevated INR of C 2.0 experiencing an acute major bleeding event, PCC treatment was shown to be non-inferior to FP at achieving effective hemostasis and was found to be superior over FP in rapid INR reduction.24 One hour after the start of infusion, 69%

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(68/98) of patients in the PCC group had an INR of B 1.3 vs no patients in the FP arm. In addition, the PCC group had fewer adverse events related to fluid overload than the FP group, 4.9% (5/103) vs 12.8% (14/109), respectively. Similarly, in a retrospective cohort study of FP vs Octaplex for anticoagulation reversal in the emergency department, the investigators found that the PCC resulted in faster reversal of warfarin with fewer adverse events, including heart failure and death, when compared with FP.25

Table 3 Comparison of prothrombin complex concentrates and frozen plasma4,9,26,34 Characteristic

Prothrombin complex concentrate

Frozen plasma

ABO grouping

Not required

Must be ABO compatible

Viral inactivation

Inactivated

No inactivation

Coagulation factor content

Standardized

Variable

Preparation time

5 min

30-40 min

Frozen plasma

Volume – standard dose

40 mL (1,000 IU)

1,000 mL (15 mL
kg-1)

Frozen plasma may be derived either from random donor plasma frozen within 24 hr of collection or through apheresis donors frozen eight hours after collection.26 The two products are clinically indistinguishable with similar levels of coagulation factors and both are generally referred to as FP. The current indications for use of FP are for the treatment or prevention of clinically significant bleeding due to a deficiency of one or more plasma coagulation factors (e.g., massive transfusion, disseminated intravascular coagulation) or for patients with diseases requiring plasma exchange (e.g. hemolytic uremic syndrome).26 Frozen plasma is indicated only for the urgent reversal of warfarin therapy if PCCs are not available or are contraindicated.7,20 Table 3 summarizes the characteristics of PCCs and FP. Similar to PCCs, the duration of effect of FP is limited by the short half-life of factor VII (approximately six hours). As a result, the effect of FP diminishes after six hours, and vitamin K1 10 mg iv should be administered concurrently to sustain the reversal of anticoagulation by activation of existing clotting factors. Frozen plasma should be given only if surgery is anticipated to begin within six hours after administration.4 Although FP is used in urgent situations, it should be noted that FP must be thawed for up to 30 min before use, and it requires ABO blood typing which results in an inherent delay in treatment.26 As FP replaces necessary clotting factors, it has been used historically to reverse warfarin therapy. Nevertheless, there are a number of potential complications associated with this indication for FP. Frozen plasma administration requires large volumes because it contains such a low concentration of coagulation factors. It is not necessary to replace 100% of the clotting factors for adequate hemostasis. The literature suggests a target of 30-40% of factor levels, which corresponds to an adult dose of FP of 10-15 mL
kg-1.8,26 Nevertheless, the amount of FP required to normalize the INR may be significantly greater depending on the baseline and target INR.27 This standard dosing regimen translates to 4 units of plasma with a total volume of approximately 1,000 mL and with

Administration time Duration of Action

5-15 min 6 hr

As clinically tolerated 6 hr

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Risk of TRALI

No

Yes

Risk of TACO

No

Yes

Approximate Cost

$720.00 / 1,000 IU PCC

$156.00 / 4 units FP

FP = frozen plasma; TACO = transfusion-associated circulatory overload; TRALI = transfusion-associated lung injury

no guarantee of adequate reversal. Holland et al. developed a mathematical predictive model to predict the volume of FP likely to achieve a target INR, assuming no significant change in the synthesis or destruction of clotting factors.28 He calculated that 1,500 mL of FP would be required to reduce the INR from 3.0 to 1.7 in an adult patient; however, if the target INR were 1.3 (commonly used as the target for neuraxial anesthesia), an additional 2,000 mL of FP would be necessary. Nevertheless, it may not be possible to achieve an INR of 1.3 even with very large volumes of FP because the measured INR of FP itself can be elevated. In a study examining the effect of FP transfusion on mild elevations in INR, results showed that only trivial decreases were achieved regardless of the number of units of FP tranfused.29 The volume of FP required to reach a target INR of B 1.3 is significantly greater than would be necessary if the goal were a more modest target of INR 1.5-1.7. This drastic difference in the volume (2,000 mL) of FP required should be considered. The potential volume overload caused by the use of FP may manifest itself in serious complications such as TACO. Plasma-induced TACO has been estimated to be drastically underreported, and the prevalence may be significantly higher than commonly thought.30 Even without the potential adverse effects related to the volumes of fluid required in FP, the time necessary to prepare and complete the infusion safely may result in a lengthy duration of treatment. Other risks related to FP transfusion, such as TRALI, pathogen transmission, and severe allergic reactions, should also be weighed as risks when considering the use of FP.27,30

Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures

Despite published guidelines for FP transfusion, a recent five-day audit of FP utilization in 76 hospitals in Ontario found that, overall, only 29% of patients transfused with FP received optimal therapy, including both the correct dose and the appropriate indication for use.31 The most common inappropriate uses for FP were for patients with an INR \ 1.5 or when administered to patients for warfarin reversal in the absence of bleeding. The most frequent indications for FP were to correct INR before surgery or for warfarin reversal. Furthermore, the most common dose administered to patients was 2 units, which is half the recommended adult dose. The audit uncovered the reality that a significant portion of patients in Ontario receiving FP were exposed to the risks of plasma while not receiving the maximum benefit due to incorrect dosing. Although FP is often used for emergent reversal of warfarin therapy, it is not considered the optimal treatment.7,27 Available literature supports the use of PCCs as the superior choice to FP for urgent reversal of warfarin anticoagulation, recommending that FP be used only when no coagulation factor concentrates are available or are contraindicated.26,32,33 The most recent recommendations from the Canadian Society for Transfusion Medicine for ‘‘Choosing Wisely Canada’’, a campaign designed to help physicians and patients engage in conversations about unnecessary tests and treatments, includes the recommendation not to transfuse plasma to correct a mildly elevated INR \ 1.8 before procedures.7 They note that a mildly elevated INR is not predictive of an increased risk of bleeding, but more importantly, transfusion of FP has not been shown to change the value significantly. In circumstances where the target INR is lower (e.g., neuraxial anesthesia), FP is unlikely to be effective. Although guidelines clearly recommend PCCs for safe and effective reversal of warfarin therapy in emergency cases, a lack of knowledge and education has resulted in the continued inappropriate use of FP.

