Nr.44 Jahrgang 104
Stuttgart, 2. November 1979
Dtsch. med. Wschr. 104 (1979), 1543-1546 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Psoriasis und PUVA Die vor S Jahren eingeführte Photochemotherapie (23) hat die Behandlung der Psoriasis vulgaris - die Häufig-
psoriatische Erythrodermie und Psoriasis pustulosa (16), sind ebenfalls günstig zu beeinflussen, vor allem aber ge-
keit dieser Dermatose liegt bei fast 2% der Gesamtbevölkerung - grundlegend geändert. Durch systemische Photosensibilisierung mit einem oral verabreichten Furocurnarin-Präparat (8-Methoxypsoralen, 8-MOP) und nachfolgende Bestrahlung mit langwelligem ultraviolettern Licht (UVA) verwirklicht dieses Verfahren das Prin-
zip einer systemischen, aber auf das erkrankte Hautorgan beschränkten Chemotherapie (43). Photosensibilisator und UVA allein sind wirkungslos und erst das Zu-
sammenspiel beider führt zu einer photochemischen Reaktion, die auf die von UVA durchstrahlten oberflächlichen Hautschichten beschränkt bleibt (23, 40, 43).
Die an den ursprünglich 21 bzw. 30 Psoriasis-Patienten (23) beobachtete therapeutische Erfolgsquote von über 90% ist an einer großen, nach identischen Richtlinien behandelten Zahl von Patienten (40, 42, 43), in verschiedenen Zentren (17, 27, 32, 38) und in einer 1300 Psoriasis-Patienten umfassenden Multizenterstudie (20)
bestätigt worden. PUVA - die aus Psoralen und UVA entstandene Abkürzung für Photochemotherapie (43) hat
ihren Weg aus dem Klinikjargon in die internationale Literatur gefunden - hat sich daher aufgrund dieser dramatischen therapeutischen Wirksamkeit rasch durchgesetzt und nicht nur die Therapie der Psoriasis vulgaris auf eine neue Basis gestellt, sondern auch der Psoriasisforschung wesentliche Impulse vermittelt.
Ist PUVA onkogen? Gerade aber die Wirksamkeit von PUVA prädestiniert diese Behandlung zum Einsatz auf breitester Basis, wie dies heute bereits zum Teil geschieht - nach groben Sdhätzungen werden in den Vereinigten Staaten derzeit etwa 35 000 Patienten behandelt (8), wobei diese Ziffer eher zu niedrig sein dürfte -, und es ergibt sich die Frage, ob ein derart breiter Einsatz berechtigt ist. Bei der PUVA zugrunde liegenden photochemischen Reaktion kommt
es unter dem Einfluß von UVA zu Interaktionen zwischen epidermaler DNS und dem Psoralen-Molekül, wobei C4-Cyclobutan-Photoadditionsverbindungen und DNS-Zwischenstrangbrücken (»cross-links«) gebildet werden (5, 7, 21, 25, 26). Jede Interaktion einer Substanz
mit zellulärer DNS sollte Anlaß zu Oberlegungen über potentielle Mutagenität geben, und obgleich im bakteriellen System zur Entfernung der PUVA-induzierten DNS-cross-links Exzisions- und Repair-Mechanismen in ausreichendem Maße zur Verfügung stehen (6), ist die Mutagenität der Psoralen-DNS-Interaktion zumindest bei Mikroorganismen bewiesen und damit Tatsache (18,
len Schäden (30, 35) und in dosisabhängiger Form zu einer erhöhten Schwester-Chromatid-Austauschrate (3), die allerdings bei PUVA-behandelten Patienten in vivo
den Patienten belastende Lokaltherapie mit Salben, Lotionen, Pasten usw. verzichtet und als Intervalltherapie den Patienten über lange Zeit erscheinungsfrei, noch dazu in einem ästhetisch-ansprechend gebräunten Zustand, halten kann. Die klinischen Möglichkeiten und Grenzen von PUVA sind heute klar umrissen, ebenso jene Voraussetzungen, die eine optimale Durchführung dieser Therapie gestatten (41). Bei adäquater Dosierung sind während der Behandlung auftretende Nebenwirkungen minimal; schwerste Formen der Psoriasis, wie 1102 - 1543
males soziales und Berufsleben zu integrieren.
