Bull Cancer 2015; 102: 627–635
Synthèse
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Complications rénales à long terme chez les patients traités pour un cancer dans l'enfance Hélène Sudour-Bonnange 1, Audrey Vanrenterghem 2, François Nobili 3, Vincent Guigonis 4, Bernard Boudailliez 2
Reçu le 27 mars 2015 Accepté le 31 mars 2015 Disponible sur internet le : 29 avril 2015
1. Centre Oscar-Lambret, unité d'oncologie pédiatrique, 3, rue Frederic-Combemale, 59000 Lille, France 2. CHU Nord Amiens, Département de Pédiatrie, 80000 Amiens, France 3. CHU de Besançon, service de pédiatrie, réanimation-néphrologie infantile, 25000 Besançon, France 4. Hôpital de la Mère et de l'Enfant, Département de pédiatrie, 87000 Limoges, France
Correspondance : Hélène Sudour-Bonnange, Centre Oscar-Lambret, unité d'oncologie pédiatrique, 3, rue Frederic-Combemale, 59000 Lille, France. [email protected]
Keywords Nephrotoxic chemotherapy Nephrectomy Renal radiotherapy Tubular and glomerular dysfunction Hypertension Renal insufficiency
Résumé Une altération de la fonction rénale peut apparaître à l'issue du traitement plurimodal d'un cancer de l'enfance. Les séquelles rénales en lien avec les chimiothérapies, la chirurgie rénale et/ou la radiothérapie commencent à être bien décrites même si leur prévalence et délai d'apparition sont encore mal connus. Nous présentons ici une synthèse des différentes complications rénales pouvant être observées en les reliant aux traitements responsables et en expliquant la physiopathologie de ces complications. Cette revue résume les données de la littérature supportant les recommandations édictées par le comité suivi long terme de la Société française des cancers de l'enfant (SFCE) pour les patients survivants d'un cancer de l'enfance à risque de développer une toxicité rénale (www.sfce.org ; www.soc-nephrologie.org/SNP/index.htm). Nous présentons ces éléments de surveillance et recommandations hygiéno-diététique destinés à tous les patients survivants asymptomatiques ayant reçu des traitements néphrotoxiques.
Summary Renal late effects in patients treated for cancer in childhood Impaired renal function may occur following multimodal treatment of cancer in childhood. Renal late effects caused by chemotherapy, renal surgery and/or radiotherapy are now well described; but little is known about their prevalence and time of development. Herein, we provide a synthesis of the different renal complications that may occur with their physiopathology in relation with specific treatment exposures. This review summarized the literature that supported
tome 102 > n87–8 > juillet 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.03.016 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Mots clés Chimiothérapie néphrotoxique Néphrectomie Radiothérapie rénale Dysfonction tubulaire et glomérulaire HTA Insuffisance rénale
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H. Sudour-Bonnange, A. Vanrenterghem, F. Nobili, V. Guigonis, B. Boudailliez
the recommendations issued by the long-term follow-up group of the "Société française des cancers de l'enfant (SFCE)'' for childhood cancer survivors at risk for nephrotoxicity (www.sfce. org ; www.soc-nephrologie.org/SNP/index.htm). We developed these monitoring elements and the lifestyle recommendations for all asymptomatic survivors.
Introduction Parmi les possibles effets secondaires à long terme observés chez les survivants d'un cancer dans l'enfance, les séquelles rénales sont fréquemment décrites. Celles-ci peuvent se manifester sous la forme d'une dysfonction tubulaire, d'une baisse du débit de filtration glomérulaire, d'une protéinurie et/ou d'une hypertension artérielle. Leur prévalence paraît très variable de 0 à 84 % selon les études [1]. Elles peuvent être secondaires à la maladie elle-même, à des conditions propres au sujet, mais surtout être la conséquence des différents traitements oncologiques : chimiothérapie, chirurgie et/ou radiothérapie. Dans cette synthèse, nous décrivons les différentes séquelles rénales observées après cancer dans l'enfance, avec leur physiopathologie. Nous proposons des recommandations de prévention et surveillance à long terme des survivants asymptomatiques ayant reçu des traitements à potentiel néphrotoxique.
Revue de la littérature Nous avons mené une revue exhaustive de la littérature médicale via MEDLINE. Nous nous sommes intéressés à tous les traitements oncologiques pouvant induire une toxicité rénale à long terme : chimiothérapies connues pour leur potentielle néphrotoxicité (alkylants, sels de platine, méthotrexate), néphrectomie et radiothérapie rénale. Les différentes sources d'information utilisées sont référencées au fil de l'article.
Dysfonctions tubulaires et glomérulaires et hypertension artérielle dans les suites du traitement d'un cancer dans l'enfance
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Les traitements oncologiques associés à la survenue ultérieure de dommages rénaux et/ou d'une hypertension artérielle (HTA) sont : des agents de chimiothérapies (ifosfamide, carboplatine, cisplatine, méthotrexate), la réalisation de néphrectomie et la radiothérapie rénale. Les manifestations de la toxicité néphrologiques des traitements peuvent être une dysfonction des cellules tubulaires rénales et/ou une diminution progressive du DFG jusqu'à la survenue possible d'une insuffisance rénale terminale (IRT). Le tableau I résume l'ensemble des complications possibles en relation avec les différents traitements reçus. Les dysfonctions tubulaires sont imputables aux traitements médicamenteux. Il est essentiel de les rechercher activement dès lors que les manifestations en sont longtemps silencieuses, pouvant mener à terme à des complications qui nécessitent un traitement. Ces complications sont l'acidose métabolique, un diabète insipide néphrogénique, des tétanies, et un rachitisme hypophosphatémique responsable d'un ralentissement de la
croissance staturale parfois sévère [2–4]. Deux médications dominent dans la genèse de ces tubulopathies : l'ifosfamide et les sels de platine (cisplatine et carboplatine), respectivement responsables de tubulopathies proximales et distales [4– 6]. Les atteintes du débit de filtration glomérulaire dépendent de l'intrication de plusieurs paramètres : l'état initial de la filtration glomérulaire, les médicaments anticancéreux utilisés, l'utilisation d'autres médicaments possiblement néphrotoxiques (antibiotiques, immunosuppresseurs, anti-inflammatoires), la survenue d'une complication rénale aiguë pendant le traitement, telle une poussée d'insuffisance rénale aiguë (IRA) ou d'HTA, la réalisation d'une néphrectomie au moins unilatérale, enfin, la nécessité d'une radiothérapie abdominale associée. Ces atteintes glomérulaires restent également longtemps asymptomatiques pour la plupart et risque d'évoluer vers une maladie rénale chronique (MRC), risque à considérer dès le début de la prise en charge des malades, même s'il peut sembler difficile d'anticiper une MRC chez des patients dont le pronostic vital est d'abord en jeu. Les manifestations d'une dysfonction glomérulaire sont la mise en évidence d'une protéinurie, d'une albuminurie, HTA, voire dans les formes plus avancées une diminution du DFG, déjà synonyme d'une réduction néphronique importante. La méthode de mesure du DFG reste sujette à discussion entre les méthodes de référence comme les clairances de l'inuline ou à l'iohexol, et les DFG estimés par les formules à disposition, en particulier la formule de Schwartz utilisée chez les enfants jusqu'à l'adolescence. Son calcul est le suivant : DFG (en mL/min/1,73 m2) = 0,413 T/creat avec T en cm, creat en mg/dL [7]. La mesure de la cystatine C plasmatique peut améliorer l'évaluation [8]. Quelle que soit la méthode choisie, cette évaluation de la fonction glomérulaire doit être réalisée avant, pendant et après le traitement, avec la même méthode pour comparer. Dès lors qu'une perturbation est observée, un avis néphrologique doit être pris.
