Übersicht

135

Die repetitive transkranielle Magnetstimulation in der Behandlung von Handfunktionsstörungen nach Schlaganfall

Autoren

J. Lüdemann-Podubecká, G. Neumann, M. Ponfick, K. Bösl

Institut

Motoriklabor, Klinik Kipfenberg

Schlüsselwörter

Zusammenfassung

Abstract

"

!

!

Ein Schlaganfall verändert Struktur und Funktion des kortikalen motorischen Systems beider Hemisphären. Die repetitive transkranielle Magnetstimulation kann die Erregbarkeit der motorischen Hirnrinde modulieren und sich dadurch positiv auf die Funktion und/oder Funktionserholung des motorischen Defizits nach Schlaganfall auswirken. Anhand einer systematischen Literaturrecherche wurden 33 Placebo-kontrollierte Studien identifiziert, die die Wirkung der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation auf die Verbesserung der Handfunktion nach Schlaganfall untersucht haben. Trotz bekannter Limitationen stützte sich die Anwendung der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation überwiegend auf das Erklärungsmodell der interhemisphärischen Kompetition innerhalb des motorischen Systems nach Schlaganfall. In einer vergleichenden Darstellung werden Methodik und Effektivität (a) der Inhibition der nicht betroffenen Hemisphäre, (b) der Fazilitierung der betroffenen Hemisphäre und (c) der kombinierten Anwendung der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation über beiden Hemisphären zur Behandlung von Handfunktionsstörungen nach Schlaganfall vorgestellt. Probleme und Schwächen der aktuellen Datenlage zur Anwendung der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation in der Rehabilitation nach Schlaganfall werden erörtert und mögliche künftige Schwerpunkte der klinischen Forschung zur Hirnstimulation diskutiert.

Stroke induces structural and functional changes within the cortical motor network of both hemispheres. Repetitive transcranial magnetic stimulation modulates the excitability of the motor cortex and thereby may facilitate motor function and/or recovery of motor function after stroke. Based on a systematic literature search we identified 33 placebo-controlled trials which examined the effectiveness of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of impaired hand function following stroke. Despite limitations, the majority of the studies referred to the interhemispheric competition model after stroke to apply repetitive transcranial magnetic stimulation. In a comparative approach, methodology and effectiveness of (a) inhibition of the unaffected hemisphere, (b) facilitation of the affected hemisphere and (c) combined application of repetitive transcranial magnetic stimulation over the affected and unaffected hemispheres to treat impaired hand function after stroke are presented. Problems and limitations of repetitive transcranial magnetic stimulation in stroke rehabilitation are discussed and visions for future clinical research are presented.

Einleitung

Schlaganfall ist trotz neurologischer Rehabilitationsmaßnahmen häufig inkomplett. 6 Monate nach dem akuten Ereignis leiden bis zu 60 % der Betroffenen weiterhin an einer alltagsrelevanten Behinderung der Handfunktion und nur einige wenige der Betroffenen kehren langfristig ins ak-

● rTMS ● Schlaganfall ● Handfunktion " "

Key words

● rTMS ● stroke ● upper limb " " "

Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1365926 Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299

Korrespondenzadresse Jitka Lüdemann-Podubecká Motoriklabor, Klinik Kipfenberg Kindinger Straße 13 85110 Kipfenberg [email protected]

!

In Europa und den USA ist der Schlaganfall die häufigste Ursache für eine dauerhafte körperliche Behinderung im Erwachsenenalter [1, 2]. Die Erholung motorischer Funktionen nach einem

Lüdemann-Podubecká J et al. Die repetitive transkranielle … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144

Heruntergeladen von: University of Florida. Urheberrechtlich geschützt.

Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for the Upper Limb Motor Function Improvement after Stroke

Übersicht

tive Berufsleben zurück [3, 4]. Vor diesem Hintergrund besteht ein relevanter Bedarf, die Effektivität herkömmlicher Therapiestrategien zu verbessern. Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist ein nicht invasives Verfahren, um die Erregbarkeit der Hirnrinde zu ändern und somit die Funktion sensomotorischer Hirnrindenareale für einen die Stimulationszeit überdauernden Zeitraum zu modulieren [5]. Durch diese Wirkung auf die neuronale Plastizität hat die Methode eine rasante Entwicklung in der experimentellen Hirnforschung erlebt. Besondere Beachtung fand die rTMS in der Rehabilitation von motorischen Störungen der Hand nach Schlaganfall. Die Arbeit gibt einen aktuellen Überblick über die Anwendung der rTMS in der Behandlung von Handfunktionsstörungen nach Schlaganfall.

Intrinsische Plastizität nach Schlaganfall Das motorische System im menschlichen Gehirn besteht aus einer Vielzahl kortikaler und subkortikaler Areale, die untereinander durch erregende und hemmende Mechanismen in Verbindung stehen, sich wechselseitig beeinflussen und das motorische Verhalten steuern. Die durch einen Schlaganfall induzierte Hirnläsion kann die kortikalen und subkortikalen motorischen Areale, die motorischen Leitungsbahnen und/oder die anatomische Konnektivität zwischen den motorischen Arealen schädigen [6]. Der Schlaganfall kann aber, neben der direkten Schädigung motorischer Hirnareale und/oder der strukturellen Konnektivität zwischen den Hirnarealen, auch die funktionelle Konnektivität zwischen benachbarten und entlegenen für die Motorik relevanten Hirnarealen innerhalb und zwischen den Hemisphären beeinträchtigen. Aktuelle Arbeiten zeigen, dass die funktionelle Kopplung zwischen motorischen Arealen innerhalb und zwischen den Hirnhemisphären auch die Erholung der Handfunktion nach einem Schlaganfall beeinflusst [6, 7]. Neuronale Aktivität: Es wurde mehrfach sowohl eine positive Korrelation zwischen der bewegungsabhängigen verstärkten neuronalen Aktivität in den motorischen Arealen der nicht betroffenen Hemisphäre und der Ausprägung des motorischen Defizits der betroffenen Hand nach Schlaganfall, als auch eine negative Korrelation zwischen der Veränderung der neuronalen Aktivität in den motorischen Arealen der nicht betroffenen Hemisphäre und der Verbesserung der Funktion der betroffenen Hand im zeitlichen Verlauf nach dem Schlaganfall beschrieben [6 – 10]. Auf der Grundlage dieser Beobachtungen wurde das Konzept der interhemisphärischen Kompetition formuliert, das der verstärkten neuralen Aktivität in motorischen Arealen der nicht betroffenen Hemisphäre nach Schlaganfall eine negative Rolle für die Funktion und/oder Funktionserholung der betroffenen Hand – im Sinne einer maladaptiven Plastizität – zuspricht [11]. Diese sehr einseitige Sichtweise auf die durch den Schlaganfall induzierten plastischen Änderungen der neuralen Aktivität muss aufgrund der aktuellen Datenlage aus Studien zur neuralen Aktivität mittels fMRT und Konnektivitätsanalysen [6, 7] als überholt gelten. Die Ergebnisse neuer Studien deuten darauf hin, dass die Rolle der kontraläsionalen motorischen Areale hinsichtlich Funktionserholung von Faktoren wie Zeit nach Ereignis und Lokalisation der Läsion abhängen kann [6, 12]. Beschrieben wurde z. B. ein Zusammenhang zwischen der motorisch bedingten Aktivität der motorischen Areale der ipsi- und kontraläsionalen Hemisphäre und der Zeit nach dem Akutereignis [8]: fMRI-Untersuchungen zeigten bei Patienten mit einer schweren Handparese eine redu-

