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RMR-1106; No. of Pages 14

Revue des Maladies Respiratoires (2016) xxx, xxx—xxx

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ScienceDirect www.sciencedirect.com

THEMATIC SERIES ‘‘ORPHAN AND RARE LUNG DISEASES’’ — ARTICLE IN ENGLISH AND FRENCH Coordinated by D. Montani English / French

Pulmonary complications of type 1 neurofibromatosis Les complications pulmonaires de la neurofibromatose de type 1 L. Reviron-Rabeca,b, B. Girerdd,e,f, A. Seferiand,e,f, K. Campbella,b, S. Brosseaua,b, E. Bergota,b,c, M. Humbertd,e,f, G. Zalcmana,b,g, D. Montanid,∗,e,f a

Service de pneumologie et oncologie thoracique, CHU de Caen, 14033 Caen, France Centre régional de compétence des HTAP sévères, CHU de Caen, 14033 Caen, France c Université de Caen, 14033 Caen, France d Faculté de médecine, université Paris-Sud, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France e Service de pneumologie, centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère, DHU thorax innovation, hôpital Bicêtre, AP—HP, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France f Inserm UMR S999, LabEx LERMIT, centre chirurgical Marie-Lannelongue, 92350 Le Plessis-Robinson, France g U830 Inserm, « Génétique et biologie des cancers » institut Curie et université Paris-Diderot (Paris 7), 75013 Paris, France b

Received 27 January 2014; accepted 30 September 2014

KEYWORDS Neurofibromatosis type 1; Von Recklinghausen; Interstitial lung disease; Lung cancer; Pulmonary hypertension

Summary Introduction. — Type 1 neurofibromatosis is one of the most common genetic diseases, with an incidence of 1/3500 live births. Its diagnosis primarily relies on the clinical features of the condition. Current knowledge. — The life expectancy of these patients is reduced by 10 years, on average, compared to the general population. Type 1 neurofibromatosis has been shown to increase the risk of various types of neoplasia, primarily those affecting the neural crest. In addition, interstitial lung disease, lung cancer, and pulmonary hypertension have been observed during the third or the fourth decade of an adult’s life. Perspectives. — There are only few case reports available that address the pulmonary complications of neurofibromatosis type 1. It is thus crucial to fully understand this rare disease

∗ Corresponding author. Inserm UMR S999, service de pneumologie, centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère, hôpital Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France. E-mail address: [email protected] (D. Montani).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2014.09.010 0761-8425/© 2016 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Please cite this article in press as: Reviron-Rabec L, et al. Pulmonary complications of type 1 neurofibromatosis. Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2014.09.010

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L. Reviron-Rabec et al. and its potential complications in order to allow for early diagnosis so we are able to improve the quality of life and survival of those suffering from the condition. Conclusions. — The pulmonary complications of type 1 neurofibromatosis can be severe and life-threatening. Patients with this condition should thus undergo regular clinical visits and examinations to allow pulmonary complications to be detected and treatment to be initiated as early as possible. © 2016 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

MOTS CLÉS Neurofibromatose de type 1 ; Von Recklinghausen ; Fibrose pulmonaire ; Cancer bronchique ; Hypertension pulmonaire

Résumé Introduction. — La neurofibromatose de type 1 est l’une des maladies génétiques les plus fréquentes, avec une incidence de 1/3500 naissances. Son diagnostic est clinique. État des connaissances. — L’espérance de vie des patients est réduite d’une dizaine d’années par rapport à la population générale. En effet, la neurofibromatose de type 1 augmente le risque de néoplasies, essentiellement à type de tumeurs malignes des gaines nerveuses. Des atteintes pulmonaires telles que les cancers bronchiques, les pneumopathies interstitielles ou des hypertensions pulmonaires peuvent apparaître chez l’adulte au cours de la troisième ou de la quatrième décennie. Perspectives. — Les complications pulmonaires de la neurofibromatose de type 1 sont rarement décrites dans la littérature, il est donc important de les connaître afin de les dépister précocement. Ce dépistage pourrait permettre d’améliorer la survie des patients avec hypertension pulmonaire ou cancer bronchique par un traitement plus précoce. Conclusions. — Du fait de leur impact sur le pronostic vital des patients, les complications pulmonaires de la neurofibromatose de type 1 sont à rechercher. Pour cela, un suivi médical rapproché ainsi que des examens complémentaires réguliers sont nécessaires afin de déceler au plus tôt d’éventuelles complications et de les traiter. © 2016 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

English version Type 1 neurofibromatosis is a genetically-determined, autosomal-dominant disorder, presenting near-complete penetrance before the age of 5 years [1]. This condition is extremely variable in its clinical expression, even within the same family, and requires regular follow-up. This follow-up is adapted to the patient’s age, in order to rapidly take control of the associated complications, which are often the principal cause of premature death in affected patients. Café-au-lait spots, rarely appear after the first two years of life and are present in over 90% of cases. These represent the first manifestation of Type 1 neurofibromatosis and are the most reliable clinical indications for diagnosing this disorder [1,2]. Cutaneous neurofibromas manifest at a later timepoint, often not until adulthood, then multiplying from the age of 30 years onwards. They can sometimes remain very difficult to see, however, or in contrast become profuse and particularly unsightly, with all variations in between potentially manifesting in the same family. The National Institute of Health conference in Bethesda (United States) listed in their consensus seven diagnostic criteria for type 1 neurofibromatosis. If two or more of these seven criteria are present in the same patient, the diagnosis is established (Table 1).

Table 1 Diagnostic criteria of type 1 neurofibromatosis, in accordance with the conference consensus on neurofibromatosis (Bethesda, USA, 1988). Prepubertal: six or more café au lait macules exceeding 5 mm in greatest diameter Postpubertal: six or more café au lait macules exceeding 15 mm in greatest diameter Two or more neurofibromas or one plexiform neurofibroma Freckling in the axillary or inguinal region Optic glioma Two or more iris hamartoma (Lisch nodules) A specific osseous lesion (sphenoid wing dysplasia, thinning of long bone cortex with or without pseudarthrosis) A first-degree familial NF1 history (parent, sibling or child)

Genetics, biology, and pathophysiology Type 1 neurofibromatosis is an autosomal-dominant transmitted disease with complete penetrance, characterized by high variability in expression within the same family.

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Type 1 neurofibromatosis

Figure 1. Neurofibromin (NF1) mode of action in the GDP-> GTP Ras cycle. Neurofibromin is a GTPase activating protein (GAP) that stimulates the weak intrinsic GTPase activity of Ras by enhancing the hydrolysis of GTP on GTP-bound active Ras, the activation through a membrane receptor tyrosine-kinase. In its GTP-bound conformation, Ras is capable of interacting with other proteins and can transmit an intracellular signal. The interaction between NF1 and Ras causes the liberation of free inorganic phosphate (Pi), yielding GDP. When GDP-bound, Ras undergoes a change in spatial structure and becomes inactive, incapable of interacting with other proteins. NF1 therefore acts as a negative regulator of Ras signaling. Other GAPs have been described (notably p120RAS-GAP ) and respective role of NF1, remain poorly understood. It does appear, however, that NF1 is the active GAP in endothelial cells.