Table 4 Summary of recommendations for reversal of warfarin anticoagulation Urgency of surgical procedure Emergent 0-6 hr

Recommendation for reversal of warfarin PCC based on patient’s weight and INR Vitamin K1 10 mg iv slow infusion

Urgent 6-12 hr Able to delay 24-36 hr

Vitamin K1 10 mg iv slow infusion Vitamin K1 10 mg orally

INR = international normalized ratio; PCC = prothrombin complex concentrate

more rapid INR correction, and improved safety profile. Frozen plasma is not indicated for reversal of warfarin anticoagulation unless PCCs are unavailable or contraindicated. The duration of effect of PCCs and plasma is based on the short half-life (six hours) of factor VII, and vitamin K1 10 mg iv should be given concurrently for sustained reversal of anticoagulation.

Clinical scenario You are asked to perform a preoperative consultation on Mrs. BA, a 68-yr-old female admitted with a bowel obstruction. Conservative management has been unsuccessful, and she will need an exploratory laparotomy in the next 24 hr. She has a medical history of coronary artery disease, atrial fibrillation, and chronic obstructive pulmonary disease. She takes warfarin and her international normalized ratio is 2.8. The remaining blood work and vital signs are within normal range. She weighs 60 kg.

Instructions for completing the continuing professional development (CPD) module: Conclusion 1. The strategy for the urgent reversal of warfarin in anticoagulated patients should be to use the method that balances the most rapid correction with the lowest risk profile. Table 4 summarizes the recommendations for warfarin reversal. In circumstances where surgery can be delayed for six to 12 hr, vitamin K1 10 mg iv is the treatment of choice. For urgent surgical procedures that cannot wait six hours, PCCs should be given with consideration for dosing based on the patient’s INR and weight. The INR should be checked within 30 min of administration to ensure appropriate reversal. Guidelines recommend PCCs over FP because of the reduced total volume, decreased time of infusion, faster preparation,

2.

3. 4.

5.

Read the current article and the references indicated in bold. Go to: http://www.cas.ca/Members/CPD-Online and select the current module (Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures). Answer the multiple choice questions regarding the case scenario. Once you have entered all of your answers, you will have access to experts’ explanations for all the possible choices. Participants may claim up to four hours of CPD for a total of eight credits under Section 3 of the CPD program of the Royal College of Physicians and Surgeons of Canada.

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La neutralisation de l’anticoagulation induite par la warfarine lors d’interventions chirurgicales urgentes Re´sume´ Objectif Lorsqu’un patient rec¸oit de la warfarine afin de parvenir a` une anticoagulation the´rapeutique, sa prise en charge pe´riope´ratoire en cas de chirurgie urgente ou tre`s urgente est un de´fi. L’anticoagulation doit eˆtre neutralise´e avant la plupart des interventions chirurgicales afin de pre´venir les saignements perope´ratoires. L’objectif de ce module est de passer en revue les options qui existent pour neutraliser de fac¸on urgente l’anticoagulation induite par la warfarine ainsi que les indications de chaque agent. Le choix d’un agent adapte´ est important afin de re´duire les complications inutiles du traitement et de parvenir a` une neutralisation optimale de l’anticoagulation. Constatations principales Lorsqu’une chirurgie urgente est ne´cessaire pour un patient traite´ avec de la warfarine, on recommande d’administrer de la vitamine K1 par voie intraveineuse pour toute intervention qui peut eˆtre retarde´e de six a` 12 h. La vitamine K1 entraıˆne ˆt l’activation des facteurs de coagulation existants pluto que de provoquer la synthe`se de nouvelles prote´ines, ce qui explique son de´lai d’action relativement court. La vitamine K1 par voie intraveineuse agit plus rapidement que si elle est administre´ e par voie orale, la neutralisation de l’anticoagulation survenant dans les ˆ t que dans les 18-24 h. Si on ne peut six a` 12 h pluto retarder la chirurgie, il convient d’administrer des concentre´s de complexe prothrombique (CCP), et la vitamine K1 devrait eˆtre simultane´ment perfuse´e par voie intraveineuse pour garantir une neutralisation prolonge´e de l’anticoagulation. En raison de la courte demi-vie du facteur VII, la dure´e d’action des CCP et du plasma est de six heures. Les CCP contiennent de faibles quantite´s d’he´parine et sont contre-indique´s chez les patients atteints de thrombocytope´ nie induite par l’he´parine. Il ne faut recourir au plasma que si les CCP ne sont pas disponibles ou s’ils sont contre-indique´s. Conclusion La neutralisation de l’anticoagulation par la warfarine peut eˆtre re´alise´e de fac¸on se´curitaire et opportune lorsque l’agent adapte´ est choisi et administre´ de la bonne manie`re.

