Übersicht

Die Bedeutung der arteriellen Hypertonie für das primäre Offenwinkelglaukom Relevance of Arterial Hypertension in Primary Open-Angle Glaucoma

Autoren

C. Erb 1, H.-G. Predel 2

Institute

1 2

Schlüsselwörter " Glaukom l " arterielle Hypertonie l " okulärer Perfusionsdruck l " endotheliale Dysfunktion l " Autoregulation l Key words " glaucoma l " arterial hypertension l " ocular perfusion pressure l " endothelial dysfunction l " autoregulation l

eingereicht 2. 12. 2013 akzeptiert 16. 1. 2014 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1360331 Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 136–143 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Prof. Carl Erb Augenklinik am Wittenbergplatz Kleiststraße 23–26 10787 Berlin Deutschland Tel.: ++49/(0)30/2 11 48 62 [email protected]

Augenklinik am Wittenbergplatz, Berlin, Deutschland Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin, Deutsche Sporthochschule, Köln, Deutschland

Zusammenfassung

Abstract

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Das POWG ist gekennzeichnet durch ein multifaktorielles pathophysiologisches Geschehen, das durch eine Vielfalt von Risikofaktoren bestimmt wird. Obwohl der intraokulare Druck der derzeit bedeutendste Risikofaktor ist, reicht die alleinige Augendrucksenkung nicht aus, um in den meisten Fällen die glaukomatöse Optikusneuropathie zum Stillstand zu bringen. Deshalb werden zunehmend weitere Ansatzpunkte für die Glaukombehandlung wichtig. Die arterielle Hypertonie ist die häufigste Systemerkrankung bei Glaukompatienten und kommt bei jedem 2. Patienten vor. Neben ihrem geringen positiven Effekt auf den Augeninnendruck ist v. a. die negative Auswirkung auf die okuläre Durchblutung von Bedeutung. Dabei spielt weniger die arteriosklerotische Wirkung eine Rolle, sondern vielmehr die Auswirkungen der endothelialen Dysfunktion und der Regulationsstörungen mit zu geringen oder zu starken Tag-Nacht-Schwankungen des Blutdrucks. Die dadurch entstehenden Phasen der Ischämie und des Reperfusionsschadens können die glaukomatöse Optikusneuropathie ungünstig beeinflussen. Deshalb ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Hausarzt/Internist/Kardiologe und Augenarzt notwendig, um das Glaukom langfristig stabil zu halten.

Primary open-angle glaucoma is a multifactorial disease with a lot of different risk factors. Beside the fact that intraocular pressure (IOP) is the most important risk factor, the reduction of IOP alone is in most cases not sufficient to stop the progression of glaucoma. Therefore, other risk factors play also an important role. One of them is arterial hypertension, the most common systemic disease in glaucoma patients. Arterial hypertension increases IOP slightly, but has an important negative effect on ocular perfusion. Especially the endothelial dysfunction with a disturbed retinal autoregulation plays an important role. Therefore, ischaemic and reperfusion effects alter the optic nerve head and have negative input to the glaucomatous optic neuropathy. In future glaucoma patients should be monitored by ophthalmologists as well as by general physicians/cardiologists to optimise their treatment and to stabilise their glaucoma as well as possible.

Einführung

tudinalstudie konnte in einer Altersgruppe mit durchschnittlich 65 Jahren im Verlauf von 9 Jahren das vermehrte Auftreten entweder einer diabetischen Retinopathie, einer altersbedingten Makuladegeneration oder eines Glaukoms von 13,4 auf 45,4 % [2] nachgewiesen werden. Das heißt, fast jeder 2. Bürger litt ab dem 74. Lebensjahr an einer stark sehkraftbedrohenden, chronischen Augenerkrankung. Diese 3 Augenkrankheiten repräsentieren auch in Deutschland die 3 häufigsten Erblindungsursachen [3].

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Die Glaukome als Überbegriff sind chronisch progrediente Optikusneuropathien, die mit typischen strukturellen Umbauvorgängen am Sehnervenkopf einhergehen und zu glaukomspezifischen Gesichtsfelddefekten führen. Es wird geschätzt, dass 2020 weltweit 79,6 Millionen Menschen unter einem Glaukom leiden werden, womit das Glaukom weltweit die zweithäufigste Erblindungsursache darstellen wird [1]. In einer Longi-

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Risikofaktoren der Glaukomprogression !

