[Psoriasis: physiopathology and immunogenetics].

Pathologie Biologie 62 (2014) 10–23

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www.sciencedirect.com

Revue geńe´rale

Le psoriasis : physiopathologie et immunogeńe´tique Psoriasis: Physiopathology and immunogenetics M. Ammar a,*, C. Souissi-Bouchlaka a, A. Gati a, I. Zaraa b, R. Bouhaha a, S. Kouidhi a, A. Ben Ammar-Gaied a, N. Doss c, M. Mokni b, R. Marrakchi a a b c

Laboratoire de geńe´tique, d’immunologie et de pathologies humaines, faculte´ des sciences de Tunis, universite´ El Manar II, 2092 Tunis, Tunisie Service de dermatologie, hoˆpital la Rabta, 1007 Tunis, Tunisie Service de dermatologie, hoˆpital militaire de Tunis, rue Raouth Ibnou Hatem, Tunis, Tunisie

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Reçu le 1er septembre 2012 Accepte´ le 5 juillet 2013

Le psoriasis est une maladie multifactorielle qui fait intervenir des facteurs geńe´tiques, des facteurs immunologiques et des facteurs environnementaux. Durant les dix dernie`res anneés plusieurs e´tudes par tour de geńome sur des familles ou sur des cas/te´moins ont permis de mettre en e´vidence une dizaine de loci PSORS localise´s sur des chromosomes diffe´rents et contenant plusieurs ge`nes candidats. Le psoriasis apparaıˆt comme e´tant une maladie geńe´tique qui suit le mode`le mixte avec l’implication d’un ge`ne majeur (le locus PSORS1) et un ensemble de ge`nes mineurs dont la peńe´trance est variable selon le locus conside´re´. Les donneés geńe´tiques ont mis l’accent sur l’implication du syste`me immunitaire dans la physiopathologie du psoriasis. Il est aujourd’hui admis que le psoriasis est une maladie immunologique impliquant les profils de re´ponses TH1 et TH17. Beaucoup reste encore a` faire pour mieux e´lucider les mećanismes implique´s dans la gene`se des le´sions psoriasiques afin de retrouver de nouvelles cibles the´rapeutiques. ß 2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS.

Mots cle´s : Psoriasis Geńe´tique Immunopathologie Physiopathologie TH17 PSORS1

A B S T R A C T

Keywords: Psoriasis Genetic Immunopathology Physiopathology TH17 PSORS1

Psoriasis is a multifactorial disease that involves genetic, immunological and environmental factors. During the last decade, several studies by genome scan on families or cases/controls helped to highlight more than ten loci ‘‘PSORS’’ located on different chromosomes and containing several candidate genes. Psoriasis appears as a genetic disease that follows the mixed model with the involvement of a major gene (PSORS1) and a set of minor genes with a variable penetrance depending on the locus. Genetic data have focused on the involvement of the immune system in the pathogenesis of psoriasis. It is now accepted that psoriasis is an immunological disease involving the response profiles TH1 and TH17. Much remains to be done to better elucidate the mechanisms involved in the genesis of psoriatic lesions to find new therapeutic targets. ß 2013 Published by Elsevier Masson SAS.

1. Introduction Le psoriasis est une entite´ clinique et pathologique de´finie par une alte´ration de l’architecture tissulaire, une activation cellulaire aberrante et une infiltration de la peau par des cellules inflammatoires. Diffe´rents facteurs ont e´te´ incrimine´s dans la gene`se de cette pathologie. Parmi eux, les facteurs geńe´tiques, microbiens et immunologiques restent les plus implique´s [1–3].

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Ammar). 0369-8114/$ – see front matter ß 2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.07.014

Bien qu’un nombre tre`s important de travaux a porte´, cette dernie`re dećennie, sur l’e´tude des mećanismes immunologiques et fonctionnels responsables des le´sions de psoriasis. Cette dermatose reste mal connue sur le plan physiopathologique. Il n’en demeure pas moins que des arguments assez solides, base´s notamment sur les e´tudes e´pide´miologiques, permettent de supposer que le psoriasis est une pathologie a` forte composante geńe´tique, dont la transmission ne suit pas un mode`le mende´lien simple. L’explosion rećente des techniques d’exploration geńe´tique et molećulaire a permis a` un certain nombre d’e´quipes de mettre en e´vidence une vingtaine de loci de susceptibilite´ geńe´tique au psoriasis localise´s sur la totalite´ du geńome humain

M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 10–23

Fig. 1. Le´sion e´le´mentaire du psoriasis. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

et contenant plusieurs ge`nes candidats fonctionnels. Il apparaıˆt des re´sultats de ces e´tudes que La maladie serait lieé a` la pre´sence de variantes alle´liques au niveau de ces ge`nes selon un mode`le multigeńique. Ces facteurs geńe´tiques interagiraient avec des e´le´ments exoge`nes, notamment environnementaux, qui seraient les facteurs dećlenchant de la maladie. Par ailleurs, des mode`les animaux, du psoriasis sont de plus en plus e´labore´s par les chercheurs ce qui permettrait d’aider a` e´lucider a` court ou a` moyen terme les mećanismes molećulaires et physiopathologiques induisant cette maladie. 2. Pre´sentation clinique de la dermatose Le psoriasis est caracte´rise´ par une le´sion e´le´mentaire faite d’une taˆche e´rythe´mato-squameuse, congestive, bien de´limiteé, recouverte d’une couche de squames se`ches pouvant se de´tacher spontane´ment ou apre`s grattage a` la curette (Fig. 1). Cette le´sion indolore est peu ou pas prurigineuse. Cependant, un prurit se´ve`re peut s’observer dans 30 % des cas [4]. Le sie`ge de la le´sion est ubiquitaire avec une pre´dilection pour les faces d’extension des membres et les surfaces exposeés aux microtraumatismes (Fig. 2). On peut classer les types cliniques selon la forme et la topographie des le´sions ; l’aˆge du patient ; l’existence de complications ou la gravite´ du psoriasis. 2.1. Les types cliniques 2.1.1. La forme des le´sions La forme des le´sions peut eˆtre :

Fig. 2. Psoriasis des coudes et des genoux. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

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Fig. 3. Psoriasis en gouttes. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

en pointes ; en gouttes (Fig. 3) ; en plaques (Fig. 4) ; nummulaire (Fig. 5) ; geńe´raliseé.

2.1.2. La topographie Le psoriasis peut eˆtre localise´ au niveau :

des coudes et les bords cubitaux des avant-bras (Fig. 2) ; des genoux et les re´gions pre´-tibiales (Fig. 2) ; de la re´gion lombo-sacreé ; des re´gions plus particulie`res telles que les muqueuses, les plis, le cuir chevelu, le visage, les faces palmo-plantaires (Fig. 6) et les ongles.

2.1.3. L’aˆge Le psoriasis est classe´ en deux types selon l’aˆge d’apparition : le psoriasis de type I : survient avant 40 ans ; le psoriasis de type II : survient avant 40 ans.

2.1.4. L’existence de complications Il existe des complications telles les surinfections bacte´rienne, mycosique ou l’ecze´matisation. Tous ces types cliniques se regroupent sous l’appellation de « psoriasis vulgaris » par opposition avec les formes graves ou atypiques :

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Fig. 4. Psoriasis en plaque. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

Fig. 5. Psoriasis nummulaire. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

Fig. 6. Psoriasis plantaire. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

complique geńe´ralement un psoriasis de´ja` installe´ chez l’adulte ou le vieillard. Classiquement, deux aspects peuvent eˆtre distingue´s : la forme se`che (Fig. 8) est « un psoriasis geńe´ralise´ » avec quelques espaces de peau saine re´serve´s au sein de l’e´rythe`me. L’e´tat geńe´ral est conserve´. Le pronostic est bon, la forme humide et œde´mateuse : (Fig. 9) l’e´rythe`me s’e´tend a` la totalite´ du corps sans re´server d’espace de peau saine. L’œde`me infiltre la peau qui est tendue et luisante. L’e´tat geńe´ral est alte´re´ et le pronostic est sombre : le rhumatisme psoriasique : dans 20 a` 30 % des cas le psoriasis peut eˆtre accompagne´ d’une atteinte articulaire appele´ le rhumatisme psoriasique. Il s’agit d’un rhumatisme inflammatoire touchant les articulations pe´riphe´riques (arthrites) et parfois la colonne verte´brale (ou atteinte axiale) ainsi que l’insertion des tendons (ou enthe`ses). 3. Histologie

2.2. Les formes graves On distingue trois formes qui sont le psoriasis pustuleux, l’e´rythrodermie psoriasique et le rhumatisme psoriasique :

Dans la majorite´ des cas, le diagnostic clinique du psoriasis est aise´. Ce n’est que dans les formes atypiques que l’e´tude histologique peut avoir un inte´reˆt diagnostic. Les crite`res histologiques les plus importants [5] comprennent :

le psoriasis pustuleux (Fig. 7) est une pustulose amicrobienne recouvrant des placards e´rythe´mateux. Il est relativement rare et peut eˆtre dećlenche´ par une me´dication souvent a` base de corticoı¨des. L’aspect histologique est spongiforme. On dećrit deux formes : les formes localiseés qui sont les plus fre´quentes et les formes geńe´raliseés qui peuvent eˆtre tre`s graves et mettre en jeu le pronostic vital ; l’e´rythrodermie psoriasique : est caracte´riseé par l’extension des le´sions sur tout le te´gument. Elle peut survenir a` tout aˆge, mais,

une hyperke´ratose (hyperprolife´ration de l’e´piderme), avec une parake´ratose (re´tention des noyaux des ke´ratinocytes) ; une absence de couche granuleuse ; une acanthose (hyperprolife´ration du derme) avec parfois un allongement des papilles e´pidermiques en forme de massue et un chorion contenant des vaisseaux allonge´s et dilate´s ; il existe un infiltrat a` pre´dominance lymphocytaire, ainsi qu’une exocytose de neutrophiles qui forment des micro-abce`s de Munro dans la couche corneé ;

Fig. 7. Psoriasis pustuleux. Collection du service de dermatologie de la Rabta.


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Fig. 9. E´rythrodermie psoriasique forme humide. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

Fig. 8. E´rythrodermie psoriasique : forme se`che. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

un derme superficiel est œde´mateux, sie`ge d’une reáction inflammatoire. 4. Physiopathologie du psoriasis Le psoriasis se pre´sente aujourd’hui comme un de´sordre inflammatoire chronique de la peau. Il est la traduction d’une hyper prolife´ration e´pidermique re´sultant d’une interaction anormale entre les lymphocytes T et les ke´ratinocytes selon une dynamique complexe et incertaine [6–8]. Les le´sions cutaneés dans tous les types de psoriasis se forment parce que les ke´ratinocytes prolife`rent et desquament d’une manie`re acce´le´reé et de´sordonneé. Ces alte´rations e´pidermiques s’accompagnent d’un infiltrat lymphocytaire important constitue´ de cellules T activeés, cellules dendritiques, cellules NK-T (naturel killer T cell), neutrophiles et macrophages. Deux mode`les principaux ont e´te´ propose´s pour expliquer la physiopathologie du psoriasis : le premier mode`le sugge`re que l’anomalie re´side dans les ke´ratinocytes qui libe´reraient des me´diateurs responsables d’un grand recrutement de cellules immunitaires dans le site le´sionnel ; le second mode`le propose que la prolife´ration des ke´ratinocytes est stimuleé par l’infiltrat cellulaire du derme, en particulier par les cellules T qui reágiraient contre un antige`ne d’origine e´pidermique [9]. Ces lymphocytes seraient active´s par les cellules pre´sentatrices de l’antige`ne dont les cellules dendritiques et secre`teraient des cytokines pro-inflammatoires capables de modifier le comportement des ke´ratinocytes.