31). PUVA führt an Leukozyten in vitro zu chromosoma-
PUVA ist eine ambulante Behandlung, die stationäre Klinikaufenthalte größtenteils überflüssig macht, auf eine
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lingt es, Methotrexat-behandelte Psoriatiker der Antimetabolitentherapie zu entwöhnen (14) und in ein nor-
nicht nachgewiesen werden kann (44). Bei Mäusen ent-
stehen nach lokaler und intraperitonealer Applikation von Psoralen und nachfolgender UVA-Bestrahlung unter
extremen Bedingungen Hauttumoren (11-13, 24), und obgleich bei Vitiligo-Patienten, die das Psoralenderivat Trimethyipsoralen jahrzehntelang eingenommen und sich der Sonne ausgesetzt hatten, keine Häufung von ku-
tanen Tumoren festgestellt werden konnte (9), wird nun in einer kürzlich publizierten Studie (29) erstmals
$ 02.00 © 1979 Georg Thieme Publishers (1543)
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DEUTSCHE MEDIZINISCHE WOCHENSCHRIFT
Psoriasis und PUVA
über eine Inzidenz von Hauttumoren (Basaliome, Plattenepithelkarzinome) bei PUVA-Patienten berichtet, die höher ist als die der (Kontroll-) Normalbevölkerung. Auffallend ist bei diesen Patienten eine Umkehr der »normalen« Häufigkeitsrelation von Basaliomen zu Platten-
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Kritische Überlegungen zur Therapie Da nun bezüglich eventueller Langzeitnebenwirkungen von, PUVA Bedenken bestehen, muß erstens geprüft werden, ob es Möglichkeiten gibt, diese potentiellen Gefah-
mit einer Verlagerung der hauptsächlichen Prädilektions-
ren zu reduzieren, zweitens, ob andere Behandlungsformen zur Verfügung stehen, die therapeutisch ebenso
stellen dieser Tumoren von lichtexponierten Körperregionen auf sonst der Sonne nicht ausgesetzte Hautareale für einen ursächlichen Zusammenhang mit der
kungen von PUVA in Relation zu Schweregrad und
epithelkarzinomen von 3 : 1 auf 1 : 4, was zusammen
durchgeführten Therapie spricht.
Werden allerdings von diesen Patienten solche mit lichtempfindlicher Haut, die früher schon wegen ihrer Psoriasis röntgenbestrahlt worden waren - die Lokalisation der Tumoren und früher röntgenbestrahlten Areale ist hochsignifikant korrelierbar -, oder Patienten, bei denen sich bereits vor der PUVA-Therapie Hautkarzinome entwickelt hatten, gesondert beurteilt, so bleibt das Tumorrisiko der PUVA-Gruppe gleich dem der Kontrollpopulation (29). Eine europäische Studie (15) bestätigt diesen Trend: Bei über 570 Patienten, die bis zu 5 Jahre PUVA-behandelt und beobachtet worden sind, finden sich die vier bisher registrierten Hauttumoren ausschließlich bei einer durch wiederholte Arsenkuren oder Röntgenbestrahlung charakterisierten Risikogruppe, während das Gros der PUVA-Patienten tumorfrei ist und damit eine geringere Tumorinzidenz aufweist als die Kontrollbevölkerung. Ober das biologische Verhalten bzw. die Dignität dieser Tumoren ist derzeit noch nichts bekannt.
wirksam und gleichzeitig unschädlich sind, und drittens, welche Bedeutung den potentiellen LangzeitnebenwirMorbidität einer Psoriasis zukommt.