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Objectifs de ce module de de´veloppement professionnel continu (DPC): Apre`s avoir lu ce module, le lecteur devrait eˆtre en mesure de: 1. Nommer les diverses fac¸ons possibles de neutraliser en urgence l’anticoagulation par la warfarine. 2. De´crire le dosage, le de´lai et la dure´e d’action des agents qui neutralisent l’anticoagulation par la warfarine. 3. E´nume´rer les complications et les contre-indications potentielles des agents qui neutralisent l’anticoagulation par la warfarine. 4. Choisir le meilleur agent pour neutraliser d’urgence l’anticoagulation induite par la warfarine en tenant compte du moment opportun de l’ope´ration et des risques et avantages de chaque agent. Malgre´ l’utilisation croissante de nouveaux agents innovants, la warfarine demeure l’anticoagulant oral le plus prescrit dans la pratique clinique. Une analyse re´cente des tendances de prescription faisant suite a` l’approbation re´glementaire de nouveaux agents a montre´ que la warfarine e´tait toujours le principal anticoagulant oral utilise´, repre´sentant 75 % de tous les agents anticoagulants oraux prescrits.1 La warfarine est indique´e pour re´duire le risque de complications thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, ayant des valves cardiaques me´caniques ou une thrombose veineuse profonde, entre autres indications. Par conse´quent, et e´tant donne´ le vieillissement de la population, on pre´voit que l’utilisation d’anticoagulants, y compris la warfarine, augmentera conside´rablement. Lorsqu’un patient rec¸oit de la warfarine afin de parvenir a` une anticoagulation the´rapeutique, sa prise en charge pe´riope´ratoire en cas de chirurgie urgente ou tre`s urgente est un de´fi. Afin de pre´venir d’importants saignements perope´ratoires, il faut neutraliser l’anticoagulation avant la ` l’inverse des plupart des interventions chirurgicales. A agents plus re´cents, l’effet anticoagulant de la warfarine est facile a` neutraliser. Le choix de l’agent utilise´ pour la neutralisation doit se fonder sur le temps et les ressources a` disposition pour corriger l’anticoagulation, apre`s une e´valuation minutieuse des complications et effets secondaires ne´fastes potentiels. La vitamine K1 par voie intraveineuse, le plasma frais congele´ (PFC) et, plus re´cemment, les concentre´s de complexe prothrombique (CCP) constituent des options disponibles pour neutraliser un traitement a` la warfarine. Il est essentiel de bien comprendre les indications, les directives posologiques, le

Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures

de´lai et la dure´e d’action ainsi que les effets secondaires potentiels associe´s a` ces agents si l’on souhaite neutraliser l’anticoagulation induite par la warfarine de fac¸on se´curitaire et opportune.

La warfarine La vitamine K est essentielle a` l’activation des facteurs de coagulation II, VII, IX et X, tout comme les prote´ines anticoagulantes, soit la prote´ine C et la prote´ine S.2 L’enzyme vitamine K e´poxyde-re´ductase recycle la vitamine K oxyde´e, la ramenant a` sa forme re´duite apre`s sa participation a` la carboxylation de plusieurs prote´ines implique´es dans la coagulation (figure). En tant qu’antagoniste de la vitamine K administre´ par voie orale, la warfarine inhibe la synthe`se des formes biologiquement actives de ces facteurs de coagulation qui de´pendent de la vitamine K. Il en re´sulte des mole´cules incomple`tes qui ne sont pas actives dans la cascade de coagulation. Comme la warfarine interrompt le recyclage de la vitamine K et n’antagonise pas directement son action, l’action pharmacologique de la warfarine est neutralise´e en administrant de la vitamine K1 exoge`ne (phytonadione). La warfarine be´ne´ficie d’une biodisponibilite´ e´leve´e et est rapidement absorbe´e apre`s une administration orale, atteignant une concentration maximale dans les 90 min suivant l’administration.3 Elle pre´sente une demi-vie d’e´limination de 36 h et est presque entie`rement e´limine´e par le me´tabolisme; seules des quantite´s ne´gligeables sont excre´te´es dans l’urine. La relation dose-re´ponse de la warfarine est influence´e par des facteurs ge´ne´tiques et environnementaux, notamment par l’utilisation de me´dicaments et des facteurs die´te´tiques. Le traitement a` la warfarine est complique´ par de nombreuses interactions me´dicamenteuses potentielles qui affectent son absorption et son e´limination, ainsi que par des variations posologiques spe´cifiques a` chaque patient; par conse´quent, le dosage doit eˆtre titre´ et surveille´ de fac¸on adapte´e. L’effet anticoagulant de la warfarine est le re´sultat d’une inhibition de la synthe`se de nouveaux facteurs de coagulation et de la de´gradation naturelle de facteurs existants. L’effet anticoagulant initial re´sulte de la re´duction du facteur VII, qui pre´sente une courte demi-vie de six heures. Cependant, une anticoagulation comple`te ne´cessite une re´duction de tous les facteurs de coagulation de´pendants de la vitamine K et peut prendre plusieurs jours en raison de la demi-vie prolonge´e (60 h) du facteur II. L’intensite´ anticoagulante du traitement a` la warfarine est monitore´e a` l’aide du rapport international normalise´ (RIN), une mesure standardise´e fonde´e sur le rapport entre le temps de prothrombine du patient et le temps de

prothrombine moyen normal.2,4 Pour la plupart des indications, le RIN cible est de 2,5 (intervalle de 2,0-3,0), un RIN de 3,0 (intervalle de 2,5-3,5) e´tant utilise´ comme cible lors d’anticoagulation the´rapeutique pour les valves cardiaques me´caniques.2 Le traitement a` la warfarine repre´sente un de´fi clinique, e´tant donne´ qu’il existe un petit intervalle the´rapeutique entre la prophylaxie ide´ale et le traitement des troubles thromboemboliques, et le potentiel d’he´morragie et de saignements graves. La neutralisation du traitement a` la warfarine peut e´galement eˆtre complexe en raison d’une confusion quant au meilleur agent a` utiliser, ainsi qu’a` la posologie et au moment d’administration les mieux adapte´s. Toutefois, chez les patients pour qui il faut interrompre temporairement le traitement a` la warfarine avant une chirurgie non urgente, on recommande de suspendre le traitement a` la warfarine cinq jours avant la chirurgie.5 Ce de´lai est dicte´ par la demi-vie d’e´limination de 36 h de l’agent. Une anticoagulation de transition a` l’aide d’he´parine de bas poids mole´culaire sous-cutane´e ou d’he´parine non fractionne´e intraveineuse, en concomitance avec l’interruption du traitement a` la warfarine, pourrait s’ave´rer ne´cessaire chez les patients courant un risque e´leve´ de complications thromboemboliques.5,6 Bien qu’un RIN le´ge`rement e´leve´ (\ 1,8) ne pre´dise pas un risque accru de saignement lors des interventions chirurgicales, un RIN cible plus bas est recommande´ pour certaines interventions au cours desquelles des saignements localise´s dans un espace restreint pourraient entraıˆner des complications.7 Par exemple, l’American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine recommande que le RIN soit normalise´ avant l’installation d’un bloc neuraxial et \ 1,5 pour le retrait d’un cathe´ter pe´ridural.8 Des cibles semblables sont sugge´re´es pour les he´morragies intracraˆniennes associe´es a` la warfarine.9 Toutefois, en raison du faible risque de saignement, il est possible qu’il ne soit pas ne´cessaire d’interrompre le traitement a` la warfarine pour plusieurs interventions dentaires, dermatologiques et ophtalmologiques mineures.10