Ifosfamide-holoxan Il s'agit d'une prodrogue qui doit être transformée par le cytochrome P450 avant d'être active. Elle peut alors être responsable d'effets secondaires graves sur le rein. La principale toxicité rénale de l'ifosfamide est une atteinte tubulaire proximale, réalisant au maximum un syndrome de Fanconi dont les manifestations sont l'apparition d'une hypokaliémie, d'une acidose métabolique, d'une glycosurie, d'une hyperuricurie et d'une protéinurie tubulaire (b2-microglobulinurie) et surtout d'une fuite phosphatée, mise en évidence par l'abaissement
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Complications rénales à long terme chez les patients traités pour un cancer dans l'enfance
TABLEAU I Thérapeutiques à potentiel néphrotoxique et conséquences à long terme Traitement
Potentiel effet à long terme
Facteur de risque (FDR)
Recommandation de surveillance et traitement (en référence à celle du comité « suivi à long terme » de la SFCE)
Ifosfamide
Tubulopathie proximale de Fanconi ++ (acidose, hypophosphorémie, hypokaliémie, glycosurie, protéinurie tubulaire) Diminution du DFG Hypomagnésémie rare Rachitisme hypophosphatémique
Jeune âge < 5 ans Dose cumulée > 40 g/m2 Association à d'autres traitements néphrotoxiques : sels de platine Irradiation abdominale
Surveillance biologique1/5 ans Mesure de la TA annuelle Avis néphrologique si bilan perturbé et/ou HTA
Cisplatine/ carboplatine
Tubulopathie distale (hypomagnésémie ++, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie) Diminution du DFG
Dose cumulée cisplatine > 200 mg/m2 Association à d'autres traitements néphrotoxiques
Surveillance biologique1/5 ans (annuelle si anomalies) TA annuelle Avis néphrologique si bilan perturbé et/ou HTA
Méthotrexate
IRA par précipitation tubulaire en général réversible Retentissement à long terme mal connu
Association à d'autres traitements néphrotoxiques
TA annuelle Pas de surveillance biologique systématique sauf si FDR
Néphrectomie
Microalbuminurie HTA Fibrose progressive source IRC
Chirurgie bilatérale Syndrome avec anomalie du gène WT1 Association à d'autres traitements néphrotoxiques
Surveillance biologique1/5 ans TA annuelle Avis néphrologique si bilan perturbé et/ou HTA
Radiothérapie
Néphrite interstitielle HTA IRC
Dose reçue par rein > 15 Gy ICT Association à d'autres traitements néphrotoxiques
Surveillance biologique1/5 ans TA annuelle Avis néphrologique si bilan perturbé et/ou HTA
DFG : débit de filtration glomérulaire ; TA : tension artérielle ; HTA : hypertension artérielle ; IRC : insuffisance rénale chronique ; ICT : irradiation corporelle totale. 1 Ionogramme sanguin, calcémie, phosphorémie, créatinine, DFG, magnésémie, TRP, protéinurie, microalbuminurie.
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impacte le glomérule et induit in fine une MRC, définie par la persistance pendant plus de 3 mois de marqueurs d'atteinte rénale ou d'une baisse du DFG < 60 mL/min/1,73 m2 [12]. Plus le suivi de ces malades se prolonge, plus le nombre de MRC est important, avec 17 à 50 % des jeunes traités par ifosfamide concernés [13,14]. De nombreux facteurs de risque à la survenue d'une néphrotoxicité chronique à l'ifosfamide ont été proposés. Ceci inclut la dose cumulée d'ifosfamide supérieure à 60–80 g/m2, l'âge inférieur à 5 ans lors de l'administration qui pourrait multiplier par 8 le risque d'apparition d'une tubulopathie, l'administration concomitante ou préalable d'autres médications néphrotoxiques, en particulier les sels de platine, la réalisation d'une néphrectomie ou d'une radiothérapie rénale [9,10,13,15,16]. Le schéma d'administration, en particulier la durée de la perfusion, ne paraît pas avoir de retentissement significatif [16].
Sels de platine : cisplatine/carboplatine Le cisplatine et le carboplatine font partie des médicaments anticancéreux néphrotoxiques utilisés dans la majorité des
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du taux de réabsorption du phosphore (TRP) et plus tardivement par une hypophosphatémie et rachitisme hypophosphatémique. Le tableau II résume les publications de la littérature à ce sujet. Plus rarement l'ifosfamide peut être responsable d'une altération tubulaire distale se traduisant par une altération du pouvoir de concentration maximum des urines mesuré par l'osmolalité maximum suite à l'administration de desmopressine (DDAVP). Selon les séries, 30 à 90 % des enfants traités par ifosfamide développent une tubulopathie mais seulement 10 à 15 % ont un syndrome de Fanconi cliniquement significatif [5,9]. À l'arrêt des traitements, le pronostic et l'évolution de cette tubulopathie sont sujets à une grande variabilité interindividuelle. Certains patients auront une amélioration, voire récupération plusieurs années après la fin de la chimiothérapie, mais environ un tiers auront une tubulopathie persistante, voire s'aggravant avec des séquelles cliniques, telles un retard de croissance [9–11]. La tubulopathie à l'ifosfamide peut affecter la fonction rénale dans son ensemble et entraîner une réduction du DFG. De fait, la toxicité tubulaire aiguë, puis chronique engendre une atteinte tubulo-interstitielle fibrosante qui
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TABLEAU II Résultats des principales études concernant les tubulopathies à l'ifosfamide Étude
Nombre de patients
Fréquence de survenue de la tubulopathie (%)
Dose cumulée Moyenne reçue par les patients (g/m2)
Facteur de risque : jeune âge < 5 ans
Abaissement du débit de filtration glomérulaire Fréquence (%)
[10] Loebstein et al., 1999
174
41 % (23 légères, 9 modérées, 9 sévères)
Fonction de l'âge De 33 (âge 10 ans) à 50 (âge 2 ans)
Oui
6%
[13] Skinner et al., 2000
148
78 % pour 76 patients complètement explorés (50 légères, 20 modérées, 8 sévères)
62
Oui
50 %
[15] Lee et al., 2001
62
32 %
80 si associée à cisplatine < 500 mg/m2 45 si associée à cisplatine > 500 mg/m2
ND
11 %
[9] Stöhr et al., 2007
593
4,6 %
51
Oui
0,4 %
[4] Oberlin et al., 2009
183
24 %
54
NS
21 %
ND : non documenté ; NS : non significatif.
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tumeurs solides pédiatriques : neuroblastome, tumeur de Wilms (TW), hépatoblastome, gliome, tumeur germinale maligne intra- et extra-cérébrale et ostéosarcome. La toxicité rénale est l'effet secondaire majeur limitant l'utilisation du cisplatine. Elle est due à l'accumulation de ses métabolites dans la cellule tubulaire proximale, responsable des lésions cellulaires [17]. La survenue d'une tubulopathie avec fuite de magnésium survient chez quasi 100 % des enfants traités avec du cisplatine, parfois avec une atteinte cliniquement significative nécessitant une supplémentation en magnésium, calcium et potassium pour éviter la survenue de paresthésies, convulsions, voire d'arythmie cardiaque. La majorité des patients présentent par ailleurs une altération de leur fonction rénale par atteinte tubulointerstitielle aiguë, dont la répétition au fil des cures peut entraîner une insuffisance rénale chronique (IRC) avec une baisse du DFG semblant directement corrélée au pic de concentration plasmatique et urinaire en relation avec les doses administrées et cumulées [13]. Ces effets secondaires semblent persistants dans le temps avec néanmoins une grande variabilité interindividuelle [5,6,10,13,18,19]. Le taux de prévalence de la baisse du DFG va de 0 % à 42,5 %. Chez 40 enfants traités entre autres par cisplatine (avec des doses moyennes cumulées de 500 mg/m2, allant de 120 à 1860 mg/m2), Brock et al. ont trouvé un DFG abaissé < 80 mL/min/1,73 m2 pour 24 d'entre eux, immédiatement après la phase de traitement. Un suivi organisé à 30 mois permet ensuite de montrer que pour 22 de ces 24 enfants, il existe une amélioration du DFG en moyenne de 22 mL/min/
1,73 m (de 2 à 56 mL/min/1,73 m2). Ainsi seuls 15 gardent un DFG entre 60 et 80 mL/min/1,73 m2 et un seul reste en IR pré-terminale, confirmant une toxicité aiguë réversible mais dont 16 enfants sur 40 gardent une IRC, modérée pour la plupart. Les auteurs n'ont pu mettre en évidence de relation entre dose cumulée et séquelles rénales. Par ailleurs, un tiers à deux tiers semblent garder une hypomagnésémie indépendamment du niveau de DFG [19]. La toxicité rénale du carboplatine est moindre que celle du cisplatine, car il n'est pas transformé en métabolite toxique au niveau des cellules tubulaires rénales. La survenue d'une hypomagnésémie et/ou baisse du DFG cliniquement significative est peu documentée, mais probablement rare après administration de carboplatine seul, mais le risque devient significatif en cas d'association à d'autres traitements néphrotoxiques en particulier avec l'ifosfamide [20]. Les auteurs s'accordent donc à recommander un suivi rénal à long terme chez les patients ayant reçu du carboplatine.
Méthotrexate La toxicité rénale du méthotrexate (MTX) est directe par dépôt intra-tubulaire de son métabolite le 7-hydroxy-MTX entraînant une nécrose tubulaire. Administré à haute dose (> 1000 mg/ m2), comme dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques ou des ostéosarcomes, ce médicament peut être responsable d'une diminution du DFG dans les jours suivant son administration. Néanmoins, l'incidence de dysfonctions
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! Réduction
néphronique
!
Hypertrophie compensatrice controlatérale de la FG par néphron de la réserve fonctionnelle
Augmentation du flux de protéine, micro albuminurie.