4.1. Anomalies de la diffe´renciation ke´ratinocytaire dans les le´sions psoriasiques Les le´sions cutaneés dans tous les types de psoriasis se forment parce que les ke´ratinocytes prolife`rent et desquament trop vite et

de manie`re de´sordonneé. En effet, la transition entre un ke´ratinocyte basal et une cellule corneé prend 4 a` 6 semaines dans la peau normale. Dans le cas du psoriasis, ce pheńome`ne ne prend que quelques jours dans les plaques psoriasiques actives. L’ensemble des changements cellulaires survenant au cours du psoriasis est complexe. Des analyses de geńomique fonctionnelle a` grande ećhelle ont prouve´ qu’au cours de cette pathologie, l’expression de plus de 1300 ge`nes, est alte´reé [10]. Certains de ces changements sont retrouve´s au cours de la maturation, ou de la diffe´renciation normale des ke´ratinocytes initieé suite a` une blessure [11]. Ainsi, plusieurs proteínes qui normalement sont exprimeés au niveau des cellules de la couche granuleuse sont paradoxalement exprimeés dans les ke´ratinocytes supe´rieurs de la couche e´pineuse dans la le´sion psoriasique. Parmi les ge`nes, de´re´gule´s, on note ceux qui codent pour des rećepteurs insulin-like growth factor-1 et des b1-integrines [12,13] (Fig. 10). Plusieurs autres alte´rations transcriptionelles portant sur des ge`nes implique´s dans la re´ponse immune ont e´te´ dećrites au niveau des ke´ratinocytes basaux ou suprabasaux dans les le´sions psoriasiques. Parmi ces proteínes, on note celles qui, comme la bdefensine et l’ICAM-1 (intercellular adhesion molecule), sont impliqueés dans l’adhe´sion et le chimiotactisme de plusieurs cellules immunitaire, notamment les lymphocytes T, les cellules dendritiques (DC) et les neutrophiles. D’autres modifications portent sur des proteínes impliqueés dans la sur-activation des lymphocytes T telles que le CD40 et les molećules de CMH de classe II HLA-DR. En outre, des alte´rations transcriptionelles ont e´te´ dećrites pour des ge`nes codant pour des cytokines impliqueés dans l’angiogene`se, notamment le VEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor) [14–16]. Ces dernie`res alte´rations sont responsables d’une croissance accrue des capillaires les plus superficiels chez les patients atteints d’un psoriasis. 5. Immunopathologie du psoriasis Dans les anneés 1980 et 1990, les progre`s remarquables de l’immunologie ont permis la mise en e´vidence d’anomalies multiples des cytokines et des populations lymphocytaires dans la le´sion psoriasique [17–19]. 5.1. Roˆle des lymphocytes T dans le psoriasis L’effet beńe´fique de la ciclosporine (un agent immunosuppresseur) a fourni la premie`re preuve de l’implication des lymphocytes T dans le psoriasis [20–22]. L’infiltrat lymphocytaire pre´sent dans les le´sions psoriasiques est essentiellement constitue´ de T CD4 et T CD8 [23]. Comparativement aux lymphocytes circulants, ces lymphocytes expriment majoritairement des marqueurs d’activation.

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Fig. 10. Diffe´rences majeures entre le profil d’expression proteíque de l’e´piderme normal et de l’e´piderme psoriasique [18].

Certaines e´tudes ont e´value´ le roˆle des T CD4+ dans le psoriasis et ont montre´ que ces lymphocytes joueraient un roˆle important dans l’initiation des le´sions. Ainsi, il a e´te´ de´montre´ que le transfert des T CD4 de malades psoriasiques chez des souris SCID greffe´s avec une peau psoriasique non le´sionnelle entraine le dećlenchement du processus pathogeńique et permet le maintien des le´sions psoriasiques par la creátion d’un micro-environnement approprie´ a` l’activation des cellules T CD8 [24–29]. Paralle`lement, les lymphocytes TCD8 semblent eux aussi jouer un roˆle crucial dans la gene`se des le´sions psoriasiques [6,30,31]. Ces cellules pre´sentes essentiellement dans l’e´piderme participeraient au processus pathologique par la production de cytokines et non par leur activite´ cytotoxique [30–32]. Les antige`nes responsables de l’activation des lymphocytes T sont encore inconnus. Cependant, des peptides de´rive´s de proteínes codeés par le virus HPV5 [33], des antige`nes microbiens de type streptocoques [34], ont e´te´ dećrits comme implique´s dans le de´veloppement du psoriasis. Par ailleurs, le roˆle des superantige`nes (antige`nes liant les molećules du CMH II a` la chaıˆne b du TCR des lymphocytes T induisant par conse´quent une forte activation et une prolife´ration se´lective des lymphocytes T inde´pendamment de leur spećificite´) a e´te´ de´montre´ dans le psoriasis [35]. Ainsi, chez les patients psoriasiques l’ente´rotoxine staphylococcique A ou bien des superantige`nes streptococciques ont e´te´ incrimine´s dans la surproduction lymphocytaire d’INFg [36,37]. D’autres populations lymphocytaires T infiltrant les le´sions psoriasiques ont e´te´ dećrites et semblent jouer un roˆle important dans le de´veloppement de la pathologie. La population lymphocytaire TH17 : cette population rećemment dećouverte constitue une troisie`me orientation des lymphocytes TCD4 diffe´rente de la voie TH1 et TH2. Les cellules T CD4 naı¨ves seraient polariseés vers le profil TH17 suite a` une stimulation des cytokines comprenant le TGF-b et l’IL-6, puis cette polarisation serait amplifieé et stabiliseé par l’IL-23. Les cellules TH17 sećre`tent des cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-17, l’IL-6, et le TNF-a ainsi que des che´mokines pro-inflammatoires qui pourraient jouer un roˆle important dans l’induction d’une inflammation chronique dans le psoriasis [38].

Les cellules NK-T se caracte´risent par l’expression simultaneé des marqueurs des cellules NK et des marqueurs des cellules T, et en particulier par un TCR semi-invariant caracte´rise´ par une chaıˆne alpha particulie`re et qui reconnaıˆt des peptides antigeńiques pre´sente´s par la molećule d’histocompatibilite´ CD1d. La pre´sence de ces cellules en quantite´ importante au niveau des sites le´sionnels aigus et chroniques [39] et d’une surexpression de la molećule CD1d par les ke´ratinocytes [40,41] sugge`reraient l’implication des lymphocytes NK-T dans la pathologie du psoriasis. En outre, l’implication dans le de´veloppement du psoriasis des cellules NK-T a e´te´ de´montreé in vivo. En effet, l’injection de cellules NK-T dans une peau normale greffeé a` une souris montre la creátion d’une plaque psoriasique [42,43]. Ces cellules participeraient a` la pathologie par la sećre´tion abondante de cytokines pro-inflammatoires telles que l’IFNg et l’IL13. 5.2. Roˆle des cellules dendritiques Les cellules dendritiques (CD) sont des acteurs primordiaux du syste`me immunitaire par leur situation a` l’interface entre l’immunite´ inneé et acquise. Elles sont conside´reés comme des cellules pre´sentatrices d’antige`ne professionnelles car elles sont les seules capables d’activer les lymphocytes T naı¨fs. Il existe deux sous-populations de CD caracte´riseés par des fonctions et des capacite´s migratoires distinctes : les CD myeloı¨des (CDM) et les CD plasmacytoı¨des (CDP) : les CDM sont surtout pre´sentes dans les tissus interstitiels, notamment dans le derme et se distinguent pheńotypiquement par l’expression du CD11c et fonctionnellement par la production de cytokines telles que l’IL8 et l’IL12 ; les CDP sont pre´sentes dans le sang et dans les organes lymphoı¨des et se distinguent pheńotypiquement par l’expression des marqueurs de surface : CD4+ HLA-DR+ CD11c. Ces cellules produisent l’IFNg. Comparativement a` une peau normale, la le´sion psoriasique pre´sente une abondance des CD immatures et matures et une


pre´sence des CDP [44]. Les CD participeraient au de´veloppement de la pathologie essentiellement par la sećre´tion de cytokines proinflammatoires comme l’IL23, l’IFNg, l’IL20 et le TNFa. Paralle`lement, ces cellules induiraient une sur-activation des lymphocytes T infiltrant le site le´sionnel [18]. Cette sur-activation conduirait a` la production de TNF-a et d’IFN-g, qui, a` leur tour, induisent la sećre´tion par les cellules e´pidermiques de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) et d’autres che´mokines. Ces agents chimiotactants creént un afflux de monocytes du sang vers le derme ou` ils se diffe´rencient en macrophages et cellules dendritiques mye´loı¨des. Rećiproquement, les cellules T activeés, par les cytokines sećre´teés ou bien par les molećules membranaires induites tel que le CD40L peuvent reágir avec les cellules dendritiques immatures, pour induire leur activation. 5.3. Re´seau cytokinique dans le psoriasis Le psoriasis est certainement la dermatose inflammatoire chronique associeé a` la production la plus importante de cytokines et che´mokines. Les cytokines de type TH1 (pro-inflammatoires tels que l’IFNg, l’IL2, le TNFa et l’IL-12) sont pre´dominantes dans le site le´sionnel. Le roˆle de chaque cytokine sera de´taille´ ci-dessous. 5.3.1. Le TNFa Cette cytokine est au centre de la physiopathologie du psoriasis comme le montre l’effet the´rapeutique spectaculaire des molećules biologiques capables de bloquer son action (anticorps anti-TNFa et anti-rećepteurs solubles du TNFa) [45]. Cette cytokine joue un roˆle important dans le de´veloppement de la pathologie par l’induction et la persistance des le´sions psoriasiques. Par ailleurs, Le TNFa active les ke´ratinocytes et induit la production d’un large panel de molećules dont des che´mokines capables d’attirer dans l’e´piderme

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les neutrophiles, les macrophages et les LT me´moires spećifiques. En outre, les taux e´leve´s de TNFa stimuleraient la migration des cellules dendritiques de l’e´piderme vers le derme puis vers les ganglions lymphatiques drainant la peau. D’autre part, il est possible que le TNFa puisse induire la prolife´ration des ke´ratinocytes en pre´sence d’autres molećules de l’inflammation psoriasique. En effet, de nombreux facteurs de croissance sont produits localement sous l’effet direct du TNFa notamment le KGF (keratinocyte growth factor), le VEGF et le NGF (nerve growth factor) [46,47]. 5.3.2. L’IL23 Cette cytokine semble aussi eˆtre impliqueé dans la physiopathologie du psoriasis. Comparativement a` une peau saine, la concentration de L’IL23 est augmenteé dans les le´sions psoriasiques. Cette cytokine interviendrait par l’induction des lymphocytes TH17, productrices de l’IL-17, qui jouent un roˆle important dans le de´veloppement des le´sions de psoriasis en favorisant l’inflammation et la prolife´ration des ke´ratinocytes. Le roˆle de cette cytokine a e´te´ aussi mis en e´vidence in vivo. En effet, il a e´te´ montre´ que l’injection intradermique de l’IL-23 a` une souris geńe`re une inflammation de´pendante du TNFa induisant un e´rythe`me, une hyperplasie e´pidermique et une parake´ratose. De plus, des e´tudes cliniques reáliseés avec deux anticorps monoclonaux humains dirige´s contre la sous-unite´ p40 de l’IL23 (ustekinumab et ABT874) montrent une grande efficacite´ dans le traitement des patients atteints d’un psoriasis [48–50]. 5.3.3. L’IL17 Cette cytokine pro-inflammatoire, secre´teé essentiellement par les cellules TH17, agirait en synergie avec le TNFa et l’INFg pour l’induction de la sećre´tion, par les ke´ratinocytes, du TNFa de l’IL6 et de l’IL8 ainsi que d’autres cytokines pro-inflammatoires [38,51].

Fig. 11. Sche´ma rećapitulatif du mećanisme pathologique au cours d’une le´sion « mature » du psoriasis : dans une le´sion psoriasique, Il existe a` la fois une interde´pendance intime entre l’e´piderme et l’infiltrat inflammatoire et une balance entre le syste`me immunitaire inne´ et acquis. Les che´mokines produits par les ke´ratinocytes le´sionnels de l’e´piderme agissent sur les syste`mes immunitaires inne´ et acquis simultane´ment en stimulant, d’une part, les cellules dendritiques, les neutrophiles et les autres me´diateurs inne´s et d’autres part les cellules T. Les ke´ratinocytes secre`tent aussi des cytokines et des facteurs de croissance qui provoquent l’alte´ration de l’expression de certains ge`nes, l’hyperplasie re´geńe´ratrice observeé au cours de la maladie et l’induction des molećules d’adhe´sion des cellules T a` la surface des ke´ratinocytes eux-meˆmes. Les cytokines secre´teés par les cellules du syste`me immunitaire agissent a` leur tour sur les ke´ratinocytes pour induire l’expression de ge`nes inflammatoires et stimuler la prolife´ration cellulaire. Paralle`lement, au niveau du derme, un tissu lymphoı¨de s’organise dans lequel les molećules des deux syste`mes immunitaires (inne´ et acquis) inter-reágissent. La composante geńe´tique impliqueé dans l’apparition de ces mećanismes pathologiques est complexe et fait intervenir une dizaine ou plus de re´gions de susceptibilite´s qui a leur tours interagissent avec les facteurs environnementaux pour agir au niveau des tissus de la peau et du syste`me immunitaire [8].

