Jpn. J. Clin. Immunol., 38（5）421～425（2015）Ⓒ 2015 The Japan Society for Clinical Immunology
421
症例報告
蛋白漏出性胃腸症を合併し，オクトレオチドおよび中鎖脂肪酸食が 蛋白漏出性胃腸症に著効した全身性エリテマトーデスの 1 症例 久 保 誠*1，内 田 耕 資*2，中 島 忠 亮*3，小 田 聖 子*1，中 邑 友 美*4，橋 本 真 一*5， 綿 田 敏 子*6，中 村 浩 士*7，荒 木 潤*8，松 﨑 益 德*9，矢 野 雅 文*1
Protein-losing enteropathy with systemic lupus erythematosus effectively treated with octreotide and medium chain triglyceride diet: A case report Makoto Kubo*1, Kousuke Uchida*2, Tadaaki Nakashima*3, Seiko Oda*1, Tomomi Nakamura*4, Shinichi Hashimoto*5, Toshiko Watada*6, Hiroshi Nakamura*7, Jun Araki*8, Masunori Matsuzaki*9 and Masafumi Yano*1 *1
Department of Medicine and Clinical Science, Yamaguchi University Graduate School of Medicine *2 Hagi Civil Hospital *3 Japan Community Health care Organization, Tokuyama central Hospital *4 Japan Community Health care Organization, Shimonoseki Medical center *5 Department of Gastroenterology and Hepatology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine *6 Watada-Naika Hospital *7 Department of Community Health and Medicine, Yamaguchi University Graduate School of Medicine *8 Senju Medical Office *9 Saint Hill hospital （Accepted May 29, 2015） summary In January 2009, a 62-year-old man presented with diarrhea, leg edema, and thrombopenia and was admitted to our hospital. The past medical history revealed Sjögren’s syndrome and autoimmune hepatitis for which he had been administered prednisolone. On admission, a laboratory examination revealed massive hypoalbuminemia and high levels of C-reactive protein and platelet-associated IgG. Anti-double stranded DNA and anti-Sm antibodies were negative. Analysis of the bone marrow aspirate and Tc-99m albumin scintigraphy findings suggested autoimmune thrombocytopenic purpura (AITP) and protein-losing enteropathy (PLE), respectively. We diagnosed him as SLE, because past immunoserological testing had showed positivity for anti-double stranded DNA antibody and LE cells. Methylprednisolone pulse therapy and intravenous immunoglobulin therapy were ineffective. Rituximab was ineffective against PLE but was effective against AITP. Cyclosporine and Cyclophosphamide were ineffective against PLE. Subcutaneous injection of 200-µg octreotide daily and a medium chain triglyceride (MCT) diet was effective against PLE, and the patient’s condition dramatically improved. The effectiveness of octreotide treatment and an MCT diet in the treatment of PLE with SLE is discussed. Key words Protein-losing enteropathy; systemic lupus erythematosus; octreotide; medium chain triglyceride 抄 録 症例は 62 歳男性．42 歳時に Sjögren 症候群と診断され，更に 57 歳時には自己免疫性肝炎を合併し，以後ステロ イド内服治療を受けていた．2008 年 11 月より下痢と下肢の浮腫の精査のため当科に紹介され，同年 12 月より急 速に血小板減少が進行したため 2009 年 1 月 9 日に入院した．入院時著明な低アルブミン血症と CRP 高値，PA-IgG *1