La neutralisation urgente de la warfarine La vitamine K1 (phytonadione) Dans les situations ou` il est ne´cessaire de neutraliser rapidement l’anticoagulation par la warfarine, on ne peut attendre cinq jours que l’effet anticoagulant de la warfarine se dissipe. L’administration de vitamine K1, une substance liposoluble qu’on trouve principalement dans les le´gumes-feuilles, entraıˆne l’activation des facteurs de coagulation existants plutoˆt que de provoquer la synthe`se de nouvelles prote´ines, ce qui explique son de´lai d’action

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R. Curtis et al.

relativement court.2 Bien qu’un effet clinique de la vitamine K1 puisse eˆtre observe´ dans les deux heures suivant son administration, l’effet maximal n’est en ge´ne´ral atteint qu’apre`s 24-36 h.2,11 Il a e´te´ de´montre´ que l’administration par voie intraveineuse agissait plus rapidement qu’une administration orale, la neutralisation de l’anticoagulation survenant dans les six a` 12 h, plutoˆt que 18-24 h par voie orale.12 L’administration orale de vitamine K1 est l’option pre´fe´re´e afin de renverser l’anticoagulation a` la warfarine d’intensite´ le´ge`re a` mode´re´e (RIN e´leve´, mais \ 3,0) en l’absence de saignement majeur et si l’interventions chirurgicale peut eˆtre retarde´es de 24-36 h.4 Dans le cas d’interventions chirurgicales urgentes qui ne peuvent qu’eˆtre retarde´es de six a` 12 h, l’effet anticoagulant de la warfarine peut eˆtre neutralise´ de fac¸on efficace avec 10 mg iv de vitamine K1.13,14 Il a e´te´ rapporte´ que l’administration intraveineuse de vitamine K1 provoquait une re´action anaphylactique chez trois patients sur 100 000, et on recommande donc de l’administrer lentement a` un de´bit maximal de 1 mg
min-1.14,15 Nous ne savons pas si une telle re´action est attribuable a` l’huile de ricin polye´thoxyle´e pre´sente dans la formulation, ou a` la vitamine meˆme. Il ne faut pas administrer la vitamine K1 par voie sous-cutane´e en raison du risque de re´ponse impre´visible et retarde´e, et l’injection intramusculaire n’est pas recommande´e en raison du risque local d’he´matome chez les patients anticoagule´s.2 Il est souvent ne´cessaire de neutraliser rapidement les effets de la warfarine pour les situations urgentes dans lesquelles il y a d’importants saignements, ou lorsqu’une chirurgie imme´diate est juge´e ne´cessaire et qu’il n’est pas possible d’attendre que la vitamine K1 agisse. Dans ces circonstances, les CCP ou le PFC peuvent eˆtre utilise´s pour neutraliser rapidement l’anticoagulation induite par la warfarine. Cependant, ces deux options ne doivent pas eˆtre perc¸ues comme interchangeables. En effet, chaque produit comporte ses propres risques, exigences posologiques et indications. Les concentre´s de complexe prothrombique Les CCP sont des concentre´s hautement purifie´s de facteurs de coagulation pre´pare´s a` base de plasma normal e´manant de plusieurs donneurs et ayant subi une proce´dure afin d’y re´duire la pre´sence e´ventuelle de virus. La concentration de facteurs de coagulation dans les CCP est environ 25 fois plus e´leve´e que dans le plasma; on peut donc les administrer dans de petits volumes de liquide. Une dose unique de CCP repre´sente 40 mL (1000 IU) de liquide, alors qu’une dose adulte de PFC, soit 10-15 mL
kg-1, correspond a` 4 unite´s de plasma pour un volume total de 1000 mL. Tous les CCP comprennent des facteurs II, IX et X. Toutefois, il existe aussi des CCP contenant 4 facteurs