Mutations in the NF1 gene are responsible for the disease. This gene located on the long arm of chromosome 17 on 17q11.2, comprises 60 exons and encodes a cytoplasmic protein called neurofibromin, which holds 2,818 amino acids. This protein belongs to the GTPase activating protein (GAP) family that stimulates the hydrolysis of the GTP by the activated p21Ras GTPase itself, into guanosine diphosphate (GDP), leading to a conformational change in the spatial structure of Ras, rendering it inactive (Fig. 1). When the NF1 gene is mutated (germline mutation or de novo mutation), neurofibromin is inactive and p21Ras remains in its active rather than original state, namely bound to GTP (Ras-GTP). This accounts for the constitutive, non-regulated activation of the MAP kinase pathway via the Raf kinase directly activated by Ras, and thus the deregulation of cell proliferation and differentiation mechanisms in G1-S transition [1—3] (Fig. 1). This constitutive activation of the MAP kinase pathway (Fig. 2) could play a role in the development of benign neurofibroma-like tumors and malignant peripheral nerve sheath tumors. This could also account for pulmonary hypertension (PH) forms reported in the scientific literature, with hyperplasia of pulmonary artery smooth muscle cells, as well as for interstitial pneumonia diseases, such as hyperplasia or metaplasia of interstitial pulmonary fibroblastic cells. The diagnosis of type 1 neurofibromatosis is based solely on clinical features and can be confirmed by genetic analysis. Conducting sequencing for the NF1 gene is time-consuming and not necessary in order to establish the diagnosis of type 1 neurofibromatosis. However performing a genetic analysis on the gene allows to offer a prenatal

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Figure 2. Upstream Ras signaling pathways. When activated by a membrane receptor tyrosine-kinase, such as EFGR or VEGFR, active Ras-GTP is capable of interacting with half a dozen other ‘‘effector’’ proteins, so-called as they can only interact with the GTP-bound Ras conformation. The principal effector is the RAF kinase, whose activation leads to a phosphorylation/activation cascade of different cytoplasmic kinases, namely the MAP-kinases, until the last kinase of the cascade enters the nucleus. There, it phosphorylates and thus regulates the action of transcription factors, controlling the expression of genes involved in cell proliferation and differentiation. Ras can, however, also interact with the PI-3 kinase and AKT/mTor cascade, which regulates cell survival, or RASSF1A, encoded by a tumor suppressive gene that, conversely, controls apoptosis.

diagnosis or pre-implantation diagnosis for parents who would request one. • Type 1 neurofibromatosis is a genetic autosomaldominant disease with complete penetration and variable expression. • The mutations affect the NF1 gene, located on the long arm of chromosome 17 on 17q11.2 and causing a non-regulated activation of the MAP kinase pathway, with deregulation of the cell proliferation and differentiation mechanisms. • This activation of the MAP kinase pathway could play a role in the development of benign neurofibroma-type tumors, malignant peripheral nerve sheath tumors, pulmonary hypertension with hyperplasia of pulmonary artery smooth muscle cells, and interstitial pneumonia diseases, such as hyperplasia/metaplasia of interstitial pulmonary fibroblastic cells.

Benign pulmonary parenchymal complications Multiple pulmonary complications are observed, being either discovered fortuitously or based on clinical in relation with neurofibroma, cystic, bullous, pseudo-emphysematous, or infiltrative fibrosing lesions. In the Ryu et al. series, chest X-ray performed on type 1 neurofibromatosis patients revealed anomalies in 44.9%

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L. Reviron-Rabec et al.

of cases (70 out of the 156 patients) [4]. When a chest Xray anomaly is detected, the challenge is then to determine the malignant or benign nature of the lesion. Confirmed primary lung cancer cases have been described in the literature, including both the non-small cell and small-cell cancer forms. It should also be noted that radiological projections of subcutaneous or cutaneous images were reported in 14.1% of cases in the same series, resulting in radiological imaging that mistakenly indicated parenchymal lesions.

Nodal and cystic parenchymal lesions Parenchymal neurofibromas have been reported in the literature with a frequency of 5% [4]. These neurofibroma lesions, which are mostly asymptomatic in nature, may cause nonspecific respiratory symptoms, such as cough, dyspnea, and even pneumonia, depending on their size and location within the pulmonary parenchyma, as well as the bronchial system where they cause varying degrees of compression. Centrilobular nodules and parenchymal cysts, without any clearly-defined walls, are frequently found on punch biopsy in type 1 neurofibromatosis (Fig. 3). From an anatomical perspective, these lesions exhibit an apical predominance [5], with some subpleural cysts able to simulate paraseptal emphysema. At advanced stages, the lesions are clustered together, potentially leading to the misdiagnosis of centrilobular emphysema. Despite these lesions often being reported in smokers, it is interesting to note that in a series of six type 1 neurofibromatosis patients, all non-smokers and asymptomatic, CT scanning revealed pulmonary cystic lesions in all, with centrilobular nodules found in five of the six patients [6]. It is difficult to determine precisely the meaning of the term ‘‘emphysematous’’ or ‘‘diffuse cystic disease damage’’ in type 1 neurofibromatosis patients, most of them being smokers. At an advanced stage, this condition can evolve into chronic respiratory failure. It can even provoke more severe complications, such as spontaneous pneumothorax [7] or pulmonary hypertension, mostly

Figure 3. Multiple pulmonary parenchymal cystic lesions of varying sizes, sometimes peripheral, sometimes central, here located in the superior regions of both lungs.

secondary to hypoxemia, though at times being called ‘‘disproportionate’’ to the parenchymal involvement [8].

Interstitial lung disease In 1963, Davies published the first clinical case demonstrating a correlation between interstitial lung disease and type 1 neurofibromatosis. Since these findings, several publications have demonstrated a link between type 1 neurofibromatosis and infiltrative lung disease that can develop into pulmonary fibrosis, as well as cystic, emphysematous or bullous lesions, as described above. The frequency of these lesions can be as high as 20% [4,9,10] (Fig. 4). While interstitial injury can be detected fortuitously by means of chest X-ray or CT scan, the majority of patients affected by the disease exhibit dyspnea-type symptoms at the time of diagnosis. It is then rare that CT scanning reveals typical ‘‘honeycombing’’, [11] displaying instead different other forms such as linear opacities, predominantly peripheral lung base reticulations and ground-glass opacities [4,12—15]. These lesions are often associated with cystic lesions of the apexes. Histological lesions indicative of desquamative interstitial pneumonia (DIP) or respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease (RBILD) have also been described in patients with type 1 neurofibromatosis having undergone surgical lung biopsy [10,12]. Debate still surrounds whether there is an interstitial pneumonia type that is specific to Type 1 neurofibromatosis. Indeed some authors linked this disease to smoking and described a direct impact of smoking on lung tissue, where negative Ras control is lost due to the loss of the NF1 gene causing non-regulated proliferation or apoptosis in the lung base [16]. Given this context, the retrospective Ryu et al. series [4] studied three patients presenting with bilateral interstitial infiltrates, representing 1.9% of the study population, each resulting from different causes, notably tobacco use, albeit without reporting any precise description of the histological lesions detected on lung biopsies. These findings apply not

Figure 4. Interstitial parenchymal damage with ground-glass opacification in the peripheral lung tissue of both lungs, associated with some images of honeycombing. Numerous images of cysts of varying sizes with a predominance in the superior lobes.