Zu den nicht beeinflussbaren Risikofaktoren zählen das zunehmende Lebensalter, das weibliche Geschlecht, die Myopie, ethnische/genetische Faktoren und die Hornhautdicke, letztere im Sinne einer beeinträchtigten Augeninnendruckmessung mit der Goldmann-Applanationstonometrie sowie die korneale Hysterese als Marker für eine veränderte Biomechanik der okulären Gewebe. Als weitere – potenziell beeinflussbare – Risikofaktoren werden diskutiert: " ein individuell erhöhter Augeninnendruck in Verbindung mit abnormen Kurzzeit- und Langzeit-Augeninnendruckschwankungen [5], auch ausgelöst durch Valsalva-Manöver im Rahmen von internistischen Allgemeinerkrankungen, wie z. B. der Schlafapnoe [6–8] oder dem metabolischen Syndrom,

"

arterielle Hypertonie, diabetische Stoffwechsellage, " vaskuläre Systemerkrankungen, inklusive einer endothelialen Dysfunktion [9, 10], " immunologische Störungen, wie z. B. Anti-Phospholipid-Antikörper [11] oder auch Fehlregulationen im Antigen-Antikörperspektrum [12], " oxidativer Stress, direkt als Folge genetischer Defekte im Mitochondrium [13] oder indirekt durch die oben genannten Faktoren [14], " verminderter Liquordruck mit daraus resultierender Vergrößerung der translaminaren Druckdifferenz [15], " Überwiegen apoptotischer Prozesse oder eventuell als eigenständiger entgleister Prozess, " Rauchen, wobei ein direkter Zusammenhang zwischen Rauchen und Glaukom nur sehr gering ist [16]. Rauchen ist aber ein Risikofaktor für Papillenrandblutungen [17], die ihrerseits ein Risikofaktor für die Glaukomprogression sind [18]. " Spezielle Verhaltensweisen, wie Kopfstand bei Yoga [19] oder das Spielen von Blasinstrumenten [20, 21]. Insgesamt zeigen sich viele verschiedene Risikofaktoren, die einzeln und/oder vernetzt zur glaukomatösen Optikusneuropathie führen. Dies bedeutet, dass nur dann ein Glaukom erfolgreich behandelt werden kann, je mehr Risikofaktoren systematisch eingeschränkt und/oder zielgerichtet behandelt werden. Deshalb ist es essenziell, einen Glaukompatienten in seiner Gesamtheit seiner zugrunde liegenden Systemerkrankungen zu betrachten und im Zusammenspiel mit den verschiedenen medizinischen Fachdisziplinen diese Risikofaktoren in den Griff zu bekommen. In diesem Beitrag soll die Bedeutung der arteriellen Hypertonie für das POWG und NDG näher besprochen werden. Nach den Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga [22] und den Richtlinien der European Society of Hypertension und der European Society of Cardiology [23] werden die Blutdruckwerte sowie der Übergang in den Bluthochdruck eingeteilt in: "

Systolisch (mmHg) – diastolisch (mmHg) "

optimal < 120 und < 80 normal 120–129 und/oder 80–84 " hoch-normal 130–139 und/oder 85–89 " Hypertonie Grad 1 140–159 und/oder 90–99 " Hypertonie Grad 2 160–179 und/oder 100–109 " Hypertonie Grad 3 ≥ 180 und/oder > 110 " isolierte syst. Hypertonie ≥ 40 und < 90 Das kardiovaskuläre Risiko ist direkt proportional zum systolischen Blutdruck mit einem deutlichen prädiktiven Wert des Pulsdrucks (systolischer – diastolischer Blutdruck). Die Prävalenz der arteriellen Hypertonie in Deutschland liegt im Alter zwischen 30–59 Jahren bei 10–35 % und steigt bei den über 60-jährigen auf 65% an [24]. Dabei steigt der systolische Blutdruck kontinuierlich an, während der diastolische Blutdruck ab dem 60. Lebensjahr absinkt. Bis zu 50% der Betroffenen wissen nichts von ihrer Erkrankung, und von den bekannten Hypertonikern sind mehr als 50 % unzureichend oder nicht therapiert. In Deutschland erreichen lediglich zwischen 5–17 % der behandelten Hypertoniker ihren Zielwertbereich im Sinne einer kontrollierten Hypertonie [24–26]. Pathophysiologisch ist eine arterielle Hypertonie die Folge eines erhöhten Herzzeitvolumens („Volumenhochdruck“), eines erhöhten peripheren Widerstands („Widerstandshochdruck“) oder beider Faktoren. Die Erhöhung des Herzzeitvolumens und die Erhöhung des peripheren Widerstands, welche sowohl über eine "