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dans lesquels on retrouve des niveaux cliniquement significatifs de facteur VII. Ces derniers entraıˆnent une correction plus fiable du RIN par rapport aux concentre´s a` 3 facteurs.16 La dure´e d’action des CCP est d’environ six heures en raison de la courte demi-vie du facteur VII. L’OctaplexÒ et le BeriplexÒ sont les deux CCP a` 4 facteurs approuve´s au Canada et ce sont ces CCP dont il sera question dans ce module.9 Ces deux produits sont des de´rive´s de plasma humain qui ont subi un traitement d’inactivation et de retrait viral, bacte´rien et parasitaire. L’effet clinique de ces deux produits est semblable, et il n’existe pas de recommandation privile´giant un produit ou l’autre lorsqu’il est question de renverser l’anticoagulation induite par la warfarine.9,16 Cependant, l’OctaplexÒ et le BeriplexÒ diffe`rent en matie`re de formulation et d’inactivation virale, ainsi qu’en ce qui a trait a` leur de´bit de perfusion (tableau 1). Indications pour les CCP Au Canada, voici les indications approuve´es pour l’utilisation de CCP: 1) neutralisation rapide du traitement a` la warfarine ou carence en vitamine K chez les patients ayant des saignements majeurs, et 2) neutralisation rapide du traitement a` la warfarine ou carence en vitamine K chez les patients ne´cessitant une intervention chirurgicale urgente dans les six heures.9,17,18 Il n’existe pas suffisamment de donne´es probantes pour recommander leur utilisation chez les populations pe´diatriques ou les patientes enceintes, et ces produits ne sont pas recommande´s pour les interventions chirurgicales qui peuvent eˆtre retarde´es de six a` 12 h. La neutralisation de l’anticoagulation re´alise´e avec les CCP est temporaire et diminue apre`s six heures en raison de la courte demi-vie du facteur VII. Par conse´quent, on recommande d’administrer simultane´ment 10 mg iv de vitamine K1 avec les CCP afin d’activer les facteurs de coagulation existants et de prolonger la neutralisation. La vitamine K1 agit cliniquement apre`s six heures, soit lorsque l’effet du CCP commence a` s’estomper. Dosage des CCP Les doses de CCP administre´es sont variables, tant au plan clinique que dans la litte´rature publie´e. Cette variabilite´ est en partie due au RIN cible a` atteindre, ainsi qu’aux tentatives d’e´quilibrer les risques de saignements et ceux lie´s aux thromboses. En 2008, le Comite´ consultatif national sur le sang et les produits sanguins canadien recommandait une dose unique normalise´e de 1000 IU (40 mL), inde´pendamment du RIN ou du poids du patient.19 Il s’agissait cependant la` d’une dose conservatrice et son objectif e´tait de minimiser les

Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures Tableau 1 Caracte´ristiques des concentre´s de complexe prothrombique disponibles au Canada17,18 Caracte´ristiques

BeriplexÒ

OctaplexÒ

Pre´paration

Lyophilise´ He´parine

Lyophilise´ He´parine

Antithrombine III humaine

Citrate de sodium

Autres compose´s pertinents d’un point de vue clinique

Albumine humaine Citrate de sodium Proce´de´ d’inactivation virale

Pasteurisation

Solvant-de´tergent

Nanofiltration Transmission virale

Aucun cas rapporte´

Nanofiltration 4 cas de se´roconversion du parvovirus B19 sans symptoˆme clinique

De´bit de perfusion

8 mL
min-1

D’abord 1 mL
min-1 2-3 mL
min-1

Non recommande´ si

Contre-indication

La chirurgie n’est pas urgente

La chirurgie n’est pas urgente

Transfusion massive

Transfusion massive

Infarctus du myocarde re´cent Risque e´leve´ de thrombose

Infarctus du myocarde re´cent Risque e´leve´ de thrombose

CID

CID

Coagulopathie lie´e a` une maladie he´patique Thrombocytope´nie induite par l’he´parine

Coagulopathie lie´e a` une maladie he´patique Thrombocytope´nie induite par l’he´parine

CID = coagulation intravasculaire disse´mine´e

complications thrombotiques tout en guarantissant le maintien d’un inventaire national ade´quat. En 2011, le comite´ publiait des directives re´vise´es incluant une posologie fonde´e sur le RIN, et les recommandations les plus re´centes de 2014 calculent la posologie en fonction du RIN et du poids corporel (tableau 2).9 Il convient de souligner que les recommandations du fabricant ont pour but de normaliser le RIN a` moins de 1,2 en corrigeant pleinement les taux des facteurs.17,18 Cependant, une he´mostase normale ne ne´cessite pas que les taux de facteurs soient comple`tement corrige´s, et un intervalle de valeurs de RIN variant de 1,2 a` 1,7 pourrait eˆtre suffisant selon la situation clinique. Les directives les plus re´centes du Comite´ consultatif national recommandent des doses standardise´es selon le RIN et le poids du patient avec un RIN cible de 1,5 et une dose maximale de CCP de 3000 IU (120 mL).9 Le RIN doit eˆtre ve´rifie´ 10-30 min apre`s la fin de la perfusion afin de garantir qu’il a e´te´ bien corrige´. Une dose subse´quente de CCP pourrait alors parfois s’ave´rer ne´cessaire.20 Les CCP peuvent eˆtre administre´s manuellement a` la seringue ou a` l’aide d’un perfuseur, a` un de´bit de perfusion maximal de 8 mL
min-1 pour le BeriplexÒ et de 1-3 mL
min-1 pour l’OctaplexÒ.17,18 Contre-indications Outre les facteurs II, VII, IX, X et les facteurs anticoagulants de prote´ine C et S, l’OctaplexÒ et le BeriplexÒ contiennent tous deux de petites quantite´s d’he´parine. C’est pourquoi les CCP ne devraient pas eˆtre administre´s aux patients

pre´sentant une thrombocytope´nie induite par l’he´parine (TIH). Toutefois, il n’y a pas d’e´vidence claire que l’administration de CCP entraıˆne le de´veloppement d’une TIH.16 Ces produits pourraient augmenter le risque thromboembolique et ils ne sont pas indique´s chez les patients atteints de coagulation intravasculaire disse´mine´e ou ayant des ante´ce´dents re´cents de thrombose ou d’infarctus du myocarde. Ils ne devraient eˆtre utilise´s, dans de telles situations, qu’apre`s une e´valuation minutieuse des risques et des avantages spe´cifiques au patient. Dans une e´tude de pharmacovigilance portant sur le BeriplexÒ, le ratio complications thrombotiques vs nombre total de perfusions e´taient de 1 : 31 000.21 De plus, les auteurs n’ont pas pu associer ces e´ve´nements thromboemboliques uniquement a` l’administration de CCP, et ont note´ des conditions pre´existantes et concomitantes qui ont probablement joue´ un roˆle dans leur survenue. Une me´ta-analyse re´cente a conclu que les complications thromboemboliques survenaient chez 1,8 % des patients traite´s avec des CCP contenant les 4 facteurs, mais elle n’a pu corre´ler ces e´ve´nements ne´fastes a` l’utilisation des CCP.22 Ces re´sultats sugge`rent que l’utilisation des CCP ne comporte qu’un faible risque de complications d’ordre thromboembolique. L’innocuite´ des CCP a e´te´ e´tudie´e en de´tail, particulie`rement par rapport au PFC. Le syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI) et la surcharge circulatoire post-transfusionnelle (TACO) sont d’importantes conse´quences potentielles de la transfusion de plasma. Les CCP ne sont pas associe´s a` ces