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HTA
Sclérose interstitielle, fibrose progressive, IRC
Glomérulosclérose
Figure 1 Après néphrectomie unilatérale, l'hypertrophie compensatrice controlatérale maintient une fonction rénale normale à moyen terme mais se complique d'une glomérulosclérose avec baisse du DFG à long terme FG : filtration glomérulaire ; HTA : hypertension artérielle ; IRC : insuffisance rénale chronique
Néphrectomie La réalisation d'une néphrectomie pour cancer dans l'enfance concerne principalement les enfants traités pour une TW. L'hypertrophie compensatrice du rein controlatéral décrite par de nombreux auteurs permet à moyen terme de maintenir un DFG satisfaisant. Néanmoins, cette hypertrophie correspond plus à une augmentation de la taille des néphrons qu'à l'augmentation de leur nombre [20]. Il s'agit d'une mauvaise adaptation, source d'hyperfiltration entraînant à long terme l'apparition d'une microalbuminurie, puis le développement d'une glomérulosclérose, de dommages interstitiels avec fibrose, qui risquent progressivement d'évoluer vers une insuffisance rénale (figure 1) [22,23]. Une étude récente de Stefanowicz et al. tend à confirmer que l'hypertrophie, reflet de cette adaptation inadéquate, est corrélée à long terme à une altération de la fonction rénale [24]. La survenue d'une microalbuminurie, reflet de l'hyperfiltration glomérulaire postnéphrectomie, est mal décrite avec des évaluations très hétérogènes rapportant une incidence de 5 à 84 % de cette complication au-delà de 5 ans post-néphrectomie [20,25]. Certains auteurs ayant évalué le DFG à l'issue du traitement comportant une néphrectomie unilatérale sur TW retrouvent une diminution significative (71 27 mL/min/1,73 m2 versus 132 79 mL/min/1,73 m2 : p < 0,05) de ce DFG par rapport à des témoins sains [18]. La survenue d'une insuffisance rénale terminale (IRT) est néanmoins rare chez les survivants de tumeur de Wilms non porteurs d'un syndrome de prédisposition de type WAGR ou Denys-Drash : < 5 % en cas de tumeur unilatérale non syndromique, < 15 % en cas de tumeur bilatérale
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[22,26,27]. Les enfants porteurs des syndromes précités ou autres syndromes associés à une mutation ou délétion du gène WT1 prédisposant à la survenue d'une dysfonction rénale ont alors un risque élevé jusqu'à 90 % de développer une IRT [26]. Si cela est possible d'un point de vue carcinologique, la réalisation d'une chirurgie rénale conservatrice (CRC) à la place d'une néphrectomie permet une préservation significative de la fonction rénale à long terme et de diminuer le risque d'HTA chez les enfants bénéficiant d'une telle stratégie chirurgicale tant pour une tumeur uni- que bilatérale. Cette stratégie ne sera néanmoins à envisager que si elle est oncologiquement possible. Deux publications récentes mettent en évidence ce bénéfice à long terme : Cost et al. ont trouvé, à distance de la chirurgie, une poursuite de diminution du DFG estimée selon Schwartz de 19,1 mL/min chez des enfants traités par néphrectomie versus une récupération de 28,6 mL/min chez ceux ayant bénéficié d'une CRC pour TW unilatérale [28]. Hubertus et al. ont récemment rapporté une prévalence de 20 % d'HTA chez des enfants ayant bénéficié d'une CRC bilatérale contre 66 % chez ceux traités par néphrectomie + CRC controlatérale [29]. La réalisation une radiothérapie abdominale participe à diminuer de manière significative le DFG après néphrectomie. Une comparaison entre des enfants traités pour TW unilatérale qui ont ou n'ont pas reçu de radiothérapie retrouve un DFG inférieur (73 % de la norme pour l'âge) dans le groupe des patients irradiés en comparaison à ceux non irradiés (95 % de la norme) [30].
Radiothérapie rénale Le rein est concerné par la réalisation d'une radiothérapie dans certaines tumeurs rénales (TW, sarcomes rénaux, tumeur rhabdoïde), mais également au cours du traitement de tumeurs extra-rénales mais proches du rein (neuroblastome, sarcomes abdominaux). Les manifestations d'une néphrite radique sont l'HTA, une élévation de la créatinine et une protéinurie
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rénales aiguës avec élévation significative de la créatinine reste faible (< 2 %) et apparaît totalement réversible dans un délai médian de 16 jours (de 4 à 48 jours) après l'administration [21]. Il existe peu de données concernant l'impact du MTX sur le DFG à long terme.
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survenant de quelques mois à plusieurs années après le traitement [31]. En 1968, Rubin et Casarett ont défini la dose toxique administrée sur l'ensemble des 2 reins à 23 Gy [32]. Néanmoins, il existe peu de données sur la radiosensibilité des reins chez l'enfant. L'association à des chimiothérapies réduit probablement la tolérance des reins. Ainsi, des doses < 15 Gy administrées après actinomycine D ont-elles été associées à la survenue d'une néphrite radique [33]. Une série de 100 patients porteurs d'une TW ayant eu une néphrectomie unilatérale avec chimiothérapie radiothérapie montre que seuls les enfants ayant reçu des doses > 12 Gy ont développé des complications rénales [34]. La dose à risque se situe donc probablement entre 12 et 15 Gy sur l'ensemble du parenchyme rénal en place. Même si ces publications sont anciennes, elles motivent à limiter autant que possible les doses de radiothérapie sur le rein restant dans les protocoles actuels. En cas d'irradiation corporelle totale (ICT), les reins font partie de la liste des organes à risque mais reçoivent néanmoins la dose de 12 Gy, ainsi l'ICT semble être la principale cause d'insuffisance rénale après allogreffe de moelle avec jusqu'à 27 % de baisse du DFG en dessous de 70 mL/min/1,73 m2, 6 mois après la greffe [35].
TABLEAU III Liste des causes de maladie rénale chronique (MRC) dans les suites d'une greffe de moelle osseuse. (d'après Sawinski [37]) Causes de maladie rénale chronique post-greffe de moelle Idiopathique Microangiopathie thrombotique Secondaire à une GVHd chronique Syndrome néphrotique Microangiopathie thrombotique Secondaire au traitement Irradiation rénale Exposition chronique aux anti-calcineurines Pathologie immune secondaire à la greffe Hyalinose segmentaire et focale Glomérulonéphrite extramembraneuse Lésions glomérulaires minimes Néphropathie à IgA GVHd : Graft Versus Host disease.
Impact de la greffe de moelle sur la fonction rénale Les données spécifiquement pédiatriques concernant l'insuffisance rénale chronique post-greffe de moelle sont très limitées, mais certaines séries ont cependant rapporté le devenir des enfants greffés au sein des séries regroupant enfants et adultes [36]. Dans la population générale des patients greffés, quel que soit leur âge, le développement d'une MRC post-greffe de moelle est rapporté chez 18 à 66 % des patients avec un risque relatif 2 fois supérieur à celui de la population générale et des étiologies multiples et souvent intriquées (tableau III) [37]. Il apparaît important de distinguer les causes iatrogènes des causes immunes directement secondaires à la greffe dont le potentiel évolutif pourrait être différent. Les facteurs de risque favorisant la survenue d'une IRC secondaire à une greffe de cellules souches sont une allogreffe non apparentée, la présence d'une IRA post-greffe et la survenue d'une GVH chronique. Par contre l'incidence de cette complication rénale est plus faible en pédiatrie que lorsque la greffe a lieu à l'âge adulte avec une incidence d'IRC de 6,5 % chez les patients < 18 ans, vs 16,8 % si > 18 ans et 31 % si > 40 ans [36].
Survenue d'une insuffisance rénale terminale
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L'insuffisance rénale terminale (IRT) se définit par une chute du DFG < 15 mL/min/1,73 m2 nécessitant un recours obligatoire à une méthode de dialyse ou à une greffe rénale. La survenue d'une IRT à court et moyen termes chez les enfants traités pour
pathologie tumorale semble être très rare comme en témoignent les registres pédiatriques d'IRT. Pour exemple, 0,8 à 1,1 % des enfants arrivant en IRT ont eu un diagnostic initial de tumeur de Wilms dans les registres italiens [38]. Ce type de données n'est pas disponible en France, mais il est probable que les chiffres ne soient pas très différents des données italiennes. Concernant le risque de survenue d'une IRT à l'âge adulte suite aux traitements d'un cancer dans l'enfance, les données sont plus difficiles à analyser compte tenu de l'absence de registre à très long terme et de l'intrication de facteurs confondants, indépendants de l'histoire initiale, influant sur la survie rénale (HTA, diabète). Une revue récente de la Cochrane regroupant les résultats de 57 études de 1945 à 2011 incluant au moins 13 338 patients peine à donner des conclusions précises à ce sujet en rapportant une incidence de MRC allant de 0,5 % à 70,4 % des patients survivants d'un cancer dans l'enfance [1].