zierte neuronale Aktivität der motorischen Areale der ipsi- und kontraläsionalen Hemisphäre 1 bis 3 Tage nach dem Ereignis und wiederum eine erhöhte neuronale Aktivität beider Hemisphären 10 Tage nach dem Ereignis. Der Anstieg der neuralen Aktivität korrelierte positiv mit der Erholung des motorischen Defizits. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Veränderung der neuralen Aktivität ein zeitabhängiges Phänomen ist, und deutet auf eine fördernde Rolle der kontraläsionalen Hemisphäre in dieser Phase hin. Die oben erwähnten Studien zeigen, dass eine Änderung der neuralen Aktivität in manchen kortikalen Arealen mit dem Ausmaß des motorischen Defizits nach Schlaganfall und mit seiner Erholung zusammenhängt. Eine einfache Lokalisation der neuralen Aktivität erklärt aber keineswegs die Integration dieser Aktivität ins gesamte Netzwerk. Neue Konnektivitätsstudien beschreiben deswegen eine funktionelle Konnektivität und eine effektive Konnektivität zwischen den kortikalen Arealen nach Schlaganfall [6, 7]: Funktionelle Konnektivität ist eine beobachtete Korrelation zwischen Aktivitätsmustern von zwei oder mehreren Hirnregionen, die auf eine mögliche Verbindung zwischen diesen schließen lässt. Sie wird mittels fMRT in „resting state“ (in Ruhe) vermittelt. So wurde mehrfach ein Zusammenhang zwischen der reduzierten funktionellen Konnektivität zwischen dem ipsiläsionalen und dem kontraläsionalen M1 und der motorischen Behinderung nach Schlaganfall beschrieben [13 – 15]. Weiterhin wurde z. B. eine reduzierte funktionelle Konnektivität zwischen dem kontraläsionalen prämotorischen Kortex, dem posterior parietalen Kortex und dem ipsiläsionalen M1 beschrieben [15]. Dabei ist eine stärkere funktionelle Konnektivität zwischen dem ipsiläsionalen M1 und den anderen Regionen in der akuten Phase nach einem Schlaganfall mit einer besseren Erholung innerhalb der nächsten 6 Monate assoziiert [14]. Effektive Konnektivität beschreibt einen kausalen Zusammenhang zwischen dem Aktivierungsmuster zweier Hirnregionen. Sie kann entweder mittels fMRT (während einer aktiven Aufgabe) oder mittels TMS vermittelt werden [6, 7]. Mit einem fMRT wurde eine reduzierte, aktivitätsabhängige Konnektivität zwischen dem ipsiläsionalen SMA und dem ipsiläsionalen M1 gezeigt. Die reduzierte Konnektivität zwischen SMA und M1 korrelierte dabei mit dem individuellen motorischen Defizit [8]. Eine TMS-Konnektivitätsstudie zeigte bei Patienten mit einem guten motorischen Outcome einen inhibierenden Einfluss des kontraläsionalen dPMC auf ipsiläsionalen M1. Bei Patienten mit einem schlechten motorischen Outcome hat sich dagegen eine fazilitierende Wirkung gezeigt [16]. Diese Befunde zeigen eindrücklich, dass die durch den Schlaganfall induzierten Änderungen im funktionellen Zusammenspiel zwischen den motorischen Arealen innerhalb der betroffenen Hemisphäre und zwischen den Hemisphären sehr viel komplexer sind als das Modell der interhemisphärischen Kompetition suggeriert. Die Wiedererlangung einer effektiven funktionellen Kopplung zwischen bewegungsrelevanten Arealen beider Hemisphären hat besondere Bedeutung für die Erholung der gestörten Handfunktion nach einem Schlaganfall. Weiterhin deuten solche Befunde darauf hin, dass gerade der ipsiläsionale M1 und seine Konnektivität zu gewissen kontraläsionalen Hirnarealen die Schlüsselposition bei der motorischen Erholung der betroffenen Hand hat.

rTMS-induzierte Plastizität im motorischen System Die rTMS ist ein schmerzfreies Verfahren zur Modulation der Erregbarkeit der Hirnrinde [12, 17]. Eine Verbindung der rTMS mit

Lüdemann-Podubecká J et al. Die repetitive transkranielle … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144

Heruntergeladen von: University of Florida. Urheberrechtlich geschützt.

136

bildgebenden Verfahren (fMRT-, PET-Studien) konnte eine komplexe funktionelle Auswirkung der rTMS auf das menschliche Gehirn zeigen, die nicht nur das direkt stimulierte Hirnareal, sondern auch andere mit dem stimulierten Hirnareal direkt oder indirekt in Verbindung stehende Areale der ipsi- und der kontralateralen Hemisphäre betrifft [18, 19]. So konnten z. B. bei einer fMRT-Untersuchung Veränderungen der neuralen Aktivierung (Änderungen des BOLD-Signals) nach über- und unterschwelliger 3Hz-rTMS über M1 / S1, in mehreren kortikalen und subkortikalen Arealen, wie dem SMA, dem dorsalen prämotorischen Kortex, dem cingulären Kortex, dem Putamen und dem Thalamus der ipsilateralen Hemisphäre nachgewiesen werden [20]. Der Nachweis deutet darauf hin, dass die Modulation der Erregbarkeit in M1 auch Änderungen der synaptischen Übertragung in entfernten sensomotorischen Hirnregionen induzieren kann. Die Auswirkung der TMS auf das menschliche Gehirn wurde bereits in zahlreichen Studien untersucht und die bisherigen Ergebnisse verweisen auf einige Faktoren, die seine räumliche und zeitliche Auswirkung im neuronalen Netzwerk maßgeblich prägen. Zu den wichtigsten zählen: das Areal, über dem rTMS appliziert wird, die aktivitätsabhängige interhemisphärische Interaktion während der Stimulation und das verwendete Stimulationsprotokoll [18]. Stimuliertes Areal: Bezüglich der räumlichen Ausbreitung der rTMS-Auswirkung und ihrer Abhängigkeit vom stimulierten Areal können zwei Studien erwähnt werden, die die Auswirkung einer fazilitierenden 3Hz-rTMS über dem M1 [20] und dem dPMC [21] untersucht haben. Trotz einiger Überlappungen unterscheiden sich die spezifischen Muster der neuralen Aktivierung eindeutig, so dass unterschiedliche funktionelle Konnektivitäten angenommen werden müssen. Ähnliches zeigte eine PET-Studie: Eine 10 Hz-rTMS über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex, nicht aber über dem linken okzipitalen Kortex, führte zu einer Ausschüttung von endogenem Dopamin im ipsilateralen Nucleus caudatus [22].

Aktivitätsabhängige interhemisphärische Interaktion: Die räumliche Ausbreitung der rTMS-Auswirkung wird auch durch die aktivitätsabhängige interhemisphärische Interaktion beeinflusst. In diesem Kontext kann eine fMRI-Studie erwähnt werden, die die Auswirkung einer rTMS auf die motorischen Areale der kontralateralen Hemisphäre (M1 und dPMC) in Abhängigkeit vom behavioralen Kontext untersucht hat [23]. Die rTMS über dem linken dPMC führte während aktiven Greifens zu einer Erhöhung des BOLD-Signals in den motorischen Arealen der kontralateralen Hemisphäre. In Ruhe wurde dagegen eine Senkung des BOLD-Signals in diesen Arealen beobachtet. Diese Ergebnisse deuten auf die Möglichkeit hin, dass der Einfluss spezifischer Hirnareale auf die Areale der kontraläsionalen Hemisphäre innerhalb des funktionellen Netzwerkes abhängig vom behavioralen Kontext stark variieren kann. Ähnliche Ergebnisse zeigt auch eine andere fMRI-Studie, die über eine erhöhte Aktivität im kontralateralen S1 und dem Thalamus berichtet, während einer rTMS über dem rechten parietalen Kortex, die mit einer peripheren Nervenstimulation kombiniert wird, nicht aber während einer einzelnen rTMS [24]. Diese Ergebnisse indizieren, dass spezifische Hirnareale innerhalb des funktionellen Netzwerks nur bei einem bestimmten behavioralen Kontext einen Einfluss auf die Areale der kontraläsionalen Hemisphäre haben [18]. Die Stimulationsparameter Frequenz, Intensität, Dauer der Applikation gehören neben dem Areal, über dem rTMS appliziert wird, und dem behavioralen Kontext während der Stimulation zu den Faktoren, die die räumliche und zeitliche Auswirkung im neuronalen Netzwerk ausschlaggebend prägen [5, 18, 19]. In Abhängigkeit von der Stimulationsfrequenz kann sowohl eine Hemmung (Inhibition) als auch eine Aktivierung (Fazilitation) " Abb. 1). der kortikalen Erregbarkeit induziert werden (● Die Wirksamkeit unterschiedlicher Stimulationsprotokolle auf die Veränderung der kortikalen Erregbarkeit wurde bereits in

Abb. 1 Die repetitive transkranielle Magnetstimulation kann die Erregbarkeit der Hirnrinde für einen, die Stimulationszeit übergreifenden Zeitraum ändern. Zahlreiche Studien haben unterschiedliche Stimulationsparametern überprüft und berichten über Modulation der kortikalen Erregbarkeit, die von einer Inhibition (Hemmung) bis zur Fazilitation (Förderung) reicht. Bei den konventionellen rTMS werden regelmäßige Serien von Einzelreizen verabreicht und die Richtung der Erregbarkeitsänderung vor allem durch die Stimulusfrequenz bestimmt. Die rTMS kann auch in Form wiederkehrender Reizsalven gegeben werden. Das bekannteste Protokoll ist die Theta-Burst-Stimulation (TBS), bei der alle 200ms je eine Dreier-salve mit einem Interstimulusintervall von 20ms verabreicht wird. Der bahnende oder hemmende Charakter wird davon bestimmt, ob die TBS als kontinuierliche Serie gegeben wird (kontinuierliche TBS) oder diese Serie für einige Sekunden wiederholt unterbrochen wird (intermittierende TBS) [5].

Lüdemann-Podubecká J et al. Die repetitive transkranielle … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144

137

Heruntergeladen von: University of Florida. Urheberrechtlich geschützt.