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R. Curtis et al. Tableau 2 Concentre´s de complexe prothrombique – doses standardise´es selon le poids et le RIN9

Poids (kg)

Dose de CCP si RIN > Dose de CCP si RIN Dose de CCP si RIN 6 (40 unités·kg-1) 3-6 (30 unités·kg-1) 2-2,9 (20 unités·kg-1)

35-37

1500 IU (60 mL)

1000 IU (40 mL)

500 IU (20 mL)

38-41

1500 IU (60 mL)

1000 IU (40 mL)

1000 IU (40 mL)

42-43

1500 IU (60 mL)

1500 IU (60 mL)

1000 IU (40 mL)

44-56

2000 IU (80 mL)

1500 IU (60 mL)

1000 IU (40 mL)

57-58

2500 IU (100 mL)

1500 IU (60 mL)

1000 IU (40 mL)

59-62

2500 IU (100 mL)

2000 IU (80 mL)

1000 IU (40 mL)

63-68

2500 IU (100 mL)

2000 IU (80 mL)

1500 IU (60 mL)

69-75

3000 IU (120 mL)

2000 IU (80 mL)

1500 IU (60 mL)

76-87

3000 IU (120 mL)

2500 IU (100 mL)

1500 IU (60 mL)

88-91

3000 IU (120 mL)

2500 IU (100 mL)

2000 IU (80 mL)

92-112

3000 IU (120 mL)

3000 IU (120 mL)

2000 IU (80 mL)

113-136

3000 IU (120 mL)

3000 IU (120 mL)

2500 IU (100 mL)

≥137

3000 IU (120 mL)

3000 IU (120 mL)

3000 IU (120 mL)

RIN = rapport international normalise´; CCP = concentre´s de complexe prothrombique Dose pour un RIN cible d’environ 1,5 Remarque: les doses sont arrondies au multiple le plus proche de 500 unite´s (flacon de 20 mL)

complications en raison du faible volume de liquide ne´cessaire ainsi que du retrait des anticorps responsables du TRALI pendant le processus de fabrication.23 De plus, graˆce aux mesures rigoureuses d’extraction virale, les CCP comportent probablement un risque plus faible de transmission infectieuse que le PFC. La fabrication des CCP comprend l’inactivation virale (via un traitement de solvant-de´tergent pour l’OctaplexÒ et de pasteurisation pour le BeriplexÒ), ainsi qu’un proce´de´ d’e´limination des virus par nanofiltration. Il a e´te´ de´montre´ que la me´thode de solvant-de´tergent utilise´e dans la fabrication de l’OctaplexÒ e´tait efficace contre les virus enveloppe´s (par ex., virus de l’immunode´ficience humaine, he´patite B, he´patite C), mais qu’elle pouvait n’avoir qu’une efficacite´ limite´e contre les virus non enveloppe´s tels que le parvovirus B19. Dans un rapport examinant l’innocuite´ des CCP, les seules transmissions virales rapporte´es e´taient 4 cas de se´roconversion pour le parvovirus B19 survenus peu apre`s l’introduction clinique de l’OctaplexÒ.22 Cependant, le plasma re´colte´ pour le fractionnement est maintenant soumis a` des tests d’acide nucle´ique pour y

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de´tecter la pre´sence du parvovirus B19 et aucun autre cas de se´roconversion n’a e´te´ rapporte´. Aucun cas de transmission virale associe´ au BeriplexÒ n’a e´te´ rapporte´, et l’inactivation virale par pasteurisation utilise´e pour sa pre´paration est efficace contre les virus enveloppe´s ou non.21,22 En plus des e´tudes s’inte´ressant a` leur innocuite´, de nombreux travaux explorant l’efficacite´ des CCP par rapport au PFC ont e´te´ re´alise´s. Dans une e´tude randomise´e controˆle´e comparant CCP contenant 4 facteurs et PFC chez des patients avec un RIN e´leve´ de C 2,0 et pre´sentant des saignements importants, il a e´te´ de´montre´ que le traitement aux CCP n’e´tait pas infe´rieur au PFC pour atteindre une he´mostase efficace, et qu’il lui e´tait cependant supe´rieur pour re´duire rapidement le RIN.24 Une heure apre`s le de´but de la perfusion, 69 % (68/98) des patients du groupe CCP affichaient un RIN B 1,3, par rapport a` aucun patient du groupe plasma. En outre, le groupe CCP a pre´sente´ moins d’e´ve´nements ne´fastes lie´s a` une surcharge liquidienne, soit 4,9 % (5/103) vs 12,8 % (14/109) dans le groupe PFC. Dans une e´tude de cohorte

Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures Tableau 3 Comparaison des concentre´s de complexe prothrombique et du plasma frais congele´4,9,26,34 Caracte´ristiques

Complexe de concentre´ prothrombique

Plasma frais congele´

Groupage sanguin ABO

Pas ne´cessaire Inactive´ Normalise´

Doit eˆtre compatible ABO

Inactivation virale Contenu en facteur de coagulation Temps de pre´paration

Pas d’inactivation Variable

5 min

30-40 min

Volume – dose standard

40 mL (1000 IU)