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5.3.4. L’IFNg Secre´te´ par les cellules TH1, les cellules NK-T, les TCD8 et les cellules NK, l’IFNg joue un roˆle important dans l’immunite´ contre les virus, les bacte´ries et certains champignons dans les conditions normales. Plusieurs e´tudes ont montre´ que l’expression de cette cytokine est augmenteé dans les le´sions psoriasiques. L’IFNg participerait au de´veloppement de la pathologie par la stimulation de la prolife´ration des ke´ratinocytes [7] et par l’induction de la transcription de ge`nes de molećules d’adhe´sions et de che´mokines dans ces cellules [52,53] (Fig. 11). 6. Mode`les animaux Rećemment, des e´tudes utilisant des mode`les de souris transgeńiques obtenus par ajout de ge`nes ainsi que des souris knock out (obtenues par suppression de ge`nes) ont permis de dećouvrir que l’hyperprolife´ration ke´ratinocytaire, l’hypervascularisation et la re´ponse cellulaire immunitaire, sont trois mećanismes e´troitement lie´s au cours de la gene`se des le´sions psoriasiques. En effet des souris transgeńiques, pre´sentant une surexpression, au niveau de la peau, de facteurs de croissance spećifiques des ke´ratinocytes (comme l’amphiregulin [54]), des cellules vasculaires endothe´liales (comme le VEGF) [55] ou des leucocytes (comme l’IL23) [56], ont e´te´ obtenues. Dans chacun des cas, le type cellulaire cible montre une hyperplasie ou une activation excessive, et les changements s’e´tendent rapidement vers les trois manifestations pathologiques a` savoir : l’hyperplasie ke´ratinocytaire, l’augmentation de la vascularisation et l’infiltration dermique par des mononucleáires leucocytes incluant des cellules T. Toutes ces alte´rations sont semblables a` celles rencontreés au cours du psoriasis. Les souris chez lesquelles le VEGF a e´te´ surexprime´ montrent une re´ponse d’hypersensibilite´ exage´reé et une reáction inflammatoire prolongeé [57]. Des manifestations cutaneés similaires ont e´te´ e´galement obtenues par l’induction inapproprieé d’inte´grines au niveau des keratinocytes suprabasaux [58]. Ce re´sultat est la conse´quence, chez des souris transgeńiques de la surexpression du STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) par les ke´ratinocytes e´pidermiques [59] ou encore, chez des souris Knock out pour le ge`ne codant pour l’IRF2 (l’interferon-regulatory factor2), qui est un facteur de transcription re´gulant ne´gativement l’interfe´ron [60]. Dans chacun de ces mode`les transgeńiques, les alte´rations de la re´gulation des ge`nes de l’immunite´ ou des ge`nes implique´s dans la stimulation des mećanismes immunitaires provoque directement ou indirectement un e´tat d’alte´ration de l’e´pithe´lium d’un coˆte´ et des vaisseaux sanguins de l’autre, manifestations similaires a` celles observeés au cours du psoriasis chez l’homme. D’autre part, il a e´te´ de´montre´ que les cellules T peuvent a` elles seules et d’une manie`re directe provoquer toutes ces reáctions

cutaneés, comme dans le cas par exemple des souris transplanteés avec des cellules TCD4 + CD45RBhi montrant un pheńotype semblable au psoriasis [61]. Ainsi, il y a comme une hyperreáctivite´ convergente entre les acteurs du syste`me immunitaire, l’hyperplasie vasculaire, et l’hyperprolife´ration ke´ratinocytaire qui peut eˆtre obtenue par l’activation se´lective de seulement un type cellulaire. Cependant, dans certains cas, l’hyperprolife´ration ke´ratinocytaire peut eˆtre obtenue inde´pendamment des alte´rations immunes ou vasculaires. Tel est le cas de la souris transgeńique pour le ge`ne du rećepteur de l’IL20 [62]. Les mode`les de souris sont des outils importants qui peuvent nous aider a` comprendre comment les changements in vivo, au niveau de l’expression de certaines cytokines ou des voies de la croissance cellulaire contribuent a` la pathologie de la peau, meˆme si les changements cutane´s observe´s chez ces mode`les ne refle`tent pas exactement ceux qui se produisent dans la maladie humaine. 7. Geńe´tique du psoriasis 7.1. Principaux loci de susceptibilite´ au psoriasis (loci PSORS) Durant les dix dernie`res anneés, plusieurs e´tudes de liaison geńe´tique par tours de geńomes ont e´te´ reáliseés en utilisant des ADNs de familles multiplexes (comportant plus que deux individus atteints) pour localiser le ou les ge`nes confe´rant la susceptibilite´ geńe´tique au psoriasis [63]. De plus, les e´tudes d’association familiales et de cas/te´moins ont e´galement e´te´ utiliseés pour confirmer l’association geńe´tique entre le pheńotype malade et un variant alle´lique de pre´disposition particulier apre`s comparaison avec des controˆles sains et apparie´s (en aˆge, sexe et origine geógraphique) de la meˆme population. Toutes ces analyses geńe´tiques ont conduit a` la mise en e´vidence de 19 loci de susceptibilite´ dans 18 chromosomes diffe´rents nomme´s PSORS (PSORiasis Susceptibility ou locus de susceptibilite´ au psoriasis) [64], contribuant chacun a` la pre´disposition de la maladie avec un effet diffe´rent (effet majeur ou effet mineur). Le plus constamment identifie´ est sans conteste le locus 6p21.3 (PSORS1) (Fig. 12) qui correspond au locus HLA et qui est conside´re´ comme e´tant le locus a` effet majeur, controˆlant a` lui seul environ 50 % de la geńe´tique du psoriasis [65–67]. Ont e´galement e´te´ mis en e´vidence avec une valeur de liaison geńe´tique significative (p < 0,01) les loci suivant : 17q25 (PSORS2) [68,69], 4q34 (PSORS3) [70] 1q21 (PSORS4) [65], 3q21 (PSORS5), 19p13 (PSORS6), 1p (PSORS7) [71], 4q28 (PSORS9) [72] et 18p11 [73]. D’autres loci, tels que 20p [69,74] 8q [67], 14q [67], 15p [69,75,76] 16q [76], 3p [77] et 2p21 [75] ont montre´ une valeur suggestive de liaison geńe´tique (0,01 < p < 0,05 ou LOD score > 1) et semblent constituer des loci a` effets mineurs. Certaines de ces re´gions candidates ont e´te´ inde´pendamment reproduites par d’autres e´quipes, cependant la majorite´ d’entre elles nećessitent encore des confirmations. Le Tableau 1 re´sume les

Fig. 12. Carte geńe´tique du locus PSORS1 : le locus de susceptibilite´ PSORS1 est localise´ au niveau de la re´gion CMH, les ge`nes candidats pre´disposant au psoriasis sont repre´sente´s par les rectangles horizontaux : CCHCR1 : coiled-coil a-helical rod protein 1 ; CDSN : corneodesmosin ; ERVK : endogenous retrovirus K ; HCG27 : HLA-complex group 27 ; HSP70 : heat-shock protein 70 ; kb : kilobases ; POU5F1 : POU domain, class 5, transcription factor-1 ; PSORS1C3 : PSORS1 candidate 3 ; TAP : transporter associated with antigen processing ; TCF19 : transcription factor-19.


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Tableau 1 Principales re´gions de susceptibilite´ geńe´tique au psoriasis avec les diffe´rents ge`nes implique´s, les polymorphismes et les mutations retrouve´s. Chromosomes/(loci)/ localisation Chromosome 1 1p : PSORS7 Liaison aux marqueurs microsatellites : D1S197 et D1S200 1p31.3

Ge`nes candidats

IL23R

IL12B (interleukin23 receptor precursor) 1q21 : PSORS4

EDC (complexe de diffe´renciation e´pidermique) LCE (late cornified envelop)

1q31

Chromosome 3 3q21 (PSORS5) Liaison aux marqueurs microsatellites : D3S1269 et D3S1551 3p Liaison aux marqueurs microsatellites : D3S1768 et D3S2409 Chromosome 4 4q35.1 (PSORS3) Liaison au marqueur microsatellite D4S1535 4q28.3 (PSORS9)

Chromosome 6 [85] 6p21 (PSORS1)

IL-10

SLC12A8 (solute carrier family 12 member A8)

Chromosome 8 8q Liaison au marqueur microsatellite DS284 Chromosome 15 15p D15S817 (liaison)

Chromosome 16 16q12 (PSORAS1) Liaison aux marqueurs microsatellites D16S110, D16S3255 et D16S3038 Chromosome 17 [69] 17q 25.1 (PSORS2) Liaison aux marqueurs microsatellites : D17S784, D17S928

rs11209026, rs7530511 (CG) au niveau du promoteur rs3212227– rs6887695 localise´ dans la re´gion 3’-UTR (AG) De´le´tion EDC polymorphisme de nombre de copies, LCE3C_LCE3D_del Polymorphismes SNPs : rs4112788 LCE3D(T), rs4085613 LCE3D (A), rs4845454 LCE3A(C), rs1886734 LCE3A (T) Promoteur : marqueur microsatellite interleukin10.G13 allele (144 bp)

Haplotype forme´ par 5 SNPs, non codant

Population

Re´fe´rences

Population caucasienne (familles)

Veal et al., 2001 [71]

Population d’Ame´rique du Nord (cas/te´moins)

Garcia et al., 2008 [49]

Population d’Ame´rique du Nord (cas/te´moins)

Garcia et al., 2008 [49]

Population espagnole (cas/ te´moins)

de Cid et al., 2009 [78]

Population chinoise (cas/ te´moins)

Zhang et al., 2009 [79]

Population allemande (cas/ te´moins + familles)

Asadullah et al., 2001 [80] Hensen et al., 2003 [81]

Population sue´doise (familles)

Enlund et al., 1999 [82] Hewett et al., 2002 [83]

Population italienne (familles)

Sagoo et al., 2004 [72] Samuelsson et al., 1999 [77]

IRF2 (interferon-regulatory factor 2)

921 SNP (G), dans l’exon 9

Population allemande (familles)

Foerster et al., 2004 [84]

MGST2 (microsomal glutathione S-transferase 2)

Q76 K (g.29245C-A) dans l’exon 3 mutation non synonyme

Population chinoise (familles)

Yan et al., 2006 [85]

HCR/CDSN

Haplotype de risque : HCR325 : rs130076, HCR-1723 : rs130079, (CG) HCR-2327 : rs1576 et CDSN971 : rs1062470 (CC)

Population finlandaise (familles)

Asumalahti et al., 2002 [86]

Population caucasienne (familles + cas/te´moins) Population caucasienne (cas/ te´moins)

Trembath et al., 1997 [67]

HLA-C (human leukocyte antigen C) TNF (tumor necrosis factor)

6q25.1

Polymorphismes dećrits (alle`le de risque)

SUMO4 (small ubiquitin-like modifier 4 protein)

2SNPs au niveau de la re´gion promotrice : 238 et 308 (AA) M55V

Mossner et al., 2005 [87] Reich et al., 1999 [88]

Population caucasienne (familles UK)

Trembath et al., 1997 [67]

Population sue´doise (familles)

Sagoo et al., 2004 [72] Samuelsson et al., 1999 [77] Sun et al., 2008 [75]

Population irlandaise (familles)

Nair et al., 1997 [69]

Population ame´ricaine (familles)

Tomfohrde et al., 1994 [68] Capon et al., 2001 [89] Capon et al., 2004 [90] Hwu et al., 2005 [91]