Übersicht

Übersicht

zahlreichen Studien untersucht [5, 25 – 28]. Eine Stimulation kann dabei zu einer über die Dauer der Stimulation hinausgehenden Änderung der kortikalen Erregbarkeit führen (über mindestens 30 Minuten) [5]. Diese wird als stimulationsinduzierte Plastizität bezeichnet und kann als Änderung der MEP-Amplitude eines das entsprechende Kortexareal repräsentierenden Muskels erfasst werden.

rTMS-induzierte Plastizität zur Förderung der Rehabilitation von Handfunktionsstörungen nach Schlaganfall Das Interesse an der rTMS in der Neurorehabilitation beruht auf der Beobachtung, dass durch rTMS induzierte neuroplastische Veränderungen eine hohe Ähnlichkeit mit denjenigen Veränderungen aufweisen, die mit motorischem Lernen assoziiert sind – sogenannter Langzeitpotenzierung und Langzeitdepression [29]. Diese werden beschrieben als Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit motorischer Kortexareale zumindest teilweise durch eine anhaltende Bahnung (Langzeitpotenzierung) oder Hemmung (Langzeitdepression) der Effizienz synaptischer Übertragung in intrakortikalen Zellpopulationen [30]. Vor diesem Hintergrund kann eine Studie erwähnt werden, die die Auswirkung der iTBS, des motorischen Trainings und ihrer beider Kombination (iTBS + motorisches Training) bei der Modulation der kortikalen Plastizität verglichen hat [31]: Alle Anwendungen führten zu einem signifikanten Anstieg der kortikalen Aktivität der motorischen Areale, wobei die kombinierte Anwendung die größten Veränderungen und das motorische Training die kleinsten Veränderungen verursacht hat. Dieses Ergebnis stellt nicht nur eine Assoziation zwischen den Veränderungen der Neuroplastizität durch rTMS und durch motorisches Training her, sondern zeigt auch einen additiven Effekt bei einer kombinierten Anwendung. Das indiziert ein Potenzial dieser Methode bei der Nutzung zu therapeutischen Zwecken bei Personen mit einem motorischen Defizit. Bei Personen nach Schlaganfall könnte die Stimulation kortikaler Regionen, die eine maladaptive neurale Aktivität aufweisen, positive Änderungen innerhalb des Netzwerks motorischer Areale induzieren und die Funktion und/oder Funktionserholung nach Schlaganfall unterstützen [12]. Die bisherigen Anwendungen der rTMS in der Rehabilitation der Handfunktionsstörung nach Schlaganfall stützen sich dabei auf die Beobachtung des negativen Einflusses der verstärkten neuralen Aktivierung in motorischen Arealen der nicht betroffenen Hemisphäre auf die motorische Erholung der betroffenen Hand und versuchen innerhalb des Konzepts der interhemisphärischen Kompetition [11] den maladaptiven Veränderungen im motorischen Netzwerk entweder durch eine Fazilitation der motorischen Areale der betroffenen Hemisphäre oder durch eine Inhibition der motorischen Areale der nicht betroffenen Hemisphäre entgegenzuwirken. Die Theorie der maladaptiven Funktion der nicht betroffenen Hemisphäre beim Schlaganfall zeigt dabei aufgrund der aktuellen Datenlage immer mehr Limitationen. Neben den Ergebnissen aus der Konnektivitätsforschung, die ein motorisches Defizit mit einer gestörten Kopplung zwischen motorischen Arealen innerhalb und zwischen den Hirnhemisphären assoziieren [6, 7], mehren sich Hinweise auf eine mögliche fördernde Rolle der kontralateralen Hemisphäre in bestimmten Situationen [8]. An dieser Stelle können auch die Ergebnisse einer Studie erwähnt werden, die zwei unterschiedliche übungsinduzierte Neuroplastizitätsmuster beschrieben hat [32]: Bei Personen, die nach einem Schlaganfall eine ipsilaterale motorische Projektion haben

(Aktivierung der ipsilateralen Hemisphäre bei einer Bewegung mit der betroffenen Hand), wurde eine Senkung der Aktivität der betroffenen Hemisphäre nach einer CIMT beschrieben. Bei Patienten mit einer „gesunden“ kontralateralen Projektion (Aktivierung der kontralateralen Hemisphäre bei einer Bewegung mit der betroffenen Hand) hat sich dagegen ein Anstieg der Aktivität der betroffenen Hemisphäre gezeigt. Solche Ergebnisse zeigen, dass die durch den Schlaganfall induzierten Veränderungen des motorischen Netzwerks deutlich mehr Vielfältigkeit haben, als das Erklärungsmodell der interhemisphärischen Kompetition beschreibt, und lassen an der Richtigkeit seiner Routineanwendung zweifeln.

Methoden !

Wir haben eine systematische Literaturrecherche in der medizinischen Datenbank PubMed bis Mai 2013 bezüglich der Anwendung der rTMS in der Behandlung von Handfunktionsstörungen nach Schlaganfall durchgeführt. Gesucht wurde unter den Stichwörtern „repetitive transcranial magnetic stimulation“ und „stroke“. Von den aufgelisteten Arbeiten wurden in unser Review diejenigen eingeschlossen, die folgende Kriterien erfüllten: 1. Humanstudie, 2. Diagnose Schlaganfall, 3. rTMS als Intervention, 4. motorisches Outcome der betroffenen Hand vor und nach rTMS-Intervention, 5. Placebo-kontrolliertes Studiendesign oder Design mit mindestens zwei Interventionsgruppen, 6. mehr als zwei eingeschlossene Probanden.

Ergebnisse !

Mit Hilfe der angeführten Kriterien konnten insgesamt 33 Studien identifiziert werden, die 822 Personen eingeschlossen haben. Die erste dieser Studien wurde 2005 veröffentlicht. Die Studien weisen eine hohe Variabilität bezüglich der Stimulationsparameter, der Dauer der Intervention, des motorischen Outcomes der betroffenen Hand, der Ätiologie und der Charakteristik des Schlaganfalls sowie der methodologischen Qualität auf. Zur besseren Überschaubarkeit erfolgte eine Gliederung in vier Kapitel: 1. Studien zur Inhibition der nicht betroffenen Hemisphäre, 2. Studien zur Fazilitation der betroffenen Hemisphäre, 3. Studien, die die Inhibition der nicht betroffenen Hemisphäre mit der Fazilitation der betroffenen Hemisphäre vergleichen, 4. Studien zur bilateralen Stimulation (Kombination der Inhibition der nicht betroffenen Hemisphäre und der Fazilitation der betroffenen Hemisphäre). Tab. 1 – 4 (im Internet) zeigen deren Übersicht. Der Erfolg der rTMS wurde als eine Zusammenfassung der Baseline- und der Kontroll-Effekte dargestellt. Zu den üblichen Placebo-Bedingungen bei rTMS gehörten: 1. Stimulation mit einer Sham-Spule (vergleichbare Akustik ohne elektrischen Reiz); 2. Stimulation mit einer Echt-Spule unter einem Winkel, der eine Reizung der Hirngewebe nicht ermöglicht (z. B. 90°- oder 180°-Winkel zwischen der Spule und dem Schädel); 3. Output des Stimulators 0 % vom Maximum; 4. Eine Echt-Stimulation eines Hirnareals, bei dem kein Einfluss auf die Handfunktion erwartet wird (prämotorischer Kortex oder Vertex).

Stimulation der nicht betroffenen Hemisphäre Tab. 1 (im Internet) fasst die bislang veröffentlichten Arbeiten zur Inhibition der nicht betroffenen Hemisphäre zusammen. In 15

Lüdemann-Podubecká J et al. Die repetitive transkranielle … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144

Heruntergeladen von: University of Florida. Urheberrechtlich geschützt.

138

Übersicht

die motorische Funktion der betroffenen Hand über 1 Woche bis 3 Monate [35, 44 – 46, 63]. Ein positiver Effekt der inhibierenden rTMS auf die Funktion der betroffenen Hand nach Schlaganfall konnte am deutlichsten für Patienten mit subkortikalem, ischämischen Schlaganfall nachgewiesen werden. Obwohl der größere Teil der Studien ausschließlich bei solchen Patienten durchgeführt wurde, zeigen beide Studien, die keinen positiven Effekt nachweisen, ein Patientenkollektiv mit gemischter Ätiologie und Lokalisation. Ein positiver Effekt der inhibierenden rTMS wurde am besten bei Patienten in der chronischen Phase des Schlaganfalls nachgewiesen. Beide Studien [43, 46] ohne positiven Effekt wurden an Patienten in der akuten Phase des Schlaganfalls durchgeführt.

