309/76

Bmbitursihrrederivate

68 I

(mc, lH, aromat. CH), 9.0 ppm (s, lH, PyridazinCH).- MS (70 eV): m/e = 269 (61 %, M+), 221 (loo 961.CMH11N303(269.3) Ber.: C 62.45 H 4.12 N 15.61;Gef.: C 62.31 H 4.19 N 15.96

Benzothieno[2,3d]pyr~azin-l.4dicarbonsiiuredimethylester (8) Gelbliche Kristalle vom Schmp. 225O (Acetonitril), Ausb. 47 96 d. Th. IR (KBr): 2960,1735,1720,1450,1370,1320,1310,1270,1220,1156,1110,762,735 an-'.'H-NMR (DMSOd6): 6 4.1 (s, 3H, OCHs), 4.2 (s. 3H, OCH3). 7.7 (mc, 2H, aromat. CH), 8.3 ppm (mc, 2H, aromat. CH).- MS (70 eV): m/e = 302 (48 5% M'), 244 (100 %).W (CH2Cl2): ha, (log 0 = 348 (3.47),286 (4.24), 232 nm (4.40). CI4H10N204S(302.3) Ber.: C 55.62 H 3.33 N 9.27; Gef.: C 55.72 H 3.25 N 9.23

SH-Pyrido [2',3':2,3]pymb[4,Sdlpyridazin-6.9d icarbonsauredimethylester (9) Gelbe Kristalle vom Schmp. 225' (Zers) (DMSO),Ausb. 57 % d. Th. IR (-1): 3210,1725,1452,1400,1260,1210,1172,1130,1030,905,778 an-'.'H-NMR (CF3COOH): 6 = 4.48 (s,6H, OCH3), 8.2 (q, lH, PyridinCH), 9.2 (q, lH, PyridinCH) 10,l ppm (q, lH, Pyridin-CH). - MS (70 eV): m/e = 286 (36 96, M?, 229 (100 %).CI3HmN4O4(286.25) Ber.: C 54.55 H 3.52 N 19.57;Gef.: C 54.34 H 3.55 N 19.45 (Eingegangenam 15. M& 1976) A n sh i f t : Prof. Dr. G. Seitz, Bischofsholer Damm 15, Chemisches Institut der Tieriirztlichen Hochschule, 3 Hannover. [KPh 721

Joachim Knabe, Horst P.Buch*, Norbert Franz und Ingrid Wolff*

BarbituRiiurederivate, 22. Mitt.')

Racemisches und optisch aktives N'-Xthyl-Hexobarbital Friiher wurde in unserem Arbeitskreis gefundenl), daf3 bei chiralen N-Methylbarbituraten immer dann das in ifthanol (+)-drehende S-Enantiomerdie grobre narkotische Wirksamkeit besitzt, wenn einer der CJ-Substituenten eine Methylgruppe ist. Wird diese Gruppe durch eine Xthyl- oder Propylgruppe ersetzt, so hat das R(-)Enantiomer die grolkre narkotische Wirkung. Es sollten nun die Verhdtnisse an einem Barbiturat studied werden, das an beiden N-Atomen alkyliert ist. Hierzu wurde N'-Athyl-Hexobarbital(1) als Racemat und in Form der Enantiomere synthetisiert. *) Fachbereich 3, Fachrichtung Pharmakologie und Toxikologie der Universitat dee Saarlandeg

1 21. Mitt.: J. Knabe und W. Wunn, Arch. Pharm. (Weinheim) 309, 601 (1976). 2 J. Knabe und N. Franz, Arch. Pharm. (Weinheim) 308, 316 (1975) und dort zitierte Literatur.

682

Knabe, Buch, Franz und Wolff

Arch. Pharm,

1

1 wurde durch Alkylierung von Hexobarbital mit X thyljodid in 8 1,s proz. Ausbeute erhalten. Der Beweis, da5 die Alkylierung tatstichlich am Stickstoff erfolgt ist, wurde durch analoge Methylierung von N-Xthyl-5(1'-cyclohexenyl)J-methyl-barbitursaure3) erbracht. Beide Alkylierungsprodukte sind identisch. Bei der Xthylierung von S(t)Hexobarbital entsteht R(-)-N'-Athyl-Hexobarbital. Es tritt also Umkehrung der Drehungsrichtung in Xthanol ein; die Konfgurationsbezeichnung andert sich wegen der Umkehrung der Prioritat der beiden N-Funktionen. Die pharmakologische Prufung an weiblichen Wistar-Ratten ergab, da5 bis zu einer Dosis von 35 mg/kg i. v. nur das aus dem narkotisch weniger wirksamen q-)Hexobarbital erhaltene S(t)N'X thyl-Hexobarbital narkotisch wirksam ist. Gemessen an der Dauer der Seitenlage ist jedoch die narkotische Wirkungsstarke des S(+) 1 deutlich gegenuber dejenigen des S(t)-Hexobarbitals abgeschwacht: nach i. v. Injektion von 30 mg/kg S(t) 1 befinden sich die Ratten nach einem wirkungsfreien Intervall (Latenz) etwa 1 Minute, nach 35 mg/kg etwa 2 Minuten in Seitenlage.In der gleichen Dosierung verursacht R(-) 1 keine Narkose; die Ratten, die das R(-) 1 erhalten, sind im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren leicht exzitiert (vergl. Tab. 1).