18 Tableau 1 (Suite ) Chromosomes/(loci)/ localisation

17q terminus

Ge`nes candidats

Polymorphismes dećrits (alle`le de risque)

Population

Re´fe´rences

SLC9A3R1 (Solute Carrier Family 9 (sodium/hydrogen exchanger), member 3 regulator 1) NAT9 (N-acetyltransferase 9) RAPTOR (regulatory associated protein of mTOR)

Haplotype de 5 SNPs : rs745318, rs734232, rs895691, rs12797, rs2305214 (TAAAA) se trouvant entre les deux ge`nes : SLC9A3R1/NAT9 Haplotype de trois SNPs : rs1564864, rs2019154, et rs869190 (TCG) Mutation : duplication 55_56 dup CC (exon 2) Mutation c.–625A > C (re´gion promotrice)

Population caucasienne

Helms et al., 2003 [92]

Population caucasienne

Famille juive marocaine

Hara et al., 2002 ; [93] Helms et al., 2003 [92] Kim et al., 2002 [94] Birnbaum et al., 2006 [95]

Population chinoise (triades)

Yang et al., 2008 [96]

Famille europeénne Famille taiwanaise Enfant psoriasis pustumeux

Jordan et al., 2012 [97]

Population finlandaise (familles)

Asumalahti et al., 2003 [73] Mikelsaar et al., 2002 [98]

Population allemande (familles)

Hensen et al., 2003 [99] Lee et al., 2000 [100]

Population caucasienne (familles originaires de la Grande Bretagne + familles françaises)

Lesueur et al., 2007 [74] Nair et al., 1997 [69]

ZNF750

Chromosome 18 CARD14

Mutations : c.349G > A (p.Gly117Ser) c.349þ5G > A c.413A > C (p.Glu138Ala)

18 p11 Liaison aux marqueurs microsatellites : D18S63 et D18S464 Chromosome 19 19p13 (PSORS6) Liaison aux deux marqueurs microsatellites : D19S922 et D19S916 Chromosome 20 ADAM33

Haplotype forme´ par 3 SNPs : rs512625, rs2280089, rs535964 (AGT)

principaux loci de susceptibilite´ geńe´tique au psoriasis, leurs localisations sur le geńome humain, ainsi que les principaux ge`nes candidats qui y sie`gent (Tableau 1). 7.1.1. La re´gion CMH, chromosome 6p21 (PSORS1) Cette re´gion est nommeé PSORS1 et est localiseé dans la re´gion 6p21 (Fig. 12) au niveau de la re´gion des ge`nes du CMH (complexes majeur d’histocompatibilite´), c’est le seul locus qui fut retrouve´ associe´ au psoriasis a` travers plusieurs e´tudes de liaison sur des familles psoriasiques de diffe´rentes origines ethniques. Plusieurs ge`nes dans ce complexe sont associe´s avec plusieurs maladies auto-immunes comme le diabe`te type-1, l’arthrite rhumatoı¨de, le lupus e´rythe´mateux syste´mique (SLE) et la maladie inflammatoire de l’intestin (maladie de Chron) [63,101]. Pour le psoriasis la plus forte association a e´te´ retrouveé avec les alle`les de l’HLA classe I (Fig. 12) et plus particulie`rement l’alle`le HLACW6. 7.1.1.1. Le syste`me HLA. L’association entre le psoriasis et certains groupes HLA est aujourd’hui un fait bien e´tabli [102]. Les groupes se´rologiques B13, B17, B39, B57, Cw6 et Cw7, ainsi que DR4 et DR7 sont particulie`rement repre´sente´s, mais c’est sans conteste l’alle`le Cw6*0602 (Cw6) qui pre´sente l’association la plus forte avec la maladie chez les patients d’Europe du Nord et d’Ame´rique du Nord [102–104] alors que le lien se fait plutoˆt avec l’alle`le Cw7 chez les patients Orientaux, cette association a e´te´ surtout retrouveé chez les psoriasiques de type I [105]. Une me´taanalyse se´rologiques confirme cette association avec des odds ratio compris entre 1,54 et 25,27 pour le psoriasis vulgaire et jusqu’a` 33,57 pour le psoriasis en gouttes [106]. En fait, cette association met en e´vidence deux haplotypes a` risque principaux qui sont HLA-A2-B13, Cw6-DR7-DQA1*0201 et HLA-A1-B17 Cw6-DR7DQA1*0201 [107]. Plus prećise´ment, c’est l’alle`le HLA-Cw6 qui est le plus fortement repre´sente´, essentiellement chez les

psoriasiques de type I comme de´fini ci-dessus [108,109]. Les patients atteints de psoriasis de type I se caracte´risent e´galement par la pre´sence significativement plus fre´quente de l’haplotype : HLA-DQA1*0201-DQB1*0201-DRB1*0701/02 [107]. Toutefois, la pre´sence de l’alle`le Cw6 que l’on retrouve chez environ un individu sur 10 dans la population geńe´rale n’est ni nećessaire ni suffisante a` elle seule pour de´velopper la maladie. En effet, 10 % seulement des individus qui le posse`dent de´veloppent un psoriasis au cours de leur vie, et il n’est pre´sent que chez 2/ 3 environ des patients d’Ame´rique du Nord et d’Europe du Nord. Cependant, il existe un lien direct entre la fre´quence du marqueur HLACW6 dans une population et la pre´valence du psoriasis dans la meˆme population. En effet, comme dećrit plus haut, la pre´valence du psoriasis varie significativement selon l’origine ethnique. Elle atteint des valeurs e´leveés (2 a` 5 %) dans la population de l’Europe du Nord et des valeurs tre`s faibles (0,1–0,3) dans la population du Moyen Orient et de la Chine. En paralle`le, la fre´quence de l’alle`le HLACw6 corre`le bien avec la pre´valence ethnique de la maladie, puisque l’alle`le Cw6 est relativement fre´quent dans la population Nord Europeénne et qu il est peu fre´quent dans la population chinoise (0,06–0,01) [110]. La nature prećise du lien HLA-psoriasis, et notamment entre le groupe Cw6 et la maladie, est toujours l’objet de de´bats. Y a-t-il une implication e´tiologique et pathogeńique directe du groupe HLA : une molećule HLA particulie`re (notamment Cw6), autorisant la pre´sentation d’un antige`ne particulier (notamment un auto-antige`ne ou un pseudo autoantige`ne par un pheńome`ne de mime´tisme molećulaire) au syste`me immunitaire, induisant alors une cascade immunologique proche d’une auto-immunite´ ? Ou cette liaison est-elle indirecte, dećoulant d’un simple de´se´quilibre de liaison avec un ou plusieurs «vrais» ge`nes de susceptibilite´ par un effet «fondateur», et que, ou par la proximite´ imme´diate de ces ge`nes au locus HLA (locus PSORS1) ?


La premie`re hypothe`se a conduit certains auteurs a` souligner que les molećules HLA-C les plus fre´quemment associeés au psoriasis majoritairement l’alle`le HLA Cw6 surtout, mais aussi les alle`les Cw4, Cw7, Cw12, contenaient, pour beaucoup d’entre elles, une alanine en position 73 dans leur domaine a, notamment chez les patients japonais [111], mais e´galement caucasiens [112]. Toutefois, cette association se retrouve moins marqueé dans ce dernier groupe de population, et ne concerne essentiellement voire uniquement que les psoriasis de type I. De plus, l’alanine en position 73 semble eˆtre moins discriminative que la pre´sence de l’alle`le HLA-Cw6 dans la de´termination de la susceptibilite´ a` la maladie [108]. Par conse´quent, la plupart des e´tudes consacreés au locus HLA et baseés sur les de´se´quilibres de liaison geńe´tiques, privile´gient plutoˆt la deuxie`me hypothe`se. De plus, l’association de HLA-Cw6 avec le psoriasis, qui a e´te´ initialement mise en e´vidence dans la population finlandaise [104], est actuellement connue pour eˆtre due a` un de´se´quilibre de liaison avec un variant voisin. Cette hypothe`se est soutenue par plusieurs observations. Le psoriasis se´gre´ge´ avec l’haplotype HLA-Cw7, HLA-B8 dans de rares familles Europeénnes [113]. HLA-Cw6 peut donner un risque diffe´rent selon la population e´tudieé : il est pre´sent chez 59 % des patients bre´siliens psoriasiques contre seulement 8–28 % de patients japonais [18]. Par ailleurs, les e´tudes de liaison geńe´tique, utilisant la me´thode des logarithmes des odd scores (Lod scores), n’ont pas retrouve´ de liaison statistiquement significative avec les ge`nes codant pour les molećules HLA-I. Certains auteurs ont retrouve´ un lien plus net avec le locus du TNF-a (situe´ entre les locus HLA classe I et HLA classe II) qu’avec les loci de classe I eux meˆme [114]. Enfin, il ne peut eˆtre exclu que les ge`nes HLA interviennent par un mećanisme d’e´pistasie, c’est-a`-dire en agissant a` distance sur d’autres ge`nes plus ou moins proches, qui seraient les «vrais» ge`nes de susceptibilite´ et dont le fonctionnement serait modifie´ par les ge`nes HLA de classe I. 7.1.1.2. Autres ge`nes au locus PSORS1. Actuellement, il y a une grande controverse sur l’emplacement exact du variant PSORS1. Dans la population Sarde, le locus PSORS1 a e´te´ localise´ dans une re´gion de 70 kilobases (Kb) contenant les ge`nes : HCG27, PSORS1C3, POU5F1, TCF19, CCHCR1, SPR1, SEEK1, CDSN et STG et excluant les ge`nes qui codent pour les molećules HLA de classe I classiques HLA-A, HLA-B et HLA-C [115]. Cependant, une e´tude rećente qui a affine´ la recherche dans cette re´gion, effectueé sur des patients ame´ricains et allemands atteints de psoriasis a conclu que le variant PSORS1 se trouverait dans une re´gion s’e´tendant sur une distance de 60 Kb te´lomerique a` la re´gion HLA-C, appeleé haplotype de risque 1 (RH1) [116] et dans une re´gion contenant le ge`ne codant pour un re´trovirus endoge`ne K (ERVK). Neánmoins, les re´sultats de ces deux dernie`res e´tudes montrent un petit chevauchement quant a` la localisation de PSORS1, qui continue a` eˆtre un de´fi et d’ou`, l’implication de HLA-C ne peut pas eˆtre exclue. D’autre part, l’association la plus e´vidente retrouveé avec le psoriasis, dans une e´tude anglaise et une autre e´tude inde´pendante ame´ricaine a concerne´ deux marqueurs localise´s entre HLA-C et HLA-B, indiquant que PSORS1 pourrait eˆtre un variant qui re´gulerait l’expression des ge`nes HLA-C ou autres ge`nes qui se trouveraient dans l’intervalle des ge`nes CMH classe I [117]. Deux ge`nes se situant dans la re´gion PSORS1 ont e´te´ particulie`rement e´tudie´s par rapport a` leur roˆle dans la susceptibilite´ au psoriasis. Le premier code pour la proteíne CCHCR1 (coiled-coil a-helical rod protein 1) ; auparavant connu comme HCR et l’autre code pour la corneódesmosine (CDSN). Les deux ge`nes sont diffe´remment exprime´s dans la peau psoriasique par rapport a` la peau normale. La structure secondaire du variant de la proteíne CCHCR1 codeé par l’haplotype associe´ au psoriasis pre´senterait, un