山口大学大学院医学系研究科器官病態内科学講座 萩市民病院 *3 独立行政法人地域医療機能推進機構 徳山中央病院 *4 独立行政法人地域医療機能推進機構下関医療センター *5 山口大学大学院医学系研究科消化器病態内科学講座 *6 綿田内科病院 *7 山口大学医学部地域医療推進学講座 *8 千住診療所 *9 医療法人聖比留会 セントヒル病院 *2
日本臨床免疫学会会誌（Vol. 38 No. 5）
422
高値を認め，骨髄穿刺所見より自己免疫性血小板減少性紫斑病（autoimmune thrombocytopenic purpura：AITP），ま た 99mTc ヒト血清アルブミンシンチでの回腸からの蛋白漏出所見より蛋白漏出性胃腸症（PLE）と診断した．過去 に LE 細胞、抗 ds-DNA 抗体陽性が指摘されており、SLE が基礎疾患と考えられた。ステロイドパルス，大量ガン マグロブリン療法は無効で，リツキシマブ投与により AITP のみ改善した．一方，PLE はリツキシマブにもシクロ スポリン、シクロフォスファミドにも反応が乏しかったが，オクトレオチドの 200µg 連日皮下投与及び中鎖脂肪酸 （MCT）調理油を用いた低脂肪食療法を開始したところ著明に改善した．SLE に伴った PLE の難治症例に対してオ クトレオチド皮下投与および中鎖脂肪酸食が有効な治療手段となる可能性が示唆された．
はじめに 蛋白漏出性胃腸症（protein-losing enteropathy; PLE）
2008 年 11 月より下痢と CRP 高値が続くようにな り，低アルブミン血症と下肢の浮腫を生じたため膠 原病の悪化を疑われて当科に紹介された．さらに同
は消化管粘膜から管腔内にアルブミンなどの蛋白質
年 12 月より急速に血小板減少が進行したため 2009
が漏出する事が原因で発症する，低蛋白血症を主徴
年 1 月 9 日に入院した．
とした症候群である
．膠原病の合併症としては
入院時現症：身長 164cm，体重 66kg，意識清明，
稀であり，一般にステロイド治療にはよく反応する
体温 36.5℃，血圧 125/89 mmHg，脈拍 76/分，整．
とされ，難治例には免疫抑制剤が使用されること
胸部聴診；心音正常，呼吸音異常なし．腹部膨隆し，
もある
下肢を中心に全身浮腫著明．紅斑や紫斑，皮膚硬化
1−3）
．著者らは自己免疫性血小板減少性紫斑
4−6）
病（AITP）と共に PLE を合併し，ステロイド及び
などの皮膚所見無し．神経学的異常なし．
シクロスポリン，シクロホスファミド，リツキシマ
入院時検査（表 1 ，2 ）：末梢血検査では小球性貧血
ブに反応せず，ソマトスタチンアナログであるオク
があり，血小板が著明に減少していた．生化学では
トレオチドの皮下投与と中鎖脂肪酸（medium chain
総蛋白，アルブミンが低下していた．血清免疫学
triglyceride: MCT）調理油を用いた低脂肪食が著効
的検査では，CRP 高値を呈し，抗核抗体陽性で，
した全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythe-
特異抗体は抗 SS-A 抗体と抗セントロメア抗体が
matosus; SLE）の 1 症例を経験した．SLE に合併し
陽性，また PA-IgG 高値であったが，抗 ds-DNA 抗
た PLE に対するオクトレオチドの使用報告例は頻
体，抗 Sm 抗体は陰性であった．尿検査では尿蛋白
度が少なく，貴重な 1 例と考え報告する． 症 例
（1+），尿糖（−），尿潜血（−），尿白血球（−）で，尿 沈渣上少数の顆粒円柱，白血球円柱，脂肪円柱，卵 円形脂肪を認め，慢性糸球体病変が示唆されたが，
患者：62 歳 男性
1 日尿蛋白量は 0.3g/day と少量であり，低蛋白・浮
主訴：全身性浮腫，全身倦怠感
腫の原因としてネフローゼ症候群は否定的であっ
既往歴：高校生時 急性腎炎，20 歳台前半 扁桃
た．胸部 CT では肺底部の軽度線維化を認め , 腹部
摘出術．
CT では腹水が著明であった . また小腸の一部に腸
家族歴：特記事項無し．
管壁の浮腫を認めたが，ループス腸炎にしては軽度
生活歴：飲酒歴なし，喫煙歴 10～20 本/日×42 年
で，水腎症や膀胱壁の肥厚がないことからループス
間．
膀胱炎も否定的であった．糞便検査で脂肪便陽性
アレルギー歴：特記事項なし．
で，99mTc ヒト血清アルブミンシンチグラムを施行
現病歴：42 歳時に環状紅斑のため当院皮膚科を受
したところ，回腸からの蛋白漏出所見を認め（図 1 ） ，
診 し， 抗 SS-A 抗 体， 抗 SS-B 抗 体 陽 性，Schirmer
PLE と診断した．上部・下部消化管内視鏡検査では