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Die Pathophysiologien der einzelnen Glaukomformen sind sehr unterschiedlich, sodass in diesem Beitrag nur auf das primäre Offenwinkelglaukom (POWG), inklusive der okulären Hypertension (OHT) und dem Normaldruckglaukom (NDG), eingegangen werden soll, wenn auch die Beeinflussung der arteriellen Hypertonie auf die glaukomatöse Optikusneuropathie grundsätzlich auf alle Glaukomformen zu übertragen ist, da Mikrozirkulationsstörungen im Bereich der Lamina cribrosa generell zu einer erhöhten Empfindlichkeit der Papille gegenüber dem Augeninnendruck führen. Das POWG ist ophthalmologisch v. a. durch Augeninnendruckwerte ab 21 mmHg charakterisiert, während sich das NDG definitionsgemäß im statistischen Normbereich des Augeninnendrucks entwickelt. Ob das NDG eine eigene Entität darstellt oder eine Subgruppe zum POWG darstellt, ist bis heute noch unklar und Gegenstand vieler Diskussionen. Sicher aber ist, dass beide in ihrer Pathogenese noch nicht vollständig verstanden sind und es wahrscheinlich viele Untergruppen gibt, die in ihrer einzelnen Betrachtung bis heute nicht unterschieden werden. Beispielsweise wird das NDG in eine vasospastische und in eine sklerotische Form unterteilt. Klinisch haben sich aber sämtliche Einteilungsversuche in spezielle Subtypen nicht durchgesetzt, sodass ausschließlich nach Augeninnendruckwerten – am besten auf Basis eines 24-Stunden-Tagesdruckprofils – die Einteilung in ein POWG und in ein NDG erfolgt. Derzeitig ist das vorrangige Behandlungsziel in der Glaukomtherapie die Augeninnendrucksenkung. Diese Maßnahme, welche die derzeit einzig anerkannte Therapiestrategie darstellt, ist nicht allzu erfolgreich. Dies zeigte z. B. das Early Manifest Glaucoma Trial, bei der von 2 Gruppen mit neu entdecktem POWG, NDG und Pseudoexfoliationsglaukom eine Gruppe mit Betaxolol und einer Argonlasertrabekuloplastik therapiert wurde, während die andere Gruppe unbehandelt blieb. Bemerkenswert war, dass trotz der durchschnittlich 25 %igen Augeninnendrucksenkung in der Behandlungsgruppe die Progression nach 8 Jahren Beobachtungszeit bei 59 % lag, die der Unbehandelten bei 76 % [4]. Dies bedeutet, dass mit einer Augeninnendrucksenkung durchaus ein Effekt erreicht wird (17 % weniger Progression), aber in mehr als der Hälfte der Fälle die Progression dadurch nicht verhindert werden konnte. Diese wichtige Beobachtung findet im klinischen Alltag nur wenig Beachtung. Dennoch wirft sie die Frage auf, welche weiteren Faktoren an der glaukomatösen Optikusneuropathie beteiligt sind, um Ansatzpunkte für verbesserte Behandlungsstrategien entwickeln zu können.

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Übersicht

Abb. 1 Berechnung des kardiovaskulären Gesamtrisikos [22].

funktionelle Vasokonstriktion mit gesteigerter Sympathikusaktivität als auch über strukturelle Gefäßwandveränderungen (Gefäßremodeling) vermittelt werden, begünstigen sich wechselseitig. Im Endstadium kann es in Extremfällen sogar zu Gefäßnekrosen kommen, die durch einen Gefäßverschluss zu einer Ischämie des nachgeschalteten Gefäßgebiets führen können. Die arterielle Hypertonie wird in 4 Gruppen eingeteilt [22]: 1. Primäre arterielle Hypertonie (ca. 90 % aller Hypertoniker): Die primäre Hypertonie ist definiert als chronisch erhöhter Blutdruck, bei dem sekundäre Ursachen nicht vorhanden sind (Ausschlussdiagnose!). Ein primärer Hypertonus ist ein multifaktorielles Krankheitsbild mit folgenden Risikofaktoren: " positive Familienanamnese " Männer > 55 Jahre, Frauen > 65 Jahre " Bauchfettleibigkeit mit einem Bauchumfang Männer ≥ 102 cm, Frauen ≥ 88 cm " Dyslipoproteinämien " hohe Kochsalzzufuhr " hoher Alkoholkonsum " niedriger sozioökonomischer Status " Bewegungsmangel " chronischer Distress " niedrige Kaliumzufuhr " Überaktivität des Sympathikus " Störung der Nierenfunktion " endotheliale Dysfunktion (Ungleichgewicht von vermindertem Stickoxid und erhöhtem Endothelin-1) " Störung der Zellmembran " erhöhtes Insulin " erhöhtes Zellkalzium 2. Sekundäre Hypertonieformen (ca. 5–10% aller Hypertoniepatienten): Beispiele sind das Schlafapnoe-Syndrom, die renale Hypertonie, die endokrine Hypertonie, sowie andere sekundäre Hypertonieformen, wie neurogen (z. B. bei Enzephalitis), psychogen (z. B. bei Schmerzen) oder iatrogen (z. B. Ovulationshemmer, Steroide, Erythropoetin, NSAR). 3. Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen 4. Sonderformen der Blutdruckerhöhung " isolierter Praxishochdruck („Weißkittelhochdruck“): Praxisblutdruckwerte andauernd ≥ 140/90 mmHg, aber normale Werte im ambulanten Blutdruckmonitoring oder bei häuslichen Messungen