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premier domaine a–he´licoı¨dal plus court que la normale, pouvant ainsi affecter l’antigenicite´ ou les proprie´te´s biochimiques de la proteíne. La proteíne CCHCR1 est surexprimeé par les ke´ratinocytes dans les le´sions psoriasiques par comparaison aux tissus de la peau normale [86], et son expression est controˆleé par l’IFN-g. Dans les le´sions psoriasiques, la proteíne CCHCR1 est pre´sente dans le noyau et le cytoplasme des ke´ratinocytes basaux a` la bordure de la papille dermique mais absente a` sa base, ou` la prolife´ration est maximale. Ceci indique que la proteíne CCHCR1 pourrait re´guler ne´gativement la diffe´renciation et la prolife´ration des ke´ratinocytes. Dans le meˆme contexte, la surexpression de CCHCR1, dans la peau de souris, donne quelques caracte´ristiques des le´sions de psoriasis (telle que la surexpression des ke´ratines 6, 16 et 17) [118]. La proteíne CDSN est exprimeé par les ke´ratinocytes terminaux diffe´rencie´s dans la gaine inte´rieure de la racine des follicules capillaires. Elle est localiseé aux desmosomes modifie´s qui assurent la cohe´sion intercellulaire des ke´ratinocytes dans les couches supe´rieures de l’e´piderme (repre´senteés par les couches granulaires et cornifieés). Les deux domaines terminaux riches en glycine et en se´rine de la proteíne CDSN, qui sont essentiels pour l’adhe´sion cellulaire, sont partiellement clive´s au cours de la desquamation [119]. Il est a` noter, que dans la peau psoriasique, certains e´le´ments de re´gulation, localise´s directement en amont du ge`ne CDSN permettent son expression d’une manie`re se´lective dans les couches granulaires et cornifieés en re´ponse a` un stress mećanique, mais ces e´le´ments ne semblent pas re´guler l’expression de la proteíne CDSN dans l’e´piderme normal [119]. La proteíne CDSN est aussi sur exprimeé dans les le´sions psoriasiques [120], et cette surexpression dans les corneocytes psoriasiques peut eˆtre a` l’origine de la desquamation aberrante observeé au cours du psoriasis. La peńe´trance du locus PSORS1 est estimeé entre 10 et 15 %, indiquant que d’autres variants geńe´tiques et/ou facteurs environnementaux sont implique´s dans l’apparition de la maladie. L’identification de ces facteurs sera tre`s importante pour comprendre la contribution reélle de PSORS1 a` la susceptibilite´ au psoriasis. Si PSORS1 code pour un variant proteíque spećifique de la peau plutoˆt qu’un alle`le HLA classique codant une proteíne particulie`re qui reconnaıˆt un antige`ne particulier, alors sa contribution dans l’apparition du psoriasis pourrait eˆtre le re´sultat d’une alte´ration de la re´ponse des ke´ratinocytes a` un stimulus immun, et ces variants modifie´s pourraient inclure ceux qui alte`rent l’activite´ du syste`me immunitaire. 7.1.2. La re´gion PSORS2 (17Q25) Des e´tudes de liaison par tours de geńomes [89,90] et Des e´tudes d’association [68], ont permis de mettre en e´vidence d’autres loci de susceptibilite´ au psoriasis, inde´pendant du locus CMH, au niveau du chromosome 17q25 appele´ la re´gion PSORS2. Le premier locus qui fut nomme´ PSORS2 a e´te´ tout d’abord mis en e´vidence par une e´tude de liaison geńe´tique par tour de geńome sur un set de huit familles multiplexes d’origine ame´ricaine (19 atteints et 12 sains) au niveau de la re´gion chromosomique 17q25. Le LOD score le plus e´leve´ (LOD = 5,33) fut trouve´ avec le marqueur D17S784, qui pre´sente une forte peńe´trance [121]. Une autre e´tude reáliseé sur un seul large pedigree originaire de Taiwan, a re´plique´ la liaison initialement rapporteé avec le marqueur D17S784 (LOD = 7,67 a` u = 0,01) mais identifie e´galement une nouvelle liaison avec un autre marqueur microsatellite le plus te´lome´rique du chromosome 17q : D17S928 (LOD = 4,58), localisant ainsi le locus PSORS2 a` une re´gion plus distale par rapport a` la re´gion17q25 [91,122]. Ce re´sultat fut rećemment confirme´ par une troisie`me e´tude ayant porte´ sur une seule famille Marocaine d’origine Juive. En

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effet, la maladie, au sein de cette famille est aussi lieé au marqueur D17S928 (LOD 8,79 a` u = 0) et se´gre`ge avec une mutation frame shift, (duplication CC) a` transmission dominante touchant l’exon 2 du ge`ne ZNF750. Ce ge`ne code pour la proteíne C2H2 en doigt de Zinc qui s’exprime au niveau des ke´ratinocytes, mais dont l’implication directe dans la pathologie n’est pas encore bien e´tablie [95]. D’autres variants, au niveau de la re´gion 50 UTR du ge`ne ZNF 750 ont e´te´ rapporte´s. Ces variants sont les suivants : 625 (A en C), 319 (C en T), +46 (C en T). L’implication fonctionnelle de ces variants n’est pas encore bien e´tablie mais ces variations pourraient alte´rer l’activite´ du promoteur du ge`ne ZNF750 [95,96]. Rećemment, le locus PSORS2 a e´te´ identifie´ comme e´tant le ge`ne CARD14 (caspase recruitment domain family, member 14) [97]. Ce ge`ne est un activateur de la voie NFkB, qui active le facteur de transcription nećessaire a` la transcription de plusieurs ge`nes implique´s dans l’inflammation et l’immunite´. Jordan et al. ont retrouve´ trois mutations au niveau de ce ge`ne qui seraient responsable de la maladie. Ces mutations sont : c.349G > A (p.Gly117Ser) dans une famille d’origine europeénne, c.349þ5G > A dans une famille taı¨wanaise, les deux mutations alte`rent un site d’e´pissage au niveau de l’exon 3 [97]. La troisie`me mutation est une mutation de novo, c.413A > C (p.Glu138Ala) chez un enfant atteint de psoriasis pustuleux. Les trois mutation sur activent la voie NFkB [104]. Rećemment, notre e´quipe a confirme´ que la mutation c.349G > A (p.Gly117Ser) se´gre´ge´ avec la maladie chez une famille Tunisienne [123]. Un deuxie`me locus, proximal de la re´gion PSORS2 initialement e´tablie, fut identifie´ a` travers une e´tude d’association reáliseé sur une population de patients d’origine Ame´ricaine. Ainsi, un haplotype commun comprenant 5 marqueurs SNPs a e´te´ e´tabli dans cette re´gion (rs745318/T, rs734232/A, rs895691/A, rs12797/ A, rs2305214/A) [92]. Ce locus comprend deux ge`nes : le ge`ne SLC9A3R1 (solute carrier family 9 [ećhangeur de sodium et d’hydroge`ne]), isoforme 3, re´gulateur1 ; et le ge`ne NAT9 (Nace´tyltransfe´rase 9). Ces deux ge`nes codent pour des proteínes qui jouent un roˆle dans la re´gulation ne´gative de l’activation des cellules immunitaires. Ce roˆle apparaıˆt comme e´tant plus prononce´ lorsque l’haplotype non associe´ au psoriasis est pre´sent. Un variant alle´lique, d’un SNP parmi ces cinq, (allele (A) du SNP9), se situant entre les deux ge`nes SLC9A3R1 et NAT9 et plus prećise´ment a` 237 bp en aval du ge`ne SLC9A3R1, conduirait a` la perte du site d’ancrage du facteur de transcription RUNX1 appartenant a` la famille des facteurs de transcription RUNX [92]. Ces facteurs jouent un roˆle important dans le de´veloppement cellulaire he´matopoıë´tique et la se´lection thymique des cellules immunitaires. Un troisie`me locus distal du locus PSORS2 par rapport au marqueur D17S784 a e´te´ identifie´ par tour de geńome sur des familles caucasiennes. Ce locus se situe dans la re´gion du ge`ne codant pour la proteíne RAPTOR (regulatory associated protein of MTOR) [93,94]. MTOR (mammalian target of rapamycine) est une proteíne se´rine/threónine kinase qui re´gule la croissance et la prolife´ration cellulaire en re´ponse a` des stimuli environnementaux, tels que les facteurs de croissance et les cytokines. MTOR est aussi une cible pour les molećules immunosuppressives comme la rapamycine. La proteíne RAPTOR est supposeé s’associer avec MTOR, pour l’inhiber. Elle est surexprimeé pre´fe´rentiellement au niveau du cerveau, des reins et des muscles. Elle est e´galement exprimeé au niveau de la peau le´sionnelle et non le´sionnelle psoriasique [18]. Une e´tude d’association sur des familles originaires d’Ame´rique et de la Grande Bretagne a permis d’identifier des SNPs associe´s a` la maladie et localise´s dans la re´gion intronique de ce ge`ne [98,106]. L’effet fonctionnel de ces associations est encore mećonnu.

7.1.3. Le locus PSORS4 (1q21) La liaison geńe´tique au locus PSORS4 fut initialement identifieé par tour de geńome chez des familles d’origine Italienne au niveau du bras court du chromosome1 (1q21) [65]. Paralle`lement, la liaison a` la meˆme re´gion geńe´tique a e´te´ retrouveé chez des familles multiplexes Ame´ricaines puis reproduite dans une cohorte de triades de la meˆme origine [124]. Ce locus s’e´tend au niveau d’un ensemble de ge`nes appele´ : complexe de diffe´renciation e´pidermique ou EDC sur une distance de 2Mb dans la re´gion 1q21. Ces ge`nes sont implique´s dans la diffe´renciation e´pidermique des ke´ratinocytes. Une e´tude rećente a explore´, par criblage mutationnel, l implication de deux ge`nes candidats, localise´s dans la re´gion EDC. Ces ge`nes sont : le SPRR et le LEP, codant pour la Small proline–rich protein et la late envelope protein respectivement. Ces proteínes sont fortement impliqueés dans la formation de la barrie`re e´pidermique, ce qui supposerait que le locus PSORS4 serait implique´ dans la diffe´renciation terminale des ke´ratinocytes. De plus, une e´tude italienne a mis en e´vidence l’existence d’un effet d’e´pistasie entre le locus majeur PSORS1 et PSORS4, te´moignant d’une interaction geńe´tique entre ces deux loci [125]. Rećemment, une e´tude d’association par tour de geńome sur une population caucasienne a mis en e´vidence une forte association entre le SNP : rs6701216 (T) situe´ au niveau du ge`ne LCE1C (late cornified envelope 1C) faisant partie des ge`nes du complexe EDC [126]. Plus Rećemment, une autre e´tude d’association par tour de geńome sur une population Chinoise de cas/ te´moins a mis en e´vidence une forte association entre le psoriasis et 4 SNPs localise´s dans la re´gion 1q21, au niveau des ge`nes LCE3 : rs4112788 LCE3D (T), rs4085613 LCE3D (A), rs4845454 LCE3A (C), rs1886734 LCE3A (T). Ce groupe de SNPs est localise´ dans un bloc de de´se´quilibre de liaison diffe´rent du premier (rs6701216(T)) et semble de ce fait identifier un locus diffe´rent dans la population Chinoise [79]. Rećemment, un polymorphisme de nombre de copie CNV (copy number variation), correspondant a` une de´le´tion, au niveau de la re´gion EDC, et s’e´tendant sur une distance de 32 Kb a e´te´ rapporte´. Cette de´le´tion, comprend deux ge`nes LCE3C et LCE3B [78]. 7.1.4. Le locus PSORS5 (3q21) Ce locus fut initialement identifie´ par analyse de liaison geńe´tique chez des familles Sue´doises, au niveau du bras long du chromosome 3 (3q21) avec la liaison significative aux deux marqueurs microsatellites : D3S1269/D3S1551[82]. Par la suite une analyse d’association, sur un set de familles originaires de Sue`de a permis de mettre en e´vidence un haplotype commun aux malades. Cet haplotype comprend 5 marqueurs SNPs : (B78797S1-EC2EC10-WIAF343-IAP3) localise´s du coˆte´ 30 UTR du ge`ne SLC12A8 (solute carrier family 12 (bumetanide-sensitive Na-K-Cl cotransporters), member 8) et semble affecter la re´gulation de ce ge`ne [83]. Ce dernier est un membre de la famille des ge`nes codant pour les cotransporteurs couple´s cation-chloride. Il appartient a` une famille de ge`nes qui semble eˆtre impliqueé dans la physiopathologie du psoriasis [83]. Une e´quipe allemande a e´galement mis en e´vidence, sur un set de triades de familles allemandes, une association significative avec le SNP rs2228674, localise´ dans la re´gion 3q21 au niveau du meˆme ge`ne SLC12A8 [127]. Rećemment, une e´tude d’association, ayant porte´ sur des familles originaires de la Grande Bretagne a mis en e´vidence un haplotype de risque qui comprend 3 SNPs (T190(C)-T162(C)-C344 (T)). Cet haplotype est localise´ au niveau du ge`ne CSTA (carbon starvation protein A) localise´ dans la re´gion 3q21 et codant pour la proteíne cystatine A, qui est un inhibiteur de la proteáse responsable de la de´gradation de la cysteíne au niveau la barrie`re