Mesures générales de prévention Au cours du traitement En premier, il convient de surveiller la normalité du bilan ionique et rénal (créatinine, DFG, bandelette urinaire [BU]) avant chaque administration de chimiothérapie connue pour être néphrotoxique et d'adapter, si besoin, les posologies du traitement à ces résultats. De plus, l'administration des chimiothérapies est accompagnée de mesures systématiques pour limiter la toxicité vésico-rénale, en particulier la prescription d'hyperhydratations
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Au décours du traitement La surveillance des potentielles néphropathies induites et des facteurs de risques d'aggravation est à mettre en place systématiquement chez tous les patients ayant reçu ces traitements. Le comité « suivi à long terme » de la SFCE, en collaboration avec la Société de néphrologie pédiatrique, a mis en ligne à disposition des familles des recommandations de suivi et des conseils hygiéno-diététiques : www.sfce.org, www. soc-nephrologie.org/SNP/index.htm.
Information aux patients en cas de rein unique Plus une atteinte rénale est dépistée tôt, meilleur en est le pronostic. Pour chercher les premiers stigmates d'atteinte rénale, il est nécessaire de surveiller au moins annuellement la croissance staturo-pondérale des patients jusqu'à l'âge adulte ainsi que surveiller leur tension artérielle. Une surveillance biologique sanguine et urinaire (ionogramme, urée, créatinine, DFG, protéinurie, protéinurie/créatininurie) est mise en place. La croissance du rein unique sera surveillée par échographie les premières années. En cas d'apparition d'anomalie sur le bilan biologique ou de signe de mauvaise différenciation du parenchyme rénal résiduel, un avis spécialisé est requis. Un certain nombre de règles hygiéno-diététiques doivent être expliquées aux parents et aux enfants : prise de boisson régulière, particulièrement abondante lors des saisons chaudes, en cas d'épisode fébrile, les jours d'examen avec injection d'iode et en cas de pratique sportive ;
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éviction des médicaments néphrotoxiques, en particuliers des AINS ; régime alimentaire normal sans excès de sel ni de protéines (viande, œuf, poisson une seule fois/jour) ; aucun sport n'est interdit ; nécessité de détecter précocement la survenue d'une pyélonéphrite, soit réalisation systématique d'une BU en cas de forte fièvre inexpliquée. Enfin, il est nécessaire d'expliquer aux familles, puis aux patients devenus adultes que certains facteurs de risque cardiovasculaires (HTA, surpoids, diabète, tabagisme) doivent être évités à la fois pour protéger leurs reins mais aussi leur « capital santé » au long terme.
Information aux patients après administration de traitements néphrotoxiques Une surveillance biologique régulière est également nécessaire à vie. Des règles hygiéno-diététiques semblables sont à expliquer. C'est au prix de cette prévention et surveillance rigoureuse que les patients qui vont évoluer vers une MRC pourront être pris en charge de manière optimale à un stade précoce.
Prise en charge néphrologique en cas d'anomalies chroniques Les signes d'appels pour une atteinte tubulaire sont : apparition de troubles hydro-électrolytiques (hypokaliémie, hyponatrémie, hypophosphorémie et chute du TRP, hypocalcémie. . .) ; apparition d'une acidose ; apparition d'une protéinurie tubulaire (b2-microglobulinurie) éventuellement associée à une glycosurie. Les signes d'appel pour une atteinte glomérulaire sont les suivants : diminution du DFG < 90 mL/min/1,73 m2 ; apparition d'une protéinurie : 2 croix ou plus à la bandelette urinaire confirmée par un dosage pondéral > 0,3 g/jour ; un rapport protéinurie/créatininurie perturbé. Ce rapport évite les incertitudes d'un recueil d'urines sur 24 heures. Le résultat est exprimé en g/g de créatininurie, N < 0,15 ; valeur anormale > 0,2. Chez un même individu, le recueil doit toujours être effectué au même horaire, préférentiellement sur les premières urines du matin émises au lever. Si une de ces anomalies est mise en évidence, d'après les recommandations de l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (ANAES) en 2004 (www.has-sante.fr/ portail/upload/docs/../pdf/IRC_2006_recos.pdf), la prise en charge de l'IRC modérée doit remplir les objectifs suivants : assurer un état nutritionnel satisfaisant (albuminémie 35 g/L) ; assurer un équilibre du bilan hydrosodé (absence d'œdème) ; maintenir la phosphorémie > 1,3 mmol/L ; maintenir la kaliémie 5,5 mmol/L ;
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neutres alcalines pour les sels de platine, le méthotrexate et les dosages du carboplatine pour mesurer les « aires sous la courbes » et ainsi adapter les traitements à la dose réellement métabolisée. De plus, en cas d'apparition de perturbation du bilan en cours de traitement, outre l'adaptation de posologie, le clinicien doit se poser la question de remplacer une chimiothérapie par une autre moins néphrotoxique, si cette modification est acceptable d'un point de vue oncologique. Concernant les soins de support, il faut éviter autant que possible la prescription surajoutée de médicaments néphrotoxiques comme certains antibiotiques (aminoside, vancocine, anti-fungique, acyclovir) ou les anti-inflammatoires (AINS). Sur le long terme, il semble nécessaire de lutter contre les facteurs de risque additionnels potentiels tels que l'hypertension artérielle, les erreurs diététiques (excès de sodium ou protéines animales), le diabète et le tabagisme (http :// www.soc-nephrologie.org/PDF/epro/ICAR/2011-09.pdf). Malgré ces mesures préventives, un traitement « curatif » peut s'imposer, qui selon les cas pourra être le recours transitoire à une dialyse ou encore à un antidote comme la carboxypeptidase lors d'une IRA due au méthotrexate. Si des signes de dysfonction tubulaire et/ou glomérulaire sont dépistés en cours de traitement, un avis néphrologique est à demander rapidement pour mettre en route la thérapeutique appropriée à ralentir la progression vers une insuffisance rénale chronique.
Synthèse
Complications rénales à long terme chez les patients traités pour un cancer dans l'enfance
Synthèse
H. Sudour-Bonnange, A. Vanrenterghem, F. Nobili, V. Guigonis, B. Boudailliez
maintenir un équilibre acido-basique satisfaisant : bicarbonates plasmatiques entre 23 et 27 mmol/L ; réaliser une réévaluation critique régulière des prescriptions (médicaments néphrotoxiques, adaptation posologique selon le DFG) ; maintenir un taux d'hémoglobine entre 11 et 12 g/dL. En parallèle, la prévention et le traitement des facteurs de risque sont indispensables, en particulier un contrôle de la pression artérielle à maintenir inférieure au 50e percentile pour la taille. Selon les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) et la Société française de néphrologie, un traitement néphroprotecteur bloquant le système rénine-angiotensinealdostérone doit être instauré si des signes d'atteinte glomérulaire et/ou une HTA apparaissent persistant à 3 mois (www. has-sante.fr/../guide-parcours-de-soins-maladie-renalechronique). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) apparaissent utiles pour ralentir la progression de la maladie rénale. Ces recommandations sont largement partagées aujourd'hui en cas de maladie rénale chronique. Néanmoins cette stratégie n'a jamais été spécifiquement validée pour la population des patients présentant une maladie rénale chronique secondaire au traitement d'un cancer durant l'enfance.