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Type 1 neurofibromatosis only to infitrative lesions but also to apical cystic and bullous lesions, with all observed mainly in smokers. In contrast, Zamora et al. [5] found no link between interstitial disease and smoking, nor did they find any correlation between DIP-indicative lesions, detected on surgical biopsy specimens, and smoking. They therefore attributed the parenchymal disease to molecular alterations in the NF1 gene, as suggested by observation of six patients with type 1 neurofibromatosis, all being non-smokers, where CT scanning revealed similar pulmonary parenchymal lesions [6]. The fact that neither study was performed with multislice CT-scanners constitutes, in addition to their retrospective design, somewhat of a limitation. Nevertheless, it would seem logic to encourage these patients to stop smoking, especially when considering that smoking is responsible for macrophagic alveolitis, which could lead to the formation of cysts or fibrosis-associated lesions in type 1 neurofibromatosis [4,5,11,17]. It is also possible that Type 1 neurofibromatosis could itself heighten lung sensitivity to smoking, which would explain the occurrence of early pulmonary lesions in smokers, and would prove smoking to be a risk factor of aggravating this disease [4,5,11]. Similarly, the large quantity of nerve growth factor found in the serum of type 1 neurofibromatosis patients [18,19] could be a contributing factor to fibroblastic proliferation and the pathogenesis of pulmonary lesions. • Neurofibromas, cysts, as well as bullous, pseudoemphysematous, or infiltrative fibrosing lesions are the main pulmonary complications. • Parenchymal neurofibromas are observed in 5% of patients, who are mostly asymptomatic. • Centrilobular nodules and parenchymal cysts are extremely common and often apical in location. These lesions may be confluent and simulate centrilobular emphysema. • Infiltrative lung disease can be observed, which may possibly evolve into pulmonary fibrosis lesions. • Smoking has been cited as a contributing, and even causative, factor in the occurrence of these lesions. Despite no concrete proof for this, patients should be advised to stop smoking.

Follow-up and supplementary examinations for type 1 neurofibromatosis Patients diagnosed with type 1 neurofibromatosis should undergo regular clinical and functional follow-up, including pulmonary function testing (PFT) and X-ray imaging. On consultation, physicians should focus on detecting functional pulmonary symptoms, encouraging smokers to stop smoking, and detecting any deterioration in patient’s pulmonary function on PFT. The respiratory analysis of type 1 neurofibromatosis patients should be complemented by chest X-ray and, if necessary, CT scan with parenchymal slices, yet with contrast medium injection. PFT often reveals a mixed functional syndrome, with predominant obstructive pulmonary disease in the small bronchioles and virtually constant impaired CO diffusion

5 in the event of microcystic or fibrosing parenchymal disease, even when confined to the apex regions [5]. Multislice CT-scan imagery still constitutes the standard examination for evaluating the lung parenchyma. When parenchymal involvement is observed, the patient should undergo regular scanning. Positron emission tomography (PET) scanning can be performed to supplement the evaluation if malignant supra-centimetric nodules are suspected in the parenchyma [20]. The recommended treatment, besides encouraging the patient to stop smoking, remains symptomatic relief, consisting of bronchodilators for obstructive disease, combined with rehabilitation, and implementing long-term oxygen therapy in the event of chronic hypoxemic respiratory failure. When the disease evolution is severe, lung transplantation can be considered for young patients presenting with no co-morbidities, which nevertheless poses the theoretical risk of cancer induced by the immunosuppression of these predisposed patients. • Type 1 neurofibromatosis patients should undergo clinical, functional, and radiological lung follow-up. • Multislice CT-scan is the standard choice for analyzing the lung parenchyma. If malignant lesions are suspected, PET scanning may be useful. • Lung disease treatment is focused on the symptoms, and should be accompanied by smoking cessation. Lung transplant can be considered for severe cases in young patients.

Malignant pulmonary complications Type 1 neurofibromatosis is a predisposing factor for neoplasia, the most commonly-described types in the literature being gliomas, malignant peripheral nerve sheath tumors, schwannomas, neurofibrosarcomas, rhabdomyosarcomas, myelomonocytic leukemia, and pheochromocytomas [21—24]. Zöller et al. reported there to be four times more risk of cancer in type 1 neurofibromatosis patients [25]. Similarly, Seminog and Goldcare recently reported these patients to have four times higher risk of developing a cancer compared to the general population, notably with a three times higher relative risk for lung cancer [26] (Fig. 5). The decrease in life expectancy in these patients has been estimated at approximately 15 years [27], notably due to their predisposition to neoplasia. A mutation in the NF1 gene is required for the development of benign tumors such as neurofibromas, yet is not sufficient to account for the malignant tumors that have been observed in this context. In the majority of malignant tumors observed in type 1 neurofibromatosis patients, the second allele of the NF1 gene is mutated or deleted, which causes a loss of heterozygosity and thus cancer. The association between type 1 neurofibromatosis and primary lung cancer seems to be rare and has only been described in a few cases [21,22,24,28—30]. Lung cancers have therefore been described in terms of bullous lesions in the context of type 1 neurofibromatosis [22]. Japanese

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Figure 5. Right inferior lobe lung cancer in a neurofibromatosis type 1 patient, associated with multiple images of parenchymal and subpleural cysts, predominantly in the superior lung regions.

studies have reported pulmonary adenocarcinomas to be predominant at 72.9%, surpassing both small-cell and poorly differentiated large-cell carcinomas [28]. Mutations in the p53 gene could be involved in the development of these tumors. This tumor-suppressing gene, located on chromosome 17p, encoding protein p53 is inactivated in half of the known cancers [31], particularly in bronchial cancer, in relation with the somatic mutations resulting from carcinogens in tobacco smoke [32,33]. A loss in heterozygosity has been described in chromosome 17p in one of the rare published cases of a small-cell lung cancer associated with type 1 neurofibromatosis [34]. We can therefore hypothesize that an alteration in the MAP-kinase pathway, via NF1 inactivation, associated with an alteration in the negative cell cycle regulation pathway, along with the DNA reparation and apoptosis that regulates P53, could be sufficient to cause cellular transformation. Even though the concept of treatments targeting the p53 pathway seem just a pipe dream for now, the activation of the Ras/MAP-kinase pathway associated with the inactivation of NF1 renders this pathway a potential target for anti-tumor treatment, such as MEK kinase inhibitors or even mTOr, AKT, and PI-3K inhibitors targeting kinases located downstream from Ras [35] (Fig. 2). • Type 1 neurofibromatosis is a predisposing factor for neoplasia, principally gliomas, malignant peripheral nerve sheath tumors, schwannomas, neurofibrosarcomas, rhabdomyosarcomas, myelomonocytic leukemia, and pheochromocytomas. • The association between this condition and primary lung cancer appears rare.