e´pidermique. La proteíne cystatine A est retrouveé dans la sueur humaine et est surexprimeé dans la peau psoriasique [128]. 7.1.5. Le locus PSORS6 (19p13) Une analyse de liaison geńe´tique par tour de geńome a permis d’identifier un autre locus de susceptibilite´ geńe´tique au psoriasis localise´ dans la re´gion chromosomique 19p13 chez des familles d’origine Allemande [129]. Plus tard, une e´tude d’association sur une cohorte de cas/ te´moins de la meˆme population a rapporteé l’existence, d’une part, d’un haplotype a` risque, pre´disposant au psoriasis et, d’autre part, d’un haplotype protecteur contre la maladie [99]. 7.1.6. Le locus PSORS7 (1p) Une liaison confirmeé au niveau de la re´gion 1p, a e´te´ mise en e´vidence chez des familles originaires de la Grande Bretagne, par tour de geńome. La liaison avec une valeur de LOD score maximale fut obtenue au marqueur microsatellite D1S468 (entre D1S197 et D1S200) [71]. Ce marqueur se trouve au niveau du ge`ne MASP-2 qui code pour une se´rine proteáse impliqueé dans la voie de clivage de la molećule C4 du comple´ment et qui a e´te´ incrimineé dans d’autres maladies auto-immunes et inflammatoires [71]. Cette re´gion contient d’autres ge`nes qui interviennent dans le syste`me immunitaire. Particulie`rement, un ge`ne qui code pour la proteíne EPS15, qui constitue un substrat intracellulaire hautement spećifique pour le rećepteur de l’EGF qui est lui-meˆme surexprime´ dans les le´sions psoriasiques [130]. La pre´sence de ces ge`nes candidats, positionnels et fonctionnels dans cette re´gion renforce l’inte´reˆt de lui accorder de plus amples investigations. 7.1.7. Les loci PSORS9 (4q28)/PSORS3 (4q35) La liaison au locus 4q 28-31 fut initialement mise en e´vidence a` travers un e´tude de tour de geńome, reáliseé sur un groupe de patients originaires des populations chinoises et caucasiennes [72]. Plus tard, un groupe de recherche allemand a identifie´ une translocation balanceé chez un patient psoriasique et a localise´ le point de cassure au niveau du ge`ne MGST2 dans la re´gion 4q28.3 (PSORS9) [122]. Par la suite, une e´quipe chinoise a mis en e´vidence, par e´tude de liaison geńe´tique sur des familles chinoises une mutation geńe´tique non synonyme : Q76K (g.29245C-A) au niveau de l’exon 3 du meˆme ge`ne, confirmant ainsi la contribution du locus 4q28 dans la pre´disposition geńe´tique au psoriasis [85]. Le ge`ne MGST2 code pour une proteíne qui catalyse la conjugaison du leukotriene A4 et re´duit le glutathion pour produire le leukotriene C4 [131]. Ce dernier, peut eˆtre par la suite transforme´ en leukotriene B4 qui est un indicateur potentiel de l’e´tat hyper prolife´ratif et inflammatoire. De plus, l’administration de la proteíne MGST2 a` la peau saine peut induire un e´tat similaire a` la le´sion psoriasique [132]. La re´gion 4q comprend un deuxie`me locus de susceptibilite´ (PSORS3, 4q35.1), contenant environ 300 ge`nes. Parmi ces ge`nes deux ge`nes candidats ont e´te´ mis en e´vidence : le ge`ne de l’IL-15 et de l’IFN regulatory factor 2 (IRF-2). Ce dernier semble constituer un ge`ne candidat important puisqu’il est implique´ dans la re´gulation ne´gative de l’INF-g [84]. Le Tableau 1 re´sume les principaux loci de susceptibilite´ geńe´tique au psoriasis avec les diffe´rents ge`nes candidats ainsi que les haplotypes de risque et les populations relatives. 8. Conclusion Les re´sultats des e´tudes geńe´tiques et fonctionnelles, rećonfortent l’hypothe`se de la complexite´ geńe´tique et physiopathologique du psoriasis associant a` une grande he´te´rogeńeíte´ interethnique,

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l’implication de ge`nes multiples. D’un coˆte´ il y a les anomalies de la diffe´rentiation et de l’expression des cellules ke´ratinocytaires et de l’autre une re´ponse exacerbeé et anormale des cellules immunitaires aussi bien celle de l’immunite´ inneé que celle de l’immunite´ adaptative. Tous ces mećanismes physiopathologiques surviennent sur un terrain immunogeńe´tique particulier et sont dećlenche´s par des facteurs environnementaux diverses. D’autres e´tudes geńe´tiques devraient eˆtre envisageés dans le but de confirmer ces donneés et d’explorer les diffe´rents ge`nes candidats. De meˆme, l’e´lucidation des mećanismes molećulaires re´sultant de l’action combineé de tous ces loci de pre´disposition geńe´tique doit passer par des analyses fonctionnelles des ge`nes candidats approprie´s. Dans l’avenir, les e´tudes geńe´tiques doivent eˆtre poursuivies pour re´duire la taille des loci de susceptibilite´ et identifier, e´ventuellement, de nouveaux ge`nes candidats. Paralle`lement, l’e´tude fonctionnelle des proteínes codeés par ces ge`nes est nećessaire pour mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie complexe. Mieux comprendre la physiopathologie du psoriasis aboutira peut eˆtre a` de nouvelles pistes the´rapeutiques baseés sur l’utilisation de molećules biologiques (la biothe´rapie) dans le traitement de cette pathologie et c’est de ces recherches que de´pendra notre capacite´ a` pre´venir et a` gue´rir cette maladie parfois ˆ teuse sur le plan socioećonomique. tre`s invalidante et tre`s cou Re´fe´rences [1] Boehncke WH, Dressel D, Zollner TM, Kaufmann R. Pulling the trigger on psoriasis. Nature 1996;379:777. [2] Bos JD, De Rie MA. The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations. Immunol Today 1999;20:40–6. [3] De Rie MA, Goedkoop AY, Bos JD. Overview of psoriasis. Dermatol Ther 2004;17: 341–9. [4] Guilhou JJ, Dubertret L, Crickx B, Grosshans E. [Psoriasis]. Ann Dermatol Venereol 2002;129:S113–8. [5] Trozak DJ. Histologic grading system for psoriasis vulgaris. Int J Dermatol 1994;33:380–1. [6] Arnold R, Seifert M, Asadullah K, Volk HD. Crosstalk between keratinocytes and T lymphocytes via Fas/Fas ligand interaction: modulation by cytokines. J Immunol 1999;162:7140–7. [7] Bata-Csorgo Z, Hammerberg C, Voorhees JJ, Cooper KD. Intralesional T lymphocyte activation as a mediator of psoriatic epidermal hyperplasia. J Invest Dermatol 1995;105:89S–94S. [8] Lowes MA, Bowcock AM, Krueger JG. Pathogenesis and therapy of psoriasis. Nature 2007;445:866–73. [9] Bos JD, Hulsebosch HJ, Krieg SR, Bakker PM, Cormane RH. Immunocompetent cells in psoriasis. In situ immunophenotyping by monoclonal antibodies. Arch Dermatol Res 1983;275:181–9. [10] Zhou X, Krueger JG, Kao MC, Lee E, Du F, Menter A, et al. Novel mechanisms of T cell and dendritic cell activation revealed by profiling of psoriasis on the 63,100-element oligonucleotide array. Physiol Genomics 2003;13:69–78 [533]. [11] Mansbridge JN, Knapp AM. Changes in keratinocyte maturation during wound healing. J Invest Dermatol 1987;89:253–63. [12] Hertle MD, Kubler MD, Leigh IM, Watt FM. Aberrant integrin expression during epidermal wound healing and in psoriatic epidermis. J Clin Invest 1992;89: 1892–901. [13] Krane JF, Gottlieb AB, Carter DM, Krueger JG. The insulin-like growth factor I receptor is overexpressed in psoriatic epidermis, but is differentially regulated from the epidermal growth factor receptor. J Exp Med 1992;175: 1081–90. [14] Bowcock AM, Krueger JG. Getting under the skin: the immunogenetics of psoriasis. Nat Rev Immunol 2005;5:699–711. [15] Ansel JC, Tiesman JP, Olerud JE, Krueger JG, Krane JF, Tara DC, et al. Human keratinocytes are a major source of cutaneous platelet-derived growth factor. J Clin Invest 1993;92:671–8. [16] Viac J, Palacio S, Schmitt D, Claudy A. Expression of vascular endothelial growth factor in normal epidermis, epithelial tumors and cultured keratinocytes. Arch Dermatol Res 1997;289:158–63. [17] Fierlbeck G, Rassner G, Muller C. Psoriasis induced at the injection site of recombinant interferon-gamma. Results of immunohistologic investigations. Arch Dermatol 1990;126:351–5. [18] Nestle FO, Turka LA, Nickoloff BJ. Characterization of dermal dendritic cells in psoriasis. Autostimulation of T lymphocytes and induction of Th1 type cytokines. J Clin Invest 1994;94:202–9. [19] Nickoloff BJ. Cracking the cytokine code in psoriasis. Nat Med 2007;13:242–4. [20] Ellis CN, Gorsulowsky DC, Hamilton TA, Billings JK, Brown MD, Headington JT, et al. Cyclosporine improves psoriasis in a double-blind study. JAMA 1986;256:3110–6.