試験や唾液腺造影検査，口唇生検所見より Sjögren
肉眼所見で大腸ポリープ以外異常なく，生検上アミ
症候群と確定診断された．以後外来加療を受けて
ロイドーシスも否定された．カプセル内視鏡検査で
いたが，一過性に LE 細胞陽性や ds-DNA 抗体高値
小腸の精査を行ったところ，絨毛の萎縮や腫瘍 ･ 腫
（105.1U/ml）を認めていた．57 歳時に肝機能障害を
瘤は無く，回腸で一部粘膜発赤をみとめた．これら
来し，自己免疫性肝炎と診断されてステロイド治療
の所見より PLE は自己免疫性疾患に伴うものと判
（prednisolone: PSL 最大 30mg/日）を受けて改善し，
断した．また，過去に LE 細胞や ds-DNA 抗体陽性
少量ステロイド維持療法で病状は安定していた．
であったことから，SLE と診断した．
久保・オクトレオチドと MCT が PLE に著効した SLE 例
423
表 1 入院時一般血液検査，尿検査所見 〔血算〕 381×104/µl RBC 9.6 g/dl Hb 31.5％ Ht. 82.7 fl MCV 25.2 pg MCH 30.5％ MCHC 3.3×104/µl PLT 11270/µl WBC 0.5％ N.myelo 3.5％ N.Rod 80.0％ N.Seg 0.0％ Eosino 0.0％ Baso 7.0％ Lympho 8.5％ Mono
〔生化学検査〕 5.3 g/dl TP 2.2 g/dl ALB 3.1 mg/dl GLB 0.4 mg/dl T-BIL 122 mg/dl T.CHO 10 IU/l AST 5 IU/l ALT 23 IU/l CPK 152 IU/l LDH 18 IU/l γ-GTP 20 mg/dl BUN 0.91 mg/dl CRE 141 mEq/l Na 4.2 mEq/l K 110 mEq/l Cl 138 U/ml KL-6
PT-INR APTT Fib D-dimer TAT PIC
〔凝固検査〕 1.16 29.2 sec 355 mg/ml 7.5 mg/l 4.5 µg/l 5.8 mg/l
尿潜血 尿蛋白 尿糖
〔尿定性〕 （−） （1+） （−）
〔尿沈渣〕 1 ～ 4/視野 RBC 1/1～5 視野 WBC 5 ～ 9/全視野 顆粒円柱 1 ～ 4/全視野 脂肪円柱 1 ～ 4/全視野 白血球円柱 5 ～ 9/視野 卵円形脂肪 〔蓄尿所見〕 0.3 g/日 蓄尿蛋白量
表 2 血清免疫学的・血液学的検査 ESR CRP RF IgG IgA IgM IgE CH50 C3 C4 Hpt
20 mm/1st-h 8.81 mg/dl 3.7 U/ml 972 mg/dl 196.0 mg/dl 32.2 mg/dl 7 IU/ml 62.4 U/ml 118.0 mg/dl 23.6 mg/dl < 10 mg/dl
100 倍 (Centromere pattern) 1倍 抗 SS-A 抗体 (−) 抗 SS-B 抗体 43.4 抗セントロメア抗体 (−) 抗 RNP 抗体 2.0 IU/ml 抗 DNA 抗体 4.8 U/ml 抗 ds-DNAIgG 抗体 5.4 U/ml 抗 ss-DNAIgG 抗体 (−) 抗 Sm 抗体 PA-IgG 168 ng/107 cells ANA
経過（図 2 ） ：AITP, PLE に対し，ステロイドパルス 療 法（m-PSL1000mg× 3 日 間 ） 後，m-PSL80mg/日 を連日点滴投与したが，改善なく，血小板輸血を
図 1 99mTc ヒト血清アルブミンシンチグラフィー 回腸からの蛋白漏出所見をみとめる（矢印）
適宜行いつつガンマグロブリン大量療法（γ グロブ リン 25g× 5 日間）を施行した．しかし AITP, PLE
MCT に変更し，低脂肪食とした．
とも反応なかったため AITP に対しリツキシマブ
その結果，アルブミン値の改善はすぐには認め
600mg を 2 週間隔で 2 回投与した．その後，血小板
られなかったが，浮腫及び胸腹水は急速に改善し
数は徐々に回復した．一方低アルブミン血症，全身
た．オクトレオチドは漸減のうえ，約 1 年後に中止
浮腫，腹水は改善が見られなかったため，シクロス
し，MCT もほぼ同時期に中止した．ステロイドは
ポリン 150mg/日を併用した．しかし，PLE に伴う
m-PSL 4 mg/日のみ投与しているが，現時点におい
諸症状は改善しなかったばかりか，肺アスペルギル
て AITP, PLE 共に再燃を認めていない．
ス症，サイトメガロウイルス肺炎，MRSA 敗血症 を立て続けに併発した．このため，シクロスポリン
考 察
は中止し，ステロイドも減量しながらオクトレオチ
本症例は膠原病に PLE を併発した症例である．
ド 200µg/日皮下注射を開始した．さらに調理油を
原疾患が何であるかは議論となった．元々 Sjögren
日本臨床免疫学会会誌（Vol. 38 No. 5）
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図 2 臨床経過 AITP にはリツキシマブが有効であったが，蛋白漏出性胃腸症による浮腫・腹水にはステロイドや免疫抑制剤は無効で，肺アス ペルギルス症，サイトメガロウイルス肺炎（CMV 肺炎） ，MRSA 敗血症等の感染症を来した．オクトレオチド投与後，浮腫・腹 水は急速に改善した．
症候群と診断されていたが，当科入院時には，SLE
ド等の免疫抑制剤が併用される
の主要な症状である糸球体腎炎，血小板減少（本症
