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Paramètres de radiosensibilité des cancers du sein Radiosensitivity settings in breast cancer O. Lauche a,∗ , D. Azria a,b , O. Riou a,b , M. Charissoux a , C. Lemanski a , C. Bourgier a,b a Département de radiothérapie oncologique, institut du cancer de Montpellier, 208, avenue des Apothicaires, parc Euromédecine, 34298 Montpellier cedex 5, France b U1194, université de Montpellier, 208, rue des Apothicaires, parc Euromédecine, 34298 Montpellier cedex 05, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : ´ 2014 Rec¸u le 26 decembre Rec¸u sous la forme révisée le 2 avril 2015 Accepté le 9 avril 2015 Mots clés : Cancer du sein Radiosensibilité Hypofractionnement Cellules souches tumorales

r é s u m é Les cancers du sein sont très radiosensibles puisqu’après une chirurgie conservatrice, avec un recul de 10 ans, la radiothérapie permet de diminuer le risque absolu de récidive locorégionale de 15,7 % et le risque absolu de mortalité de 3,8 %. De même, la dose totale influence le contrôle local puisqu’un complément de dose de 16 Gy dans le lit tumoral après chirurgie conservatrice permet de diminuer le risque absolu de récidive locale de 4 % à 10 ans. Le dogme classique de l’absence de sensibilité des cancers à la dose par fraction a été remis en question dans les cancers du sein puisque les quatre essais randomisés ayant comparé une irradiation de 50 Gy en 25 fractions et une irradiation hypofractionnée n’ont pas montré de différence statistiquement significative en termes de récidive locorégionale et de survie globale avec un recul de 10 ans. Le rapport ␣/␤, qui reflète la sensibilité à la dose par fraction et qui est théoriquement de plus de 10 Gy dans les tissus tumoraux, a été estimé entre 2,2 et 4,4 Gy pour les cancers du sein selon les études. Certaines anomalies moléculaires telles qu’une surexpression des récepteurs HER1 (notamment dans les tumeurs triples négatives) et HER2 entraînent une plus grande radiorésistance. Des études in vitro ont montré que des thérapies ciblées bloquant ces récepteurs permettaient d’augmenter la radiosensibilité de ces tumeurs. Des cellules souches tumorales ont été mises en évidence dans les cancers du sein et sont caractérisées par une plus grande radiorésistance. Cette radiorésistance pourrait être liée à une meilleure réparation des lésions de l’ADN et à une diminution d’espèces réactives de l’oxygène (reactive oxygen species [ROS]), qui est impliquée dans les lésions de l’ADN radio-induites. L’exploration du patrimoine génétique tumoral permettra dans les prochaines années de mette en évidence de nouveaux paramètres de radiosensibilité dans les cancers du sein. © 2015 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Breast cancer Radiosensitivity Hypofractionated and cancer stem cells

Breast cancers are highly radiosensitive since the risk of recurrences and of mortality after adjuvant radiotherapy following breast-conserving surgery is decreased by 15.7% and 3.8%, respectively at 10 years. The total dose if irradiation also significantly increases local control: a boost of 16 Gy to the tumour bed after breast-conserving surgery reduces the absolute risk of recurrence by 4% at 10 years. Breast cancers are sensitive to the dose per fraction, as shown by the results from four randomized trials which compared standard irradiation (50 Gy/25 fractions) with a hypofractionated scheme: no statistical difference was observed in locoregional recurrence and overall survival at 10 years. The ␣/␤ ratio, which reflects the dose per fraction and is theoretically over 10 Gy for tumour tissues, has been estimated between 2.2 and 4.4 Gy for breast cancers. Molecular abnormalities, such as overexpression of HER1 (especially in triple negative breast cancer) and HER2, induce a higher radioresistance. In vitro studies showed that targeted therapies, which block these receptors, increase breast cancer radiosensitivity. Tumour stem cells have been identified in breast cancers and are characterized by a higher radioresistance. This radioresistance could be related to a better repair of radiation-induced DNA damages and a decrease of reactive oxygen

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (O. Lauche). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.04.001 1278-3218/© 2015 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Lauche O, et al. Paramètres de radiosensibilité des cancers du sein. Cancer Radiother (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.04.001