Es ist anzunehmen, daß PUVA-Spätfolgen von der kumulativen phototoxischen Gesamtdosis - indirekt repräsentiert durch die kumulative UVA-Strahlendosis, der die Haut im Laufe einer Langzeitbehandlung ausgesetzt war, - abhängen. Eine Reduktion dieser kumulativen Belastung der Haut müßte demnach auch das Risiko von Spätfolgen verringern. Begrüßenswerte Ansätze zu einer
derartigen Entwicklung sind vorhanden (10). Durch Kombination von PUVA und einer adjuvanten, in Stoßform verabreichten Behandlung mit einem aromatischen
Retinoid, das vor und während der Initialbehandlung einer Psoriasis per os verabreicht wird, gelingt es nicht nur, die Behandlungszeit entscheidend zu reduzieren, sondern vor allem eine drastische Einsparung der erfor-
derlichen UVA-Gesamtdosis, und zwar um mehr als 50%, zu erreichen (10). Einsparungseffekte wie dieser und verbesserte, ebenfalls auf Energieeinsparung bedach-
te Therapieschemata für die Intervallbehandlung - so werden heute Patienten, die länger als 2 Monate in Re-
Während also aufgrund von theoretischen Überlegungen, In-vitro- und Tierversuchen und Beobachtungen an PUVA-behandelten Patienten an einer gewissen - der-
mission sind, nicht mehr einer Dauerbehandlung unter-
zeit noch nicht näher definierten - potentiellen Onko-
Welche anderen Möglichkeiten zur Behandlung einer schweren Psoriasis stehen zur Verfügung? Bewährte topische Antipsoriatika wie Teer und Cignolin werden von den Patienten in immer geringerem Maße akzeptiert und sind praktisch nur mehr im Rahmen einer klinischen Behandlung zumutbar. Lokal applizierte Corticosteroide haben den Nachteil des Gewöhnungseffektes, sie werden bei großflächiger Anwendung in beträchtlichem Maße resorbiert und führen - besonders die potenten fluorier-
genität von PUVA kein Zweifel besteht, bleibt die Frage,
ob PUVA in jedem Fall onkogen ist oder lediglich bei Prädisponierten als karzinogener oder kokarzinogener Faktor wirkt, ferner, ob eine Tumorentwicklung nur bei exzessiver und exzessiv langdauernder PUVA-Belastung der Haut zu erwarten ist und ob Grenzen gezogen werden können, innerhalb deren PUVA als sichere Therapie
bezeichnet werden kann. Diese Fragen können heute, aufgrund zu geringer Erfahrung, noch nicht beantwortet werden. Die lokale Variante von PUVA, also die topische
Behandlung mit 8-MOP und nachfolgender UVA-Bestrahlung (33, 36), ist sicherlich keine Lösung des PUVAProblems, da Psoralene von psoriatischer Haut exzellent resorbiert werden (28) und bei großflächiger Applikation zu hohen 8-MOP-Serumspiegeln und damit zu einer der systemischen PUVA-Therapie vergleichbaren Situation
(19) - allerdings in unkontrollierter und unkontrollierbarer Form - führen; darüber hinaus werden bei Lokalapplikation wesentlich mehr DNS-cross-links in der Haut gebildet als bei systemischer 8-MOP-Gabe (4, 22, 39), wodurch das Risiko von Spätfolgen gegenüber systemischer Photochemotherapie entscheidend erhöht wird. In der Tat, bei Versuchstieren wird beim Vergleich verschie-
dener Verabreichungsformen von 8-MOP die höchste Tumorrate durch die Lokalapplikation des Photosensibilisators erzielt (11, 12, 24).
zogen - werden die Sicherheit von PUVA mit einiger Wahrscheinlichkeit erhöhen.
ten und doppelfluorierten Derivate - bei chronischer Applikation zur Hautatrophie; für systemische Corticosteroide besteht bei Psoriasis wegen des bekannten Gewöhnungseffektes und der Gefahr systemischer Corticosteroidnebenwirkungen sowie des nach Absetzen des Corticosteroids eintretenden Rebound-Phänomens eine relative Kontraindikation. Methotrexat ist ein hochwirksames Antipsoriatikum (37), doch ist es eine nachgewiesenermaßen toxische Substanz; andere Antimetaboliten, die bei Psoriasis wirksam sind, übertreffen Methotrexat an Toxizität, und es gibt zu denken, daß nach vorsich-
tigen Schätzungen in den USA allein 1975 mehr als 25 000 Psoriasis-Patienten mit dem potentiell gefährlichen Folsäureantagonisten kontinuierlich behandelt wurden (2). Schließlich ist auch das besonders in den letzten beiden Jahren stark propagierte kurzweilige ultraviolette Licht (UVB) - es stehen heute außerordentlich energiereiche Bestrahlungsgeräte zur Verfügung, die UVB allein
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Nr. 44, 2. November 1979, 104. Jg.