ではステロイド治療，大量免疫グロブリン，リツキ
例では AITP）を来たしており，抗核抗体陽性で，
シマブ，シクロスポリン，シクロホファミド投与等
過去に LE 細胞や抗 ds-DNA 抗体が陽性化していた
の治療がいずれも無効で，オクトレオチドの皮下注
ことから 1987 年の改訂 ACR 基準に照らして SLE
射と中鎖脂肪酸（MCT）を補給した低脂肪食が奏
が続発したものと診断した．PLE についても発症
効した．オクトレオチドはソマトスタチンアナロ
が糸球体腎炎や AITP とほぼ同時期であった一方，
グで，成長ホルモン，TSH，インスリン，グルカゴ
口渇や眼乾燥症状，免疫グロブリンの増加など，
ン，VIP，ガストリンなど種々のホルモンの分泌を
Sjögren 症候群の活動性を示す所見に乏しかったこ
抑制するので，通常先端巨大症，下垂体性巨人症の
とから，SLE に伴うものと考えられた．なお，抗セ
治療及び消化管産生腫瘍に伴う諸症状の改善に使
ントロメア抗体が陽性であったが，強皮症にみられ
用される ．また強皮症などの膠原病に伴う腸管の
る皮膚硬化や Raynaud 現象などは認められなかった．
pseudoobstruction の治療に使用されることがある9）．
PLE の原因疾患としてリウマチ性疾患の割合は
リンパ管拡張症を中心に潰瘍性大腸炎などに合併し
．しかし本症例
4−6）
8）
10％以下であり，SLE，Sjögren 症候群，関節リウ
た PLE でオクトレオチドの有効例が報告
マチ，IgA 血管炎が多い
ており，リウマチ性疾患では本症例と同様の SLE
．SLE に伴う PLE の報
1−3）
10−12）
され
．PLE の機序に
で報告例がある ．オクトレオチドの PLE におけ
は不明な点も多いが，腸リンパ管拡張症や非代償性
る作用機序としては腸管の微小血管レベルでの血流
肝硬変に合併するものでは腸リンパ管拡張，潰瘍性
減少，また脂肪吸収抑制によるリンパ管内圧の低下
大腸炎などでは粘膜上皮の異常が主因と考えられる
が考えられている．また，オクトレオチドがマクロ
のに対し，リウマチ性疾患に合併する PLE では炎
ファージや T，B 細胞に発現したソマトスタチン受
症による毛細血管の透過性亢進がおもな病態と考え
容体に結合することで免疫修飾効果を及ぼす可能性
られている
が指摘されている
告は東アジアに多く認められる
4−7）
．SLE に合併した PLE ではパルス療
1−3）
13）
．Sjögren 症候群，SLE を含
14, 15）
法を含めたステロイド治療に比較的よく反応する
む自己免疫疾患患者にソマトスタチン受容体シンチ
が，難治例ではシクロスポリン，シクロホスファミ
グラムを施行すると，標的臓器でソマトスタチン受
久保・オクトレオチドと MCT が PLE に著効した SLE 例 15） 容体が高レベルに発現しており ，Sjögren 症候群，
関節リウマチにおいてオクトレオチド投与による臨 床症状改善の報告
16, 17）
がある．さらに最近 SLE に
おいて，末梢血単核細胞（PBMCs）上の成長ホル モン受容体の高度発現と，血清中の成長ホルモンの 増加が，SLE の活動性と関連しており，オクトレオ チドの投与によって，SLE の活動性が抑制されたと いう報告がなされている ．本症例においてもオク 18）
トレオチドが免疫修飾効果を及ぼした可能性がある． MCT の作用機序としては長鎖脂肪酸（LFCT）が小 腸で吸収され，リンパ系を介して輸送されるのに対 し，MCT は小腸ではなく大腸で吸収され，またリ ンパ系を迂回し門脈流で肝臓まで輸送される事から PLE に有効と考えられている13）． 本症例では経過中に肺アスペルギルス症，サイト メガロウイルス肺炎，MRSA 敗血症を合併し，治 療に難渋した．感染症が多発した原因としてステロ イドや免疫抑制剤の長期使用の影響があることは いうまでもないが，PLE では低分子蛋白である IgG も消化管から漏出するため，それ自体免疫力低下を 生じやすいとされている ．オクトレオチドの免疫 1）
系に対する影響は，不明な点が多いが，易感染性に 対するリスクはステロイドや免疫抑制剤より小さい と考えられるため，SLE をはじめとする膠原病に伴 う PLE の治療に際して，ステロイド投与で治療効 果が得られない場合は，治療の選択肢として，免疫 抑制剤だけでなくオクトレオチドの投与と，MCT を中心とした低脂肪食療法を積極的に検討すべきと 考えられた． 本稿の要旨は第 20 回日本リウマチ学会中国 ･ 四 国支部学術集会（2009 年 11 月，出雲）において発 表した． 文 献 1） 三浦総一郎，ほか：蛋白漏出性胃腸症の原因 と鑑別診断．日本医事新報．4238: 1−6, 2005. 2） 網田誠司，藤本一眞：蛋白漏出性胃腸症．綜 合臨牀．56: 1095−1099, 2007. 3） 平 良 悟， 森 安 文 典： 炎 症 性 腸 疾 患・ 蛋 白 漏 出 性 胃 腸 症． 治 療 と 診 断．93: 1755−1760, 2005. 4） Hallegua, D.S., Wallace, D.J.: Gastrointestinal and Hepatic Manifestations. Wallace, DJ. Eds. Dubois’ Lupus Erithematosus, 7th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp829−847, 2007.