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species (ROS), which are involved in their occurrence. In the future, a better understanding of genetics tumour abnormalities will allow to identify new radiosensitivity settings in breast cancers. © 2015 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction L’analyse des dernières données publiées de l’Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group (EBCTCG) a confirmé l’impact majeur de la radiothérapie adjuvante dans les cancers du sein. Après chirurgie conservatrice, cette méta-analyse, qui a inclus 10 801 patientes parmi 17 essais randomisés, a montré que la radiothérapie permettait de diminuer de 48 % le risque relatif de récidive locale et à distance à 10 ans (Log-rank test : 2p < 0,00001) et de 18 % celui de décès à 15 ans (Log-rank test : 2p = 0,00005) [1]. Cet effet de la radiothérapie est indépendant des facteurs de risque de récidive locale (âge, grade, marges) et des effets de la chimiothérapie adjuvante. Des résultats similaires ont été observés après traitement chirurgical non conservateur. La radiothérapie après mastectomie diminue de 17,9 % le risque absolu de récidive locorégionale (Logrank test : 2p < 0,00001) à 10 ans et de 16 % celui de décès à 20 ans (Log-rank test : 2p = 0,001) en cas d’atteinte ganglionnaire (chez les 3131 patientes incluses dans 22 essais randomisés). Cet effet est indépendant de la chimiothérapie adjuvante et des autres facteurs de risque de récidive locale [2]. De même, chez les patientes atteintes de cancer de stade pN1 (1314 patientes), la radiothérapie adjuvante a diminué le risque relatif de récidive de 32 % à 10 ans (Log-rank : test ; 2p = 0,00006) et celui de mortalité à 20 ans de 20 % (Log-rank test : 2p = 0,01) [2]. L’ensemble de ces données suggère que les cancers du sein invasifs sont des tumeurs hautement radiosensibles. 2. Paramètres de radiosensibilité 2.1. Dose totale La dose totale est un des paramètres influenc¸ant la sensibilité des cancers du sein à l’irradiation : plus la dose totale est élevée, plus le taux de contrôle local est élevé. Les premières constatations ont été rapportées dans le cadre d’une étude rétrospective ancienne bicentrique réalisée entre l’institut Gustave-Roussy et le Princess Margaret Hospital [3]. Il s’agissait de 463 patientes atteintes de cancer du sein, non opérées et traitées par irradiation exclusive pour une tumeur inopérable ou en raison contre-indication à l’anesthésie. Différents schémas d’irradiation ont été utilisés. Le risque relatif de récidive locale passait de 2,87 pour une dose totale inférieure à 40 Gy à 0,32 pour une dose totale de plus de 80 Gy. La dose totale est le facteur prépondérant du contrôle local en analyse multifactorielle, comparativement aux autres facteurs (taille tumorale et envahissement ganglionnaire). Les auteurs ont conclu qu’une escalade de la dose totale de 15 Gy permettait de diviser par 2 le risque de récidive locale. Deux études randomisées de phase III évaluant l’impact d’un complément de dose dans le lit opératoire ont confirmé ces résultats. Mille vingt-quatre patientes atteintes de cancer du sein de moins de 3 cm traitées par chirurgie conservatrice et irradiation du sein en totalité de 50 Gy, ont été randomisées entre absence d’irradiation complémentaire et complément de dose de 10 Gy par électrons dans le lit opératoire (« boost ») [4]. À 5 ans, le complément de dose de 10 Gy a diminué significativement le risque de récidive locale de 4,6 % à 3,6 % (p = 0,004). Des résultats similaires ont été observés dans l’étude 22881-10882 de l’European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC), qui a randomisé