Pulmonary vascular complications Vascular involvement in type 1 neurofibromatosis is rare, most commonly consisting of stenoses or aneurysms in largesized or small-sized blood vessels whose walls have been

remodeled [36]. In addition to these, thromboses or occlusions of small arteries can be observed, along with ectasias and cardiac malformations [37,38]. Pulmonary artery stenosis can be a dangerous complication of type 1 neurofibromatosis, while being also reported in other related genetic disorders, namely the Noonan, Watson, and LEOPARD syndromes [37]. Hemothorax is another potential life-threatning complication, especially when the vascular malformation involves the large blood vessels, with the most common hemorrhaging stemming from the subclavian and intercostal arteries [39]. Endovascular treatments consisting of embolization or stent implantations are still the preferred therapeutic options in case of hemorrhage and if needed a surgical hemostatic procedure can also be performed. Recent case studies have reported pre-capillary pulmonary hypertension to be a rare and severe complication of type 1 neurofibromatosis. As a result of our limited understanding of the etiology of these patients’ PH, type 1 neurofibromatosis has been categorized in group 5 in the latest clinical classification of pulmonary hypertensions (Nice, France, 2013) [40]. Several hypotheses have been proposed in the attempt to explain the occurrence of pulmonary hypertension in this context. Type 1 neurofibromatosis is an autosomal-dominant disease, like the well-known heritable pulmonary hypertension associated with mutations in the BMPR2 gene. In this setting, vascular remodeling can be observed, in the form of plexiform lesions in the pulmonary arterioles that appear to contribute also to the development of pulmonary hypertension associated with Type 1 neurofibromatosis [36,41]. Lastly, the manifestation of interstitial lung disease that has been described by numerous authors in association with pulmonary hypertension could also play a role in the genesis of this disorder [42,43]. One study involving eight patients with type 1 neurofibromatosis associated with pulmonary hypertension has recently been published [44]. Patients exhibited pulmonary hypertension in the advanced stages of their disease, at around 62 years of age, with a median delay of 45 years between Type 1 neurofibromatosis diagnosis and pulmonary hypertension detection. Out of the total eight patients, seven were female, which indicated a female predominance in patients with type 1 neurofibromatosis and pulmonary hypertension, like in the idiopathic or heritable forms of pulmonary arterial hypertension (the gender ratio of type 1 neurofibromatosis is 1). In PH associated with type 1 neurofibromatosis, we have yet to detect a mutation in the BMPR2 gene has never been reported [44,45]. All patients were in functional class III or IV, according to the New York Heart Association (NYHA) classification, and experienced heart failure symptoms on diagnosis. Right heart catheterization revealed severe hemodynamic parameters (median cardiac index of 2.3 mL/min/m2 and mean pulmonary artery pressure [mPAP] of 48 mmHg), with a significantly reduced 6 minute walk distance (180 m), demonstrating the severe functional consequences of pulmonary hypertension. Parenchymal involvement was observed only in five of these patients, consisting of cysts, bullae, pneumothorax, or moderate fibrosing infiltrates. Nevertheless, the severity of the pulmonary hypertension in these patients was ‘‘disproportionate’’ to the respiratory disease, thus

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Type 1 neurofibromatosis supporting the hypothesis of a vascular disease that is specific to this condition. The activation of the Ras/MAPK pathway induced by the mutation of neurofibromin is known to lead to an increase in vascular endothelial growth factor (VEGF) in these patients. This occurs due to the activation of mTor (mammalian target of rapamycin), a downstream effector of the MAP kinase cascade that regulates endothelial and fibroblastic cell growth and proliferation. These molecular findings are paving the way for us to discover new methods of treating PH in Type 1 neurofibromatosis cases by means of kinase inhibitors [44]. The current prognosis for this complication is still poor, with the majority of cases nonresponsive to specific pulmonary hypertension treatment. This justifies the relevance of an early diagnosis as soon as the first clinical manifestations appear, using echocardiography and right heart catheterization in cases of suspected PH on transthoracic echocardiogram. • Vascular complications like stenoses or aneurysms of the large-sized or small-sized blood vessels, along with thromboses or occlusions of the small arteries, ectasias, and cardiac malformations are all rare occurrences in type 1 neurofibromatosis cases, implicating poor prognosis. • Precapillary pulmonary hypertension is a rare and severe complication of Type 1 neurofibromatosis. Pulmonary hypertension can occur in absence of severe parenchymal lung involvement and is associated with severe functional impairment.

Mediastinal tumors This tumor type is predominantly found in the posterior mediastinum, most often in the form of a plexiform neurofibroma developing on the peripheral nerve sheaths. The literature reports 30% of benign mediastinal neurofibromas as occurring in children, in contrast to 10% in adult patients with type 1 neurofibromatosis. Analysis of these tumors by scan imaging is crucial as they can simulate other mediastinal growths, such as lymphomas or cancer-related lymph node metastases [46]. These tumors may be discovered accidentaly with imaging or through symptom manifestation, sometimes developing within the actual trachea or esophagus [47,48]. While PET scanning can aid in diagnosing the malignancy, it does not offer excellent specificity due to the benign neurofibromas with inflammation-induced remodeling capable of high fluorodeoxyglucose (FDG) uptake. By performing exploratory surgery and resection, we can establish the diagnosis, and these procedures can be necessary in cases of compression of neighboring structures. One particularly dreaded complication of these lesions is that they can apply pressure on mediastinal structures, such as the trachea, esophagus, nerves, or blood vessels. This can lead to digestive and respiratory symptoms, or even superior vena cava syndrome in rare cases, requiring endobronchial prosthesis implantation or surgical decompression [49].

7 • Type 1 neurofibromatosis can lead to the development of mediastinal tumors, primarily plexiform neurofibromas predominantly affecting the posterior mediastinum. • These tumors pose a challenge in the differential diagnosis with lymphomas or cancerous lymph node metastases. • The principal complication of these lesions is their compression of mediastinal structures (trachea, esophagus, nerves, or blood vessels).

Conclusion Though rare, the pulmonary complications of type 1 neurofibromatosis should be thoroughly investigated due to the significant impact they can have on the vital prognosis, particularly in cases of malignant tumors or pulmonary hypertension. Some of these complications can be induced by smoking, though it would appear that the inactivation of the NF1 gene maximizes the carcinogenic and pro-inflammatory effects of tobacco smoking. Our understanding of the molecular and cellular physiopathology remains limited. We believe that early diagnosis and treatment of these extremely diverse pulmonary complications are crucial. Patients require regular examination in order to detect any warning symptoms of respiratory function damage, such as dyspnea or cough, and to prepare appropriate complementary tests, such as echocardiography, CT imaging, pulmonary function tests or right heart catheterization, with the involvement of a multidisciplinary team highly experienced in this condition.

Main points • Type 1 neurofibromatosis is a genetic autosomaldominant disease with complete penetrance and variable clinical expression. The primary manifestation is the presence of café-au-lait spots that are present in 90% of cases. • Cutaneous neurofibromas develop at times in adults and vary in severity, ranging from very discrete to unsightly manifestation. • Type 1 neurofibromatosis is primarily diagnosed based on clinical features. Genetic analysis can help confirm the diagnosis and propose prenatal diagnosis. • There are seven diagnostic criteria of type 1 neurofibromatosis defined by the National Institute of Health at Bethesda, with the diagnosis confirmed if at least two of the criteria are met (see Table 1). • The primary causes of death result from the associated complications, notably pulmonary involvement, which is why clinical monitoring is so crucial.

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L. Reviron-Rabec et al.

Disclosure of interest The authors declare that they have no competing interest.