425
5） Tian, X.P., Zhang, X.: Gastrointestinal involvement in systemic lupus erythematosus: Insight into pathogenesis, diagnosis and treatment. World J. Gastroenterol. 16: 2971−2977, 2010. 6） Awazawa, R., et al.: Systemic lupus erythematosus complicated with protein-losing enteropathy: a case report and review of the published works. J Dermatol. 39: 454−461, 2012. 7） Law, S.T., et al.: The clinical characteristics of lupus related protein-losing enteropathy in Hong Kong Chinese population: 10 years of experience from a regional hospital. Lupus. 21: 840−847, 2012. 8） 金子 宏，小長谷敏浩：ソマトスタチン．医 学のあゆみ．223: 533−538, 2007. 9） Perlemuter, G., et al.: Octreotide treatment of chronic intestinal pseudoobstruction secondary to connective tissue diseases. Arthritis Rheum. 42: 1545−1549, 1999. 10） Bac, D.J., et al.: Octreotide for protein-losing enteropathy with intestinal lymphangiectasia. Lancet. 345: 1639, 1995. 11） Kuroiwa, G., et al.: Primaly intestinal lymphangiectasia successfully treated with octoreotide. J Gastroenterol. 36: 129−132, 2001. 12） 酒井 元，ほか：オクトレオチドの有効性が 示唆された蛋白漏出性胃腸症合併重症潰瘍性 大腸炎の 1 例．消化器内視鏡の進歩．67: 120− 121, 2005. 13） Ossandon, A., et al.: Protein losing enteropathy in systemic lupus erythematolsus: role of diet and octreotide. Lupus. 11: 465−466, 2002. 14） Lichtenauer-Kaligis, E.G., et al.: Somatostatin receptor subtypes in human immune cells. Eur J Endocrinol. 143 Suppl 1: S21−25, 2000. 15） van Hagen, P.M.: Somatostatin receptor expression in clinical immunology. Metabolism. 45: 86−87, 1996. 16） Phan, T.G., et al.: Octreotide Therapy for the Sjögren Syndrome. Ann Intern Med. 5: 777−778, 2002. 17） Paran, D., et al.: A pilot study of a long acting somatostatin analogue for the treatment of refractory rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 60: 888−891, 2001. 18） Zhang, Y., et al.: Octreotide for the treatment of systemic lupus erythematosus: clinical effects and an in vitro study on its therapeutic mechanism. Lupus. 20: 1172−1181, 2011.
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症例報告
蛋白漏出性胃腸症を合併し，オクトレオチドおよび中鎖脂肪酸食が 蛋白漏出性胃腸症に著効した全身性エリテマトーデスの 1 症例 久 保 誠*1，内 田 耕 資*2，中 島 忠 亮*3，小 田 聖 子*1，中 邑 友 美*4，橋 本 真 一*5， 綿 田 敏 子*6，中 村 浩 士*7，荒 木 潤*8，松 﨑 益 德*9，矢 野 雅 文*1
Protein-losing enteropathy with systemic lupus erythematosus effectively treated with octreotide and medium chain triglyceride diet: A case report Makoto Kubo*1, Kousuke Uchida*2, Tadaaki Nakashima*3, Seiko Oda*1, Tomomi Nakamura*4, Shinichi Hashimoto*5, Toshiko Watada*6, Hiroshi Nakamura*7, Jun Araki*8, Masunori Matsuzaki*9 and Masafumi Yano*1 *1