d'observer une toxicité rénale glomérulaire ou tubulaire à moyen ou long terme est ainsi non négligeable dans la population grandissante des survivants. Selon le degré d'atteinte, la qualité de vie de ceux-ci peut en être altérée. La prévention et le dépistage de ces complications sont donc indispensables. En particulier, charge au corps médical de réfléchir aux modifications possibles dans les protocoles de soins afin de préserver, voire d'optimiser les résultats en termes de survie globale tout en minimisant la survenue possible de séquelles à long terme. Ainsi concernant la fonction rénale, la place de médicaments moins néphrotoxiques que d'autres doit être discutée (par exemple, dans la prise en charge des tumeurs germinales malignes, les Anglais favorisent l'administration de carboplatine versus celle de cisplatine avec des résultats similaires), les indications et doses de radiothérapie abdominale peuvent également être réfléchies à la baisse (c'est ce qui a été fait dans les tumeurs de Wilms, au fil des protocoles tant européens qu'américains), enfin, les indications de chirurgies conservatrices pour les tumeurs rénales doivent devenir une préoccupation réelle. Ainsi, vigilance et rigueur dans les soins et le suivi permettront de préserver au mieux la fonction rénale des survivants. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
Conclusion Nombreux patients traités pour un cancer ont reçu un ou des traitements potentiellement toxiques pour leurs reins. Le risque
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Synthèse
Complications rénales à long terme chez les patients traités pour un cancer dans l'enfance
Synthèse
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
Complications rénales à long terme chez les patients traités pour un cancer dans l'enfance Hélène Sudour-Bonnange 1, Audrey Vanrenterghem 2, François Nobili 3, Vincent Guigonis 4, Bernard Boudailliez 2
Reçu le 27 mars 2015 Accepté le 31 mars 2015 Disponible sur internet le : 29 avril 2015
1. Centre Oscar-Lambret, unité d'oncologie pédiatrique, 3, rue Frederic-Combemale, 59000 Lille, France 2. CHU Nord Amiens, Département de Pédiatrie, 80000 Amiens, France 3. CHU de Besançon, service de pédiatrie, réanimation-néphrologie infantile, 25000 Besançon, France 4. Hôpital de la Mère et de l'Enfant, Département de pédiatrie, 87000 Limoges, France
Correspondance : Hélène Sudour-Bonnange, Centre Oscar-Lambret, unité d'oncologie pédiatrique, 3, rue Frederic-Combemale, 59000 Lille, France. [email protected]
Keywords Nephrotoxic chemotherapy Nephrectomy Renal radiotherapy Tubular and glomerular dysfunction Hypertension Renal insufficiency
Résumé Une altération de la fonction rénale peut apparaître à l'issue du traitement plurimodal d'un cancer de l'enfance. Les séquelles rénales en lien avec les chimiothérapies, la chirurgie rénale et/ou la radiothérapie commencent à être bien décrites même si leur prévalence et délai d'apparition sont encore mal connus. Nous présentons ici une synthèse des différentes complications rénales pouvant être observées en les reliant aux traitements responsables et en expliquant la physiopathologie de ces complications. Cette revue résume les données de la littérature supportant les recommandations édictées par le comité suivi long terme de la Société française des cancers de l'enfant (SFCE) pour les patients survivants d'un cancer de l'enfance à risque de développer une toxicité rénale (www.sfce.org ; www.soc-nephrologie.org/SNP/index.htm). Nous présentons ces éléments de surveillance et recommandations hygiéno-diététique destinés à tous les patients survivants asymptomatiques ayant reçu des traitements néphrotoxiques.
Summary Renal late effects in patients treated for cancer in childhood Impaired renal function may occur following multimodal treatment of cancer in childhood. Renal late effects caused by chemotherapy, renal surgery and/or radiotherapy are now well described; but little is known about their prevalence and time of development. Herein, we provide a synthesis of the different renal complications that may occur with their physiopathology in relation with specific treatment exposures. This review summarized the literature that supported
tome 102 > n87–8 > juillet 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.03.016 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Mots clés Chimiothérapie néphrotoxique Néphrectomie Radiothérapie rénale Dysfonction tubulaire et glomérulaire HTA Insuffisance rénale
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H. Sudour-Bonnange, A. Vanrenterghem, F. Nobili, V. Guigonis, B. Boudailliez
the recommendations issued by the long-term follow-up group of the "Société française des cancers de l'enfant (SFCE)'' for childhood cancer survivors at risk for nephrotoxicity (www.sfce. org ; www.soc-nephrologie.org/SNP/index.htm). We developed these monitoring elements and the lifestyle recommendations for all asymptomatic survivors.
Introduction Parmi les possibles effets secondaires à long terme observés chez les survivants d'un cancer dans l'enfance, les séquelles rénales sont fréquemment décrites. Celles-ci peuvent se manifester sous la forme d'une dysfonction tubulaire, d'une baisse du débit de filtration glomérulaire, d'une protéinurie et/ou d'une hypertension artérielle. Leur prévalence paraît très variable de 0 à 84 % selon les études [1]. Elles peuvent être secondaires à la maladie elle-même, à des conditions propres au sujet, mais surtout être la conséquence des différents traitements oncologiques : chimiothérapie, chirurgie et/ou radiothérapie. Dans cette synthèse, nous décrivons les différentes séquelles rénales observées après cancer dans l'enfance, avec leur physiopathologie. Nous proposons des recommandations de prévention et surveillance à long terme des survivants asymptomatiques ayant reçu des traitements à potentiel néphrotoxique.
Revue de la littérature Nous avons mené une revue exhaustive de la littérature médicale via MEDLINE. Nous nous sommes intéressés à tous les traitements oncologiques pouvant induire une toxicité rénale à long terme : chimiothérapies connues pour leur potentielle néphrotoxicité (alkylants, sels de platine, méthotrexate), néphrectomie et radiothérapie rénale. Les différentes sources d'information utilisées sont référencées au fil de l'article.
Dysfonctions tubulaires et glomérulaires et hypertension artérielle dans les suites du traitement d'un cancer dans l'enfance
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Les traitements oncologiques associés à la survenue ultérieure de dommages rénaux et/ou d'une hypertension artérielle (HTA) sont : des agents de chimiothérapies (ifosfamide, carboplatine, cisplatine, méthotrexate), la réalisation de néphrectomie et la radiothérapie rénale. Les manifestations de la toxicité néphrologiques des traitements peuvent être une dysfonction des cellules tubulaires rénales et/ou une diminution progressive du DFG jusqu'à la survenue possible d'une insuffisance rénale terminale (IRT). Le tableau I résume l'ensemble des complications possibles en relation avec les différents traitements reçus. Les dysfonctions tubulaires sont imputables aux traitements médicamenteux. Il est essentiel de les rechercher activement dès lors que les manifestations en sont longtemps silencieuses, pouvant mener à terme à des complications qui nécessitent un traitement. Ces complications sont l'acidose métabolique, un diabète insipide néphrogénique, des tétanies, et un rachitisme hypophosphatémique responsable d'un ralentissement de la
croissance staturale parfois sévère [2–4]. Deux médications dominent dans la genèse de ces tubulopathies : l'ifosfamide et les sels de platine (cisplatine et carboplatine), respectivement responsables de tubulopathies proximales et distales [4– 6]. Les atteintes du débit de filtration glomérulaire dépendent de l'intrication de plusieurs paramètres : l'état initial de la filtration glomérulaire, les médicaments anticancéreux utilisés, l'utilisation d'autres médicaments possiblement néphrotoxiques (antibiotiques, immunosuppresseurs, anti-inflammatoires), la survenue d'une complication rénale aiguë pendant le traitement, telle une poussée d'insuffisance rénale aiguë (IRA) ou d'HTA, la réalisation d'une néphrectomie au moins unilatérale, enfin, la nécessité d'une radiothérapie abdominale associée. Ces atteintes glomérulaires restent également longtemps asymptomatiques pour la plupart et risque d'évoluer vers une maladie rénale chronique (MRC), risque à considérer dès le début de la prise en charge des malades, même s'il peut sembler difficile d'anticiper une MRC chez des patients dont le pronostic vital est d'abord en jeu. Les manifestations d'une dysfonction glomérulaire sont la mise en évidence d'une protéinurie, d'une albuminurie, HTA, voire dans les formes plus avancées une diminution du DFG, déjà synonyme d'une réduction néphronique importante. La méthode de mesure du DFG reste sujette à discussion entre les méthodes de référence comme les clairances de l'inuline ou à l'iohexol, et les DFG estimés par les formules à disposition, en particulier la formule de Schwartz utilisée chez les enfants jusqu'à l'adolescence. Son calcul est le suivant : DFG (en mL/min/1,73 m2) = 0,413 T/creat avec T en cm, creat en mg/dL [7]. La mesure de la cystatine C plasmatique peut améliorer l'évaluation [8]. Quelle que soit la méthode choisie, cette évaluation de la fonction glomérulaire doit être réalisée avant, pendant et après le traitement, avec la même méthode pour comparer. Dès lors qu'une perturbation est observée, un avis néphrologique doit être pris.