3. Zum Thema Morbidität: Psoriasis ist keine kosmetische Störung, sondern eine Krankheit. Eine schwere, ausgedehnte, aber auch lokalisierte Psoriasis der freigetragenen Körperstellen kann sogar eine devastierende Krankheit sein. Bei Erwägung potentieller Risiken der PUVA-Therapie müssen diese daher in Relation zum
Schweregrad und zum Gewicht der Morbidität der Psoriasis gesetzt werden. Die Befürchtung, daß PUVATherapie zur vorzeitigen Alterung der Haut durch elastotische Umbauveränderungen führen könne, mag, gemessen an der Morbidität einer schweren Psoriasis mit allen ihren Implikationen, noch als akzeptables Risiko gelten. Aber auch das Basaliom und selbst das Plattenepitheikarzinom der Haut sind leicht und frühzeitig diagnostizierbar und kurativ zu behandeln, so daß auch hier die Frage gestellt werden könnte, was schwerer wiegt, die Krankheit oder die in Einzelfällen möglicherweise zu erwartenden Folgen der Behandlung.
schen Verfahren einer ebenso rigorosen Beurteilung unterzogen werden, wie sie heute mit Recht für PUVA zu fordern sind. Literatur Ashwood-Smith, M. J., E. Grant: Chromosome damage produced by psoralen and ultraviolet light. Brit. med. J. 1976/1, 342. Bergstresscr, P. R., S. H. Schreiber, G. D. Weinstein: Systemic chemotherapy for psoriasis. Arch. Derm. 112 (1976), 977.
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F-D-C Reports. Federal Drug Administration, Washington, DC,
Folgerungen Welches Fazit ergibt sich aus diesen Cberlegungen? PUVA ist die erfolgreichste, weil wirksamste Therapie der Psoriasis, die derzeit zur Verfügung steht. Sie ist eine Heilbehandlung, für die ebenso exakte Kriterien der Indikation, Dosierung und Nachsorge gelten wie für andere Formen der Chemotherapie, und wie bei diesen besteht auch bei PUVA die Gefahr von Langzeitnebenwirkungen. PUVA sollte daher nur von qualifizierten Dermatologen durchgeführt werden, die über die entsprechende Ausbildung und Erfahrung verfügen und nach Abwägen des Schweregrades der Erkrankung, potentieller Therapiefolgen und zur Verfügung stehender anderer Behandlungsmöglichkeiten in der Lage sind, die entsprechende Indikation zur Therapie zu stellen. Aus diesen Gründen, und weil PUVA eine kontinuierliche und adäquate ärzt-
liche Aufsicht erfordert, ist PUVA keine Therapie für Bagatellfälle, für die Massentherapie und schon gar nicht
für die Heimbehandlung. Auch Kinder sollten einer PUVA-Therapie nicht zugeführt werden, es sei denn, der Schweregrad der Krankheit läßt keine andere Wahl zu; bei Schwangerschaft verbietet sich diese Behandlung aus Sicherheitsgründen. PUVA ist aber die Therapie der Wahl bei schwerer, ausgedehnter Psoriasis und jenen Psoriasisformen, die ein einschneidendes berufliches und soziales Handicap darstellen. Sie ist es vor allem dann, wenn andere Behandlungsmöglichkeiten sich als wirkungslos erwiesen oder jenen Therapieformen zuzuzählen sind, gegen die wegen chronischer Toxizität oder anderer Langzeitnebenwirkungen Bedenken bestehen. Voraussetzung
der Indikationsstellung ist aber, daß diese therapeuti-
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USA, Oktober 30, 1978.