Department of Medicine and Clinical Science, Yamaguchi University Graduate School of Medicine *2 Hagi Civil Hospital *3 Japan Community Health care Organization, Tokuyama central Hospital *4 Japan Community Health care Organization, Shimonoseki Medical center *5 Department of Gastroenterology and Hepatology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine *6 Watada-Naika Hospital *7 Department of Community Health and Medicine, Yamaguchi University Graduate School of Medicine *8 Senju Medical Office *9 Saint Hill hospital （Accepted May 29, 2015） summary In January 2009, a 62-year-old man presented with diarrhea, leg edema, and thrombopenia and was admitted to our hospital. The past medical history revealed Sjögren’s syndrome and autoimmune hepatitis for which he had been administered prednisolone. On admission, a laboratory examination revealed massive hypoalbuminemia and high levels of C-reactive protein and platelet-associated IgG. Anti-double stranded DNA and anti-Sm antibodies were negative. Analysis of the bone marrow aspirate and Tc-99m albumin scintigraphy findings suggested autoimmune thrombocytopenic purpura (AITP) and protein-losing enteropathy (PLE), respectively. We diagnosed him as SLE, because past immunoserological testing had showed positivity for anti-double stranded DNA antibody and LE cells. Methylprednisolone pulse therapy and intravenous immunoglobulin therapy were ineffective. Rituximab was ineffective against PLE but was effective against AITP. Cyclosporine and Cyclophosphamide were ineffective against PLE. Subcutaneous injection of 200-µg octreotide daily and a medium chain triglyceride (MCT) diet was effective against PLE, and the patient’s condition dramatically improved. The effectiveness of octreotide treatment and an MCT diet in the treatment of PLE with SLE is discussed. Key words Protein-losing enteropathy; systemic lupus erythematosus; octreotide; medium chain triglyceride 抄 録 症例は 62 歳男性．42 歳時に Sjögren 症候群と診断され，更に 57 歳時には自己免疫性肝炎を合併し，以後ステロ イド内服治療を受けていた．2008 年 11 月より下痢と下肢の浮腫の精査のため当科に紹介され，同年 12 月より急 速に血小板減少が進行したため 2009 年 1 月 9 日に入院した．入院時著明な低アルブミン血症と CRP 高値，PA-IgG *1
山口大学大学院医学系研究科器官病態内科学講座 萩市民病院 *3 独立行政法人地域医療機能推進機構 徳山中央病院 *4 独立行政法人地域医療機能推進機構下関医療センター *5 山口大学大学院医学系研究科消化器病態内科学講座 *6 綿田内科病院 *7 山口大学医学部地域医療推進学講座 *8 千住診療所 *9 医療法人聖比留会 セントヒル病院 *2
日本臨床免疫学会会誌（Vol. 38 No. 5）
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高値を認め，骨髄穿刺所見より自己免疫性血小板減少性紫斑病（autoimmune thrombocytopenic purpura：AITP），ま た 99mTc ヒト血清アルブミンシンチでの回腸からの蛋白漏出所見より蛋白漏出性胃腸症（PLE）と診断した．過去 に LE 細胞、抗 ds-DNA 抗体陽性が指摘されており、SLE が基礎疾患と考えられた。ステロイドパルス，大量ガン マグロブリン療法は無効で，リツキシマブ投与により AITP のみ改善した．一方，PLE はリツキシマブにもシクロ スポリン、シクロフォスファミドにも反応が乏しかったが，オクトレオチドの 200µg 連日皮下投与及び中鎖脂肪酸 （MCT）調理油を用いた低脂肪食療法を開始したところ著明に改善した．SLE に伴った PLE の難治症例に対してオ クトレオチド皮下投与および中鎖脂肪酸食が有効な治療手段となる可能性が示唆された．
はじめに 蛋白漏出性胃腸症（protein-losing enteropathy; PLE）
2008 年 11 月より下痢と CRP 高値が続くようにな り，低アルブミン血症と下肢の浮腫を生じたため膠 原病の悪化を疑われて当科に紹介された．さらに同
は消化管粘膜から管腔内にアルブミンなどの蛋白質
年 12 月より急速に血小板減少が進行したため 2009
が漏出する事が原因で発症する，低蛋白血症を主徴
年 1 月 9 日に入院した．
とした症候群である
．膠原病の合併症としては
入院時現症：身長 164cm，体重 66kg，意識清明，
稀であり，一般にステロイド治療にはよく反応する
体温 36.5℃，血圧 125/89 mmHg，脈拍 76/分，整．
とされ，難治例には免疫抑制剤が使用されること
胸部聴診；心音正常，呼吸音異常なし．腹部膨隆し，
もある
下肢を中心に全身浮腫著明．紅斑や紫斑，皮膚硬化
1−3）
．著者らは自己免疫性血小板減少性紫斑
4−6）
病（AITP）と共に PLE を合併し，ステロイド及び