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isolierter ambulanter Hypertonus (maskierter Hypertonus): Praxisblutdruckwerte normal (< 140/90 mmHg), aber erhöhte Blutdruckwerte bei den häuslichen Messungen oder im 24-Stunden-Blutdruckprofil Zur Beurteilung des kardiovaskulären Gesamtrisikos wird das Vorliegen von Risikofaktoren in Abhängigkeit der entsprechenden Blutdruckhöhe gebracht. Zur Einleitung einer antihypertensiven Therapie werden nach den Empfehlungen der Deutschen Hochdruckliga sowohl die Höhe des systolischen und diastolischen Blutdrucks als auch das kardiovaskuläre Gesamtrisiko " Abb. 1). des Patienten berücksichtigt (l

Arterielle Hypertonie und Glaukom/Glaukomprogression !

Arterielle Hypertonie und okuläre Gefäße Am Auge zeigen sich im Rahmen der arteriellen Hypertonie Gefäßveränderungen, die inzwischen gut charakterisiert sind, wie z. B. die Verengungen der retinalen Arterien, deren Kaliberschwankungen und Kreuzungszeichen [27–29] sowie Gefäßektasien der perikornealen Bindehautgefäße [30]. Die unterschiedlich schwere Manifestation der chronisch arteriellen Hypertonie am Augenhintergrund nach Keith-Wagener-Barker wird in 4 Grade unterteilt [31] und wird heute noch häufig benutzt: " Grad 1: Fundus hypertonicus I beginnende Sklerose und Verengung der Netzhautarteriolen " Grad 2: Fundus hypertonicus II mäßige Arteriosklerose, Kreuzungszeichen, allgemeine oder umschriebene Engstellung der Arteriolen " Grad 3: Retinopathia hypertensiva III Retinitis angiospastica mit Netzhautödem, zusätzlich Hämorrhagien, Mikroaneurysmen, harte Exsudate sowie baumwollartige Flecken (cotton-wool spots) " Grad 4: Retinopathia hypertensiva IV zusätzliches Papillenödem Der Beginn der hypertensiven okulären Perfusionsbeeinträchtigung liegt in der Aderhaut, die nur gering autoreguliert ist und deshalb früher und stärker durch den hohen Perfusionsdruck beeinflusst wird als die Retina [32]. Histologisch ließ sich das bestätigen [33] und findet deshalb auch seine Berücksichtigung in der Klassifikation nach Tso [34]. Klinisch sind die Störungen durch Auffälligkeiten im retinalen Pigmentepithel sichtbar, wie die El-

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ter sind die arteriosklerotischen Umbauprozesse im Zeichen eines Gefäßremodelings [54]. Diese Veränderungen spielen auch in den retinalen Gefäßen eine Rolle, wobei die retinale Durchblutung negativ mit der WLR korreliert [55].

Arterielle Hypertonie und okuläre funktionelle Auffälligkeiten Um funktionelle Schäden nachzuweisen, können auch sinnesphysiologische Testverfahren benutzt werden. Bisher wurden erworbene Farbsinnstörungen [56] und verlängerte Latenzen in den visuell evozierten Potenzialen [57] bei Patienten mit arterieller Hypertonie nachgewiesen. In der Weiß/Weiß-Perimetrie ließ sich jedoch bei ihnen keine Herabsetzung der Lichtunterschiedsempfindlichkeit finden [58].