5318 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade T1–2, N0–1, M0 traitées par chirurgie conservatrice suivie d’une irradiation totale du sein de 50 Gy entre absence de complément de dose et complément de 16 Gy dans le lit opératoire. Avec un recul de 10 ans, ce complément de dose de 16 Gy diminue significativement le risque de récidive locale de 10,2 % à 6,2 % (hazard ratio [HR] : 0,59 ; p < 0,0001) pour toutes les patientes, indépendamment de l’âge [5]. 2.2. Dose par fraction La dose par fraction de 2 Gy est le standard d’un schéma d’irradiation normofractionné. L’augmentation de la dose par fraction au-delà de 2 Gy correspond à un schéma hypofractionné et peut avoir un impact sur la radiosensibilité des cancers du sein [6,7]. L’ensemble des études prospectives ayant évalué l’hypofractionnement dans la prise en charge des cancers du sein a principalement recruté des patientes atteintes de cancer à faible risque de récidive locorégionale. La première étude est celle du Royal Marsden Hospital avec 1410 patientes traitées par chirurgie conservatrice pour un cancer de stade pT1–3 pN0–1, qui ont été randomisées entre trois bras de traitement : schéma standard 50 Gy en 25 fractions, 39 Gy en 13 fractions de 3 Gy et cinq semaines et 42,9 Gy en 13 fractions de 3,3 Gy et cinq semaines. À 10 ans, aucune différence significative n’a été observée en termes de récidive locorégionale. La radiosensibilité intrinsèque mesurée par le rapport ␣/␤ a été estimée à 4 (intervalle de confiance à 95 % [IC95 %] : 1,0–7,8) pour le risque de récidive locorégionale. Un faible rapport ␣/␤ suggère que les cancers du sein correspondant à la population de patientes incluses dans cet essai prospectif seraient plus sensibles à la dose par fraction [8]. En revanche, les cancers du sein de grade Scaff, Bloom et Richardson (SBR) III avaient dans l’essai canadien qui comparait chez 1234 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade pT13pN0 traitées par chirurgie conservatrice puis irradiation standard délivrant 50 Gy en 25 fractions ou 42,5 Gy en 16 fractions un risque de récidive locorégionale plus élevé qu’après irradiation hypofractionnée [9]. Pour l’ensemble de la population, aucune différence significative n’a été observée en termes de récidive locorégionale entre les deux schémas d’irradiation (6,7 % pour le bras standard et 6,2 % pour le bras expérimental). L’analyse de ces données amène à émettre l’hypothèse qu’il existe une différence de radiosensibilité en fonction du sous-type moléculaire de cancer du sein, avec notamment pour les tumeurs à haut indice de prolifération un rapport ␣/␤ plus élevé (plus de10) que celles à faible indice. Ainsi, il est probable que ces tumeurs avec un rapport ␣/␤ élevé soient plus sensibles à la dose totale qu’à la dose par fraction. Quant aux essais START A et B (UK Standardisation of Breast Radiotherapy trials), le rapport ␣/␤ a été estimé à 4, ce qui suggère une sensibilité à la dose par fraction [10]. Ainsi, l’essai START A a randomisé 2236 patientes atteintes de cancer de stade pT13pN0 opérées conservativement pour 85 % entre trois bras : 50 Gy en 25 fractions, 41,6 Gy en 13 fractions de 3,2 Gy et 5 semaines et 39 Gy en 13 fractions de 3 Gy et 5 semaines [11]. À 10 ans, il n’y avait pas de différence significative en termes de risque de récidive locorégionale, respectivement de 7,4 % (5,5–10,0), 6,3 % (4,7–8,5) et 8,8 % (6,7–11,4), et de survie entre les trois bras. L’essai START B a randomisé 2215 patientes prises en charge pour un cancer du sein de stade pT1-3a pN0-1 traitées par chirurgie conservatrice pour

Pour citer cet article : Lauche O, et al. Paramètres de radiosensibilité des cancers du sein. Cancer Radiother (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.04.001

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92 %, entre deux bras : irradiation classique de 50 Gy en 25 fractions et irradiation hypofractionnée et accélérée de 40 Gy en 15 fractions de 2,67 Gy sur trois semaines [12]. Avec un recul médian de 10 ans, les taux de récidive locale étaient de 5,2 % dans le bras standard et 3,8 % dans le bras hypofractionné (p = 0,1), sans différence statistiquement significative [10]. En revanche, il y avait statistiquement moins de récidives à distance après l’irradiation hypofractionnée de 40 Gy, 12,3 % contre 16 % après l’irradiation classique de 50 Gy (p = 0,014), ce qui se traduisait par une amélioration des probabilités de survie sans récidive (18,3 % contre 22,2 %, p = 0,022) et de la survie globale à 10 ans (15,9 % contre 19,2 % ; p = 0,042). Plusieurs études rétrospectives ont étudié le schéma hypofractionné mono-hebdomadaire délivrant 6,5 Gy par séance pendant cinq semaines (32,5 Gy au total). Ainsi à l’institut Curie, 367 patientes de 70 ans ou plus traitées par chirurgie conservatrice entre 1995 et 1999 pour une tumeur de stade T1–T2 N0–1, 50 (14 %) ont été irradiées selon le même schéma mono-hebdomadaire de 6,5 Gy pour un total de 32,5 Gy. À noter que 84,4 % des tumeurs dans le bras hypofractionné et 82,2 % dans le bras normofractionné étaient de grade 1 ou 2. Avec un recul médian de 93 mois, les taux de rechute locorégionale à 7 ans étaient respectivement de 7 % et 9 % pour les schémas normalement fractionné et hypofractionné [13]. L’analyse de ces résultats renforce l’hypothèse d’une sensibilité à la dose par fraction des tumeurs mammaires de grade bas ou intermédiaire.