Stimulation der betroffenen Hemisphäre 8 Studien untersuchten bislang die Wirkung einer fazilitierenden rTMS über M1 der betroffenen Hemisphäre auf die Funktion der betroffenen Hand nach Schlaganfall [48 – 55]. Tab. 2 (im Internet) zeigt deren Übersicht. Insgesamt wurden 195 Patienten eingeschlossen (einschließlich der Patienten, die eine Scheinstimulation erhielten). Stimulationsparameter: Die Heterogenität ist deutlich höher als bei Studien, die eine inhibierende rTMS getestet haben. Am häufigsten wurde eine 10-Hz-rTMS (Stimulationsintensität 80 % – 130 % rMT, 160 – 1000 Pulse) verwendet [48, 51 – 54]. Eine Studie [53] testete eine 3-Hz-rTMS (Stimulationsintensität 130 % rMT, 750 Pulse). Eine Studie [49] überprüfte die 20-Hz-rTMS (Stimulationsintensität 90 % rMT, 1200 Pulse). Eine Studie [50] testete 1-Hz-rTMS (Stimulationsintensität 20 % rMT, 200 Pulse: 5 Pulsserien à 40 Pulse gefolgt von einer Pause von 3 Minuten). Eine Studie [55] überprüfte die Wirkung einer intermittierenden ThetaBurst-Stimulation (Stimulationsintensität 80 % aMT, 1200 Pulse). Studiendesign: Nur zwei Studien verwendeten ein Crossover-Design mit einer einmaligen rTMS [48, 51]. Die übrigen Studien applizierten die rTMS über mehrere (5 – 10) Tage in einem Studiendesign mit 2 – 4 Parallelgruppen [49, 50, 52, 53, 55]. Ein Follow-up haben 5 Studien durchgeführt [49, 52 – 55]. Ätiologie: Im Unterschied zu den Studien zur Inhibition wurden in allen Studien Probanden sowohl mit kortikaler als auch mit subkortikaler Schädigung eingeschlossen. Lokalisation: 4 Studien [51 – 53, 55] schlossen ausschließlich Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall ein, 4 Studien [48 – 50, 54] dagegen Patienten mit gemischter Ätiologie. Zeit nach Ereignis: 3 Studien [50, 53, 55] haben ausschließlich Patienten in einer akuten Phase des Schlaganfalls eingeschlossen. Eine Studie [52] hat ausschließlich Patienten in der subakuten Phase getestet, eine Studie [49] ausschließlich Patienten in der chronischen Phase. In den restlichen Studien [48, 51, 54] wurden gemischte Patientenkollektive untersucht. Ausprägung des Defizits: Bis auf zwei Ausnahmen [50, 52] untersuchten alle Placebo-kontrollierten Studien Patienten mit einer leichten oder moderaten Handparese. Effekte: Bis auf zwei Ausnahmen [50, 55] berichten alle Studien über einen positiven Effekt der fazilitierenden rTMS auf die motorische Erholung der betroffenen Hand [48, 49, 51, 53 – 55], zwei davon jedoch ohne statistische Signifikanz [49, 54]. Ein positiver Effekt der fazilitierenden rTMS wurde bislang am deutlichsten für die 10-Hz-rTMS nachgewiesen. Die 5 Studien, die dieses rTMS-Protokoll anwandten [48, 51 – 54], zeigten einen positiven Effekt auf die Handfunktion, davon 4 Studien [48, 51 – 53] mit einer statistischen Signifikanz.

Lüdemann-Podubecká J et al. Die repetitive transkranielle … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144

Heruntergeladen von: University of Florida. Urheberrechtlich geschützt.

Studien wurden insgesamt 270 Patienten untersucht (einschließlich der Patienten, die eine Scheinstimulation erhielten) [33 – 47]. Stimulationsparameter: Bis auf eine Ausnahme [42] haben alle Arbeiten eine regelmäßige inhibierende 1-Hz-rTMS über M1 getestet. Die verwendete Stimulationsintensität lag zwischen 90 % aMT und 100 % rMT, die Pulszahl zwischen 600 und 1800 Pulsen. Eine Ausnahme bildet eine Studie [42], die die Auswirkung einer kontinuierlichen Theta-Burst-Stimulation (Intensität 80 % aMT, 600 Pulse) über M1 und S1 erprobt hat. Studiendesign und Probandenauswahl: Vor dem Jahr 2010 veröffentlichte Studien sind zumeist gekennzeichnet durch ein Crossover-Design mit einer einmaligen rTMS. Eingeschlossen wurden in diese Studien hauptsächlich Patienten mit einem ischämischen, subkortikalen Schlaganfall [33 – 41]. Erst ab dem Jahr 2011 wurden vermehrt Studien publiziert, die den Effekt einer seriellen rTMS (über 3 – 15 Tage) in einem Studiendesign mit 2 – 3 Parallelgruppen untersuchten. Häufig haben diese Studien Probanden mit einer gemischten Ätiologie (ischämisch, hämorrhagisch) und einer gemischten Lokalisation (subkortikal, kortikal) eingeschlossen [42 – 46]. Von insgesamt 15 Studien wählten 7 Studien ein Crossover-Design [33, 36, 37, 39 – 41, 47], 8 Studien ein Design mit 2 – 3 Parallelgruppen [34, 35, 38, 42 – 46]. 8 Studien untersuchten die Auswirkung einer einmaligen rTMS [33, 34, 36, 37, 39 – 41, 47], 7 Studien die einer wiederholten rTMS über 3 – 15 Tage [35, 38, 42 – 46]. Ein Follow-up haben 7 Studien durchgeführt [34, 35, 38, 40, 44 – 46]. Ätiologie, Lokalisation: In den überwiegenden Teil der Studien wurden ausschließlich Patienten mit subkortikalem, ischämischen Schlaganfall eingeschlossen [34, 35, 37 – 42]. In 5 Studien wurden Patienten mit gemischter Ätiologie und Lokalisation untersucht [36, 43 – 46]. Bei 2 Studien [33, 47] fehlen Angaben zur Ätiologie und Lokalisation. Zeit nach Ereignis: Am häufigsten (10 Studien) wurden Patienten in der chronischen Phase nach Schlaganfall untersucht [33 – 35, 37, 38, 40, 42 – 44, 47]. Patienten in der subakuten Phase wurden in 7 Studien untersucht [33, 36, 37, 39, 41, 43, 46], Patienten in der akuten Phase in 6 Studien [33, 36, 41, 43, 45, 46]. Ausprägung des Defizits: Am häufigsten (12 Studien) wurden Patienten mit einer leicht bis mittelschwer ausgeprägten Störung der Handfunktion untersucht [33 – 37, 39 – 42, 44, 46, 47]. Patienten mit einer schwer ausgeprägten Handfunktionsstörung wurden in 3 Studien eingeschlossen [38, 43, 45]. Besonderheiten: Eine Studie wurde an Kindern durchgeführt [38]. Effekte: Bis auf zwei Ausnahmen [43, 46] berichten alle Studien über einen positiven Effekt der inhibierenden rTMS auf die Verbesserung der motorischen Funktion der betroffenen Hand [33 – 42, 44, 45, 47], 5 Studien davon jedoch ohne eine statistische Signifikanz [35, 38, 39, 42, 45]. Die zusätzliche Verbesserung der Handfunktion durch die inhibierende rTMS weist eine hohe Variabilität auf und liegt zwischen –28 % und 48 %. Der Mittelwert beträgt dabei ca. 20 %. Es zeigen sich keine relevanten Unterschiede der Verhaltensmaße zwischen alltagsbezogenen Tests mit komplexeren motorischen Aufgaben (WMFT, NHPT …) und einfachen motorischen Aufgaben (Finger-Tapping, Greifaufgabe …). Die Auswirkung auf die Hand und Fingerkraft scheint dagegen geringer auszufallen im Vergleich zu anderen Assessments. Die Follow-up-Untersuchung ergibt nur bei 4 (von 7) Studien einen anhaltenden positiven Effekt der inhibierenden rTMS auf

139

Übersicht

In Studien, die keinen positiven Effekt auf die Handfunktion zeigten, wurden 1-Hz-rTMS-Stimulationsprotokolle [50] und intermittierende Theta-Burst-Stimulation [55] durchgeführt. Im Vergleich zur inhibierenden rTMS weist die zusätzliche Verbesserung der Handfunktion durch die fazilitierende rTMS eine etwas höhere Variabilität (–64 % und 50 %) und dabei einen geringeren Mittelwert (ca 10 %) auf. Dieses Ergebnis ergibt sich zum größten Teil aus der Tatsache, dass eine Studie [50] nach einer fazilitierenden 1-Hz-rTMS negative Ergebnisse bei mehreren Krafttests zeigte. Eine ähnliche Auswirkung der rTMS auf die Finger- und Handkraft wurde ebenfalls für inhibierende rTMS beschrieben (siehe oben). Ansonsten zeigen sich auch bei der fazilitierenden rTMS keine relevanten Unterschiede der Verhaltensmaße zwischen alltagsbezogenen Tests mit komplexeren motorischen Aufgaben (WMFT, NHPT …) und einfachen motorischen Aufgaben (Finger-Tapping, Greifaufgabe …). Zwei Studien [48, 51] zeigen (nur nach rTMS) eine Korrelation zwischen den Veränderungen der physiologischen Parameter und der Verbesserung des motorischen Defizits. Die Follow-up-Untersuchung ergibt bei 3 (von 4) Studien einen anhaltenden positiven Effekt der fazilitierenden rTMS auf die Verbesserung der motorischen Funktion der betroffenen Hand über 1 bis 12 Monate [52 – 54]. Beide Studien, die keinen positiven Effekt der fazilitierenden rTMS auf die Handfunktion zeigen, haben ausschließlich Patienten in der akuten Phase des Schlaganfalls untersucht [50, 55]. Ein positiver Effekt der inhibierenden rTMS auf die Funktion der betroffenen Hand nach Schlaganfall wurde am deutlichsten bei Patienten mit einem ischämischen Insult nachgewiesen.