などの皮膚所見無し．神経学的異常なし．
シクロスポリン，シクロホスファミド，リツキシマ
入院時検査（表 1 ，2 ）：末梢血検査では小球性貧血
ブに反応せず，ソマトスタチンアナログであるオク
があり，血小板が著明に減少していた．生化学では
トレオチドの皮下投与と中鎖脂肪酸（medium chain
総蛋白，アルブミンが低下していた．血清免疫学
triglyceride: MCT）調理油を用いた低脂肪食が著効
的検査では，CRP 高値を呈し，抗核抗体陽性で，
した全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythe-
特異抗体は抗 SS-A 抗体と抗セントロメア抗体が
matosus; SLE）の 1 症例を経験した．SLE に合併し
陽性，また PA-IgG 高値であったが，抗 ds-DNA 抗
た PLE に対するオクトレオチドの使用報告例は頻
体，抗 Sm 抗体は陰性であった．尿検査では尿蛋白
度が少なく，貴重な 1 例と考え報告する． 症 例
（1+），尿糖（−），尿潜血（−），尿白血球（−）で，尿 沈渣上少数の顆粒円柱，白血球円柱，脂肪円柱，卵 円形脂肪を認め，慢性糸球体病変が示唆されたが，
患者：62 歳 男性
1 日尿蛋白量は 0.3g/day と少量であり，低蛋白・浮
主訴：全身性浮腫，全身倦怠感
腫の原因としてネフローゼ症候群は否定的であっ
既往歴：高校生時 急性腎炎，20 歳台前半 扁桃
た．胸部 CT では肺底部の軽度線維化を認め , 腹部
摘出術．
CT では腹水が著明であった . また小腸の一部に腸
家族歴：特記事項無し．
管壁の浮腫を認めたが，ループス腸炎にしては軽度
生活歴：飲酒歴なし，喫煙歴 10～20 本/日×42 年
で，水腎症や膀胱壁の肥厚がないことからループス
間．
膀胱炎も否定的であった．糞便検査で脂肪便陽性
アレルギー歴：特記事項なし．
で，99mTc ヒト血清アルブミンシンチグラムを施行
現病歴：42 歳時に環状紅斑のため当院皮膚科を受
したところ，回腸からの蛋白漏出所見を認め（図 1 ） ，
診 し， 抗 SS-A 抗 体， 抗 SS-B 抗 体 陽 性，Schirmer
PLE と診断した．上部・下部消化管内視鏡検査では
試験や唾液腺造影検査，口唇生検所見より Sjögren
肉眼所見で大腸ポリープ以外異常なく，生検上アミ
症候群と確定診断された．以後外来加療を受けて
ロイドーシスも否定された．カプセル内視鏡検査で
いたが，一過性に LE 細胞陽性や ds-DNA 抗体高値
小腸の精査を行ったところ，絨毛の萎縮や腫瘍 ･ 腫
（105.1U/ml）を認めていた．57 歳時に肝機能障害を
瘤は無く，回腸で一部粘膜発赤をみとめた．これら
来し，自己免疫性肝炎と診断されてステロイド治療
の所見より PLE は自己免疫性疾患に伴うものと判
（prednisolone: PSL 最大 30mg/日）を受けて改善し，
断した．また，過去に LE 細胞や ds-DNA 抗体陽性
少量ステロイド維持療法で病状は安定していた．
であったことから，SLE と診断した．
久保・オクトレオチドと MCT が PLE に著効した SLE 例
423
表 1 入院時一般血液検査，尿検査所見 〔血算〕 381×104/µl RBC 9.6 g/dl Hb 31.5％ Ht. 82.7 fl MCV 25.2 pg MCH 30.5％ MCHC 3.3×104/µl PLT 11270/µl WBC 0.5％ N.myelo 3.5％ N.Rod 80.0％ N.Seg 0.0％ Eosino 0.0％ Baso 7.0％ Lympho 8.5％ Mono
〔生化学検査〕 5.3 g/dl TP 2.2 g/dl ALB 3.1 mg/dl GLB 0.4 mg/dl T-BIL 122 mg/dl T.CHO 10 IU/l AST 5 IU/l ALT 23 IU/l CPK 152 IU/l LDH 18 IU/l γ-GTP 20 mg/dl BUN 0.91 mg/dl CRE 141 mEq/l Na 4.2 mEq/l K 110 mEq/l Cl 138 U/ml KL-6
PT-INR APTT Fib D-dimer TAT PIC
〔凝固検査〕 1.16 29.2 sec 355 mg/ml 7.5 mg/l 4.5 µg/l 5.8 mg/l
尿潜血 尿蛋白 尿糖
〔尿定性〕 （−） （1+） （−）
〔尿沈渣〕 1 ～ 4/視野 RBC 1/1～5 視野 WBC 5 ～ 9/全視野 顆粒円柱 1 ～ 4/全視野 脂肪円柱 1 ～ 4/全視野 白血球円柱 5 ～ 9/視野 卵円形脂肪 〔蓄尿所見〕 0.3 g/日 蓄尿蛋白量
表 2 血清免疫学的・血液学的検査 ESR CRP RF IgG IgA IgM IgE CH50 C3 C4 Hpt
20 mm/1st-h 8.81 mg/dl 3.7 U/ml 972 mg/dl 196.0 mg/dl 32.2 mg/dl 7 IU/ml 62.4 U/ml 118.0 mg/dl 23.6 mg/dl < 10 mg/dl
100 倍 (Centromere pattern) 1倍 抗 SS-A 抗体 (−) 抗 SS-B 抗体 43.4 抗セントロメア抗体 (−) 抗 RNP 抗体 2.0 IU/ml 抗 DNA 抗体 4.8 U/ml 抗 ds-DNAIgG 抗体 5.4 U/ml 抗 ss-DNAIgG 抗体 (−) 抗 Sm 抗体 PA-IgG 168 ng/107 cells ANA
経過（図 2 ） ：AITP, PLE に対し，ステロイドパルス 療 法（m-PSL1000mg× 3 日 間 ） 後，m-PSL80mg/日 を連日点滴投与したが，改善なく，血小板輸血を
図 1 99mTc ヒト血清アルブミンシンチグラフィー 回腸からの蛋白漏出所見をみとめる（矢印）
適宜行いつつガンマグロブリン大量療法（γ グロブ リン 25g× 5 日間）を施行した．しかし AITP, PLE
MCT に変更し，低脂肪食とした．
とも反応なかったため AITP に対しリツキシマブ
その結果，アルブミン値の改善はすぐには認め
600mg を 2 週間隔で 2 回投与した．その後，血小板
られなかったが，浮腫及び胸腹水は急速に改善し
数は徐々に回復した．一方低アルブミン血症，全身
た．オクトレオチドは漸減のうえ，約 1 年後に中止
浮腫，腹水は改善が見られなかったため，シクロス
し，MCT もほぼ同時期に中止した．ステロイドは
ポリン 150mg/日を併用した．しかし，PLE に伴う
m-PSL 4 mg/日のみ投与しているが，現時点におい