Temps d’administration Dure´e d’action

5-15 min

1000 mL (15 mL
kg-1) Selon la tole´rance clinique

6h

6h

Risque de TRALI

Non

Oui

Risque de TACO Couˆt approximatif

Non

Oui

720,00 $ / 1000 IU CCP

156,00 $ / 4 unite´s PFC

PFC = plasma frais congele´; TACO = surcharge circulatoire post-transfusionnelle; TRALI = syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel

re´trospective mene´e chez les patients hospitalise´s en urgentologie et comparant le PFC a` l’OctaplexÒ les chercheurs ont observe´ une neutralisation plus rapide de la warfarine et moins d’effets ne´fastes, incluant l’insuffisance cardiaque et le de´ce`s, dans le groupe CCP.25 Le plasma frais congele´ Le PFC peut eˆtre de´rive´ soit de plasma de donneurs ale´atoires congele´ dans les 24 h suivant la collecte, ou de dons par aphe´re`se et congele´s huit heures apre`s la collecte.26 D’un point de vue clinique, les deux produits sont impossibles a` distinguer et affichent des taux semblables de facteurs de coagulation. De`s lors, on les appellera de fac¸on ge´ne´rale PFC. Les indications actuelles pour l’utilisation de PFC sont le traitement ou la pre´vention des saignements significatifs dus a` une carence en facteur(s) de coagulation (par ex., transfusion massive, coagulation intravasculaire disse´mine´e), ou le besoins de proce´der a` des e´changes plasmatique (par ex., syndrome he´molytique et ure´mique).26 Le PFC n’est indique´ pour la neutralisation urgente de la warfarine que si les CCP ne sont pas disponibles ou s’ils sont contre-indique´s.7,20 Le tableau 3 re´sume les caracte´ristiques des CCP et du PFC. Tout comme les CCP, la dure´e d’action du PFC est limite´e en raison de la courte demi-vie du facteur VII (environ six heures). Son effet diminue donc apre`s six heures, et il convient d’administrer simultane´ment au PFC une dose de vitamine K1 (10 mg iv) afin de maintenir la neutralisation de l’anticoagulation en activant les facteurs de coagulation existants. Le PFC ne devrait eˆtre administre´ que pour une chirurgie qui soit de´buter au cours des six heures suivant son administration.4 Bien que le PFC soit utilise´ dans les situations urgentes, il convient de souligner que le PFC peut ne´cessiter jusqu’a` 30 min afin de le de´conge´ler et doit aussi faire l’objet d’un groupage ABO.26

Puisque le PFC remplace les facteurs de coagulation, il a largement e´te´ utilise´ pour neutraliser la warfarine par le passe´, une indication associe´es a` plusieurs complications potentielles. La concentration de facteurs de coagulation est tre`s basse dans le plasma, c’est pourquoi l’administration de PFC ne´cessite de larges volumes. Il n’est pas ne´cessaire de remplacer 100 % des facteurs de coagulation pour atteindre une he´mostase ade´quate. La litte´rature sugge`re de viser 30-40 % des taux de facteurs, ce qui correspond a` une dose de 10-15 mL
kg-1chez l’adulte.8,26 Cependant, la quantite´ de PFC requise pour normaliser le RIN pourrait eˆtre conside´rablement plus e´leve´e en fonction du RIN de de´part et du re´sultat vise´.27 Quatre unite´s de plasma, soit un volume total de 1000 mL, sont donc ge´ne´ralement ne´cessaire pour respecter la posologie sugge´re´e, le tout sans garantie d’une neutralisation ade´quate. Holland et coll. ont mis au point un mode`le mathe´matique afin d’estimer le volume de PFC ne´cessaire pour atteindre un RIN cible en pre´sumant qu’il n’y avait pas de changement important dans la synthe`se ou la destruction des facteurs de coagulation.28 Selon ces calculs, 1500 mL de PFC seraient ne´cessaires pour ramener le RIN de 3,0 a` 1,7 chez un patient adulte. Toutefois, si le RIN cible est de 1,3 (une cible couramment utilise´e pour l’anesthe´sie neuraxiale), 2000 mL de PFC seraient ne´cessaires. Il pourrait ne´anmoins s’ave´rer impossible d’atteindre un RIN de 1,3 meˆme avec des volumes plus importants de PFC, parce que le RIN mesure´ dans le PFC peut lui-meˆme eˆtre e´leve´. Dans une e´tude examinant l’effet d’une transfusion de PFC sur de le´ge`res e´le´vations du RIN, seules des re´ductions marginales ont e´te´ observe´es et ce, inde´pendamment du nombre d’unite´s de PFC administre´es.29 Le volume de PFC ne´cessaire a` l’atteinte d’un RIN B 1,3 est conside´rablement plus e´leve´ que ce celui requis pour une cible plus modeste (1,5-1,7). Cette diffe´rence drastique dans le volume de PFC ne´cesssaire (2000 mL) doit eˆtre prise en compte.

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R. Curtis et al.

