Archives de pédiatrie 22 (2015) 452–455
Traitement par propranolol des hémangiomes infantiles Propranolol in infantile hemangiomas C. Léauté-Labrèze Unité de dermatologie pédiatrique et centre de référence des maladies rares de la peau, hôpital Pellegrin-Enfants, CHU de Bordeaux, 33076 Bordeaux cedex, France Disponible sur Internet le 6 mars 2015
Résumé Le propranolol a été récemment approuvé par les autorités de santé pour traiter l’hémangiome infantile (HI). Il est indiqué chez le nourrisson de moins de 5 mois présentant un HI avec risque vital et/ou fonctionnel, un HI ulcéré douloureux ou un HI risquant d’entraîner un dommage esthétique permanent. L’initiation du propranolol doit être faite à l’hôpital, par une équipe médicale ayant une expérience dans le domaine des HI et capable de faire face à une situation d’urgence (bradycardie en particulier). La surveillance est ensuite mensuelle avec un ajustement de la dose au poids par le médecin suivant habituellement l’enfant. Les parents doivent être bien informés du risque d’hypoglycémie et de bronchoconstriction, en particulier lors d’épisodes infectieux respiratoires. La durée recommandée du traitement est de 6 mois, sans diminution progressive de dose. Des rechutes sont possibles à l’arrêt, dans ce cas une seconde cure de 3 à 6 mois est possible. ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract Propranolol has been recently approved by health authorities to treat infantile haemangiomas (IH). Propranolol is indicated in infants less than 5 months of age with an IH requiring systemic therapy: IH at life-threatening and/or functional risk, painful ulcerated IH and IH that may cause permanent disfigurement. Propranolol should be initiated by physicians who have expertise in the diagnosis, treatment and management of IH. In addition, the first intake and every escalation should be administrated in a controlled clinical setting where adequate facilities for handling of adverse reactions, including those requiring urgent measures, are available. Then a monthly monitoring with dose adjustment weight is mandatory by the family doctor. Parents should be informed of the risk of hypoglycaemia and bronchoconstriction, especially during respiratory infectious outbreaks. The recommended duration of treatment is 6 months without tapering. Relapses are possible necessitating a second course of 3 to 6 months of treatment. ß 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Attendre la régression naturelle est impossible pour certains hémangiomes infantiles (HI) dits à risque [1]. Ces dernières années, le propranolol s’est imposé comme traitement médical de première ligne des HI compliqués et récemment il a été approuvé par les autorités de santé dans l’indication. Les
Adresse e-mail : [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.01.001 0929-693X/ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
corticoïdes, l’interféron et la vincristine sont maintenant relégués comme deuxième ou troisième lignes de traitement. 1. LÉGITIMITÉ ET MÉCANISME D’ACTION ET DU PROPRANOLOL Nous avons observé l’efficacité du propranolol de manière fortuite chez un nourrisson ayant un HI de la pyramide nasale
C. Léauté-Labrèze / Archives de pédiatrie 22 (2015) 452–455
traité par corticostéroïdes per os et qui a développé une cardiomyopathie hypertrophique avec tachycardie [2]. Le propranolol a donc été prescrit pour traiter cet effet secondaire cardiaque grave, étonnamment, un affaissement de l’HI dans les 12 heures suivant l’initiation du propranolol a été observée, suivi d’une régression progressive presque complète malgré l’arrêt de la corticothérapie. Avec l’accord de notre comité d’éthique local et le consentement des parents, nous avons ensuite traité d’autres nourrissons ayant des HI cortico-résistants, puis, l’efficacité se confirmant, des HI problématiques en première intention [2,3]. À ce jour plus de 500 publications concernent des nourrissons traités par propranolol pour un HI, il s’agit le plus souvent de séries ouvertes rapportant un effet positif du traitement avec une bonne