Stimulation der nicht betroffenen und der betroffenen Hemisphäre – Vergleich Es wurden bislang 6 Studien veröffentlicht, die die Wirksamkeit einer inhibierenden mit der einer fazilitierenden rTMS vergleichen [56 – 61]. Die Arbeiten sind in Tab. 3 (im Internet) zusammengefasst. Insgesamt wurden 182 Patienten eingeschlossen (einschließlich der Patienten, die eine Scheinstimulation erhielten). In allen Fällen handelte es sich um Placebo-kontrollierte Studien mit 3 Versuchsgruppen (fazilitierende rTMS, inhibierende rTMS und Scheinstimulation). Stimulationsparameter: Es wurde sowohl die konventionelle rTMS als auch die Theta-Burst-Stimulation angewandt. Drei Studien haben die inhibierende 1-Hz-rTMS (Stimulationsintensität 90 – 120 % rMT, 150 – 900 Pulse) mit der fazilitierenden 3-Hz[57], 5-Hz- [59] und 10-Hz-rTMS [60] (Stimulationsintensität 80 – 130 % rMT, 100 – 900 Pulse) verglichen. 3 Studien haben die kontinuierliche (inhibierende) mit einer intermittierenden (fazilitierenden) Theta-Burst-Stimulation verglichen [56, 58, 61]. Die Stimulation wurde in allen Fällen über M1 durchgeführt. Studiendesign: Ein Crossover-Studiendesign mit einer einmaligen rTMS wurde in zwei Studien verwendet (beide untersuchten die Theta-Burst-Stimulation) [56, 58]. Die restlichen Studien untersuchten die rTMS über 5 – 10 Tage in einem Studiendesign mit 3 – 4 Parallelgruppen [57, 59 – 61]. Bis auf zwei Ausnahmen [58, 60] haben alle Studien eine Followup-Untersuchung durchgeführt. Ätiologie: Eine Hälfte der Studien hat ausschließlich Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall getestet [56, 60, 61], die andere [57 – 59] hat ein gemischtes Patientenkollektiv (ischämisch, hämorrhagisch) untersucht. Lokalisation: Fast alle Studien haben ein gemischtes Patientenkollektiv (subkortikal, kortikal) überprüft [56, 57, 59 – 61]. Die

Ausnahme bildete eine Studie [58], die ausschließlich Patienten mit einer subkortikalen Schädigung eingeschlossen hat. Zeit nach Ereignis: Am häufigsten wurden Patienten in der chronischen Phase nach Schlaganfall eingeschlossen: 3 Studien [56, 58, 61] haben ausschließlich diese Patienten getestet, ein Studie [59] ein gemischtes Patientenkollektiv (subakut, chronisch). Zwei Studien [57, 60] haben nur Patienten in der akuten Phase eingeschlossen. Ausprägung des Defizits: In allen Arbeiten wurden ausschließlich Patienten mit einer leichten oder moderaten Handfunktionsstörung untersucht. Ergebnisse: 3 Studien berichten über einen positiven Effekt auf die motorische Funktion der betroffenen Hand sowohl nach inhibierender als auch nach fazilitierender rTMS [57, 59, 60], eine davon ohne eine statistische Signifikanz [57]. Eine Studie zeigt signifikante Verbesserungen der Hand nach fazilitierender rTMS, nicht aber nach inhibierender rTMS [56]. Zwei Studien zeigen weder nach inhibierender noch nach fazilitierender rTMS eine Verbesserung der betroffenen Hand [58, 61]. Die zusätzliche Verbesserung der Handfunktion liegt bei der fazilitierenden rTMS zwischen –45 % und 87 %, der Mittelwert beträgt dabei ca. 13 %. Die inhibierende rTMS hat die Handfunktion zwischen –58 % und 55 % gebessert, der Mittelwert liegt bei ca. 7 %. Studien, die eine Theta-Burst-Stimulation überprüft haben [56, 58, 61], zeigen in zwei Fällen keinen positiven Effekt [58, 61] und in einem Fall einen signifikant positiven Effekt nur nach inhibierender rTMS [56]. Ein positiver Effekt der rTMS wurde vor allem bei Patientenkollektiven mit einer gemischten Ätiologie gezeigt. Studien [57, 60], die ausschließlich Patienten in einer akuten Phase des Schlaganfalls eingeschlossen haben, zeigen einen positiven Effekt sowohl nach inhibierender als auch nach fazilitierender rTMS. Die größte zusätzliche Verbesserung der Handfunktion durch rTMS (bis zu 90 %) zeigt eine Studie, die eine inhibierende 1-HzrTMS mit einer fazilitierenden 10-Hz-rTMS verglichen hat [60]. Eine Studie zeigt eine Korrelation zwischen den Veränderungen der physiologischen Parameter und der Verbesserung des motorischen Defizits nach rTMS [58]. Die Follow-up Untersuchung zeigt bei zwei Studien einen anhaltenden positiven Effekt über 3 bis 12 Monate sowohl bei inhibierender als auch bei fazilitierender rTMS [57, 59]. Bei einer Studie [56] konnte ein anhaltender positiver Effekt über 40 Minuten nur nach fazilitierender rTMS und bei einer Studie [58] kein anhaltender Effekt über 3 Monate nachgewiesen werden.

Bilaterale rTMS (Kombination einer Stimulation der nicht betroffenen Hemisphäre mit einer Stimulation der betroffenen Hemisphäre) Es wurden bislang 4 Studien veröffentlicht, die die Möglichkeit der Funktionsverbesserung der betroffenen Hand nach Schlaganfall durch eine bilaterale rTMS überprüft haben [62 – 65]. Tab. 4 (im Internet) zeigt deren Übersicht. Insgesamt wurden in diese Studien 175 Patienten eingeschlossen (einschließlich der Patienten, die eine Scheinstimulation erhielten). Stimulationsparameter: Überprüft wurden die 1-Hz-rTMS (90 % rMT, 600 – 1200 Pulse und 30 % von 2,3 Tesla, 100 Pulse) kontraläsional und die 1-Hz-rTMS (30 % von 2,3 Tesla, 100 Pulse) [62], die 10-Hz-rTMS (90 % rMT, 1200 Pulse) [63], die anodale tDCS (1 mA, 20 Minuten) [64] sowie die iTBS (80 % aMT, 600 Pulse) [65] ipsiläsional. Studiendesign: Alle Studien haben die Wirksamkeit einer bilateralen Stimulation mit einer inhibierenden und einer fazilitieren-

Lüdemann-Podubecká J et al. Die repetitive transkranielle … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144

Heruntergeladen von: University of Florida. Urheberrechtlich geschützt.

140

Übersicht

Diskussion !

Im Jahr 2005 wurde die erste Studie veröffentlicht, die die Wirkung der rTMS auf die Verbesserung der motorischen Funktion der betroffenen Hand nach einem Schlaganfall am Menschen un-

tersucht hat. Seitdem ist ein wachsendes Interesse an dieser Methode zu beobachten. Eine Analyse der Ergebnisse der bislang durchgeführten Studien kann mehr Klarheit über die Wirksamkeit verschiedener Stimulationsprotokolle und deren Eignung bei verschiedenen Patienten bringen.

Wirksamkeit der Stimulationsprotokolle Inhibierende Stimulationsprotokolle: Inhibierende 1-Hz-rTMS über M1 der kontraläsionalen Hemisphäre ist das am häufigsten überprüfte Stimulationsprotokoll. Seine Wirksamkeit wurde bislang in insgesamt 18 Studien getestet (einbezogen sind auch Studien, die in einem Placebo-kontrollierten Studiendesign die Wirksamkeit unterschiedlicher Stimulationsprotokolle verglichen haben). Eine inhibierende TBS (cTBS) wurde dagegen nur in 4 Studien überprüft. Die aktuelle Datenlage deutet auf eine niedrigere Wirksamkeit im Vergleich zur regelmäßigen 1-HzrTMS hin. Insgesamt zeigen Studien zur Inhibition der nicht betroffenen Hemisphäre bei ca 75 % der Patienten eine positive Auswirkung auf die motorische Funktion der betroffenen Hand. Nur bei ca. 50 % der Patienten erreicht diese Verbesserung eine statistische Signifikanz. Ein anhaltender positiver Effekt über einen längeren Zeitraum (bis zu 3 Monate) zeigte sich bei ca. 60 % der Patienten. Fazilitierende Stimulationsprotokolle: 10-Hz-rTMS ist das am häufigsten überprüfte Stimulationsprotokoll bei Fazilitierung der betroffenen Hemisphäre (einbezogen sind auch Studien, die in einem Placebo-kontrollierten Studiendesign die Wirksamkeit unterschiedlicher Stimulationsprotokolle verglichen haben). Seine Wirksamkeit wurde bislang in 6 Studien getestet, und die Ergebnisse zeigten bei allen Studien eine positive Auswirkung auf die betroffene Hand, die bei ca. 80 % der Patienten die erforderliche statistische Signifikanz erreichte. Ein anhaltender positiver Effekt über einen längeren Zeitraum (bis zu 3 Monaten) zeigte sich bei allen Studien. Andere fazilitierende Stimulationsprotokolle (3-Hz-, 5-Hz-, 20-Hz-) wurden bislang nur vereinzelt getestet. Alle zeigten jedoch einen positiven Effekt auf die betroffene Hand. Die fazilitierende TBS (iTBS) (3 Studien) zeigte von allen fazilitierenden Stimulationsprotokollen die geringste positive Auswirkung auf die betroffene Hand. Insgesamt konnte bei ca. 75 % der Patienten die motorische Funktion der betroffenen Hand durch die fazilitierende rTMS verbessert werden. Bei 60 % der Patienten handelte es sich um ein Ergebnis mit einer statistischen Signifikanz. Ein anhaltender positiver Effekt über einen Zeitraum von bis zu 1 Jahr wurde bei 85 % der Probanden bestätigt.