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oder in Kombination mit UVA emittieren nachgewiesenermaßen karzinogen (34). Die UVB-Karzinogenese ist eines der ältesten Karzinogenesemodelle, und es überrascht daher, wenn neuerdings hochenergetische UVBoder UVB + UVA-Bestrahiung (die noch gefährlicher ist als UVB allein) das Problem der potentiellen PUVA-Karzinogenese lösen soli. Diese Vorstellung beruht offenbar auf der naiven Uberlegung, daß UVB im Sonnenlicht enthalten und daher »natürlich« und unschädlich sei.
Psoriasis und PUVA
Psoriasis und PUVA
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(1977), 387.
Prof. Dr. K. Wolff Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie A-6020 Innsbruck, Anichstr. 35
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Stuttgart, 2. November 1979
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Psoriasis und PUVA Die vor S Jahren eingeführte Photochemotherapie (23) hat die Behandlung der Psoriasis vulgaris - die Häufig-
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keit dieser Dermatose liegt bei fast 2% der Gesamtbevölkerung - grundlegend geändert. Durch systemische Photosensibilisierung mit einem oral verabreichten Furocurnarin-Präparat (8-Methoxypsoralen, 8-MOP) und nachfolgende Bestrahlung mit langwelligem ultraviolettern Licht (UVA) verwirklicht dieses Verfahren das Prin-
zip einer systemischen, aber auf das erkrankte Hautorgan beschränkten Chemotherapie (43). Photosensibilisator und UVA allein sind wirkungslos und erst das Zu-
sammenspiel beider führt zu einer photochemischen Reaktion, die auf die von UVA durchstrahlten oberflächlichen Hautschichten beschränkt bleibt (23, 40, 43).
Die an den ursprünglich 21 bzw. 30 Psoriasis-Patienten (23) beobachtete therapeutische Erfolgsquote von über 90% ist an einer großen, nach identischen Richtlinien behandelten Zahl von Patienten (40, 42, 43), in verschiedenen Zentren (17, 27, 32, 38) und in einer 1300 Psoriasis-Patienten umfassenden Multizenterstudie (20)
bestätigt worden. PUVA - die aus Psoralen und UVA entstandene Abkürzung für Photochemotherapie (43) hat
ihren Weg aus dem Klinikjargon in die internationale Literatur gefunden - hat sich daher aufgrund dieser dramatischen therapeutischen Wirksamkeit rasch durchgesetzt und nicht nur die Therapie der Psoriasis vulgaris auf eine neue Basis gestellt, sondern auch der Psoriasisforschung wesentliche Impulse vermittelt.
Ist PUVA onkogen? Gerade aber die Wirksamkeit von PUVA prädestiniert diese Behandlung zum Einsatz auf breitester Basis, wie dies heute bereits zum Teil geschieht - nach groben Sdhätzungen werden in den Vereinigten Staaten derzeit etwa 35 000 Patienten behandelt (8), wobei diese Ziffer eher zu niedrig sein dürfte -, und es ergibt sich die Frage, ob ein derart breiter Einsatz berechtigt ist. Bei der PUVA zugrunde liegenden photochemischen Reaktion kommt
es unter dem Einfluß von UVA zu Interaktionen zwischen epidermaler DNS und dem Psoralen-Molekül, wobei C4-Cyclobutan-Photoadditionsverbindungen und DNS-Zwischenstrangbrücken (»cross-links«) gebildet werden (5, 7, 21, 25, 26). Jede Interaktion einer Substanz
mit zellulärer DNS sollte Anlaß zu Oberlegungen über potentielle Mutagenität geben, und obgleich im bakteriellen System zur Entfernung der PUVA-induzierten DNS-cross-links Exzisions- und Repair-Mechanismen in ausreichendem Maße zur Verfügung stehen (6), ist die Mutagenität der Psoralen-DNS-Interaktion zumindest bei Mikroorganismen bewiesen und damit Tatsache (18,
len Schäden (30, 35) und in dosisabhängiger Form zu einer erhöhten Schwester-Chromatid-Austauschrate (3), die allerdings bei PUVA-behandelten Patienten in vivo
den Patienten belastende Lokaltherapie mit Salben, Lotionen, Pasten usw. verzichtet und als Intervalltherapie den Patienten über lange Zeit erscheinungsfrei, noch dazu in einem ästhetisch-ansprechend gebräunten Zustand, halten kann. Die klinischen Möglichkeiten und Grenzen von PUVA sind heute klar umrissen, ebenso jene Voraussetzungen, die eine optimale Durchführung dieser Therapie gestatten (41). Bei adäquater Dosierung sind während der Behandlung auftretende Nebenwirkungen minimal; schwerste Formen der Psoriasis, wie 1102 - 1543
males soziales und Berufsleben zu integrieren.