Arterielle Hypertonie und Glaukom Die arterielle Hypertonie kommt beim POWG in 48–65 % der Patienten vor und stellt somit die häufigste Systemerkrankung des Glaukompatienten dar [59, 60]. Die arterielle Hypertonie ist ein eigenständiger Risikofaktor für das POWG [59, 61–65] und ist deshalb in die gesamte Therapiestrategie der Glaukombehandlung miteinzubeziehen. Die wesentlichen Beeinflussungen der arteriellen Hypertonie auf das Auge beziehen sich sowohl auf den Augeninnendruck als auch auf die okuläre Perfusion.

Auswirkung auf den Augeninnendruck !

Derzeit werden mehrere Mechanismen diskutiert, mittels derer die arterielle Hypertonie den Augeninnendruck erhöht.

Über eine Erhöhung der Kammerwasserproduktion Die Kammerwasserproduktion erfolgt zu 80–85% über eine aktive Sekretion, in 5 % über Diffusion und in 15 % über die Ultrafiltration [66]. Im Rahmen eines erhöhten intravasalen Druckes in den Ziliargefäßen kann über eine gesteigerte Ultrafiltration eine Augeninnendruckerhöhung erzielt werden [67, 68]. Aber auch über die Regulation der Ziliarkörperdurchblutung selbst kann die Kammerwasserproduktion beeinflusst werden [69–71]. Weiterhin wird diskutiert, dass über das autonome Nervensystem [72] eine Stimulation der Kammerwasserproduktion erfolgen kann. Es wurden sowohl adrenerge als auch cholinerge Nervenfasern im Ziliarkörper nachgewiesen [73], und bereits frühe Experimente konnten belegen, dass es bei der Stimulation des Ganglion cervicale superior zu einer Augeninnendruckerhöhung kommt [74]. Da bei der arteriellen Hypertonie häufig ein erhöhter Sympathikotonus besteht [75], ist eine direkte Stimulation der Kammerwasserproduktion denkbar [76]. Außerdem kann Angiotensin eine Rolle in der Stimulation der Kammerwasserproduktion spielen. Die Angiotensinspiegel sind bei der arteriellen Hypertonie ebenfalls häufig erhöht [77]. Am Ziliarkörper ist ein komplettes Renin-Angiotensin-System bekannt [78–80]. Angiotensin II verstärkt die noradrenerge Nervenstimulation über einen erhöhten oxidativen Stress [81], erhöht den Augeninnendruck [82, 83] und stimuliert die Produktion von Endothelin [84, 85].

Über eine Beeinträchtigung des Kammerwasserabflusses Der Kammerwasserabfluss kann über den Botenstoff Endothelin1 beeinträchtigt werden, der sowohl bei der arteriellen Hypertonie [86] als auch beim NDG und POWG erhöht sein kann, so-