Tab. 5 Übersicht von Studien, die den Effekt der inhibierenden rTMS der nicht betroffenen Hermisphäre und der fazilitierenden rTMS der betroffenen Hemisphäre auf die Funktion der betroffenen Hand nach Schlaganfall untersucht haben.

Inhibition der nicht betroffenen Hemisphäre

Fazilitation der betroffenen Hemisphäre

Placebokontrollierte Studien insgesamt

22 (n = 405)

15 (n = 328)

Placebokontrollierte Studien mit einem positiven Effekt

17 (n = 297) davon statistisch signifikant 11 (n = 191)

10 (n = 251) davon statistisch signifikant 7 (n = 191)

Placebokontrollierte Studien ohne einen positiven Effekt

5 (n = 108)

4 (n = 90)

11 (n = 243)

8 (n = 190)

Placebokontrollierte Studien mit einem positiv anhaltenden Effekt

6 (n = 139)

6 (n = 161)

Placebokontrollierte Studien ohne einen positiv anhaltenden Effekt

5 (n = 104)

2 (n = 29)

Placebokontrollierte Studien mit Follow up insgesamt

Lüdemann-Podubecká J et al. Die repetitive transkranielle … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144

Heruntergeladen von: University of Florida. Urheberrechtlich geschützt.

den Stimulation verglichen [62 – 65]. Nur eine Studie hatte eine Placebokontrolle [62]. Es wurden verschiedene Stimulationsprotokolle über 1 – 20 Tage in einem Studiendesign mit 3 – 4 Parallelgruppen verglichen. Die Stimulation wurde ausschließlich über dem M1 durchgeführt. Bis auf eine Ausnahme [65] haben alle Studien ein Follow-up durchgeführt. Ätiologie: Alle Studien untersuchten Patienten mit einer gemischten Ätiologie (ischämisch, hämorrhagisch). Lokalisation: Zwei Studien [63, 64] haben ausschließlich Patienten mit einer subkortikalen, eine Studie [62] ausschließlich mit einer kortikalen Schädigung untersucht. Eine Studie hat ein Patientenkollektiv mit einer gemischten Lokalisation getestet [65]. Zeit nach Ereignis: Alle Studien wurden nur an Patienten mit einem Schlaganfall in der chronischen Phase durchgeführt. Ausprägung des Defizits: Bis auf eine Ausnahme [62] wurden in allen Arbeiten ausschließlich Patienten mit einer leichten oder moderaten Handfunktionsstörung untersucht. Effekte: 3 (von 4) Studien berichten über eine Verbesserung der Handfunktion nach der bilateralen und inhibierenden Stimulation [63 – 65], eine Studie davon auch nach der fazilitierenden Stimulation [65]. Die Ergebnisse sind, bis auf eine Ausnahme [64], statistisch signifikant. Die bilaterale Stimulation zeigt dabei die stärkste Verbesserung. Diese ist jedoch statistisch nicht signifikant. Das Ergebnis wird durch die Tatsache relativiert, dass bei der bilateralen Stimulation in allen Studien eine doppelt so hohe Pulszahl abgegeben wurde wie bei einer einfachen inhibierenden und fazilitierenden Stimulation. Bei einer Studie [62] ist die Interpretation der Effekte der rTMS auf die motorische Erholung der betroffenen Hand schwierig, da vier verschiedene Versuchsgruppen mit drei verschiedenen Methoden behandelt wurden. Am meisten haben sich Patienten, bei denen man bei der Stimulation beider Hemisphären keine motorische Antwort im betroffenen Arm auslösen konnte, durch die Stimulation der kontraläsionalen Hemisphäre gebessert. Zwei Studien [64, 65] zeigten eine Korrelation zwischen den Veränderungen der physiologischen Parameter und dem behavioralen Effekt der Stimulation auf die Hand. Alle Studien, die ein Follow-up durchgeführt haben [62 – 64], zeigen einen anhaltenden positiven Effekt über 7 Tage bis 3 Monate.

141

Übersicht " Tab. 5 zeigt eine Übersicht der Inhibition versus Fazilitation: ● Wirksamkeit der fazilitierenden und inhibierenden Stimulationsprotokolle (angeführt sind alle Placebo-kontrollierten Studien). Aufgrund der bereits durchgeführten Placebo-kontrollierten Studien scheint die fazilitierende rTMS effektiver zu sein als die inhibierende rTMS. Das bezieht sich sowohl auf die Effektstärke als auch auf die Erhaltung der Effekte über einen längeren Zeitraum. Am effektivsten scheint das 10-Hz-Stimulationsprotokoll zu sein. Als vergleichsweise wenig wirksam erwiesen sich beide TBS-Protokolle (iTBS, cTBS). Eine mögliche Erklärung dafür kann die hohe interindividuelle Variabilität der Wirksamkeit der iTBS und cTBS sein, über die eine Studie an gesunden Probanden berichtete [66]. Eine andere Studie zeigte darüber hinaus, dass im Vergleich zu einer einfachen Applikation eine wiederholte Applikation des TBS-Protokolls zu keinen additiven Effekten bei der Veränderung der kortikalen Erregbarkeit führte [67].

Motorische Tests versus physiologische Parameter Die elektrophysiologische Untersuchung zeigte bei 8 Studien eine Korrelation mit der motorischen Erholung der betroffenen Hand. In den meisten Fällen handelte es sich um eine Korrelation, die die Theorie der interhemisphärischen Kompetition unterstützt: Die verbesserte Erholung der betroffenen Hand korrelierte entweder mit einer reduzierten Aktivität der nicht betroffenen Hemisphäre oder mit einer erhöhten Aktivität der betroffenen Hemisphäre. Interessant ist dabei die Tatsache, dass diese Korrelation ausschließlich bei den Versuchsgruppen mit rTMS, nicht aber bei denjenigen mit Scheinstimulation aufgetreten ist. Dieser Fakt stellt die Gültigkeit des Modells der interhemisphärischen Kompetition bei einer Spontanerholung der betroffenen Hand (ohne rTMS) in Frage. Weiterhin ist interessant, dass die meisten Studien, die diese Korrelation berichten, eine inhibierende rTMS getestet und dabei die Aktivität der nicht betroffenen Hemisphäre überprüft haben. Außerdem ist bemerkenswert, dass man diese Korrelation hauptsächlich bei Studien findet, die an Patienten in der chronischen Phase des Schlaganfalls durchgeführt wurden. Das könnte darauf hindeuten, dass sich eine verstärkte Hemmung der nicht betroffenen auf die betroffene Hemisphäre auf die motorische Erholung der betroffenen Hand erst in späteren Stadien des Schlaganfalls negativ auswirkt.

Eignung der rTMS bei verschiedenen Patienten Inhibierende Stimulationsprotokolle: Anhand der bisherigen Ergebnisse scheint die inhibierende rTMS besonders wirksam bei Patienten mit einem ischämischen, subkortikalen Schlaganfall in der chronischen Phase zu sein. Dieses Ergebnis ist im Einklang mit den Ergebnissen der elektrophysiologischen Untersuchungen (Erregbarkeit der nicht betroffenen Hemisphäre) und deren Korrelation mit der Verbesserung des motorischen Defizits der betroffenen Hand in der chronischen Phase des Schlaganfalls. Fazilitierende Stimulationsprotokolle: Die bisherigen Ergebnisse deuten auf eine gute Wirksamkeit der fazilitierenden rTMS vor allem bei Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall hin. Die Zeit nach dem Ereignis scheint dagegen keine Rolle zu spielen. Dieses Ergebnis ist (ähnlich wie bei einer inhibierenden rTMS) ebenfalls in Übereinstimmung mit den Ergebnissen der elektrophysiologischen Untersuchungen (Erregbarkeit der betroffenen Hemisphäre) und deren positiver Korrelation mit der Verbesserung des motorischen Defizits der betroffenen Hand bei gemischten Patientenkollektiven.

Zusammenfassung: Die Analyse der bisherigen Ergebnisse lässt an der Gültigkeit der Theorie der „maladaptiven“ Rolle des veränderten interhemisphärischen Gleichgewichts nach Schlaganfall teilweise zweifeln. Denkbar ist eine möglicherweise positive Auswirkung der erhöhten Aktivität der nicht betroffenen Hemisphäre auf die betroffene Hand, vor allem in der akuten Phase nach dem Schlaganfall. Im Gegensatz dazu scheint die Aktivität der betroffenen Hemisphäre, unabhängig von der Zeit nach dem Ereignis, mit der Erholung der motorischen Funktion der betroffenen Hand positiv zu korrelieren.

Fazit !