Experimenteller Tea 1. N'-A'thyl-Hexobmbitai(1) aus Hexobarbital 4,72 g (0,02Mol) Hexobarbital werden in 40 ml absoL MeOH gel6st und 0.51 g (0,022g At.) Na in MeOH zugegeben und 30 Min. bei 60' geriihrt. AnschlieBend werden 9,4g (0,06 Mol) j6thyljodid in 10 ml absoL MeOH zugetropft und das Gemisch 24 h bei 60-70° gerlihrt. Anschliel3end wird eingeengt und der Riickstand mit Cyclohexan extrahiert. Die Losung wird mit

0,l N NazSz03 und mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Ruckstand wird aus 15 ml & h a no1 kristallisiert. Ausbeute 4,3 g (81.5 4% d. Th.). 1 ist gut Iaslich in den gebrauchlichen organ& schen Losungsmitteln, schlecht in Propyle lyml, praktisch unloslich in Wasser und Laugen. Analog wird aus S(+)-Hexobarbital([@# = + 11 ,a0)R( -) 1 und aus R( -)Nexobarbital = -11,6O) S(+) 1 m gleicher Ausbeute gewonnen. Schmp. (Mettler FP1): rac. 1: 59,lO;R(-) 1: 87,4'; S(+) 1: 87,5O. C14HmN203 (264,3)Ber.: C 63,6 H 7,63 N 10,6 Gef.: Racemat: C 63,7 H 7,218 N 10,2;R (-): C 63.7 H 7,87N 10,l S (+): C 63,7 H 7,88 N 10,O.

3 J. Knabe und V. Cradmann, unveroffentlicht; Diss. V. Cradmann, in Vorbemitung.

683

Barbirursdurederivate

309176

Opt. Drehung (absot Xthanol, t = 2 3 ' , S (+), c = 2.45

a 578 = + 0,1550 a546=+0,180" a 436 = + 0,370" a 405 = + 0,495' a 365 = + 0,785'

[alp

-

1 dmRohr):

+ 6.33';

[a]" - + 7,350; rap" = + 15,11°; [a]" = + 20,22@; [alp = + 32,06';

[ag=+6,02'

R (-1, c

2,52

- 0,160' - 0,185'

- 0,370' - 0,495'

- 0,785'

[ap"= - 6,36' [ap"= - 7,350 [a]" = - 14.70' [alp = - 19,670

[alp = - 31,19' [ag=- 6,05'

2.N'-~thyl-Hexobarbital(l)au8 N-AthyCI(1 '-cyc&hexenyl)-5-methyl-bmbi~r~re 5,0 g (0,02 Mol) N - ~ t h y l - S - ( l * - c y c l o h e x e n y D 5 - m e t h y ~ ~ ~ ~werden r ~ u r ein 60 ml absol. MeOH geliist und analog 1 mit 0,022 g At. Na und 0,06 Mol Methylodid bei 30-40' 48 h umgesetzt. Das erhaltene Rodukt ist mit 1 identisch. (Misch-Schmp., IR., NMR).

3. Phormakologische Untersuchungen Tab. 1; Narkotfsche Wfrksarnkeitder N'-A'thyl-Hexobmbital-E~ntfomere W-XthyCHexo- Isomer barbital (1) A. 30 mg/kg

Latern*) Sek.

Dauer der Seitenlage/Sek.

n

S4+)

114 f41

70 f 20

5

R-(-)

-

keine Seitenlage**)

4

S-(+)

187 f 31

124*54

8

R-(-)

-

keine Seitenlage**)

8

iV.

B. 35 mg/kg iV.

*) Latenz bedeutet wirkungsfreies Intervall vom Zeitpunkt der Injektion bis zum Einsetzen

der Seitenhge. **)Ratten sind im Vergleich zu KontroMieren leicht exzitiert. In/ektfonsBsungen

S-(+)- und R-(-)-N'-&hykHexobarbbl wurden bei 370 in Cremophor EL@geliist. Bei A. betrug die Konzentmtion dee N'-&hykHexobmMtarbitals 1,2 I; bei B. betrug sie 2,8 %;beiA. d e n mithin zusiitzlich 0,25 ml Cremophor EL@pro 100 g Ratte appliziert; bei B. = 0,125 ml pro 100 g Ratte. (Eingegangenam 16. Mtirz 1976)

Anschrift: Rof. Dr. J. Knabe, Fachrichtunp PharmazeutischeChemie der Universit8t des [K-F% 731 Saarlandes, Im Stadtwald, D-6600Saarbrlicken.