Ifosfamide-holoxan Il s'agit d'une prodrogue qui doit être transformée par le cytochrome P450 avant d'être active. Elle peut alors être responsable d'effets secondaires graves sur le rein. La principale toxicité rénale de l'ifosfamide est une atteinte tubulaire proximale, réalisant au maximum un syndrome de Fanconi dont les manifestations sont l'apparition d'une hypokaliémie, d'une acidose métabolique, d'une glycosurie, d'une hyperuricurie et d'une protéinurie tubulaire (b2-microglobulinurie) et surtout d'une fuite phosphatée, mise en évidence par l'abaissement
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Synthèse
Complications rénales à long terme chez les patients traités pour un cancer dans l'enfance
TABLEAU I Thérapeutiques à potentiel néphrotoxique et conséquences à long terme Traitement
Potentiel effet à long terme
Facteur de risque (FDR)
Recommandation de surveillance et traitement (en référence à celle du comité « suivi à long terme » de la SFCE)
Ifosfamide
Tubulopathie proximale de Fanconi ++ (acidose, hypophosphorémie, hypokaliémie, glycosurie, protéinurie tubulaire) Diminution du DFG Hypomagnésémie rare Rachitisme hypophosphatémique
Jeune âge < 5 ans Dose cumulée > 40 g/m2 Association à d'autres traitements néphrotoxiques : sels de platine Irradiation abdominale
Surveillance biologique1/5 ans Mesure de la TA annuelle Avis néphrologique si bilan perturbé et/ou HTA
Cisplatine/ carboplatine
Tubulopathie distale (hypomagnésémie ++, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie) Diminution du DFG
Dose cumulée cisplatine > 200 mg/m2 Association à d'autres traitements néphrotoxiques
Surveillance biologique1/5 ans (annuelle si anomalies) TA annuelle Avis néphrologique si bilan perturbé et/ou HTA
Méthotrexate
IRA par précipitation tubulaire en général réversible Retentissement à long terme mal connu
Association à d'autres traitements néphrotoxiques
TA annuelle Pas de surveillance biologique systématique sauf si FDR
Néphrectomie
Microalbuminurie HTA Fibrose progressive source IRC
Chirurgie bilatérale Syndrome avec anomalie du gène WT1 Association à d'autres traitements néphrotoxiques
Surveillance biologique1/5 ans TA annuelle Avis néphrologique si bilan perturbé et/ou HTA
Radiothérapie
Néphrite interstitielle HTA IRC
Dose reçue par rein > 15 Gy ICT Association à d'autres traitements néphrotoxiques
Surveillance biologique1/5 ans TA annuelle Avis néphrologique si bilan perturbé et/ou HTA
DFG : débit de filtration glomérulaire ; TA : tension artérielle ; HTA : hypertension artérielle ; IRC : insuffisance rénale chronique ; ICT : irradiation corporelle totale. 1 Ionogramme sanguin, calcémie, phosphorémie, créatinine, DFG, magnésémie, TRP, protéinurie, microalbuminurie.
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impacte le glomérule et induit in fine une MRC, définie par la persistance pendant plus de 3 mois de marqueurs d'atteinte rénale ou d'une baisse du DFG < 60 mL/min/1,73 m2 [12]. Plus le suivi de ces malades se prolonge, plus le nombre de MRC est important, avec 17 à 50 % des jeunes traités par ifosfamide concernés [13,14]. De nombreux facteurs de risque à la survenue d'une néphrotoxicité chronique à l'ifosfamide ont été proposés. Ceci inclut la dose cumulée d'ifosfamide supérieure à 60–80 g/m2, l'âge inférieur à 5 ans lors de l'administration qui pourrait multiplier par 8 le risque d'apparition d'une tubulopathie, l'administration concomitante ou préalable d'autres médications néphrotoxiques, en particulier les sels de platine, la réalisation d'une néphrectomie ou d'une radiothérapie rénale [9,10,13,15,16]. Le schéma d'administration, en particulier la durée de la perfusion, ne paraît pas avoir de retentissement significatif [16].
Sels de platine : cisplatine/carboplatine Le cisplatine et le carboplatine font partie des médicaments anticancéreux néphrotoxiques utilisés dans la majorité des
629
du taux de réabsorption du phosphore (TRP) et plus tardivement par une hypophosphatémie et rachitisme hypophosphatémique. Le tableau II résume les publications de la littérature à ce sujet. Plus rarement l'ifosfamide peut être responsable d'une altération tubulaire distale se traduisant par une altération du pouvoir de concentration maximum des urines mesuré par l'osmolalité maximum suite à l'administration de desmopressine (DDAVP). Selon les séries, 30 à 90 % des enfants traités par ifosfamide développent une tubulopathie mais seulement 10 à 15 % ont un syndrome de Fanconi cliniquement significatif [5,9]. À l'arrêt des traitements, le pronostic et l'évolution de cette tubulopathie sont sujets à une grande variabilité interindividuelle. Certains patients auront une amélioration, voire récupération plusieurs années après la fin de la chimiothérapie, mais environ un tiers auront une tubulopathie persistante, voire s'aggravant avec des séquelles cliniques, telles un retard de croissance [9–11]. La tubulopathie à l'ifosfamide peut affecter la fonction rénale dans son ensemble et entraîner une réduction du DFG. De fait, la toxicité tubulaire aiguë, puis chronique engendre une atteinte tubulo-interstitielle fibrosante qui
Synthèse
H. Sudour-Bonnange, A. Vanrenterghem, F. Nobili, V. Guigonis, B. Boudailliez
TABLEAU II Résultats des principales études concernant les tubulopathies à l'ifosfamide Étude
Nombre de patients
Fréquence de survenue de la tubulopathie (%)
Dose cumulée Moyenne reçue par les patients (g/m2)
Facteur de risque : jeune âge < 5 ans
Abaissement du débit de filtration glomérulaire Fréquence (%)
[10] Loebstein et al., 1999
174
41 % (23 légères, 9 modérées, 9 sévères)
Fonction de l'âge De 33 (âge 10 ans) à 50 (âge 2 ans)
Oui
6%
[13] Skinner et al., 2000
148
78 % pour 76 patients complètement explorés (50 légères, 20 modérées, 8 sévères)
62
Oui
50 %
[15] Lee et al., 2001
62
32 %
80 si associée à cisplatine < 500 mg/m2 45 si associée à cisplatine > 500 mg/m2
ND
11 %
[9] Stöhr et al., 2007
593
4,6 %
51
Oui
0,4 %
[4] Oberlin et al., 2009
183
24 %
54
NS
21 %
ND : non documenté ; NS : non significatif.
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tumeurs solides pédiatriques : neuroblastome, tumeur de Wilms (TW), hépatoblastome, gliome, tumeur germinale maligne intra- et extra-cérébrale et ostéosarcome. La toxicité rénale est l'effet secondaire majeur limitant l'utilisation du cisplatine. Elle est due à l'accumulation de ses métabolites dans la cellule tubulaire proximale, responsable des lésions cellulaires [17]. La survenue d'une tubulopathie avec fuite de magnésium survient chez quasi 100 % des enfants traités avec du cisplatine, parfois avec une atteinte cliniquement significative nécessitant une supplémentation en magnésium, calcium et potassium pour éviter la survenue de paresthésies, convulsions, voire d'arythmie cardiaque. La majorité des patients présentent par ailleurs une altération de leur fonction rénale par atteinte tubulointerstitielle aiguë, dont la répétition au fil des cures peut entraîner une insuffisance rénale chronique (IRC) avec une baisse du DFG semblant directement corrélée au pic de concentration plasmatique et urinaire en relation avec les doses administrées et cumulées [13]. Ces effets secondaires semblent persistants dans le temps avec néanmoins une grande variabilité interindividuelle [5,6,10,13,18,19]. Le taux de prévalence de la baisse du DFG va de 0 % à 42,5 %. Chez 40 enfants traités entre autres par cisplatine (avec des doses moyennes cumulées de 500 mg/m2, allant de 120 à 1860 mg/m2), Brock et al. ont trouvé un DFG abaissé < 80 mL/min/1,73 m2 pour 24 d'entre eux, immédiatement après la phase de traitement. Un suivi organisé à 30 mois permet ensuite de montrer que pour 22 de ces 24 enfants, il existe une amélioration du DFG en moyenne de 22 mL/min/
1,73 m (de 2 à 56 mL/min/1,73 m2). Ainsi seuls 15 gardent un DFG entre 60 et 80 mL/min/1,73 m2 et un seul reste en IR pré-terminale, confirmant une toxicité aiguë réversible mais dont 16 enfants sur 40 gardent une IRC, modérée pour la plupart. Les auteurs n'ont pu mettre en évidence de relation entre dose cumulée et séquelles rénales. Par ailleurs, un tiers à deux tiers semblent garder une hypomagnésémie indépendamment du niveau de DFG [19]. La toxicité rénale du carboplatine est moindre que celle du cisplatine, car il n'est pas transformé en métabolite toxique au niveau des cellules tubulaires rénales. La survenue d'une hypomagnésémie et/ou baisse du DFG cliniquement significative est peu documentée, mais probablement rare après administration de carboplatine seul, mais le risque devient significatif en cas d'association à d'autres traitements néphrotoxiques en particulier avec l'ifosfamide [20]. Les auteurs s'accordent donc à recommander un suivi rénal à long terme chez les patients ayant reçu du carboplatine.
Méthotrexate La toxicité rénale du méthotrexate (MTX) est directe par dépôt intra-tubulaire de son métabolite le 7-hydroxy-MTX entraînant une nécrose tubulaire. Administré à haute dose (> 1000 mg/ m2), comme dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques ou des ostéosarcomes, ce médicament peut être responsable d'une diminution du DFG dans les jours suivant son administration. Néanmoins, l'incidence de dysfonctions
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! Réduction
néphronique
!