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schnig-Flecken und die Siegrist-Streifen [35]. Dies ist insofern bedeutsam, da die Aderhaut hauptverantwortlich für die Sauerstoffversorgung der Netzhaut ist [36]. Hinzu kommt, dass auch die papilläre Autoregulation beeinträchtigt wird [37]. Dadurch wird der Sehnervenkopf weniger gut mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt, was zu strukturellen Umbauvorgängen innerhalb der Lamina cribrosa führen kann, die aber äußerlich mit dem Heidelberg Retina Tomograph nicht nachweisbar sind [38]. Auch die retinalen Gefäße sind autoreguliert, d. h., sie halten die Durchblutung konstant bei unterschiedlichen Perfusionsdrücken. Diese retinale Autoregulation ist bei Blutdruckschwankungen von etwa 40% effektiv [39] und ist klinisch dadurch erkennbar, dass bei intakter Autoregulation keine retinalen Hämorrhagien und Cotton-Wool Spots vorliegen. Versagt die retinale Autoregulation, kommt es zu metabolischen Defiziten in der Netzhaut mit Störung der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung [40]. Bei einer intakten Autoregulation besteht ein stabiles Blutflussplateau bei einem Blutdruck zwischen 50–100 mmHg sowohl in der Aderhaut als auch in der Retina und im Gehirn [41, 42]. Die Mechanismen der retinalen Autoregulation sind noch nicht vollständig verstanden, jedoch scheint es eine Kombination aus einer myogenen und metabolischen Autoregulation zu sein [43]. Kommt es bei der arteriellen Hypertonie zusätzlich zu einer endothelialen Dysfunktion [44], dann kommt es zu erheblichen okulären Durchblutungsstörungen. In der Farbduplex-Sonografie zeigten sich bei der arteriellen Hypertonie in den extraokulären Gefäßen verminderte Blutflussgeschwindigkeiten und ein erhöhter Gefäßwiderstand [45]. In der Fluoreszenzangiografie konnte eine verminderte kapilläre Blutflussgeschwindigkeit [46] und eine verlängerte Arm-Retina-Zeit [47] nachgewiesen werden. Um das Ausmaß der endothelialen Dysfunktion besser erfassen zu können, kann man sie mit der dynamischen Gefäßanalyse des Retinal Vessel Analyzers (Imedos GmbH, Jena, Deutschland) untersuchen. Hierbei können beliebige Abschnitte an arteriellen und/oder auch venösen retinalen Gefäßen festgelegt werden. Nach einem Flickerreiz des Augenhintergrunds werden über die neurovaskuläre Kopplung die retinalen Ganglienzellen aktiviert, die dadurch einen höheren Sauerstoff- und Nährstoffbedarf entwickeln. Folglich wird die Stickoxid-Synthetase angeregt, die Stickoxid (NO) freisetzt und dadurch eine Gefäßdilatation induziert. Bei Patienten mit einer arteriellen Hypertonie wurde dabei eine deutlich geringere retinale Gefäßdilatation nach einem Flickerreiz nachgewiesen [48]. Diese dynamisch erhobenen Befunde sprechen dann für eine gestörte endotheliale Dysfunktion. Sind die Gefäße im Rahmen der Arteriosklerose entsprechend umgebaut, können sie mithilfe der arteriovenösen Ratio (AVR) statisch erfasst und bewertet werden. Dies erfolgt über eine Digitalisierung von Fundusbildern und eine Querschnittserfassung der arteriellen und venösen retinalen Gefäße. Je kleiner der Quotient ist, desto enger sind die Arterien und desto fortgeschrittener ist der arteriosklerotische Umbau. Ab einer AVR kleiner 0,8 sind die Arterien pathologisch verengt, ab 0,6 liegt eine schwere arterielle Vasokonstriktion vor. Eine verringerte AVR ist assoziiert mit einer erhöhten Inzidenz kardialer und zerebrovaskulärer Ischämien [49, 50]. Die verminderte AVR kann als prognostischer Marker auch für die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie dienen [51], wird aber mit zunehmenden Alter immer unspezifischer durch die Überlagerung mit der generellen altersassoziierten Gefäßsklerose [52]. Ein neuer Marker stellt die (Gefäß-)Wand-zu-Lumen-Ratio (WLR) dar [53]. Hierbei wird das Verhältnis der Gefäßwanddicke zum Gefäßlumen bestimmt. Je höher die WLR, desto ausgepräg-

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Übersicht

wohl im Blut [87, 88] als auch im Kammerwasser [89]. Da Endothelin-1 eine Kontraktion im Trabekelmaschenwerk auslöst [90], wird dadurch der trabekuläre Abfluss negativ beeinflusst [91] und der Augeninnendruck kann ansteigen. Zudem ist es möglich, dass auch der episklerale venöse Abfluss durch den erhöhten hydrostatischen Druck im venösen System beeinträchtigt wird. In den Studien der letzten Jahre konnte deshalb zweifelsfrei gezeigt werden, dass die Höhe des Augeninnendrucks direkt von der Höhe sowohl des diastolischen als auch des systolischen Blutdrucks abhängt [59, 92, 93], allerdings sind die Auswirkungen für den praktischen Alltag als eher gering anzusehen, da ein Anstieg des diastolischen wie auch systolischen Blutdrucks um 10 mmHg den Augeninnendruck nur um ca. 0,2–0,3 mmHg erhöht. Diese Größenordnung ist klinisch relativ unbedeutend und spielt keine relevante Rolle für die Glaukomeinstellung [94].

Auswirkungen auf die okuläre Perfusion !