La surcharge volumique potentielle cause´e par l’utilisation de PFC pourrait se manifester sous forme de complication grave telle qu’une TACO. On estime que la TACO induite par le plasma est sous-rapporte´e, et le taux de pre´valence pourrait eˆtre significativement plus e´leve´ que ce que l’on pense.30 Meˆme sans les effets ne´fastes potentiels lie´s aux volumes liquidiens ne´cessaires pour le PFC, le temps requis afin d’en comple´ter l’administration de manie`re se´curitaire pourrait entraıˆner des de´lais the´rapeutiques inde´sirables. D’autres risques lie´s a` la transfusion de PFC, tels le TRALI, la transmission de pathoge`nes et les re´actions allergiques graves devraient e´galement eˆtre conside´re´s lorsqu’on envisage l’utilisation de PFC.27,30 Malgre´ les directives publie´es en matie`re de transfusion du PFC, un re´cent audit de cinq jours portant sur l’utilisation de PFC dans 76 hoˆpitaux ontariens a rapporte´ que globalement, seuls 29 % des patients transfuse´s avec du PFC ont rec¸u un traitement optimal, a` la bonne dose et pour une indication reconnue.31 Les utilisations inadapte´es les plus courantes du PFC e´taient lie´es a` des patients avec un RIN \ 1,5, ou lorsqu’il e´tait administre´ a` des patients pour neutraliser la warfarine en l’absence de saignements. Les indications les plus fre´quentes pour le PFC e´taient la correction du RIN avant une chirurgie ou la neutralisation de la warfarine. En outre, la dose la plus fre´quemment administre´e e´tait de deux unite´s, soit la moitie´ de la dose adulte recommande´e. Cet audit a re´ve´le´ qu’en re´alite´, une importante portion des patients ontariens recevant du PFC e´taient expose´s aux risques du plasma, mais n’en retiraient pas les avantages maximaux en raison d’un dosage errone´. Bien que le PFC soit souvent utilise´ pour neutraliser imme´diatement un traitement a` la warfarine, il n’est pas conside´re´ comme le meilleur traitement.7,27 La litte´rature appuie plutoˆt l’utilisation des CCP comme un meilleur choix pour la neutralisation urgente de l’anticoagulation par la warfarine, ne recommandant le PFC que lorsque les CCP ne sont pas disponibles ou en cas de contre-indication.26,32,33 Les recommandations les plus re´centes de la Socie´te´ canadienne de me´decine transfusionnelle, publie´es dans le cadre de « Choisir avec soin », une campagne conc¸ue pour aider les me´decins et les patients a` discuter des tests et traitements inutiles, sugge`rent de ne pas transfuser de plasma pour corriger un RIN le´ge`rement e´leve´ \ 1,8 avant une intervention.7 La campagne remarque d’un RIN le´ge`rement e´leve´ n’est pas pre´dicteur d’un risque accru de saignement, mais surtout, qu’il n’a pas e´te´ de´montre´ que la transfusion de PFC modifiait de fac¸on significative sa valeur. Dans les situations ou` le RIN cible est plus bas (par ex., pour l’anesthe´sie neuraxiale), il est peu probable que le PFC soit efficace. Bien que les directives recommandent clairement les CCP pour neutraliser la warfarine de fac¸on efficace et

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Tableau 4 Re´sume´ des recommandations l’anticoagulation par la warfarine

pour

neutraliser

Degre´ d’urgence de l’intervention Recommandation pour neutraliser chirurgicale la warfarine Tre`s urgent 0-6 h

CCP selon le poids et le RIN du patient Vitamine K1 10 mg iv en perfusion lente

Urgent 6-12 h

Vitamine K1 10 mg iv en perfusion lente

Possible de retarder de 24-36 h

Vitamine K1 10 mg par voie orale

RIN = rapport international complexe prothrombique

normalise´;

CCP = concentre´s

de

se´curitaire dans les cas tre`s urgents, le manque de connaissances et de formation a continue´ d’entraıˆner l’utilisation continue et inadapte´e du plasma.

Conclusion La strate´gie a` adopter pour la neutralisation urgente de la warfarine chez les patients anticoagule´s devrait eˆtre d’utiliser la me´thode qui allie la correction la plus rapide au profil de risque le plus bas. Le tableau 4 re´sume les recommandations en matie`re de neutralisation de la warfarine. Dans les situations ou` la chirurgie peut eˆtre retarde´e de six a` 12 h, une dose de 10 mg iv de vitamine K1 constitue le traitement de choix. Dans le cas d’interventions chirurgicales urgentes qui ne peuvent attendre six heures, il convient d’administrer des CCP, en calculant la posologie en fonction du RIN et du poids du patient. Il faut ve´rifier le RIN dans les 30 min suivant l’administration afin de garantir une neutralisation ade´quate. Les directives recommandent les CCP plutoˆt que le PFC en raison du volume liquidien plus petit, des temps re´duits de perfusion et de pre´paration, d’une correction plus rapide du RIN et d’un profil plus se´curitaire. Le PFC n’est pas indique´ pour neutraliser l’anticoagulation par la warfarine a` moins que les CCP ne soient pas disponibles ou soient contre-indique´s. La dure´e de l’effet des CCP et du plasma est tributaire de la courte demi-vie (six heures) du facteur VII, et il faut donc administrer 10 mg iv de vitamine K1 simultane´ment afin de maintenir la neutralisation de l’anticoagulation.

Cas clinique On vous demande de re´aliser une consultation pre´ope´ratoire pour Mme BA, une femme de 68 ans admise avec une occlusion intestinale. La prise en charge

Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures

me´dicale n’a pas donne´ de bons re´sultats, et elle va devoir subir une laparotomie exploratoire au cours des prochaines 24 h. Elle a des ante´ce´dents me´dicaux de maladie coronarienne, de fibrillation auriculaire et de broncho-pneumopathie chronique obstructive. Elle prend de la warfarine et le rapport international normalise´ est de 2,8. Les autres examens sanguins et signes vitaux sont dans la norme. Elle pe`se 60 kg.

Directives pour comple´ter le module de de´veloppement professionnel continu (DPC): 1. 2.

3. 4.

5.

Lisez cet article et les re´fe´rences en gras. Allez a` http://www.cas.ca/Membres/modules-de-DPC et choisissez le module actuel: (La neutralisation de l’anticoagulation induite par la warfarine lors d’interventions chirurgicales urgentes). Re´pondez aux questions a` choix de re´ponses concernant le cas clinique. Une fois que vous avez saisi toutes vos re´ponses, vous aurez acce`s aux explications d’experts pour tous les choix possibles. Les participants peuvent re´clamer un maximum de quatre heures de DPC pour un total de huit cre´dits sous la Section 3 du programme de DPC du Colle`ge royal des me´decins et chirurgiens du Canada.

Conflicts of interest All authors deny any conflict of interests related to this CPD module Conflit d’inte´reˆt Tous les auteurs re´futent tout conflit d’inte´reˆt lie´ a` ce module de DPC. Funding sources No funding sources were used in the preparation of this CPD module. Sources de financement Aucune source de financement n’a e´te´ utilise´e pour la pre´paration de ce module de DPC.

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