Version franc ¸aise La neurofibromatose de type 1 est une pathologie à déterminisme génétique, autosomique dominante, dont la pénétrance est quasi complète avant l’âge de 5 ans [1]. Cette pathologie, dont l’expression clinique est très variable au sein d’une même famille, implique un suivi clinique régulier, adapté à l’âge, afin de prendre en charge rapidement les complications qui constituent, chez les patients atteints, la principale cause de décès prématuré. Les taches café-au-lait apparaissent rarement après les deux premières années de vie, et sont présentes dans plus de 90 % des cas. Elles constituent les premières manifestations de la neurofibromatose de type 1 et l’un des meilleurs signes cliniques diagnostiques de cette pathologie [1,2]. Les neurofibromes cutanés sont d’apparition plus tardive, parfois inexistants jusqu’à l’âge adulte, se multipliant au-delà de 30 ans, mais restant parfois très discrets, ou au contraire devenant profus, et particulièrement disgracieux (tous les intermédiaires existant au sein d’une même famille). La conférence de consensus du National Institute of Health de Bethesda (États-Unis) a listé sept critères diagnostiques de la neurofibromatose de type 1. Si deux ou plus de ces sept critères sont présents chez un même individu alors le diagnostic de neurofibromatose de type 1 est posé (Tableau 1).

appartient à la famille des protéines GTPase activating protein (GAP), qui stimulent la faible activité spontanée de GTPase de la protéine p21Ras activée, laquelle hydrolyse son GTP en GDP, ce qui entraîne un changement de la conformation spatiale de Ras, la rendant inactive (Fig. 1). Lorsque le gène NF1 est muté de fac ¸on hétérozygote (mutation germinale ou néo-mutation), la neurofibromine est inactive et p21Ras reste sous forme liée au GTP (Ras-GTP), active, d’où une activation constitutive, non régulée, de la voie des MAP kinases, via la kinase Raf directement activée par Ras, et donc une dérégulation des mécanismes de prolifération et différenciation cellulaire en G1-S [1—3] (Fig. 1). Cette activation constitutive de la voie de signalisation des MAP kinases (Fig. 2) pourrait contribuer au développement de tumeurs bénignes de type neurofibromes, de tumeurs malignes des gaines nerveuses mais pourrait aussi rendre compte des hypertensions pulmonaires décrites (hyperplasie des cellules musculaires lisses vasculaires artérielles pulmonaires) et des atteintes interstitielles pulmonaires (hyperplasie/métaplasie des cellules fibroblastiques interstitielles pulmonaires). Le diagnostic de la neurofibromatose de type 1 repose sur la clinique seule, mais peut être confirmé par une analyse génétique. Le séquenc ¸age de NF1 est long ; il n’est pas recommandé de le pratiquer pour poser le diagnostic de neurofibromatose de type 1 mais son analyse génétique pourra permettre de proposer soit un diagnostic prénatal soit un diagnostic pré-implantatoire aux patients qui en feraient la demande.

Génétique, biologie et physiopathologie La neurofibromatose de type 1 est une affection de transmission autosomique dominante à pénétrance complète et caractérisée par une expressivité variable au sein d’une même famille. Le gène NF1 dont les mutations sont responsables du développement de la maladie, est localisé sur le bras long du chromosome 17 en 17q11.2. Le gène NF1 est un gène de grande taille (60 exons) codant une protéine cytoplasmique, la neurofibromine (2818 acides aminés). Cette protéine

Tableau 1 Critères diagnostiques de la neurofibromatose de type 1 selon la conférence de consensus sur les neurofibromatoses (Bethesda, États-Unis, 1988). Avant la puberté : au moins six taches café au lait d’un diamètre supérieur à 5 mm Après la puberté : au moins six taches café au lait d’un diamètre supérieur à 15 mm Au moins deux neurofibromes ou un neurofibrome plexiforme Pseudo-éphélides (lentigines) axillaires ou inguinales Gliome des voies optiques Au moins deux hamartomes iriens (nodules de Lisch) Une lésion osseuse spécifique (dysplasie sphénoïdale, amincissement de la corticale d’un os long avec ou sans pseudarthrose) Antécédent familiaux directs de NF1 (parent, fratrie ou enfant)

Figure 1. Mode d’action de la neurofibromine (NF1) dans le cycle GDP-> GTP de Ras. La neurofibromine est une GTPase activating protein (GAP) qui stimule l’activité GTPase intrinsèque faible de Ras en favorisant l’hydrolyse du GTP fixé à Ras, lorsque celui-ci est activé sous l’effet de l’activation d’un récepteur membranaire tyrosine-kinase. C’est sous cette forme, liée au GTP, que Ras est capable d’interagir avec d’autres protéines et donc de transmettre un signal intracellulaire. L’interaction de NF1 et de Ras a pour effet de libérer un phosphore libre (Pi) pour donner du GDP. Liée au GDP, RAS change de conformation spatiale et devient inactive, incapable d’interagir avec d’autres protéines. NF1 agit donc comme un régulateur négatif de la signalisation passant par Ras. D’autres GAP sont décrites dans la cellule (p120RAS-GAP notamment) et le rôle respectif de NF1 et de ces autres GAP est mal connu. Il semble cependant que NF1 soit la GAP active dans les cellules endothéliales.

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9 Dans la série de Ryu et al., la radiographie pulmonaire réalisée chez les patients atteints de neurofibromatose de type 1 retrouvait une anomalie dans 44,9 % des cas (70 des 156 patients) [4]. Devant une anomalie sur la radiographie pulmonaire, la difficulté est de déterminer le caractère malin ou non des tumeurs. En effet, de véritables cancers primitifs pulmonaires ont été décrits dans la littérature qu’ils soient à petites cellules ou non à petites cellules. Par ailleurs, la projection radiologique d’images sous-cutanées ou cutanées est décrite dans 14,1 % des cas dans la même série donnant lieu à des images radiologiques trompeuses de lésions parenchymateuses.

Atteinte nodulaire et kystique parenchymateuses

Figure 2. Les voies de signalisation en aval de Ras. Activée après stimulation d’un récepteur membranaire tyrosine kinase (EFGR, VEGFR par exemple), Ras-GTP active est capable d’interagir avec une demi-douzaine d’autres protéines, dites effectrices, car ne pouvant interagir qu’avec la forme de Ras liée au GTP. L’effecteur principal est la kinase RAF, dont l’activation entraîne une cascade de phosphorylations/activations de différentes kinases cytoplasmiques, les MAP-kinases, jusqu’à l’entrée dans le noyau de la kinase terminale de cette cascade. Dans le noyau, cette dernière phosphoryle et ainsi régule l’action de facteurs de transcription, donc l’expression de gènes impliqués dans la prolifération ou la différenciation cellulaire. Mais Ras peut aussi interagir avec la PI-3 kinase et la cascade AKT/mTor qui régulent la survie cellulaire, ou RASSF1A, codé par un gène suppresseur de tumeur qui régule, au contraire, l’apoptose.

• La neurofibromatose de type 1 est une maladie génétique autosomique dominante à pénétrance complète et expression variable. • Le gène NF1, dont les mutations prédisposent à la maladie, est localisé sur le bras long du chromosome 17 en 17q11.2 et aboutissent à une activation non contrôlée de la voie des MAP kinases, avec dérégulation des mécanismes de prolifération et différenciation cellulaire en G1. • Cette activation de la voie des MAP kinases pourrait contribuer au développement de tumeurs bénignes de type neurofibromes, de tumeurs malignes des gaines nerveuses, des hypertensions pulmonaires, par hyperplasie des cellules musculaires lisses vasculaires des artères pulmonaires et des atteintes interstitielles pulmonaires (hyperplasie/métaplasie des cellules fibroblastiques interstitielles pulmonaires).