Bedeutsamer als die geringe Augeninnendruckerhöhung ist die Beeinflussung des okulären Perfusionsdrucks an der Papille durch die arterielle Hypertonie. Dieser wird berechnet aus dem Blutdruck in der A. ophthalmica, der im Allgemeinen mit 2⁄3 des mittleren arteriellen Blutdrucks angenommen wird [95], minus dem Augeninnendruck. Der mittlere arterielle Blutdruck berechnet sich nach dem diastolischen Blutdruck (dRR) plus einem Drittel der Differenz des diastolischen vom systolischen Blutdruck (sRR) [95]. Daraus ergibt sich: okulärer Perfusionsdruck (Papille) = 2⁄3 [dRR + 1⁄3 (sRR – dRR)] – Augeninnendruck = 2⁄3 [1⁄3 sRR + 2⁄3 dRR] – Augeninnendruck. Vereinfachend für die Beurteilung der okulären Perfusion wird auch der okuläre diastolische Perfusionsdruck verwendet, der sich aus dem diastolischen Blutdruck minus dem Augeninnendruck berechnet bzw. der okuläre systolische Perfusionsdruck (systolischer Blutdruck minus dem Augeninnendruck) [59]. Für das primäre Offenwinkelglaukom zeigt sich auf der einen Seite eine Zunahme der Prävalenz, wenn der systolische Blutdruck über 120 mmHg steigt [59]. Bedeutsamer scheint es aber zu sein, wenn der systolische Blutdruck niedrig ist, da sich dadurch die Inzidenz für ein POWG verdoppelt [96], was zumindest für die schwarze Bevölkerung in der Barbados Eye Study gezeigt werden konnte. Zudem ließ sich nachweisen, dass bei einem diastolischen Perfusionsdruck unter 50 mmHg die Prävalenz des POWG stark ansteigt [59, 62, 97], und im Early Manifest Glaucoma Trial erwies sich ein verminderter okulärer systolischer Perfusionsdruck als ein Risikofaktor für die Glaukomprogression [98]. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass bei diastolischen Blutdruckwerten von 60 mmHg und tiefer es zu deutlichen Aktivitätseinbrüchen retinaler Ganglienzellen kommt [99]. Da beim POWG primär mitochondriale DNA-Schäden vorliegen [13], kommt es unter ischämischen Bedingungen zu erheblichen Energiedefiziten in der Zelle, die den Zellstoffwechsel signifikant beeinflussen [100, 101]. Dadurch kommt es zu einem massiven oxidativen Stress [14] mit ungünstiger Beeinflussung der papillären Strukturen sowie einer negativen Auswirkung auf den axoplasmatischen Fluss innerhalb der retinalen Nervenfasern. Diese Befunde sind insofern für Glaukompatienten mit einer arteriellen Hypertonie relevant, da es im Rahmen der antihypertensiven Therapie im 24-Stunden-Blutdruckprofil, v. a. nachts, zu markanten Blutdruckabsenkungen kommen kann. Diese sind aber unbedingt zu vermeiden, da durch die hypotensiven Phasen die papil-

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läre Autoregulation empfindlich gestört wird und in der Folge Ischämien auftreten können [43, 102]. Diese können auf Dauer zu erheblichen morphologischen Umbauvorgängen [103] und zu papillären fokalen Ischämien [104] führen, die letztlich die Progredienz des POWG [105] fördern. Hierzu passt, dass in der Thessaloniki Eye Study gezeigt werden konnte, dass eine zu intensive Blutdrucksenkung selbst in Patienten ohne Glaukom zu einer Vergrößerung der Cup/Disc-Ratio führte [106]. Ergänzend reagiert bei niedrigen Blutdruckwerten die Netzhaut besonders empfindlich auf erhöhte Augeninnendruckwerte als Folge eines deutlich reduzierten okulären Perfusionsdrucks [107]. Weiterhin konnte die Bedeutung der Blutdruckvariabilität im Tag-Nacht-Verhalten für die Glaukomprogression aufgezeigt werden. Während das Glaukom, bei gleicher Augeninnendrucklage, bei den Non-Dippern (kein nächtlicher Blutdruckabfall) und den Extreme-Dippern (zu starker nächtlicher Blutdruckabfall) zu je 50 % progredient war, zeigten die Patienten mit einem normalen nächtlichen Blutdruckabfall (10–20 % bezogen auf den Blutdruck-Tages-Mittelwert) nur in 20 % eine Progression [108]. Diese starke Empfindlichkeit der Glaukompatienten auf fehlende oder zu starke Blutdruckschwankungen ist u. a. auch dadurch verständlich, dass neben der sekundären endothelialen Dysfunktion im Rahmen der arteriellen Hypertonie [44] bei Patienten mit einem POWG und einem NDG eine endotheliale Dysfunktion unabhängig von der Blutdrucklage nachgewiesen werden konnte [109, 110]. Diese funktionellen Störungen scheinen die Hauptbedeutung zu haben. In wie weit auch die arteriosklerotischen Auswirkungen auf die okulären Gefäße eine Bedeutung haben, ist noch wenig gut untersucht worden. Dennoch ist denkbar, dass im Rahmen der Gefäßwandverdickung der Sauerstoffund Nährstoffaustausch erheblich beeinträchtigt wird. Beispielsweise kommt es im Rahmen einer koronaren Herzerkrankung als Stellvertreter für arteriosklerotische Erkrankungen zu erworbenen Farbsinnstörungen [111] und zu Auffälligkeiten in der Rauschfeld-Kampimetrie [112]. Dies zeigt, dass neben den anfänglich funktionellen Störungen später auch die strukturellen Umbauprozesse in der Mikrozirkulation zu metabolischen Störungen mit Ischämie und Reperfusionschäden führen [113, 114]. Zuletzt ist auch die zerebrale Perfusion bei Glaukompatienten durch die arterielle Hypertonie betroffen. Starke Blutdruckschwankungen wie auch zu hohe oder zu tiefe Blutdruckwerte können die zerebrale Autoregulation überfordern und zu zerebralen Ischämien führen. Bei Glaukompatienten wurden in der Kernspintomografie zerebrale Infarkte [115] sowie Läsionen in der weißen Substanz gesehen [116], die oft im Rahmen von zerebralen Minderperfusionen entstehen [117]. Eine der Ursachen dieser Perfusionsstörungen liegt offenbar in einer gestörten zerebralen Autoregulation, die bei Glaukompatienten nachgewiesen wurde [118].