31). PUVA führt an Leukozyten in vitro zu chromosoma-
PUVA ist eine ambulante Behandlung, die stationäre Klinikaufenthalte größtenteils überflüssig macht, auf eine
0012-0472/79
lingt es, Methotrexat-behandelte Psoriatiker der Antimetabolitentherapie zu entwöhnen (14) und in ein nor-
nicht nachgewiesen werden kann (44). Bei Mäusen ent-
stehen nach lokaler und intraperitonealer Applikation von Psoralen und nachfolgender UVA-Bestrahlung unter
extremen Bedingungen Hauttumoren (11-13, 24), und obgleich bei Vitiligo-Patienten, die das Psoralenderivat Trimethyipsoralen jahrzehntelang eingenommen und sich der Sonne ausgesetzt hatten, keine Häufung von ku-
tanen Tumoren festgestellt werden konnte (9), wird nun in einer kürzlich publizierten Studie (29) erstmals
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Psoriasis und PUVA
über eine Inzidenz von Hauttumoren (Basaliome, Plattenepithelkarzinome) bei PUVA-Patienten berichtet, die höher ist als die der (Kontroll-) Normalbevölkerung. Auffallend ist bei diesen Patienten eine Umkehr der »normalen« Häufigkeitsrelation von Basaliomen zu Platten-
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Kritische Überlegungen zur Therapie Da nun bezüglich eventueller Langzeitnebenwirkungen von, PUVA Bedenken bestehen, muß erstens geprüft werden, ob es Möglichkeiten gibt, diese potentiellen Gefah-
mit einer Verlagerung der hauptsächlichen Prädilektions-
ren zu reduzieren, zweitens, ob andere Behandlungsformen zur Verfügung stehen, die therapeutisch ebenso
stellen dieser Tumoren von lichtexponierten Körperregionen auf sonst der Sonne nicht ausgesetzte Hautareale für einen ursächlichen Zusammenhang mit der
kungen von PUVA in Relation zu Schweregrad und
epithelkarzinomen von 3 : 1 auf 1 : 4, was zusammen
durchgeführten Therapie spricht.
Werden allerdings von diesen Patienten solche mit lichtempfindlicher Haut, die früher schon wegen ihrer Psoriasis röntgenbestrahlt worden waren - die Lokalisation der Tumoren und früher röntgenbestrahlten Areale ist hochsignifikant korrelierbar -, oder Patienten, bei denen sich bereits vor der PUVA-Therapie Hautkarzinome entwickelt hatten, gesondert beurteilt, so bleibt das Tumorrisiko der PUVA-Gruppe gleich dem der Kontrollpopulation (29). Eine europäische Studie (15) bestätigt diesen Trend: Bei über 570 Patienten, die bis zu 5 Jahre PUVA-behandelt und beobachtet worden sind, finden sich die vier bisher registrierten Hauttumoren ausschließlich bei einer durch wiederholte Arsenkuren oder Röntgenbestrahlung charakterisierten Risikogruppe, während das Gros der PUVA-Patienten tumorfrei ist und damit eine geringere Tumorinzidenz aufweist als die Kontrollbevölkerung. Ober das biologische Verhalten bzw. die Dignität dieser Tumoren ist derzeit noch nichts bekannt.
wirksam und gleichzeitig unschädlich sind, und drittens, welche Bedeutung den potentiellen LangzeitnebenwirMorbidität einer Psoriasis zukommt.