22


[21] Baker BS, Griffiths CE, Lambert S, Powles AV, Leonard JN, Valdimarsson H, et al. The effects of cyclosporine A on T lymphocyte and dendritic cell subpopulations in psoriasis. Transplant Proc 1988;20:72–7. [22] Tigalonowa M, Bjerke JR, Gallati H, Matre R. Immunological changes following treatment of psoriasis with cyclosporin. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1989;146:142–5 [discussion p. 146]. [23] Krueger JG. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol 2002;46:1–23 [quiz p. 23–6]. [24] Wrone-Smith T, Nickoloff BJ. Dermal injection of immunocytes induces psoriasis. J Clin Invest 1996;98:1878–87. [25] Nickoloff BJ, Wrone-Smith T. Superantigens, autoantigens, and pathogenic T cells in psoriasis. J Invest Dermatol 1998;110:459–60. [26] Szabo SK, Hammerberg C, Yoshida Y, Bata-Csorgo Z, Cooper KD. Identification and quantitation of interferon-gamma producing T cells in psoriatic lesions: localization to both CD4+ and CD8+ subsets. J Invest Dermatol 1998;111: 1072–8. [27] Nickoloff BJ, Wrone-Smith T. Injection of pre-psoriatic skin with CD4+ T cells induces psoriasis. Am J Pathol 1999;155:145–58. [28] Nickoloff BJ. Skin innate immune system in psoriasis: friend or foe? J Clin Invest 1999;104:1161–4. [29] Prinz JC. The role of T cells in psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003;17: 257–70. [30] Austin LM, Coven TR, Bhardwaj N, Steinman R, Krueger JG. Intraepidermal lymphocytes in psoriatic lesions are activated GMP-17(TIA-1) + CD8 + CD3+ CTLs as determined by phenotypic analysis. J Cutan Pathol 1998;25: 79–88. [31] Behrendt C, Gollnick H, Bonnekoh B. Up-regulated perforin expression of CD8+ blood lymphocytes in generalized non-anaphylactic drug eruptions and exacerbated psoriasis. Eur J Dermatol 2000;10:365–9. [32] Yawalkar N, Schmid S, Braathen LR, Pichler WJ. Perforin and granzyme B may contribute to skin inflammation in atopic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol 2001;144:1133–9. [33] Favre M, Majewski S, Noszczyk B, Maienfisch F, Pura A, Orth G, et al. Antibodies to human papillomavirus type 5 are generated in epidermal repair processes. J Invest Dermatol 2000;114:403–7. [34] Perez-Lorenzo R, Zambrano-Zaragoza JF, Saul A, Jimenez-Zamudio L, ReyesMaldonado E, Garcia-Latorre E. Autoantibodies to autologous skin in guttate and plaque forms of psoriasis and cross-reaction of skin antigens with streptococcal antigens. Int J Dermatol 1998;37:524–31. [35] Torres BA, Johnson HM. Modulation of disease by superantigens. Curr Opin Immunol 1998;10:465–70. [36] Horiuchi N, Aiba S, Ozawa H, Sugawara S, Rikiishi H, Kumagai K, et al. Peripheral blood lymphocytes from psoriatic patients are hyporesponsive to beta-streptococcal superantigens. Br J Dermatol 1998;138:229–35. [37] Nielsen MB, Odum N, Gerwien J, Svejgaard A, Bendtzen K, Bregentholt S, et al. Staphylococcal enterotoxin-A directly stimulates signal transduction and interferon-gamma production in psoriatic T cell lines. Tissue Antigens 1998;52:530–8. [38] Teunissen MB, Koomen CW, de Waal Malefyt R, Wierenga EA, Bos JD. Interleukin-17 and interferon-gamma synergize in the enhancement of proinflammatory cytokine production by human keratinocytes. J Invest Dermatol 1998;111:645–9. [39] Nickoloff BJ, Wrone-Smith T, Bonish B, Porcelli SA. Response of murine and normal human skin to injection of allogeneic blood-derived psoriatic immunocytes: detection of T cells expressing receptors typically present on natural killer cells, including CD94, CD158, and CD161. Arch Dermatol 1999;135: 546–52. [40] Bonish B, Jullien D, Dutronc Y, Huang BB, Modlin R, Spada FM, et al. Overexpression of CD1d by keratinocytes in psoriasis and CD1d-dependent IFNgamma production by NK-T cells. J Immunol 2000;165:4076–85. [41] Canchis PW, Bhan AK, Landau SB, Yang L, Balk SP, Blumberg RS. Tissue distribution of the non-polymorphic major histocompatibility complex class I-like molecule, CD1d. Immunology 1993;80:561–5. [42] Nickoloff BJ. The immunologic and genetic basis of psoriasis. Arch Dermatol 1999;135:1104–10. [43] Nickoloff BJ, Bonish B, Huang BB, Porcelli SA. Characterization of a T cell line bearing natural killer receptors and capable of creating psoriasis in a SCID mouse model system. J Dermatol Sci 2000;24:212–25. [44] Wollenberg A, Wagner M, Gunther S, Towarowski A, Tuma E, Moderer M, et al. Plasmacytoid dendritic cells: a new cutaneous dendritic cell subset with distinct role in inflammatory skin diseases. J Invest Dermatol 2002;119: 1096–102. [45] Levy-Roy A, Porcher R, de Fonclare AL, Morel P, Dupuy A. [Efficacy of TNFalpha antagonists for plaque-type psoriasis: a systematic review and graphical presentation]. Ann Dermatol Venereol 2009;136:315–22. [46] Ettehadi P, Greaves MW, Wallach D, Aderka D, Camp RD. Elevated tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) biological activity in psoriatic skin lesions. Clin Exp Immunol 1994;96:146–51. [47] Fransson J. Tumour necrosis factor-alpha does not influence proliferation and differentiation of healthy and psoriatic keratinocytes in a skin-equivalent model. Acta Derm Venereol 2000;80:416–20. [48] Blauvelt A. T-helper 17 cells in psoriatic plaques and additional genetic links between IL-23 and psoriasis. J Invest Dermatol 2008;128:1064–7. [49] Garcia VE, Chang M, Brandon R, Li Y, Matsunami N, Callis-Duffin KP, et al. Detailed genetic characterization of the interleukin-23 receptor in psoriasis. Genes Immun 2008;9:546–55.

[50] Tan ZY, Bealgey KW, Fang Y, Gong YM, Bao S. Interleukin-23: immunological roles and clinical implications. Int J Biochem Cell Biol 2009;41:733–5. [51] Kryczek I, Bruce AT, Gudjonsson JE, Johnston A, Aphale A, Vatan L, et al. Induction of IL-17+ T cell trafficking and development by IFN-gamma: mechanism and pathological relevance in psoriasis. J Immunol 2008;181:4733–41. [52] Banno T, Adachi M, Mukkamala L, Blumenberg M. Unique keratinocytespecific effects of interferon-gamma that protect skin from viruses, identified using transcriptional profiling. Antivir Ther 2003;8:541–54. [53] Banno T, Gazel A, Blumenberg M. Effects of tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha) in epidermal keratinocytes revealed using global transcriptional profiling. J Biol Chem 2004;279:32633–42. [54] Cook PW, Piepkorn M, Clegg CH, Plowman GD, DeMay JM, Brown JR, et al. Transgenic expression of the human amphiregulin gene induces a psoriasislike phenotype. J Clin Invest 1997;100:2286–94. [55] Xia YP, Li B, Hylton D, Detmar M, Yancopoulos GD, Rudge JS. Transgenic delivery of VEGF to mouse skin leads to an inflammatory condition resembling human psoriasis. Blood 2003;102:161–8. [56] Kopp T, Lenz P, Bello-Fernandez C, Kastelein RA, Kupper TS, Stingl G. IL23 production by cosecretion of endogenous p19 and transgenic p40 in keratin 14/p40 transgenic mice: evidence for enhanced cutaneous immunity. J Immunol 2003;170:5438–44. [57] Kunstfeld R, Hirakawa S, Hong YK, Schacht V, Lange-Asschenfeldt B, Velasco P, et al. Induction of cutaneous delayed-type hypersensitivity reactions in VEGF-A transgenic mice results in chronic skin inflammation associated with persistent lymphatic hyperplasia. Blood 2004;104:1048–57. [58] Carroll JM, Romero MR, Watt FM. Suprabasal integrin expression in the epidermis of transgenic mice results in developmental defects and a phenotype resembling psoriasis. Cell 1995;83:957–68. [59] Sano S, Chan KS, Carbajal S, Clifford J, Peavey M, Kiguchi K, et al. Stat3 links activated keratinocytes and immunocytes required for development of psoriasis in a novel transgenic mouse model. Nat Med 2005;11:43–9. [60] Hida S, Ogasawara K, Sato K, Abe M, Takayanagi H, Yokochi T, et al. CD8(+) T cell-mediated skin disease in mice lacking IRF-2, the transcriptional attenuator of interferon-alpha/beta signaling. Immunity 2000;13:643–55. [61] Schon MP, Detmar M, Parker CM. Murine psoriasis-like disorder induced by naive CD4+ T cells. Nat Med 1997;3:183–8. [62] Blumberg H, Conklin D, Xu WF, Grossmann A, Brender T, Carollo S, et al. Interleukin 20: discovery, receptor identification, and role in epidermal function. Cell 2001;104:9–19. [63] Bowcock AM. Psoriasis genetics: the way forward. J Invest Dermatol 2004;122: xv–ii. [64] Elder JT, Nair RP, Henseler T, Jenisch S, Stuart P, Chia N, et al. The genetics of psoriasis 2001: the odyssey continues. Arch Dermatol 2001;137:1447–54. [65] Capon F, Munro M, Barker J, Trembath R. Searching for the major histocompatibility complex psoriasis susceptibility gene. J Invest Dermatol 2002;118: 745–51. [66] Nair RP, Stuart PE, Nistor I, Hiremagalore R, Chia NV, Jenisch S, et al. Sequence and haplotype analysis supports HLA-C as the psoriasis susceptibility 1 gene. Am J Hum Genet 2006;78:827–51. [67] Trembath RC, Clough RL, Rosbotham JL, Jones AB, Camp RD, Frodsham A, et al. Identification of a major susceptibility locus on chromosome 6p and evidence for further disease loci revealed by a two stage genome-wide search in psoriasis. Hum Mol Genet 1997;6:813–20. [68] Tomfohrde J, Silverman A, Barnes R, Fernandez-Vina MA, Young M, Lory D, et al. Gene for familial psoriasis susceptibility mapped to the distal end of human chromosome 17q. Science 1994;264:1141–5. [69] Nair RP, Henseler T, Jenisch S, Stuart P, Bichakjian CK, Lenk W, et al. Evidence for two psoriasis susceptibility loci (HLA and 17q) and two novel candidate regions (16q and 20p) by genome-wide scan. Hum Mol Genet 1997;6:1349–56. [70] Matthews D, Fry L, Powles A, Weber J, McCarthy M, Fisher E, et al. Evidence that a locus for familial psoriasis maps to chromosome 4q. Nat Genet 1996;14:231–3. [71] Veal CD, Clough RL, Barber RC, Mason S, Tillman D, Ferry B, et al. Identification of a novel psoriasis susceptibility locus at 1p and evidence of epistasis between PSORS1 and candidate loci. J Med Genet 2001;38:7–13. [72] Sagoo GS, Tazi-Ahnini R, Barker JW, Elder JT, Nair RP, Samuelsson L, et al. Meta-analysis of genome-wide studies of psoriasis susceptibility reveals linkage to chromosomes 6p21 and 4q28-q31 in Caucasian and Chinese Hans population. J Invest Dermatol 2004;122:1401–5. [73] Asumalahti K, Laitinen T, Lahermo P, Suomela S, Itkonen-Vatjus R, Jansen C, et al. Psoriasis susceptibility locus on 18p revealed by genome scan in Finnish families not associated with PSORS1. J Invest Dermatol 2003;121:735–40. [74] Lesueur F, Lefevre C, Has C, Guilloud-Bataille M, Oudot T, Mahe E, et al. Confirmation of psoriasis susceptibility loci on chromosome 6p21 and 20p13 in French families. J Invest Dermatol 2004;127:1403–9. [75] Sun LD, Yang S, Liu JJ, Ren YQ, Fan X, Xu SX, et al. Follow-up analysis of 180 Chinese Han families: identification of a novel locus for psoriasis at 2p22.3-11.2. Br J Dermatol 2008;158:512–7. [76] Karason A, Gudjonsson JE, Upmanyu R, Antonsdottir AA, Hauksson VB, Runasdottir. et al. A susceptibility gene for psoriatic arthritis maps to chromosome 16q: evidence for imprinting. Am J Hum Genet 2003;72: 125–31. [77] Samuelsson L, Enlund F, Torinsson A, Yhr M, Inerot A, Enerback C, et al. A genome-wide search for genes predisposing to familial psoriasis by using a stratification approach. Hum Genet 1999;105:523–9. [78] de Cid R, Riveira-Munoz E, Zeeuwen PL, Robarge J, Liao W, Dannhauser EN, et al. Deletion of the late cornified envelope LCE3B and LCE3C genes as a susceptibility factor for psoriasis. Nat Genet 2009;41:211–5.