L’existence de neurofibromes parenchymateux est décrite avec une fréquence de 5 % [4]. Ces neurofibromes, le plus souvent asymptomatiques, peuvent cependant être responsables de symptômes respiratoires peu spécifiques telles qu’une toux, une dyspnée, voire une pneumopathie, selon leur taille et leur localisation au sein du parenchyme et l’existence d’une atteinte bronchique plus ou moins compressive. La présence de nodules à distribution centrolobulaire et de kystes parenchymateux, à l’emporte-pièce, sans paroi propre, est extrêmement fréquente en association avec la neurofibromatose de type 1 (Fig. 3). Du point de vue anatomique, il existe une prédominance apicale de ces lésions [5], certains kystes sous-pleuraux peuvent également mimer l’existence d’emphysème paraseptal. Leur confluence, à un stade avancé, peut faire errer le diagnostic évoquant un emphysème centrolobulaire. Bien que ces lésions soient souvent rapportées chez des sujets fumeurs, il est intéressant de noter que sur une série de 6 patients atteints de neurofibromatose de type 1, non fumeurs et asymptomatiques, tous avaient des lésions kystiques pulmonaires au scanner et 5 de ces patients avaient des nodules à distribution centrolobulaire [6].

Les complications parenchymateuses bénignes pulmonaires Ces atteintes pulmonaires sont multiples, de découverte fortuite ou symptomatique, à type de neurofibromes, de kystes, et de lésions bulleuses, pseudo-emphysémateuses ou infiltratives fibrosantes.

Figure 3. Multiples lésions kystiques parenchymateuses pulmonaires de taille variable, à la fois périphériques et centrales, ici dans la partie supérieure des deux poumons.

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10 L’atteinte dite « emphysémateuse » est difficile d’interprétation dans la neurofibromatose de type 1 chez des patients tabagiques à un stade avancé, et peut, tout comme l’atteinte kystique diffuse, évoluer vers l’insuffisance respiratoire chronique, voire se compliquer de pneumothorax spontané [7] ou d’hypertension pulmonaire le plus souvent secondaire à l’hypoxémie mais parfois disproportionnée [8].

Atteinte interstitielle pulmonaire En 1963, Davies a publié le premier cas clinique montrant l’association entre pathologie interstitielle pulmonaire et neurofibromatose de type 1 et depuis, plusieurs publications ont montré l’association entre neurofibromatose de type 1 et atteintes infiltrantes pulmonaires pouvant évoluer vers la fibrose pulmonaire, mais aussi atteintes kystiques, emphysémateuses ou bulleuses comme décrit précédemment. La fréquence de ces atteintes pouvant aller jusqu’à 20 % [4,9,10] (Fig. 4). La découverte d’une atteinte interstitielle peut être fortuite, sur une radiographie pulmonaire ou un scanner, mais la plupart des patients touchés présentent des symptômes à type de dyspnée au moment du diagnostic. Le scanner retrouve alors rarement des images en rayon de miel [11], mais différentes images telles que des opacités linéaires, des réticulations des bases à prédominance périphériques, des opacités en verre dépoli [4,12—15]. Ces lésions s’associent fréquemment avec les images kystiques des sommets décrites précédemment. Des lésions histologiques pouvant faire suggérer l’existence de pneumopathie interstitielle desquamative (PID) ou de respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease (RBILD) ont également été décrites chez des patients atteints de neurofibromatose de type 1 ayant eu une biopsie pulmonaire chirurgicale [10,12]. L’existence d’une atteinte spécifique interstitielle pulmonaire propre de la neurofibromatose de type 1 reste cependant très controversée, certains auteurs rattachant cette atteinte au tabagisme et un rôle direct de la fumée de tabac au niveau pulmonaire sur des tissus dans lesquels la

Figure 4. Atteinte interstitielle parenchymateuse avec verre dépoli en périphérie des deux poumons associé à quelques images en rayon de miel. Nombreuses images kystiques de tailles variables avec une prédominance au niveau des lobes supérieurs.

L. Reviron-Rabec et al. perte du contrôle négatif de Ras, par la perte de NF1 favoriserait prolifération et/ou apoptose dérégulées au niveau du poumon profond [16]. Ainsi, dans la série rétrospective de Ryu et al. [4], trois patients présentant un infiltrat bilatéral interstitiel, soit 1,9 % de la série, ont pour chacun d’entre eux d’autres causes imputables à l’apparition des lésions pulmonaires, notamment le tabac, sans cependant que la description précise des lésions histologiques sur biopsies pulmonaires ne soit rapportée. Ces observations ne se cantonnent pas qu’aux lésions infiltratives mais également aux lésions apicales kystiques et bulleuses qui étaient décrites uniquement chez les patients fumeurs. À l’inverse, Zamora et al. [5] ne retrouvent pas de lien entre l’atteinte interstitielle et l’existence de tabagisme, ni entre des lésions évocatrices de PID sur les biopsies chirurgicales réalisées et le tabagisme. Pour eux, l’atteinte parenchymateuse serait donc propre à l’altération moléculaire de NF1, comme le suggérait l’observation de six patients atteints de neurofibromatose de type 1 non fumeurs chez qui les scanners retrouvaient ces mêmes atteintes parenchymateuses pulmonaires [6]. L’absence de réalisation d’un scanner en coupes millimétriques dans ces deux études constitue, en plus du caractère rétrospectif, une limitation certaine. Quoi qu’il en soit, il paraît logique d’obtenir un sevrage tabagique chez ces patients, ce d’autant que le tabagisme est responsable d’une alvéolite macrophagique qui pourrait contribuer à la formation des kystes ou des lésions de fibrose dans la neurofibromatose de type 1 [4,5,11,17]. Il est possible aussi que la neurofibromatose de type 1 ellemême puisse accroître la sensibilité au tabac au niveau pulmonaire, ce qui expliquerait l’apparition de lésions pulmonaires précoces chez les patients fumeurs, et qui ferait du tabagisme un facteur de risque d’aggravation de la pathologie [4,5,11]. De la même fac ¸on, la présence en grande quantité de nerve growth factor dans le sérum de patients atteint de neurofibromatose de type 1 [18,19] pourrait contribuer à la prolifération fibroblastique et à la pathogenèse des lésions pulmonaires.

• Les principales atteintes pulmonaires sont les neurofibromes, les kystes et les lésions bulleuses, pseudo-emphysémateuses ou infiltratives fibrosantes. • On retrouve des neurofibromes parenchymateux dans 5 % des cas, le plus souvent asymptomatiques. • Des nodules à distribution centrolobulaire et des kystes parenchymateux sont extrêmement fréquents et ont souvent une localisation apicale. Ces lésions peuvent être confluentes et simuler un emphysème centrolobulaire. • Il est possible de retrouver des atteintes infiltrantes pulmonaires pouvant évoluer vers des lésions fibrosantes. • Le tabagisme a été évoqué comme facteur favorisant, voire déclenchant, de l’apparition de ces lésions, sans que cela soit formellement établi, mais l’arrêt du tabac reste recommandé.