Anhand einer Analyse der bisherigen Ergebnisse lassen sich folgende Aussagen machen: ▶ Inhibierende 1-Hz-rTMS der nicht betroffenen Hemisphäre ist das bislang am meisten untersuchte Stimulationsprotokoll. Seine Wirksamkeit hat sich in den ersten Jahren vor allem bei Patienten mit subkortikalen, ischämischen Schädigungen in der chronischen Phase bewährt. Spätere Arbeiten an Patienten mit gemischter Ätiologie, Lokalisation und Zeit nach Schlaganfall bringen nur teilweise Erfolg. Zukünftige Arbeiten sollten die Auswirkung dieses Protokolls unter besonderer Berücksichtigung der Zeit nach dem Ereignis, der Lokalisation und der Ätiologie des Schlaganfalls überprüfen. ▶ Fazilitierende 10-Hz-rTMS der betroffenen Hemisphäre ist, anhand der bisherigen Ergebnisse, das bislang effektivste Stimulationsprotokoll hinsichtlich der Verbesserung der Funktion der Hand nach Schlaganfall. Das betrifft sowohl die Effektivität als auch das Anhalten des Effekts. Das Protokoll hat sich bei Verbesserung der Handfunktion bei Patienten in allen Phasen des Schlaganfalls bewährt (vor allem bei Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall). Andere fazilitierende Stimulationsprotokolle (bislang nur vereinzelt getestet) zeigten vergleichbare Wirksamkeit. Zukünftige Studien sollten auch für diese Protokolle eine bessere Evidenz schaffen. ▶ Bilaterale Stimulationsprotokolle zeigten in bisherigen Studien einen stärkeren Effekt bei der Verbesserung der Funktion der betroffenen Hand als einfache fazilitierende und inhibierende Stimulationsprotokolle. Die Effizienz der bilateralen Stimulationsprotokolle wird durch ihre höhere Stimulationsdosis relativiert. Zukünftige Studien sollten die Effizienz bilateraler Stimulationsprotokolle unter besonderer Berücksichtigung der Vergleichbarkeit der Stimulationsdosis überprüfen. ▶ Bisherige Ergebnisse deuten auf eine möglicherweise fördernde Rolle der erhöhten Aktivität der motorischen Areale der nicht betroffenen Hemisphäre in den früheren Stadien nach Schlaganfall hin. Aus dieser Sicht wäre eine Überprüfung eines bilateralen Stimulationsprotokolls bei Patienten in der akuten Phase nach Schlaganfall denkbar, das eine Fazilitation der betroffenen und der nicht betroffenen Hemisphäre kombiniert. ▶ Die neue Datenlage zeigt, dass durch den Schlaganfall induzierte Veränderungen innerhalb des motorischen Netzwerks deutlich komplexer sind, als es das Modell der interhemisphärischen Kompetition beschreibt. Zukünftige Studien sollen die Auswirkung der rTMS bei der Verbesserung der Handfunktion nach Schlaganfall unter besonderer Berücksichtigung der neuralen Aktivität und der Konnektivität beider Hemisphären untersuchen.

Lüdemann-Podubecká J et al. Die repetitive transkranielle … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144

Heruntergeladen von: University of Florida. Urheberrechtlich geschützt.

142

Take Home Message Die Anwendung der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation in der Behandlung von Handfunktionsstörungen nach Schlaganfall stützte sich bislang auf das Erklärungsmodell der interhemisphärischen Kompetition. Die neue Datenlage zeigt, dass durch den Schlaganfall induzierte Veränderungen innerhalb des motorischen Netzwerks deutlich komplexer sind, als es das Modell der interhemisphärischen Kompetition beschreibt. Zukünftige Studien sollen die Auswirkung der rTMS bei der Verbesserung der Handfunktion nach Schlaganfall unter besonderer Berücksichtigung der neuralen Aktivität und der Konnektivität beider Hemisphären untersuchen. 10-Hz-rTMS der betroffenen Hemisphäre ist dabei, anhand der bisherigen Ergebnisse, das bislang effektivste Stimulationsprotokoll bei der Verbesserung der Handfunktion nach Schlaganfall.

Abkürzungen !

SMA M1 S1 dPMC PAS CIMT MT

supplementär motorische Rinde primär motorischer Kortex primär somatosensorischer Kortex dorsaler prämotorischer Kortex paarig-assoziative Stimulation Constrained-Induced Movement Therapy motorisches Training

Chronische Phase des Schlaganfalls Subakute Phase des Schlaganfalls Akute Phase des Schlaganfalls

> 6 Monate nach dem Akutereignis 1 – 6 Monate nach dem Akutereignis < 1 Monat nach dem Akutereignis

Ergänzendes Material !

Die Tabellen 1 – 4 finden Sie im Internet unter http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1365926. Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur 01 Kolominsky-Rabas PL, Weber M, Gefeller O et al. Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to the TOAST criteria: incidence, recurrence, and long-term survival in ischemic stroke subtypes: a population-based study. Stroke 2001; 32: 2735 – 2740 02 Taylor TN, Davis PH, Torner JC et al. Lifetime cost of stroke in the United States. Stroke 1996; 27: 1459 – 1466 03 Kwakkel G, Kollen BJ, Wagenaar RC. Long-term effects of intensity of upper and lower limb training following stroke: a randomised trial. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2002; 72: 473 – 479 04 Lai SM, Studenski S, Duncan PW et al. Persisting consequences of stroke measured by the Stroke Impact Scale. Stroke 2002; 33: 1840 – 1844 05 Lang N, Siebner HR. Repetitive transkranielle Magnetstimulation. In: Siebner HR, Ziemann U. Das rTMS Buch. Heidelberg: Springer Medizin Verlag; 2007: 499 – 513 06 Grefkes C, Fink GR. Reorganization of cerebral networks after stroke: new insights from neuroimaging with connectivity approaches. Brain 2011; 134: 1264 – 1276

07 Grefkes C, Ward NS. Cortical Reorganization After Stroke: How Much and How Functional? Neuroscientist 2013, [Epub ahead of print] 08 Rehme AK, Eickhoff SB, Wang LE et al. Dynamic causal modelling of cortical activity from the acute to the chronic stage after stroke. NeuroImage 2011; 55: 1147 – 1158 09 Rehme AK, Fink GR, von Cramon DY et al. The role of the contralesional motor cortex for motor recovery in the early days after stroke assessed with longitudinal FMRI. Cerebral Cortex 2011; 21: 756 – 768 10 Rehme AK, Eickhoff SB, Rottschy C et al. Activation likelihood estimation meta-analysis of motor-related neural activity after stroke. NeuroImage 2012; 59: 2771 – 2782 11 Nowak DA, Bösl K, Podubeckà J et al. Noninvasive brain stimulation and motor recovery after stroke. Restorative Neurology and Neuroscience 2010; 28: 531 – 544 12 Grefkes C, Fink GR. Disruption of motor network connectivity poststroke and its noninvasive neuromodulation. Current Opinion in Neurology 2012; 25: 670 – 675 13 Carter AR, Patel KR, Astafiev SV et al. Upstream dysfunction of somatomotor functional connectivity after corticospinal damage in stroke. Neurorehabilitation and Neural Repair 2012; 26: 71 – 79 14 Park CH, Chang WH, Ohn SH et al. Longitudinal changes of resting-state functional connectivity during motor recovery after stroke. Stroke 2011; 42: 1357 – 1362 15 Wang L, Yu C, Chen H et al. Dynamic functional reorganization of the motor execution network after stroke. Brain 2010; 133: 1224 – 1238 16 Bestmann S, Swayne O, Blankenburg F et al. The role of contralesional dorsal premotor cortex after stroke as studied with concurrent TMSfMRI. The Journal of Neuroscience 2010; 30: 11926 – 11937 17 Edwardson MA, Lucas TH et al. New modalities of brain stimulation for stroke rehabilitation. Experimental Brain Research 2013; 224: 335 – 358 18 Bestmann S, Feredoes E. Combined neurostimulation and neuroimaging in cognitive neuroscience: past, present, and future. Annals of the New York Academy of Science 2013; 1296: 11 – 30 19 Bestmann S, Ruff CC, Blankenburg F et al. Mapping causal interregional influences with concurrent TMS-fMRI. Experimental Brain Research 2008; 191: 383 – 402 20 Bestmann S, Baudewig J, Siebner HR et al. Functional MRI of the immediate impact of transcranial magnetic stimulation on cortical and subcortical motor circuits. The European journal of neuroscience 2004; 19: 1950 – 1962 21 Bestmann S, Baudewig J, Siebner HR et al. BOLD MRI responses to repetitive TMS over human dorsal premotor cortex. NeuroImage 2005; 28: 22 – 29 22 Strafella AP, Paus T, Barrett J et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus. The Jounal of Neuroscience 2001; 21: RC157 23 Bestmann S, Swayne O, Blankenburg F et al. Dorsal premotor cortex exerts state-dependent causal influences on activity in contralateral primary motor and dorsal premotor cortex. Cerebral cortex 2008; 18: 1281 – 1291 24 Blankenburg F, Ruff CC, Bestmann S et al. Interhemispheric effect of parietal TMS on somatosensory response confirmed directly with concurrent TMS-fMRI. The Jounal of Neuroscience 2008; 28: 13202 – 13208 25 Wu SW, Shahana N, Huddleston DA et al. Effects of 30Hz θ burst transcranial magnetic stimulation on the primary motor cortex. Journal of Neuroscience Methods 2012; 208: 161 – 164 26 Vallence AM, Kurylowicz L, Ridding MC. A comparison of neuroplastic responses to non-invasive brain stimulation protocols and motor learning in healthy adults. Neuroscience Letters 2013; 549: 151 – 156 27 Doeltgen SH, Ridding MC. Modulation of cortical motor networks following primed θ burst transcranial magnetic stimulation. Experimental Brain Research 2011; 215: 199 – 206 28 Player MJ, Taylor JL, Alonzo A et al. Paired associative stimulation increases motor cortex excitability more effectively than theta-burst stimulation. Clinical Neurophysiology 2012; 123: 2220 – 2226 29 Iezzi E, Suppa A, Conte A et al. Short-term and long-term plasticity interaction in human primary motor cortex. The European journal of neuroscience 2011; 33: 1908 – 1915 30 Koeneke S, Jäncke L. Motorisches Lernen. In: Siebner HR, Ziemann U. Das rTMS Buch. Heidelberg: Springer Medizin Verlag; 2007: 46 – 56 31 Lee M, Kim SE, Kim WS et al. Interaction of motor training and intermittent theta burst stimulation in modulating motor cortical plasticity: influence of BDNF Val66Met polymorphism. PLoS One 2013; 8: e57690

Lüdemann-Podubecká J et al. Die repetitive transkranielle … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144

143

Heruntergeladen von: University of Florida. Urheberrechtlich geschützt.