M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 10–23 [79] Zhang XJ, Huang W, Yang S, Sun LD, Zhang FY, Zhu QX, et al. Psoriasis genomewide association study identifies susceptibility variants within LCE gene cluster at 1q21. Nat Genet 2009;41:205–10. [80] Asadullah K, Eskdale J, Wiese A, Gallagher G, Friedrich M, Sterry W. Interleukin10 promoter polymorphism in psoriasis. J Invest Dermatol 2001;116: 975–8. [81] Hensen P, Asadullah K, Windemuth C, Ru¨schendorf F, Hu¨ffmeir U, Sta¨nder M, et al. Interleukin-10 promoter polymorphism IL10.G and familial early onset psoriasis. Br J Dermatol 2003;149(2):318–25. [82] Enlund F, Samuelsson L, Enerback C, Inerot A, Wahlstrom J, Yhr M, et al. Psoriasis susceptibility locus in chromosome region 3q21 identified in patients from southwest Sweden. Eur J Hum Genet 1999;7:783–90. [83] Hewett D, Samuelsson L, Polding J, Enlund F, Smart D, Cantone K, et al. Identification of a psoriasis susceptibility candidate gene by linkage disequilibrium mapping with a localized single-nucleotide polymorphism map. Genomics 2002;79:305–14. [84] Foerster J, Nolte I, Schweiger S, Ehlert C, Bruinenberg M, Spaar K, et al. Evaluation of the IRF-2 gene as a candidate for PSORS3. J Invest Dermatol 2004;122:61–4. [85] Yan KL, Zhang XJ, Wang ZM, Yang S, Zhang GL, Wang J, et al. A novel MGST2 non-synonymous mutation in a Chinese pedigree with psoriasis vulgaris. J Invest Dermatol 2006;126:1003–5. [86] Asumalahti K, Laitinen T, Itkonen-Vatjus R, Lokki ML, Suomela S, Snellman E, et al. A candidate gene for psoriasis near HLA-C, HCR (Pg8), is highly polymorphic with a disease-associated susceptibility allele. Hum Mol Genet 2000;9:1533–42. [87] Mo¨ssner R, Kingo K, Kleensang A, Kru¨ger U, Ko¨nig IR, Silm H, et al. Association of TNF -238 and -308 promoter polymorphisms with psoriasis vulgaris and psoriatic arthrisis but not with pustulosis palmoplantaris. J Invest Dermatol 2005;124(1):282–4. [88] Reich K, Westphal G, Schulz T, Muller M, Zipprich S, Fuchs T, et al. Combined analysis of polymorphisms of the tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 promoter regions and polymorphic xenobiotic metabolizing enzymes in psoriasis. J Invest Dermatol 1999;113:214–20. [89] Capon F, Semprini S, Chimenti S, Fabrizi G, Zambruno G, Murgia S, et al. Fine mapping of the PSORS4 psoriasis susceptibility region on chromosome 1q21. J Invest Dermatol 2001;116:728–30. [90] Capon F, Helms C, Veal CD, Tillman D, Burden AD, Barker JN, et al. Genetic analysis of PSORS2 markers in a UK dataset supports the association between RAPTOR SNPs and familial psoriasis. J Med Genet 2004;41:459–60. [91] Hwu WL, Yang CF, Fann CS, Chen CL, Tsai TF, Chien YH, et al. Mapping of psoriasis to 17q terminus. J Med Genet 2005;42:152–8. [92] Helms C, Cao L, Krueger JG, Wijsman EM, Chamian F, Gordon D, et al. A putative RUNX1 binding site variant between SLC9A3R1 and NAT9 is associated with susceptibility to psoriasis. Nat Genet 2003;35:349–56. [93] Hara K, Maruki Y, Long X, Yoshino K, Oshiro N, Hidayat S, et al. Raptor, a binding partner of target of rapamycin (TOR), mediates TOR action. Cell 2002;110:177–89. [94] Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, et al. mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery. Cell 2002;110:163–75. [95] Birnbaum RY, Zvulunov A, Hallel-Halevy D, Cagnano E, Finer G, Ofir R, et al. Seborrhea-like dermatitis with psoriasiform elements caused by a mutation in ZNF750, encoding a putative C2H2 zinc finger protein. Nat Genet 2006;38:749–51. [96] Yang CF, Hwu WL, Yang LC, Chung WH, Chien YH, Hung CF, et al. A promoter sequence variant of ZNF750 is linked with familial psoriasis. J Invest Dermatol 2008;128:1662–8. [97] Jordan CT, Cao L, Roberson ED, Pierson KC, Yang CF, Joyce CE, et al. PSORS2 is due to mutations in CARD14. Am J Hum Genet 2012;90(5):784–95. [98] Mikelsaar RV, Muru K, Kulla A, Su¨vari A. Psoriasis vulgaris in a male with partial deletion 18p. Am J Med Genet 2002;108(3):252–3. [99] Hensen P, Windemuth C, Huffmeier U, Ruschendorf F, Stadelmann A, Hoppe V, et al. Association scan of the novel psoriasis susceptibility region on chromosome 19: evidence for both susceptible and protective loci. Exp Dermatol 2003;12:490–6. [100] Lee YA, Ru¨schendorf F, Windemuth C, Schmitt-Egenolf M, Stadelmann A, Nu¨rnberg G, et al. Genome-wide scan in german families reveals evidence for a novel psoriasis susceptibility locus on chromosome 19p13. Am J Hum Genet 2000;67(4):1020–4. [101] van Heel DA, Fisher SA, Kirby A, Daly MJ, Rioux JD, Lewis CM. Inflammatory bowel disease susceptibility loci defined by genome scan meta-analysis of 1952 affected relative pairs. Hum Mol Genet 2004;13:763–70. [102] Russell TJ, Schultes LM, Kuban DJ. Histocompatibility (HL-A) antigens associated with psoriasis. N Engl J Med 1972;287:738–40. [103] Mallon E, Bunce M, Savoie H, Rowe A, Newson R, Gotch F, et al. HLA-C and guttate psoriasis. Br J Dermatol 2000;143:1177–82. [104] Tiilikainen A, Lassus A, Karvonen J, Vartiainen P, Julin M. Psoriasis and HLACw6. Br J Dermatol 1980;102:179–84. [105] Swanbeck G, Inerot A, Martinsson T, Enerback C, Enlund F, Samuelsson L, et al. Genetic counselling in psoriasis: empirical data on psoriasis among firstdegree relatives of 3095 psoriatic probands. Br J Dermatol 1997;137:939–42. [106] Mallon E, Newson R, Bunker CB. HLA-Cw6 and the genetic predisposition to psoriasis: a meta-analysis of published serologic studies. J Invest Dermatol 1999;113:693–5.

23

[107] Henseler T. The genetics of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997;37: S1–1. [108] Mallon E, Bunce M, Wojnarowska F, Welsh K. HLA-CW*0602 is a susceptibility factor in type I psoriasis, and evidence Ala-73 is increased in male type I psoriatics. J Invest Dermatol 1997;109:183–6. [109] Mallon E, Young D, Bunce M, Gotch FM, Easterbrook PJ, Newson R, et al. HLACw*0602 and HIV-associated psoriasis. Br J Dermatol 1998;139:527. [110] Liao HT, Lin KC, Chang YT, Chen CH, Liang TH, Chen WS, et al. Human leukocyte antigen and clinical and demographic characteristics in psoriatic arthritis and psoriasis in Chinese patients. J Rheumatol 2008;35: 891–5. [111] Asahina A, Akazaki S, Nakagawa H, Kuwata S, Tokunaga K, Ishibashi Y, et al. Specific nucleotide sequence of HLA-C is strongly associated with psoriasis vulgaris. J Invest Dermatol 1991;97:254–8. [112] Brazelli V, Quaglini M, Martinetti M, Nolli G, Salvaneschi L, Cuccia M, et al. A peculiar sequence motif in the alpha-1-domaine of the HLA-C molećules. Dermatology 2000;200(2):99–103. [113] Jenisch S, Henseler T, Nair RP, Guo SW, Westphal E, Stuart P, et al. Linkage analysis of human leukocyte antigen (HLA) markers in familial psoriasis: strong disequilibrium effects provide evidence for a major determinant in the HLA-B/-C region. Am J Hum Genet 1998;63:191–9. [114] Li C, Wang G, Gao Y, Liu L, Gao T. TNF-alpha gene promoter 238G > A and 308G > A polymorphisms alter risk of psoriasis vulgaris: a meta-analysis. J Invest Dermatol 2007;127:1886–92. [115] Orru S, Giuressi E, Carcassi C, Casula M, Contu L. Mapping of the major psoriasis susceptibility locus (PSORS1) in a 70-Kb interval around the corneodesmosin gene (CDSN). Am J Hum Genet 2005;76:164–71. [116] Nair RP, Stuart P, Henseler T, Jenisch S, Chia NV, Westphal E, et al. Localization of psoriasis susceptibility locus PSORS1 to a 60-kb interval telomeric to HLAC. Am J Hum Genet 2000;66:1833–44. [117] Veal CD, Capon F, Allen MH, Heath EK, Evans JC, Jones A, et al. Family-based analysis using a dense single-nucleotide polymorphism-based map defines genetic variation at PSORS1, the major psoriasis susceptibility locus. Am J Hum Genet 2002;71:554–64. [118] Tiala I, Wakkinen J, Suomela S, Puolakkainen P, Tammi R, Forsberg S, et al. The PSORS1 locus gene CCHCR1 affects keratinocyte proliferation in transgenic mice. Hum Mol Genet 2008;17:1043–51. [119] Gallinaro H, Jonca N, Langbein L, Vincent C, Simon M, Serre G, et al. A 4.2 kb upstream region of the human corneodesmosin gene directs site-specific expression in hair follicles and hyperkeratotic epidermis of transgenic mice. J Invest Dermatol 2004;122:730–8. [120] Allen M, Ishida-Yamamoto A, McGrath J, Davison S, Iizuka H, Simon M, et al. Corneodesmosin expression in psoriasis vulgaris differs from normal skin and other inflammatory skin disorders. Lab Invest 2001;81:969–76. [121] Farber EM, Nall ML, Watson W. Natural history of psoriasis in 61 twin pairs. Arch Dermatol 1974;109:207–11. [122] Tzschach A, Hoffmann K, Hoeltzenbein M, Bache I, Tommerup N, Bommer C, et al. Molecular characterization of a balanced chromosome translocation in psoriasis vulgaris. Clin Genet 2006;69:189–93. [123] Ammar M, Bouchlaka-Souissi C, Helms CA, Zaraa I, Jordan CT, Anbunathan H, et al. Genome-wide linkage scan for psoriasis susceptibility loci in multiplex Tunisian families. Br J Dermatol 2013;168(3):583–7. [124] Bhalerao J, Bowcock AM. The genetics of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system. Hum Mol Genet 1998;7:1537–45. [125] Capon F, Semprini S, Dallapiccola B, Novelli G. Evidence for interaction between psoriasis susceptibility loci on chromosomes 6p21 and 1q21. Am J Hum Genet 1999;65:1798–800. [126] Liu Y, Helms C, Liao W, Zaba LC, Duan S, Gardner J, et al. A genome-wide association study of psoriasis and psoriatic arthritis identifies new disease loci. PLoS Genet 2008;4:e1000041. [127] Huffmeier U, Lascorz J, Traupe H, Bohm B, Schurmeier-Horst F, Stander M, et al. Systematic linkage disequilibrium analysis of SLC12A8 at PSORS5 confirms a role in susceptibility to psoriasis vulgaris. J Invest Dermatol 2005;125:906–12. [128] Vasilopoulos Y, Walters K, Cork MJ, Duff GW, Sagoo GS, Tazi-Ahnini R. Association analysis of the skin barrier gene cystatin A at the PSORS5 locus in psoriatic patients: evidence for interaction between PSORS1 and PSORS5. Eur J Hum Genet 2008;16:1002–9. [129] Lee EG, Boone DL, Chai S, Libby SL, Chien M, Lodolce JP, et al. Failure to regulate TNF-induced NF-kappaB and cell death responses in A20-deficient mice. Science 2000;289:2350–4. [130] Oyama N, Sekimata M, Nihei Y, Iwatsuki K, Homma Y, Kaneko F. Different growth properties in response to epidermal growth factor and interleukin6 of primary keratinocytes derived from normal and psoriatic lesional skin. J Dermatol Sci 1998;16:120–8. [131] Jakobsson PJ, Mancini JA, Ford-Hutchinson AW. Identification and characterization of a novel human microsomal glutathione S-transferase with leukotriene C4 synthase activity and significant sequence identity to 5lipoxygenase-activating protein and leukotriene C4 synthase. J Biol Chem 1996;271:22203–10. [132] Seyger MM, van Pelt JP, van den Born J, Latijnhouwers MA, de Jong EM. Epicutaneous application of leukotriene B4 induces patterns of tenascin and a heparan sulfate proteoglycan epitope that are typical for psoriatic lesions. Arch Dermatol Res 1997;289:331–6.

Immunogenetics and essential hypertension.

Immunogenetics and essential hypertension.

FGF21 and Cardiac Physiopathology.

Immunogenetics of trophoblastic tumours.

Immunogenetics of dermatitis herpetiformis.

Immunogenetics of endocrine disorders.

[Physiopathology of rosacea].

[Physiopathology of human obesity].

[Physiopathology of helicopter transport].

Immunogenetics and the major histocompatibility complex.

Immunogenetics and immunology of transplantation in Leiden.

The Immunogenetics of Autoimmune Cholestasis.

The immunogenetics of rheumatoid arthritis.

Bovine mastitis: frontiers in immunogenetics.

Immunogenetics of cutaneous lupus erythematosus.

The immunogenetics of rheumatoid arthritis.

Epidemiology and Immunogenetics of Autoimmune Bullous Diseases.

Somatic cell genetics, immunogenetics and gene mapping.

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Immunogenetics. Viruses, cancer and the MHC.

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Biomarkers and physiopathology in the cardiorenal syndrome.