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Suivi et examens complémentaires des patients atteints de neurofibromatose de type 1 Le suivi pulmonaire des patients ayant une neurofibromatose de type 1 doit être clinique, fonctionnel, avec des explorations fonctionnelles respiratoires (EFR), et radiologique. On s’attachera en consultation à rechercher une symptomatologie fonctionnelle respiratoire, à obtenir un sevrage tabagique chez les fumeurs actifs et à détecter une détérioration fonctionnelle respiratoire aux EFR. L’évaluation respiratoire des individus atteints de neurofibromatose de type 1 sera complétée par la radiographie pulmonaire et si besoin, par un scanner thoracique avec coupes parenchymateuses, sans injection obligatoire. Les EFR retrouvent souvent un syndrome fonctionnel mixte, avec trouble ventilatoire obstructif prédominant sur les petites bronches et une atteinte de la diffusion du CO quasi constante, en cas d’atteinte parenchymateuse microkystique ou fibrosante, même localisée aux apex [5]. L’imagerie scannographique en coupes millimétriques reste l’examen de référence pour apprécier le parenchyme pulmonaire. En cas d’atteinte parenchymateuse avérée, un suivi scannographique régulier sera donc à réaliser. La tomographie par émission de positrons (TEP) pourra compléter le bilan en cas de suspicion de malignité de nodules parenchymateux supra-centimétriques [20]. Le traitement, outre le sevrage tabagique, reste symptomatique, comprenant des bronchodilatateurs en cas d’atteinte obstructive, associés à de la réhabilitation, et à la mise en route d’une oxygénothérapie de longue durée en cas d’insuffisance respiratoire chronique hypoxémiante. En cas d’évolution sévère, chez des patients sans co-morbidités, jeunes, la transplantation pulmonaire a pu être discutée, posant le problème théorique du risque de cancers induits par l’immunosuppression chez ces patients prédisposés. • Le suivi pulmonaire des patients ayant une neurofibromatose de type 1 doit être clinique, fonctionnel et radiologique. • L’examen de référence pour l’étude du parenchyme pulmonaire est le scanner en coupes millimétriques. Si on suspecte des lésions malignes, la tomographie par émission de positrons peut être utile. • Le traitement des atteintes pulmonaires est symptomatique et il faut y associer un sevrage tabagique. La transplantation pulmonaire peut être discutée dans les formes sévères chez des sujets jeunes.

Les complications malignes pulmonaires La neurofibromatose de type 1 est un facteur prédisposant l’apparition de néoplasies, les plus décrites dans la littérature étant les gliomes, les tumeurs malignes des gaines nerveuses, les schwannomes, les neurofibrosarcomes, les rhabdomyosarcomes, les leucémies myélomonocytaires et les phéochromocytomes [21—24].

Figure 5. Cancer pulmonaire lobaire inférieur droit, chez un patient atteint de neurofibromatose de type 1, associé à de multiples images kystiques parenchymateuses et sous-pleurales prédominant à la partie supérieure des poumons.

Zöller et al. retrouvent dans leur étude un risque de cancer quatre fois plus important chez les patients atteints de neurofibromatose de type 1 [25]. Récemment, Seminog et Goldcare ont rapporté un risque quatre fois plus élevé de développer un cancer chez les patients atteints de neurofibromatose de type 1 par rapport à la population générale, avec notamment un risque relatif de trois pour le cancer du poumon [26] (Fig. 5). La diminution de l’espérance de vie chez les patients atteints de neurofibromatose de type 1 serait de 15 ans environ [27], notamment du fait de la prédisposition aux néoplasies. La mutation du gène NF1 est nécessaire pour le développement de tumeurs bénignes, comme les neurofibromes, mais n’est pas suffisante pour expliquer les tumeurs malignes qui peuvent être observées. Dans la plupart des tumeurs malignes chez les patients ayant une neurofibromatose de type 1, le second allèle du gène NF1 est muté ou délété, conduisant à la perte d’hétérozygotie et donc au cancer. L’association entre neurofibromatose de type 1 et cancer primitif pulmonaire semble rare, et peu de cas sont décrits dans la littérature [21,22,24,28—30]. Des cancers pulmonaires ont ainsi été décrits sur des lésions bulleuses dans le cadre de neurofibromatose de type 1 [22]. La littérature japonaise retrouve une prédominance d’adénocarcinomes pulmonaires à 72,9 %, devant les cancers à petites cellules et les cancers à grandes cellules peu différenciés [28]. Des mutations du gène p53 pourraient être impliquées dans le développement de ces tumeurs. Ce gène suppresseur de tumeur, codant la protéine p53, se situant sur le chromosome 17p, est inactivé dans la moitié des cancers chez l’homme [31] et particulièrement des cancers bronchiques, en liaison avec des mutations somatiques liés aux carcinogènes de la fumée de tabac [32,33]. De fait, une perte d’hétérozygotie au niveau du chromosome 17p a été décrite, dans un des rares cas publiés de cancer pulmonaire à petites cellules associé à la neurofibromatose de type 1 [34]. Il est donc probable que l’association d’une altération de la voie des MAP-kinases via l’inactivation de NF1, à l’altération de la voie de régulation négative du cycle cellulaire, de la

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réparation de l’ADN et de l’apoptose que régule p53, soit suffisante pour induire la transformation cellulaire. Si pour l’instant les thérapeutiques ciblant la voie p53 relèvent d’un vœu pieux, l’activation de la voie Ras/MAPkinase secondaire à l’inactivation de NF1 fait de cette voie une cible potentielle pour des traitements anti-tumoraux tels les inhibiteurs des kinases MEK ou encore les inhibiteurs mTOr, AKT et PI-3 K, kinases situées en aval de Ras [35] (Fig. 2). • La neurofibromatose de type 1 est un facteur prédisposant l’apparition de néoplasies, principalement les gliomes, les tumeurs malignes des gaines nerveuses, les schwannomes, les neurofibrosarcomes, les rhabdomyosarcomes, les leucémies myélomonocytaires et les phéochromocytomes. • L’association entre neurofibromatose de type 1 et cancer primitif pulmonaire semble rare.

Les complications vasculaires pulmonaires Les atteintes vasculaires sont rares dans la neurofibromatose de type 1, le plus souvent sous forme de sténoses ou d’anévrismes de gros ou de petits vaisseaux dont la paroi est remaniée [36]. À cela s’ajoutent les thromboses ou occlusion de petites artères, les ectasies et les malformations cardiaques [37,38]. Les sténoses artérielles pulmonaires sont cependant à craindre au cours de la neurofibromatose de type 1 au même titre que dans les pathologies génétiques proches de la neurofibromatose, que sont les syndromes de Noonan, Watson, et LEOPARD [37]. L’hémothorax est une complication qui peut être fatale notamment lorsque les malformations touchent les gros vaisseaux. Les artères sous-claviculaires et intercostales sont les plus sujettes au saignement [39]. Le traitement endovasculaire à type d’embolisation ou de stent reste le traitement de choix en cas de saignement, complété, s’il le faut, par un traitement chirurgical à visée hémostatique. Récemment, l’hypertension pulmonaire précapillaire s’est révélée être une complication rare mais sévère de la neurofibromatose de type 1. Devant l’absence de certitude concernant l’étiologie de l’hypertension pulmonaire de ces patients, la neurofibromatose de type 1 est listée dans le groupe 5 de la classification internationale des hypertensions pulmonaires (Nice, 2013) [40]. En effet plusieurs hypothèses ont été évoquées pour expliquer la survenue d’hypertension pulmonaire. Le fait qu’il s’agisse d’une maladie autosomique dominante n’est pas sans évoquer le cas des hypertensions pulmonaires héritables associées aux mutations du gène BMPR2. De plus, des remaniements vasculaires observés, à type de lésions plexiformes artériolaires pulmonaires, semblent participer au développement de l’hypertension pulmonaire associée à la neurofibromatose de type 1, au même titre que les remaniements observés dans l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique [36,41]. Enfin l’atteinte interstitielle pulmonaire qui a été décrite, en association avec