Übersicht

Übersicht

32 Juenger H, Kuhnke N, Braun C et al. Two types of exercise-induced neuroplasticity in congenital hemiparesis: a transcranial magnetic stimulation, functional MRI, and magnetoencephalography study. Developmental Medicine & Child Neurology 2013; 55: 941 – 951 33 Mansur CG, Fregni F, Boggio PS et al. A sham stimulation-controlled trial of rTMS of the unaffected hemisphere in stroke patients. Neurology 2005; 64: 1802 – 1804 34 Takeuchi N, Chuma T, Matsuo Y et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation of contralesional primary motor cortex improves hand function after stroke. Stroke 2005; 36: 2681 – 2686 35 Fregni F, Boggio PS, Valle AC et al. A sham-controlled trial of a 5-day course of repetitive transcranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere in stroke patients. Stroke 2006; 37: 2115 – 2122 36 Liepert J, Zittel S, Weiller C. Improvement of dexterity by single session low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the contralesional motor cortex in acute stroke: a double-blind placebocontrolled crossover trial. Restorative neurology and neuroscience 2007; 25: 461 – 465 37 Dafotakis M, Grefkes C, Eickhoff SB et al. Effects of rTMS on grip force control following subcortical stroke. Experimental neurology 2008; 211: 407 – 412 38 Kirton A, Chen R, Friefeld S et al. Contralesional repetitive transcranial magnetic stimulation for chronic hemiparesis in subcortical paediatric stroke: a randomised trial. Lancet neurology 2008; 7: 507 – 513 39 Nowak DA, Grefkes C, Dafotakis M et al. Effects of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of the contralesional primary motor cortex on movement kinematics and neural activity in subcortical stroke. Archives of neurology 2008; 65: 741 – 747 40 Takeuchi N, Tada T, Toshima M et al. Inhibition of the unaffected motor cortex by 1 Hz repetitive transcranical magnetic stimulation enhances motor performance and training effect of the paretic hand in patients with chronic stroke. Journal of rehabilitation medicine 2008; 40: 298 – 303 41 Grefkes C, Nowak DA, Wang LE et al. Modulating cortical connectivity in stroke patients by rTMS assessed with fMRI and dynamic causal modeling. NeuroImage 2010; 50: 233 – 342 42 Meehan SK, Dao E, Linsdell MA et al. Continuous theta burst stimulation over the contralesional sensory and motor cortex enhances motor learning post-stroke. Neuroscience Letters 2011; 500: 26 – 30 43 Theilig S, Podubecka J, Bösl K et al. Functional neuromuscular stimulation to improve severe hand dysfunction after stroke: does inhibitory rTMS enhance therapeutic efficiency? Experimental neurology 2011; 230: 149 – 155 44 Avenanti A, Coccia M, Ladavas E et al. Low-frequency rTMS promotes use-dependent motor plasticity in chronic stroke: a randomized trial. Neurology 2012; 78: 256 – 264 45 Conforto AB, Anjos SM, Saposnik G et al. Transcranial magnetic stimulation in mild to severe hemiparesis early after stroke: a proof of principle and novel approach to improve motor function. Journal of neurology 2012; 259: 1399 – 1405 46 Seniów J, Bilik M, Lesniak M et al. Transcranial magnetic stimulation combined with physiotherapy in rehabilitation of poststroke hemiparesis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurorehabilitation and neural repair 2012; 26: 1072 – 1079 47 Tretriluxana J, Kantak S, Tretriluxana S et al. Low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation to the non-lesioned hemisphere improves paretic arm reach-to-grasp performance after chronic stroke. Disability and rehabilitation. Assistive technology 2013; 8: 121 – 124 48 Kim YH, You SH, Ko MH et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation-induced corticomotor excitability and associated motor skill acquisition in chronic stroke. Stroke 2006; 37: 1471 – 1476 49 Malcolm MP, Triggs WJ, Light KE et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation as an adjunct to constraint-induced therapy: an exploratory randomized controlled trial. American journal of physical medicine & rehabilitation 2007; 86: 707 – 715

50 Pomeroy VM, Cloud G, Tallis RC et al. Transcranial magnetic stimulation and muscle contraction to enhance stroke recovery: a randomized proof-of-principle and feasibility investigation. Neurorehabilitation and neural repair 2007; 21: 509 – 517 51 Ameli M, Grefkes C, Kemper F et al. Differential effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over ipsilesional primary motor cortex in cortical and subcortical middle cerebral artery stroke. Annals of neurology 2009; 66: 298 – 309 52 Chang WH, Kim YH, Bang OY et al. Long-term effects of rTMS on motor recovery in patients after subacute stroke. Journal of rehabilitation medicine 2010; 42: 758 – 764 53 Khedr EM, Etraby AE, Hemeda M et al. Long-term effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor function recovery after acute ischemic stroke. Acta neurologica Scandinavica 2010; 121: 30 – 37 54 Chang WH, Kim YH, Yoo WK et al. rTMS with motor training modulates cortico-basal ganglia-thalamocortical circuits in stroke patients. Restorative neurology and neuroscience 2012; 30: 179 – 189 55 Hsu YF, Huang YZ, Lin YY et al. Intermittent theta burst stimulation over ipsilesional primary motor cortex of subacute ischemic stroke patients: A pilot study. Brain Stimulation 2013; 6: 166 – 174 56 Talelli P, Greenwood RJ, Rothwell JC. Exploring Theta Burst Stimulation as an intervention to improve motor recovery in chronic stroke. Clinical neurophysiology 2007; 118: 333 – 342 57 Khedr EM, Abdel-Fadeil MR, Farghali A et al. Role of 1 and 3 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation on motor function recovery after acute ischaemic stroke. European journal of neurology 2009; 16: 1323 – 1330 58 Ackerley SJ, Stinear CM, Barber PA et al. Combining theta burst stimulation with training after subcortical stroke. Stroke 2010; 41: 1568 – 1572 59 Emara TH, Moustafa RR, Elnahas NM et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation at 1Hz and 5Hz produces sustained improvement in motor function and disability after ischaemic stroke. European journal of neurology 2010; 17: 1203 – 1209 60 Sasaki N, Mizutani S, Kakuda W et al. Comparison of the Effects of High- and Low-frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Upper Limb Hemiparesis in the Early Phase of Stroke. Journal of stroke and cerebrovascular diseases 2013; 22: 413 – 418 61 Talelli P, Wallace A, Dileone M et al. Theta burst stimulation in the rehabilitation of the upper limb: a semirandomized, placebo-controlled trial in chronic stroke patients. Neurorehabilitation and neural repair 2012; 26: 976 – 987 62 Málly J, Dinya E. Recovery of motor disability and spasticity in poststroke after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Brain research bulletin 2008; 76: 388 – 395 63 Takeuchi N, Tada T, Toshima M et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation over bilateral hemispheres enhances motor function and training effect of paretic hand in patients after stroke. Journal of rehabilitation medicine 2009; 41: 1049 – 1054 64 Takeuchi N, Tada T, Matsuo Y et al. Low-frequency repetitive TMS plus anodal transcranial DCS prevents transient decline in bimanual movement induced by contralesional inhibitory rTMS after stroke. Neurorehabilitation and neural repair 2012; 26: 988 – 998 65 Sung WH, Wang CP, Chou CL et al. Efficacy of Coupling Inhibitory and Facilitatory Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation to Enhance Motor Recovery in Hemiplegic Stroke Patients. Stroke 2013; 44: 1375 – 1382 66 Hamada M, Strigaro G, Murase N et al. Cerebellar modulation of human associative plasticity. The Journal of physiology 2012; 590: 2365 – 2374 67 Gamboa OL, Antal A, Laczo B et al. Impact of repetitive theta burst stimulation on motor cortex excitability. Brain stimulation 2011; 4: 145 – 151

Lüdemann-Podubecká J et al. Die repetitive transkranielle … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 135–144

Heruntergeladen von: University of Florida. Urheberrechtlich geschützt.

144