Es ist anzunehmen, daß PUVA-Spätfolgen von der kumulativen phototoxischen Gesamtdosis - indirekt repräsentiert durch die kumulative UVA-Strahlendosis, der die Haut im Laufe einer Langzeitbehandlung ausgesetzt war, - abhängen. Eine Reduktion dieser kumulativen Belastung der Haut müßte demnach auch das Risiko von Spätfolgen verringern. Begrüßenswerte Ansätze zu einer
derartigen Entwicklung sind vorhanden (10). Durch Kombination von PUVA und einer adjuvanten, in Stoßform verabreichten Behandlung mit einem aromatischen
Retinoid, das vor und während der Initialbehandlung einer Psoriasis per os verabreicht wird, gelingt es nicht nur, die Behandlungszeit entscheidend zu reduzieren, sondern vor allem eine drastische Einsparung der erfor-
derlichen UVA-Gesamtdosis, und zwar um mehr als 50%, zu erreichen (10). Einsparungseffekte wie dieser und verbesserte, ebenfalls auf Energieeinsparung bedach-
te Therapieschemata für die Intervallbehandlung - so werden heute Patienten, die länger als 2 Monate in Re-
Während also aufgrund von theoretischen Überlegungen, In-vitro- und Tierversuchen und Beobachtungen an PUVA-behandelten Patienten an einer gewissen - der-
mission sind, nicht mehr einer Dauerbehandlung unter-
zeit noch nicht näher definierten - potentiellen Onko-
Welche anderen Möglichkeiten zur Behandlung einer schweren Psoriasis stehen zur Verfügung? Bewährte topische Antipsoriatika wie Teer und Cignolin werden von den Patienten in immer geringerem Maße akzeptiert und sind praktisch nur mehr im Rahmen einer klinischen Behandlung zumutbar. Lokal applizierte Corticosteroide haben den Nachteil des Gewöhnungseffektes, sie werden bei großflächiger Anwendung in beträchtlichem Maße resorbiert und führen - besonders die potenten fluorier-
genität von PUVA kein Zweifel besteht, bleibt die Frage,
ob PUVA in jedem Fall onkogen ist oder lediglich bei Prädisponierten als karzinogener oder kokarzinogener Faktor wirkt, ferner, ob eine Tumorentwicklung nur bei exzessiver und exzessiv langdauernder PUVA-Belastung der Haut zu erwarten ist und ob Grenzen gezogen werden können, innerhalb deren PUVA als sichere Therapie
bezeichnet werden kann. Diese Fragen können heute, aufgrund zu geringer Erfahrung, noch nicht beantwortet werden. Die lokale Variante von PUVA, also die topische
Behandlung mit 8-MOP und nachfolgender UVA-Bestrahlung (33, 36), ist sicherlich keine Lösung des PUVAProblems, da Psoralene von psoriatischer Haut exzellent resorbiert werden (28) und bei großflächiger Applikation zu hohen 8-MOP-Serumspiegeln und damit zu einer der systemischen PUVA-Therapie vergleichbaren Situation
(19) - allerdings in unkontrollierter und unkontrollierbarer Form - führen; darüber hinaus werden bei Lokalapplikation wesentlich mehr DNS-cross-links in der Haut gebildet als bei systemischer 8-MOP-Gabe (4, 22, 39), wodurch das Risiko von Spätfolgen gegenüber systemischer Photochemotherapie entscheidend erhöht wird. In der Tat, bei Versuchstieren wird beim Vergleich verschie-
dener Verabreichungsformen von 8-MOP die höchste Tumorrate durch die Lokalapplikation des Photosensibilisators erzielt (11, 12, 24).
zogen - werden die Sicherheit von PUVA mit einiger Wahrscheinlichkeit erhöhen.
ten und doppelfluorierten Derivate - bei chronischer Applikation zur Hautatrophie; für systemische Corticosteroide besteht bei Psoriasis wegen des bekannten Gewöhnungseffektes und der Gefahr systemischer Corticosteroidnebenwirkungen sowie des nach Absetzen des Corticosteroids eintretenden Rebound-Phänomens eine relative Kontraindikation. Methotrexat ist ein hochwirksames Antipsoriatikum (37), doch ist es eine nachgewiesenermaßen toxische Substanz; andere Antimetaboliten, die bei Psoriasis wirksam sind, übertreffen Methotrexat an Toxizität, und es gibt zu denken, daß nach vorsich-
tigen Schätzungen in den USA allein 1975 mehr als 25 000 Psoriasis-Patienten mit dem potentiell gefährlichen Folsäureantagonisten kontinuierlich behandelt wurden (2). Schließlich ist auch das besonders in den letzten beiden Jahren stark propagierte kurzweilige ultraviolette Licht (UVB) - es stehen heute außerordentlich energiereiche Bestrahlungsgeräte zur Verfügung, die UVB allein
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Nr. 44, 2. November 1979, 104. Jg.