l’hypertension pulmonaire, dans plusieurs cas de la littérature, pourrait aussi contribuer à la genèse de l’hypertension pulmonaire [42,43]. Une série de huit patients atteints de neurofibromatose de type 1 et présentant une hypertension pulmonaire a récemment été rapportée [44]. L’hypertension pulmonaire survenait à la phase avancée de la maladie, aux alentours de 62 ans avec un délai médian de 45 ans entre le diagnostic de neurofibromatose de type 1 et la découverte d’hypertension pulmonaire. Sur ces 8 patients, 7 étaient des femmes, ce qui laisse supposer une prédominance féminine dans la survenue de l’hypertension pulmonaire sur terrain de neurofibromatose de type 1 (alors que le sex-ratio de la neurofibromatose de type 1 est de 1), comme ce qui a déjà été montré dans l’hypertension artérielle pulmonaire héritable ou idiopathique. Dans le cas des hypertensions pulmonaires associées à la neurofibromatose de type 1, la mutation de BMPR2 n’a jamais été retrouvée à ce jour [44,45]. Une dyspnée de classe NYHA III ou IV et des signes d’insuffisance cardiaque droite étaient présents au diagnostic chez tous les patients. Le cathétérisme cardiaque droit retrouvait des paramètres hémodynamiques sévères (index cardiaque médian de 2,3 mL/min/m2 et pression artérielle pulmonaire moyenne [PAPm] à 48 mmHg) la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes était franchement abaissée (180 m), témoignant de l’importance du retentissement fonctionnel de l’hypertension pulmonaire. Une atteinte parenchymateuse était retrouvée chez 5 de ces patients à type de kystes, de bulles, de pneumothorax ou d’infiltration modérée fibrosante. Cependant, la sévérité de l’hypertension pulmonaire était disproportion¸ant née à l’atteinte respiratoire de ces malades renforc l’hypothèse d’une atteinte vasculaire spécifique de la maladie. L’activation de la voie Ras/MAPK via la mutation de la neurofibromine aboutirait à l’augmentation de production de vascular endothelial growth factor (VEGF) chez ces patients, par l’activation de mammalian target of rapamycin (mTor), effecteur d’aval de la cascade des MAP kinases, qui régule la croissance et la prolifération cellulaire endothéliale et fibroblastique. Ces données moléculaires ouvrent des pistes de traitement de l’hypertension pulmonaire dans le cadre de la neurofibromatose de type 1 par des inhibiteurs de kinase [44]. Actuellement, le pronostic de cette complication reste sombre avec, dans la majorité des cas, une absence de réponse au traitement spécifique vasodilatateur pulmonaire, justifiant un diagnostic précoce de cette atteinte dès les premiers signes cliniques avec réalisation d’une échographie cardiaque et d’un cathétérisme cardiaque droit en cas d’hypertension pulmonaire probable sur l’échographie transthoracique.

• Les atteintes vasculaires à type de sténoses ou d’anévrismes des gros ou petits vaisseaux de thromboses ou occlusion de petites artères, d’ectasies et de malformations cardiaques sont rares dans la neurofibromatose de type 1, mais leur pronostic est sombre.

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Type 1 neurofibromatosis • L’hypertension artérielle pulmonaire précapillaire est une complication rare mais sévère de la neurofibromatose de type 1. Elle survient à des stades avancés de la neurofibromatose et a un retentissement fonctionnel sévère.

Les atteintes tumorales médiastinales Elles prédominent dans le médiastin postérieur et sont le fait le plus fréquemment de neurofibromes plexiformes développés au dépend des gaines nerveuses. On compte 30 % de tumeurs médiastinales bénignes à type de neurofibrome chez l’enfant contre 10 % chez l’adulte avec neurofibromatose de type 1. L’évaluation scannographique de ces tumeurs est importante car elles peuvent mimer d’autres pathologies médiastinales telles que les lymphomes ou les métastases ganglionnaires de cancers [46]. Leur découverte peut être fortuite lors d’examen d’imagerie ou être symptomatique. Elles peuvent parfois se développer directement au sein de la trachée ou de l’œsophage [47,48]. La TEP peut aider au diagnostic de malignité mais sa spécificité n’est pas excellente car des neurofibromes bénins avec remaniement inflammatoires peuvent capter le fluorodéoxyglucose (FDG). L’exploration et la résection chirurgicale permettent de redresser le diagnostic et peuvent s’avérer nécessaires en cas de compression de voisinage. De fait, une complication redoutée de ces lésions est la compression au niveau médiastinal, que ce soit de la trachée, de l’œsophage, des nerfs ou des vaisseaux. Des symptômes digestifs, respiratoires, voire plus rarement un syndrome cave supérieur peuvent alors survenir avec la nécessité de mise en place d’endoprothèses ou de prise en charge chirurgicale à visée décompressive [49]. • La neurofibromatose de type 1 peut être un facteur d’apparition de tumeurs médiastinales, essentiellement des neurofibromes plexiformes prédominant dans le médiastin postérieur. • Ces tumeurs posent un problème de diagnostic différentiel avec les lymphomes ou les métastases ganglionnaires de cancers. • La principale complication de ces lésions est la compression des structures médiastinales (trachée, œsophage, nerfs ou vaisseaux).

Conclusion Bien qu’elles soient rares, les complications pulmonaires de la neurofibromatose de type 1 sont à rechercher du fait de l’impact sur le pronostic vital qu’elles peuvent avoir, notamment lorsque surviennent des tumeurs malignes ou l’hypertension pulmonaire. Certaines de ces atteintes peuvent être secondaires au tabagisme, bien qu’il paraisse probable que l’inactivation du gène NF1 potentialise le rôle carcinogène et pro-inflammatoire de la fumée de tabac,

13 même si la physiopathologie reste encore largement méconnue au plan moléculaire et cellulaire. Un diagnostic et une prise en charge précoce de ces atteintes pulmonaires très diverses semblent importants. Un suivi médical régulier des patients est nécessaire afin de rechercher des symptômes fonctionnels respiratoires précurseurs tels que l’apparition d’une dyspnée, d’une toux, et de prévoir les examens complémentaires adaptés (échographie cardiaque, scanner, EFR, cathétérisme cardiaque droit) par une équipe multidisciplinaire rompue à cette pathologie.

Points essentiels • La neurofibromatose de type 1 est une maladie génétique autosomique dominante à pénétrance complète et expression variable et dont le principal signe clinique sont les tâches café-au-lait, présentes dans plus de 90 % des cas. • Les neurofibromes cutanés n’apparaissent parfois qu’à l’âge adulte et leur importance est très variable, allant de formes très discrètes à des formes profuses. • Le diagnostic de neurofibromatose de type 1 est clinique mais peut être confirmé par des tests génétiques. • Sept critères diagnostiques de la neurofibromatose de type 1 ont été définis par le National Institute of Health de Bethesda et le diagnostic est retenu si au moins deux de ces critères sont remplis (voir Tableau 1). • Les principales causes de décès sont dues aux complications, notamment pulmonaires, qui justifient une surveillance clinique.

Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Pulmonary complications of type 1 neurofibromatosis.

Type 1 neurofibromatosis is one of the most common genetic diseases, with an incidence of 1/3500 live births. Its diagnosis primarily relies on the cl...
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