Hypertrophie compensatrice controlatérale de la FG par néphron de la réserve fonctionnelle
Augmentation du flux de protéine, micro albuminurie.
Synthèse
Complications rénales à long terme chez les patients traités pour un cancer dans l'enfance
HTA
Sclérose interstitielle, fibrose progressive, IRC
Glomérulosclérose
Figure 1 Après néphrectomie unilatérale, l'hypertrophie compensatrice controlatérale maintient une fonction rénale normale à moyen terme mais se complique d'une glomérulosclérose avec baisse du DFG à long terme FG : filtration glomérulaire ; HTA : hypertension artérielle ; IRC : insuffisance rénale chronique
Néphrectomie La réalisation d'une néphrectomie pour cancer dans l'enfance concerne principalement les enfants traités pour une TW. L'hypertrophie compensatrice du rein controlatéral décrite par de nombreux auteurs permet à moyen terme de maintenir un DFG satisfaisant. Néanmoins, cette hypertrophie correspond plus à une augmentation de la taille des néphrons qu'à l'augmentation de leur nombre [20]. Il s'agit d'une mauvaise adaptation, source d'hyperfiltration entraînant à long terme l'apparition d'une microalbuminurie, puis le développement d'une glomérulosclérose, de dommages interstitiels avec fibrose, qui risquent progressivement d'évoluer vers une insuffisance rénale (figure 1) [22,23]. Une étude récente de Stefanowicz et al. tend à confirmer que l'hypertrophie, reflet de cette adaptation inadéquate, est corrélée à long terme à une altération de la fonction rénale [24]. La survenue d'une microalbuminurie, reflet de l'hyperfiltration glomérulaire postnéphrectomie, est mal décrite avec des évaluations très hétérogènes rapportant une incidence de 5 à 84 % de cette complication au-delà de 5 ans post-néphrectomie [20,25]. Certains auteurs ayant évalué le DFG à l'issue du traitement comportant une néphrectomie unilatérale sur TW retrouvent une diminution significative (71 27 mL/min/1,73 m2 versus 132 79 mL/min/1,73 m2 : p < 0,05) de ce DFG par rapport à des témoins sains [18]. La survenue d'une insuffisance rénale terminale (IRT) est néanmoins rare chez les survivants de tumeur de Wilms non porteurs d'un syndrome de prédisposition de type WAGR ou Denys-Drash : < 5 % en cas de tumeur unilatérale non syndromique, < 15 % en cas de tumeur bilatérale
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[22,26,27]. Les enfants porteurs des syndromes précités ou autres syndromes associés à une mutation ou délétion du gène WT1 prédisposant à la survenue d'une dysfonction rénale ont alors un risque élevé jusqu'à 90 % de développer une IRT [26]. Si cela est possible d'un point de vue carcinologique, la réalisation d'une chirurgie rénale conservatrice (CRC) à la place d'une néphrectomie permet une préservation significative de la fonction rénale à long terme et de diminuer le risque d'HTA chez les enfants bénéficiant d'une telle stratégie chirurgicale tant pour une tumeur uni- que bilatérale. Cette stratégie ne sera néanmoins à envisager que si elle est oncologiquement possible. Deux publications récentes mettent en évidence ce bénéfice à long terme : Cost et al. ont trouvé, à distance de la chirurgie, une poursuite de diminution du DFG estimée selon Schwartz de 19,1 mL/min chez des enfants traités par néphrectomie versus une récupération de 28,6 mL/min chez ceux ayant bénéficié d'une CRC pour TW unilatérale [28]. Hubertus et al. ont récemment rapporté une prévalence de 20 % d'HTA chez des enfants ayant bénéficié d'une CRC bilatérale contre 66 % chez ceux traités par néphrectomie + CRC controlatérale [29]. La réalisation une radiothérapie abdominale participe à diminuer de manière significative le DFG après néphrectomie. Une comparaison entre des enfants traités pour TW unilatérale qui ont ou n'ont pas reçu de radiothérapie retrouve un DFG inférieur (73 % de la norme pour l'âge) dans le groupe des patients irradiés en comparaison à ceux non irradiés (95 % de la norme) [30].
Radiothérapie rénale Le rein est concerné par la réalisation d'une radiothérapie dans certaines tumeurs rénales (TW, sarcomes rénaux, tumeur rhabdoïde), mais également au cours du traitement de tumeurs extra-rénales mais proches du rein (neuroblastome, sarcomes abdominaux). Les manifestations d'une néphrite radique sont l'HTA, une élévation de la créatinine et une protéinurie
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rénales aiguës avec élévation significative de la créatinine reste faible (< 2 %) et apparaît totalement réversible dans un délai médian de 16 jours (de 4 à 48 jours) après l'administration [21]. Il existe peu de données concernant l'impact du MTX sur le DFG à long terme.
Synthèse
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survenant de quelques mois à plusieurs années après le traitement [31]. En 1968, Rubin et Casarett ont défini la dose toxique administrée sur l'ensemble des 2 reins à 23 Gy [32]. Néanmoins, il existe peu de données sur la radiosensibilité des reins chez l'enfant. L'association à des chimiothérapies réduit probablement la tolérance des reins. Ainsi, des doses < 15 Gy administrées après actinomycine D ont-elles été associées à la survenue d'une néphrite radique [33]. Une série de 100 patients porteurs d'une TW ayant eu une néphrectomie unilatérale avec chimiothérapie radiothérapie montre que seuls les enfants ayant reçu des doses > 12 Gy ont développé des complications rénales [34]. La dose à risque se situe donc probablement entre 12 et 15 Gy sur l'ensemble du parenchyme rénal en place. Même si ces publications sont anciennes, elles motivent à limiter autant que possible les doses de radiothérapie sur le rein restant dans les protocoles actuels. En cas d'irradiation corporelle totale (ICT), les reins font partie de la liste des organes à risque mais reçoivent néanmoins la dose de 12 Gy, ainsi l'ICT semble être la principale cause d'insuffisance rénale après allogreffe de moelle avec jusqu'à 27 % de baisse du DFG en dessous de 70 mL/min/1,73 m2, 6 mois après la greffe [35].
TABLEAU III Liste des causes de maladie rénale chronique (MRC) dans les suites d'une greffe de moelle osseuse. (d'après Sawinski [37]) Causes de maladie rénale chronique post-greffe de moelle Idiopathique Microangiopathie thrombotique Secondaire à une GVHd chronique Syndrome néphrotique Microangiopathie thrombotique Secondaire au traitement Irradiation rénale Exposition chronique aux anti-calcineurines Pathologie immune secondaire à la greffe Hyalinose segmentaire et focale Glomérulonéphrite extramembraneuse Lésions glomérulaires minimes Néphropathie à IgA GVHd : Graft Versus Host disease.
Impact de la greffe de moelle sur la fonction rénale Les données spécifiquement pédiatriques concernant l'insuffisance rénale chronique post-greffe de moelle sont très limitées, mais certaines séries ont cependant rapporté le devenir des enfants greffés au sein des séries regroupant enfants et adultes [36]. Dans la population générale des patients greffés, quel que soit leur âge, le développement d'une MRC post-greffe de moelle est rapporté chez 18 à 66 % des patients avec un risque relatif 2 fois supérieur à celui de la population générale et des étiologies multiples et souvent intriquées (tableau III) [37]. Il apparaît important de distinguer les causes iatrogènes des causes immunes directement secondaires à la greffe dont le potentiel évolutif pourrait être différent. Les facteurs de risque favorisant la survenue d'une IRC secondaire à une greffe de cellules souches sont une allogreffe non apparentée, la présence d'une IRA post-greffe et la survenue d'une GVH chronique. Par contre l'incidence de cette complication rénale est plus faible en pédiatrie que lorsque la greffe a lieu à l'âge adulte avec une incidence d'IRC de 6,5 % chez les patients < 18 ans, vs 16,8 % si > 18 ans et 31 % si > 40 ans [36].
Survenue d'une insuffisance rénale terminale
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L'insuffisance rénale terminale (IRT) se définit par une chute du DFG < 15 mL/min/1,73 m2 nécessitant un recours obligatoire à une méthode de dialyse ou à une greffe rénale. La survenue d'une IRT à court et moyen termes chez les enfants traités pour
pathologie tumorale semble être très rare comme en témoignent les registres pédiatriques d'IRT. Pour exemple, 0,8 à 1,1 % des enfants arrivant en IRT ont eu un diagnostic initial de tumeur de Wilms dans les registres italiens [38]. Ce type de données n'est pas disponible en France, mais il est probable que les chiffres ne soient pas très différents des données italiennes. Concernant le risque de survenue d'une IRT à l'âge adulte suite aux traitements d'un cancer dans l'enfance, les données sont plus difficiles à analyser compte tenu de l'absence de registre à très long terme et de l'intrication de facteurs confondants, indépendants de l'histoire initiale, influant sur la survie rénale (HTA, diabète). Une revue récente de la Cochrane regroupant les résultats de 57 études de 1945 à 2011 incluant au moins 13 338 patients peine à donner des conclusions précises à ce sujet en rapportant une incidence de MRC allant de 0,5 % à 70,4 % des patients survivants d'un cancer dans l'enfance [1].