3. Zum Thema Morbidität: Psoriasis ist keine kosmetische Störung, sondern eine Krankheit. Eine schwere, ausgedehnte, aber auch lokalisierte Psoriasis der freigetragenen Körperstellen kann sogar eine devastierende Krankheit sein. Bei Erwägung potentieller Risiken der PUVA-Therapie müssen diese daher in Relation zum
Schweregrad und zum Gewicht der Morbidität der Psoriasis gesetzt werden. Die Befürchtung, daß PUVATherapie zur vorzeitigen Alterung der Haut durch elastotische Umbauveränderungen führen könne, mag, gemessen an der Morbidität einer schweren Psoriasis mit allen ihren Implikationen, noch als akzeptables Risiko gelten. Aber auch das Basaliom und selbst das Plattenepitheikarzinom der Haut sind leicht und frühzeitig diagnostizierbar und kurativ zu behandeln, so daß auch hier die Frage gestellt werden könnte, was schwerer wiegt, die Krankheit oder die in Einzelfällen möglicherweise zu erwartenden Folgen der Behandlung.
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Folgerungen Welches Fazit ergibt sich aus diesen Cberlegungen? PUVA ist die erfolgreichste, weil wirksamste Therapie der Psoriasis, die derzeit zur Verfügung steht. Sie ist eine Heilbehandlung, für die ebenso exakte Kriterien der Indikation, Dosierung und Nachsorge gelten wie für andere Formen der Chemotherapie, und wie bei diesen besteht auch bei PUVA die Gefahr von Langzeitnebenwirkungen. PUVA sollte daher nur von qualifizierten Dermatologen durchgeführt werden, die über die entsprechende Ausbildung und Erfahrung verfügen und nach Abwägen des Schweregrades der Erkrankung, potentieller Therapiefolgen und zur Verfügung stehender anderer Behandlungsmöglichkeiten in der Lage sind, die entsprechende Indikation zur Therapie zu stellen. Aus diesen Gründen, und weil PUVA eine kontinuierliche und adäquate ärzt-
liche Aufsicht erfordert, ist PUVA keine Therapie für Bagatellfälle, für die Massentherapie und schon gar nicht
für die Heimbehandlung. Auch Kinder sollten einer PUVA-Therapie nicht zugeführt werden, es sei denn, der Schweregrad der Krankheit läßt keine andere Wahl zu; bei Schwangerschaft verbietet sich diese Behandlung aus Sicherheitsgründen. PUVA ist aber die Therapie der Wahl bei schwerer, ausgedehnter Psoriasis und jenen Psoriasisformen, die ein einschneidendes berufliches und soziales Handicap darstellen. Sie ist es vor allem dann, wenn andere Behandlungsmöglichkeiten sich als wirkungslos erwiesen oder jenen Therapieformen zuzuzählen sind, gegen die wegen chronischer Toxizität oder anderer Langzeitnebenwirkungen Bedenken bestehen. Voraussetzung
der Indikationsstellung ist aber, daß diese therapeuti-
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oder in Kombination mit UVA emittieren nachgewiesenermaßen karzinogen (34). Die UVB-Karzinogenese ist eines der ältesten Karzinogenesemodelle, und es überrascht daher, wenn neuerdings hochenergetische UVBoder UVB + UVA-Bestrahiung (die noch gefährlicher ist als UVB allein) das Problem der potentiellen PUVA-Karzinogenese lösen soli. Diese Vorstellung beruht offenbar auf der naiven Uberlegung, daß UVB im Sonnenlicht enthalten und daher »natürlich« und unschädlich sei.
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