3. Mécanismes biologiques de radiorésistance dans le cancer du sein 3.1. Voies de signalisation impliquées dans la radiorésistance Les récepteurs au facteur de croissance épidermique humain (HER) sont des récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase subdivisés en quatre familles : HER1 (ou EGFR), HER2, HER3 et HER4. Ils sont impliqués dans des voies de signalisation impliquées dans la carcinogenèse et interviennent dans la résistance aux traitements anticancéreux. HER1 est surexprimé dans de nombreux cancers et entraîne une diminution de la réponse à la radiothérapie [14]. Lorsque le récepteur HER1 est inhibé, la sensibilité tumorale à l’irradiation est augmentée, notamment dans les cancers oropharyngés [15]. Dans les cancers du sein, HER1 est surexprimé à la surface des cellules tumorales du phénotype triple négatif « basal-like », qui sont caractérisées par une plus grande radiorésistance. L’inhibition in vivo du récepteur HER1 par lapatinib (inhibiteur de tyrosine kinase de HER1 et HER2) augmente la réponse à l’irradiation des tumeurs « basal-like » [16]. La surexpression du récepteur HER2 est associée à radiorésistance accrue des lignées de cancer du sein HER2+++ [17]. Des études in vitro et in vivo ont montré que le trastuzumab (anticorps monoclonal dirigé contre HER2) permettait d’améliorer la réponse à l’irradiation des tumeurs mammaires de phénotype HER2+++ [18]. Une étude phase II (12 patientes) a évalué l’association du trastuzumab et de la radiothérapie chez des patientes atteintes d’un cancer du sein surexprimant HER2 localement évolué et inopérable et ne répondant pas à la chimiothérapie et au trastuzumab. Cette association a permis à 7/12 patientes d’être opérées par mastectomie alors qu’elles étaient inopérables. Parmi ces patientes, trois (43 % des patientes) réponses complètes histologiques ou avec un résidu microscopique ont été observées [19]. L’analyse de ces résultats suggère que le trastuzumab potentialiserait l’efficacité de la radiothérapie, puisque dans une cohorte rétrospective de patientes atteintes de tumeur en place (avec un statut HER2 non précisé) ne répondant pas à la chimiothérapie à base d’anthracyclines