Mesures générales de prévention Au cours du traitement En premier, il convient de surveiller la normalité du bilan ionique et rénal (créatinine, DFG, bandelette urinaire [BU]) avant chaque administration de chimiothérapie connue pour être néphrotoxique et d'adapter, si besoin, les posologies du traitement à ces résultats. De plus, l'administration des chimiothérapies est accompagnée de mesures systématiques pour limiter la toxicité vésico-rénale, en particulier la prescription d'hyperhydratations
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Au décours du traitement La surveillance des potentielles néphropathies induites et des facteurs de risques d'aggravation est à mettre en place systématiquement chez tous les patients ayant reçu ces traitements. Le comité « suivi à long terme » de la SFCE, en collaboration avec la Société de néphrologie pédiatrique, a mis en ligne à disposition des familles des recommandations de suivi et des conseils hygiéno-diététiques : www.sfce.org, www. soc-nephrologie.org/SNP/index.htm.
Information aux patients en cas de rein unique Plus une atteinte rénale est dépistée tôt, meilleur en est le pronostic. Pour chercher les premiers stigmates d'atteinte rénale, il est nécessaire de surveiller au moins annuellement la croissance staturo-pondérale des patients jusqu'à l'âge adulte ainsi que surveiller leur tension artérielle. Une surveillance biologique sanguine et urinaire (ionogramme, urée, créatinine, DFG, protéinurie, protéinurie/créatininurie) est mise en place. La croissance du rein unique sera surveillée par échographie les premières années. En cas d'apparition d'anomalie sur le bilan biologique ou de signe de mauvaise différenciation du parenchyme rénal résiduel, un avis spécialisé est requis. Un certain nombre de règles hygiéno-diététiques doivent être expliquées aux parents et aux enfants : prise de boisson régulière, particulièrement abondante lors des saisons chaudes, en cas d'épisode fébrile, les jours d'examen avec injection d'iode et en cas de pratique sportive ;
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éviction des médicaments néphrotoxiques, en particuliers des AINS ; régime alimentaire normal sans excès de sel ni de protéines (viande, œuf, poisson une seule fois/jour) ; aucun sport n'est interdit ; nécessité de détecter précocement la survenue d'une pyélonéphrite, soit réalisation systématique d'une BU en cas de forte fièvre inexpliquée. Enfin, il est nécessaire d'expliquer aux familles, puis aux patients devenus adultes que certains facteurs de risque cardiovasculaires (HTA, surpoids, diabète, tabagisme) doivent être évités à la fois pour protéger leurs reins mais aussi leur « capital santé » au long terme.
Information aux patients après administration de traitements néphrotoxiques Une surveillance biologique régulière est également nécessaire à vie. Des règles hygiéno-diététiques semblables sont à expliquer. C'est au prix de cette prévention et surveillance rigoureuse que les patients qui vont évoluer vers une MRC pourront être pris en charge de manière optimale à un stade précoce.
Prise en charge néphrologique en cas d'anomalies chroniques Les signes d'appels pour une atteinte tubulaire sont : apparition de troubles hydro-électrolytiques (hypokaliémie, hyponatrémie, hypophosphorémie et chute du TRP, hypocalcémie. . .) ; apparition d'une acidose ; apparition d'une protéinurie tubulaire (b2-microglobulinurie) éventuellement associée à une glycosurie. Les signes d'appel pour une atteinte glomérulaire sont les suivants : diminution du DFG < 90 mL/min/1,73 m2 ; apparition d'une protéinurie : 2 croix ou plus à la bandelette urinaire confirmée par un dosage pondéral > 0,3 g/jour ; un rapport protéinurie/créatininurie perturbé. Ce rapport évite les incertitudes d'un recueil d'urines sur 24 heures. Le résultat est exprimé en g/g de créatininurie, N < 0,15 ; valeur anormale > 0,2. Chez un même individu, le recueil doit toujours être effectué au même horaire, préférentiellement sur les premières urines du matin émises au lever. Si une de ces anomalies est mise en évidence, d'après les recommandations de l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (ANAES) en 2004 (www.has-sante.fr/ portail/upload/docs/../pdf/IRC_2006_recos.pdf), la prise en charge de l'IRC modérée doit remplir les objectifs suivants : assurer un état nutritionnel satisfaisant (albuminémie 35 g/L) ; assurer un équilibre du bilan hydrosodé (absence d'œdème) ; maintenir la phosphorémie > 1,3 mmol/L ; maintenir la kaliémie 5,5 mmol/L ;
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neutres alcalines pour les sels de platine, le méthotrexate et les dosages du carboplatine pour mesurer les « aires sous la courbes » et ainsi adapter les traitements à la dose réellement métabolisée. De plus, en cas d'apparition de perturbation du bilan en cours de traitement, outre l'adaptation de posologie, le clinicien doit se poser la question de remplacer une chimiothérapie par une autre moins néphrotoxique, si cette modification est acceptable d'un point de vue oncologique. Concernant les soins de support, il faut éviter autant que possible la prescription surajoutée de médicaments néphrotoxiques comme certains antibiotiques (aminoside, vancocine, anti-fungique, acyclovir) ou les anti-inflammatoires (AINS). Sur le long terme, il semble nécessaire de lutter contre les facteurs de risque additionnels potentiels tels que l'hypertension artérielle, les erreurs diététiques (excès de sodium ou protéines animales), le diabète et le tabagisme (http :// www.soc-nephrologie.org/PDF/epro/ICAR/2011-09.pdf). Malgré ces mesures préventives, un traitement « curatif » peut s'imposer, qui selon les cas pourra être le recours transitoire à une dialyse ou encore à un antidote comme la carboxypeptidase lors d'une IRA due au méthotrexate. Si des signes de dysfonction tubulaire et/ou glomérulaire sont dépistés en cours de traitement, un avis néphrologique est à demander rapidement pour mettre en route la thérapeutique appropriée à ralentir la progression vers une insuffisance rénale chronique.
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Complications rénales à long terme chez les patients traités pour un cancer dans l'enfance
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maintenir un équilibre acido-basique satisfaisant : bicarbonates plasmatiques entre 23 et 27 mmol/L ; réaliser une réévaluation critique régulière des prescriptions (médicaments néphrotoxiques, adaptation posologique selon le DFG) ; maintenir un taux d'hémoglobine entre 11 et 12 g/dL. En parallèle, la prévention et le traitement des facteurs de risque sont indispensables, en particulier un contrôle de la pression artérielle à maintenir inférieure au 50e percentile pour la taille. Selon les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) et la Société française de néphrologie, un traitement néphroprotecteur bloquant le système rénine-angiotensinealdostérone doit être instauré si des signes d'atteinte glomérulaire et/ou une HTA apparaissent persistant à 3 mois (www. has-sante.fr/../guide-parcours-de-soins-maladie-renalechronique). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) apparaissent utiles pour ralentir la progression de la maladie rénale. Ces recommandations sont largement partagées aujourd'hui en cas de maladie rénale chronique. Néanmoins cette stratégie n'a jamais été spécifiquement validée pour la population des patients présentant une maladie rénale chronique secondaire au traitement d'un cancer durant l'enfance.
d'observer une toxicité rénale glomérulaire ou tubulaire à moyen ou long terme est ainsi non négligeable dans la population grandissante des survivants. Selon le degré d'atteinte, la qualité de vie de ceux-ci peut en être altérée. La prévention et le dépistage de ces complications sont donc indispensables. En particulier, charge au corps médical de réfléchir aux modifications possibles dans les protocoles de soins afin de préserver, voire d'optimiser les résultats en termes de survie globale tout en minimisant la survenue possible de séquelles à long terme. Ainsi concernant la fonction rénale, la place de médicaments moins néphrotoxiques que d'autres doit être discutée (par exemple, dans la prise en charge des tumeurs germinales malignes, les Anglais favorisent l'administration de carboplatine versus celle de cisplatine avec des résultats similaires), les indications et doses de radiothérapie abdominale peuvent également être réfléchies à la baisse (c'est ce qui a été fait dans les tumeurs de Wilms, au fil des protocoles tant européens qu'américains), enfin, les indications de chirurgies conservatrices pour les tumeurs rénales doivent devenir une préoccupation réelle. Ainsi, vigilance et rigueur dans les soins et le suivi permettront de préserver au mieux la fonction rénale des survivants. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
Conclusion Nombreux patients traités pour un cancer ont reçu un ou des traitements potentiellement toxiques pour leurs reins. Le risque
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