Konsequenzen für den Alltag !

Die arterielle Hypertonie kommt bei jedem 2. Glaukompatienten vor und ist damit die entscheidende Systemerkrankung für den Erfolg der Glaukomtherapie. Deren effektive und langfristige Kontrolle stellt somit auch eine Herausforderung für die Ophthalmologie dar. Die, wenn auch geringen, Einflüsse auf den Augeninnendruck, sowie die erheblichen Perfusionsstörungen schädigen neben dem gesamten visuellen System sowohl den Sehnerven als auch die Netzhaut, sodass die negativen Auswirkungen des erhöhten Augeninnendrucks auf die glaukomatöse Optikus-

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neuropathie verstärkt werden. Bei der medikamentösen Therapie der arteriellen Hypertonie gilt es zu bedenken, dass systemische Betablocker keine oder nur geringe Auswirkungen auf den Augeninnendruck haben [119, 120], während systemische Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmer und antihypertensive Kombinationspräparate den Augeninnendruck senken [121]. Auf der anderen Seite ist zu berücksichtigen, dass lokale Betablocker, wie Timolol, v. a. aber der zentral wirksame Alpha-2-Agonist Brimonidin, eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung haben [122]. In Kombination mit einer bereits bestehenden antihypertensiven Therapie kann sich daraus iatrogen eine zu starke Blutdrucksenkung ergeben, die auf jeden Fall unerwünscht ist. Deshalb konnte lediglich unter Latanoprost als Vertreter der Prostaglandin-Analoga und unter Dorzolamid als Vertreter der lokalen Carboanhydrasehemmer im 24-Stunden-Profil ein positiver Anstieg des diastolischen okulären Perfusionsdrucks nachgewiesen werden [122]. Letztlich bleibt die alleinige Augeninnendrucksenkung auf lange Sicht gesehen nur ein Teilaspekt der antiglaukomatösen Therapie, da sie nicht ausreichend die Progression der glaukomatösen Optikusneuropathie verhindern kann. In diesem Sinne ist die intensivierte Zusammenarbeit zwischen dem betreuenden Augenarzt und dem Hausarzt/Internisten/Kardiologen eine unabdingbare Voraussetzung für die langfristige Beherrschung des glaukomatösen Geschehens. Für die optimale Blutdruckeinstellung ergeben sich neben der Regulation des Blutdrucks in seine normalen Grenzen die Vermeidung eines fehlenden oder zu starken Blutdruckabfalls in der Nacht. Bei fehlendem nächtlichen Dipping sollte in erster Linie nach einer Schlafapnoe und einer Nierenarterienstenose gesucht werden. Bei einem zu starken nächtlichen Blutdruckabfall gilt es zu überprüfen, ob die abendliche antihypertensive Therapie verringert oder auf eine Retardform mit morgendlicher Gabe umgestellt werden kann. Zudem sind weitere Einflüsse zu berücksichtigen, die eine zu starke nächtliche Blutdruckabsenkung bewirken können. Beispiele hierfür sind ein intensives Ausdauertraining, wie z. B. Marathon-Laufen, Einnahme von Schlafmitteln oder eine zu große Menge an Alkohol. Insgesamt ist die korrekte Blutdruckeinstellung eine medizinisch anspruchsvolle Aufgabe, die individualisiert erfolgen muss und besonders für den Glaukompatienten eine große Herausforderung darstellt.

Interessenkonflikt !

Nein

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