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(38 patientes) traitée par irradiation seule, seulement 5 % des tumeurs avaient répondu complètement. 3.2. Rôle des cellules tumorales initiatrices dans la radiorésistance Il a été identifié pour la première fois en 2003 dans une étude préclinique, des cellules de cancers du sein ayant des propriétés de cellules souches et appelées « cellules tumorales initiatrices » [20]. Dans cette étude, les auteurs ont mis en évidence au sein de huit tumeurs mammaires, un sous-groupe de cellules ayant la capacité de former des tumeurs à partir d’un faible ensemencement (une centaine de cellules ; de phénotype membranaire CD24−/low /CD44+ ) comparativement aux autres phénotypes tumoraux qui nécessitent un nombre très élevés de cellules xénogreffées (plus d’une dizaine de milliers de cellules). Les cellules de phénotype membranaire CD24−/low /CD44+ ont la capacité de se différencier : l’analyse de leur xénogreffes objective des sous-groupes de cellules tumorales présentant des phénotypes très variés. L’analyse de leur sensibilité aux rayonnements ionisants montre que ces cellules tumorales initiatrices, caractérisées par CD24−/low /CD44+ , ont une survie clonogénique plus grande après irradiation que les cellules n’ayant pas de propriété de cellules souches. La radiorésistance de ces cellules est corrélée avec un faible taux d’espèce réactive de l’oxygène (reactive oxygene species [ROS]), leur conférant ainsi moins de lésions de l’ADN secondaires à l’irradiation (objectivées par une faible phosphorylation de l’histone H2AX) [21]. Diehn et al. ont rapporté que le taux basal d’espèces réactives de l’oxygène était diminué dans les cellules tumorales initiatrices par rapport aux autres cellules cancéreuses [22]. Par ailleurs, ces cellules tumorales initiatrices ont une expression génique plus importante du glutathion (antioxydant), participant ainsi à la baisse du niveau d’espèce réactive de l’oxygène. Ces auteurs ont montré que l’exposition des cellules tumorales initiatrices à un inhibiteur du glutathion augmentait la réponse à l’irradiation. D’autres mécanismes semblent être impliqués dans la radiorésistance des cellules tumorales initiatrices de cancer du sein, en particulier la voie de signalisation WNT/␤-caténine, qui est impliquée dans la survie cellulaire des cellules souches ou cellules tumorales initiatrices. Les travaux de Woodward et al. ont montré que l’irradiation sélectionne les cellules tumorales initiatrices à la condition que la voie WNT/␤-caténine soit activée [23]. Le cas échéant, aucun enrichissement cellulaire n’est possible après irradiation de cellules différenciées. Les travaux de l’équipe de Pajonk ont également montré que la radiothérapie fractionnée sélectionne les cellules tumorales initiatrices, les active pour sortir de la phase G0 et entrer dans le cycle cellulaire, contrairement aux cellules non initiatrices qui entrent en sénescence [24]. 4. Conclusion Les cancers du sein sont très radiosensibles ce qui explique l’impact majeur de la radiothérapie adjuvante dans cette localisation. Il semble que les tumeurs mammaires de phénotype Luminal A (grade I/II, expression des récepteurs hormonaux mais non de Her2) sont sensibles à la dose par fraction. En ce sens, les protocoles de radiothérapie hypofractionnés peuvent être proposés à ces patientes. Pour ce qui concerne les cancers du sein dont l’analyse des données précliniques montre une radiorésistance, tels que les cancers du sein surexprimant les récepteurs HER1 et HER2, la combinaison de l’irradiation et des thérapies ciblées pourrait être une proposition thérapeutique intéressante afin de lever cette radiorésistance. D’autres cibles pourraient être explorées, notamment les stratégies

Pour citer cet article : Lauche O, et al. Paramètres de radiosensibilité des cancers du sein. Cancer Radiother (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.04.001

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thérapeutiques visant à inhiber les cellules tumorales initiatrices. En effet, leur identification et leur éradication amélioreront probablement le pronostic des cancers du sein radiorésistants. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Darby S, McGale P, Correa C, Taylor C, Arriagada R, et al. Effect of radiotherapy after breastconserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011;378:1707–16. [2] Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 2014;383:2127–35. [3] Arriagada R, Mouriesse H, Sarrazin D, Clark RM, Deboer G. Radiotherapy alone in breast cancer. I. Analysis of tumor parameters, tumor dose and local control: the experience of the Gustave-Roussy Institute and the Princess Margaret Hospital. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:1751–7. [4] Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, Coquard R, Montbarbon X, Ardiet J-M, et al. Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol 1997;15:963–8. [5] Bartelink H, Horiot J-C, Poortmans PM, Struikmans H, Van den Bogaert W, Fourquet A, et al. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol 2007;25:3259–65. [6] Hennequin C, Dubray B. Le rapport alpha/bêta revisité à l’heure de l’hypofractionnement. Cancer Radiother 2013;17:344–8. [7] Bourgier C, Lemanski C, Riou O, Charissoux M, Fenoglietto P, Azria D. Irradiation hypofractionnée à visée curative, standard thérapeutique des cancers du sein ? Cancer Radiother 2013;17:705–7. [8] Owen JR, Ashton A, Bliss JM, Homewood J, Harper C, Hanson J, et al. Effect of radiotherapy fraction size on tumour control in patients with early-stage breast cancer after local tumour excision: long-term results of a randomised trial. Lancet Oncol 2006;7:467–71. [9] Whelan TJ, Pignol J-P, Levine MN, Julian JA, MacKenzie R, Parpia S, et al. Longterm results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med 2010;362:513–20.

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Pour citer cet article : Lauche O, et al. Paramètres de radiosensibilité des cancers du sein. Cancer Radiother (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.04.001

[Radiosensitivity settings in breast cancer].

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