諸症状は改善しなかったばかりか，肺アスペルギル
て AITP, PLE 共に再燃を認めていない．
ス症，サイトメガロウイルス肺炎，MRSA 敗血症 を立て続けに併発した．このため，シクロスポリン
考 察
は中止し，ステロイドも減量しながらオクトレオチ
本症例は膠原病に PLE を併発した症例である．
ド 200µg/日皮下注射を開始した．さらに調理油を
原疾患が何であるかは議論となった．元々 Sjögren
日本臨床免疫学会会誌（Vol. 38 No. 5）
424
図 2 臨床経過 AITP にはリツキシマブが有効であったが，蛋白漏出性胃腸症による浮腫・腹水にはステロイドや免疫抑制剤は無効で，肺アス ペルギルス症，サイトメガロウイルス肺炎（CMV 肺炎） ，MRSA 敗血症等の感染症を来した．オクトレオチド投与後，浮腫・腹 水は急速に改善した．
症候群と診断されていたが，当科入院時には，SLE
ド等の免疫抑制剤が併用される
の主要な症状である糸球体腎炎，血小板減少（本症
ではステロイド治療，大量免疫グロブリン，リツキ
例では AITP）を来たしており，抗核抗体陽性で，
シマブ，シクロスポリン，シクロホファミド投与等
過去に LE 細胞や抗 ds-DNA 抗体が陽性化していた
の治療がいずれも無効で，オクトレオチドの皮下注
ことから 1987 年の改訂 ACR 基準に照らして SLE
射と中鎖脂肪酸（MCT）を補給した低脂肪食が奏
が続発したものと診断した．PLE についても発症
効した．オクトレオチドはソマトスタチンアナロ
が糸球体腎炎や AITP とほぼ同時期であった一方，
グで，成長ホルモン，TSH，インスリン，グルカゴ
口渇や眼乾燥症状，免疫グロブリンの増加など，
ン，VIP，ガストリンなど種々のホルモンの分泌を
Sjögren 症候群の活動性を示す所見に乏しかったこ
抑制するので，通常先端巨大症，下垂体性巨人症の
とから，SLE に伴うものと考えられた．なお，抗セ
治療及び消化管産生腫瘍に伴う諸症状の改善に使
ントロメア抗体が陽性であったが，強皮症にみられ
用される ．また強皮症などの膠原病に伴う腸管の
る皮膚硬化や Raynaud 現象などは認められなかった．
pseudoobstruction の治療に使用されることがある9）．
PLE の原因疾患としてリウマチ性疾患の割合は
リンパ管拡張症を中心に潰瘍性大腸炎などに合併し
．しかし本症例
4−6）
8）
10％以下であり，SLE，Sjögren 症候群，関節リウ
た PLE でオクトレオチドの有効例が報告
マチ，IgA 血管炎が多い
ており，リウマチ性疾患では本症例と同様の SLE
．SLE に伴う PLE の報
1−3）
10−12）
され
．PLE の機序に
で報告例がある ．オクトレオチドの PLE におけ
は不明な点も多いが，腸リンパ管拡張症や非代償性
る作用機序としては腸管の微小血管レベルでの血流
肝硬変に合併するものでは腸リンパ管拡張，潰瘍性
減少，また脂肪吸収抑制によるリンパ管内圧の低下
大腸炎などでは粘膜上皮の異常が主因と考えられる
が考えられている．また，オクトレオチドがマクロ
のに対し，リウマチ性疾患に合併する PLE では炎
ファージや T，B 細胞に発現したソマトスタチン受
症による毛細血管の透過性亢進がおもな病態と考え
容体に結合することで免疫修飾効果を及ぼす可能性
られている
が指摘されている
告は東アジアに多く認められる
4−7）
．SLE に合併した PLE ではパルス療
1−3）
13）
．Sjögren 症候群，SLE を含
14, 15）
法を含めたステロイド治療に比較的よく反応する
む自己免疫疾患患者にソマトスタチン受容体シンチ
が，難治例ではシクロスポリン，シクロホスファミ
グラムを施行すると，標的臓器でソマトスタチン受
久保・オクトレオチドと MCT が PLE に著効した SLE 例 15） 容体が高レベルに発現しており ，Sjögren 症候群，
関節リウマチにおいてオクトレオチド投与による臨 床症状改善の報告
16, 17）
がある．さらに最近 SLE に
おいて，末梢血単核細胞（PBMCs）上の成長ホル モン受容体の高度発現と，血清中の成長ホルモンの 増加が，SLE の活動性と関連しており，オクトレオ チドの投与によって，SLE の活動性が抑制されたと いう報告がなされている ．本症例においてもオク 18）
トレオチドが免疫修飾効果を及ぼした可能性がある． MCT の作用機序としては長鎖脂肪酸（LFCT）が小 腸で吸収され，リンパ系を介して輸送されるのに対 し，MCT は小腸ではなく大腸で吸収され，またリ ンパ系を迂回し門脈流で肝臓まで輸送される事から PLE に有効と考えられている13）． 本症例では経過中に肺アスペルギルス症，サイト メガロウイルス肺炎，MRSA 敗血症を合併し，治 療に難渋した．感染症が多発した原因としてステロ イドや免疫抑制剤の長期使用の影響があることは いうまでもないが，PLE では低分子蛋白である IgG も消化管から漏出するため，それ自体免疫力低下を 生じやすいとされている ．オクトレオチドの免疫 1）
系に対する影響は，不明な点が多いが，易感染性に 対するリスクはステロイドや免疫抑制剤より小さい と考えられるため，SLE をはじめとする膠原病に伴 う PLE の治療に際して，ステロイド投与で治療効 果が得られない場合は，治療の選択肢として，免疫 抑制剤だけでなくオクトレオチドの投与と，MCT を中心とした低脂肪食療法を積極的に検討すべきと 考えられた． 本稿の要旨は第 20 回日本リウマチ学会中国 ･ 四 国支部学術集会（2009 年 11 月，出雲）において発 表した． 文 献 1） 三浦総一郎，ほか：蛋白漏出性胃腸症の原因 と鑑別診断．日本医事新報．4238: 1−6, 2005. 2） 網田誠司，藤本一眞：蛋白漏出性胃腸症．綜 合臨牀．56: 1095−1099, 2007. 3） 平 良 悟， 森 安 文 典： 炎 症 性 腸 疾 患・ 蛋 白 漏 出 性 胃 腸 症． 治 療 と 診 断．93: 1755−1760, 2005. 4） Hallegua, D.S., Wallace, D.J.: Gastrointestinal and Hepatic Manifestations. Wallace, DJ. Eds. Dubois’ Lupus Erithematosus, 7th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp829−847, 2007.
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