tolérance clinique. Dans tous les cas on observe dans les heures qui suivent la prise de propranolol un affaissement et un changement de couleur de l’HI ; ensuite, on observe une diminution de volume progressive et un pâlissement, aboutissant à une régression plus ou moins complète en 3 à 6 mois (Fig. 1). Dans les cas les plus favorables, il ne persiste que des télangiectasies résiduelles. Le propranolol est efficace sur les HI cutanés [2–4], même en cas d’ulcération [5], mais également sur les HI viscéraux, tels que les HI des voies respiratoires ou les HI hépatiques [6]. Sept ans après, les mécanismes d’action du propranolol sur l’HI sont encore mal compris. Le propranolol est un bêtabloquant non sélectif couramment utilisé dans l’hypertension artérielle, la tachycardie, ou la migraine. Le propranolol est responsable d’une vasoconstriction périphérique conduisant à un ramollissement et un changement très rapide de couleur de l’HI, il réduit également le taux de rénine et a un effet modulateur sur l’angiotensine II
453
diminuant ainsi le débit de perfusion [7]. Par ailleurs, les récepteurs bêta-adrénergiques appartiennent à la famille des récepteurs aux protéines G, qui, lorsqu’ils sont activés par les catécholamines, peuvent moduler une série de voies intracellulaires de transduction de signaux, y compris celle de facteurs angiogéniques tels que le VEGF ou le bFGF, ainsi que des métalloprotéinases tels que MMP2 et MMP9 [7]. 2. DE L’OBSERVATION CLINIQUE À L’AMM Malgré les nombreuses publications et les recommandations d’un consensus d’experts [4], il était nécessaire d’obtenir pour ce médicament une AMM officielle dans l’indication d’HI, accompagnée des recommandations pour la mise en route du traitement et le suivi des nourrissons afin de garantir la protection à la fois des prescripteurs et des patients. Le propranolol est un « vieux » médicament qui a valu le prix Nobel à son découvreur, Sir James Black, il y a presque 50 ans, malgré cela il n’existait pas jusqu’alors de forme pédiatrique et les données de sécurité restaient très insuffisantes chez le nourrisson, notamment concernant le risque d’hypoglycémie ainsi que les effets sur la fonction cardiaque et les bronches. Depuis 2010, une ATU a été mise en place en France avec un propranolol pédiatrique buvable répondant aux normes européennes des médicaments pédiatriques (chlorhydrate de propranolol 3,75 mg/ml, solution buvable) ce qui a permis d’avoir un suivi très étroit des nourrissons. En outre, plusieurs études ont été réalisées avec cette solution : une étude de pharmacocinétique chez des nourrissons atteints d’HI compliqués, et une étude multicentrique randomisée en double insu, adaptative de phase II/III chez des nourrissons âgés de 1 à 5 mois
Fig. 1. A. Hémangiome segmentaire du front et de la paupière supérieure à risque d’amblyopie et risque esthétique chez un nourrisson de 8 semaines. B. Après 6 mois de traitement par propranolol, résorption complète de la partie profonde et pâlissement de la composante superficielle. Arrêt du traitement. C. Maintien du résultat à l’âge de 20 mois, fonction visuelle parfaite, persistance de quelques télangiectasies accessible à un traitement par laser avant la scolarisation si nécessaire.
454
C. Léauté-Labrèze / Archives de pédiatrie 22 (2015) 452–455
à l’inclusion afin de comparer quatre bras de propranolol (1 ou 3 mg/kg/j pendant 3 et 6 mois) versus placebo. Cette dernière étude a montré que le propranolol suspension buvable administré à 3 mg/kg/j pendant 6 mois a une efficacité hautement significative avec un profil de sécurité satisfaisant [8]. À l’issue de l’examen des dossiers présentés à l’EMA et la FDA, comprenant l’étude de pharmacocinétique, l’étude multicentrique de phase II/III, les données de l’ATU mise en place en France et la revue de la littérature, l’AMM a été délivrée presque au même moment par la FDA et l’EMA au printemps 2014. La solution de chlorhydrate de propranolol (Hemangiol1) a donc été approuvée pour traiter les HI prolifératifs nécessitant un traitement systémique. 3. QUI PEUT PRESCRIRE LE PROPRANOLOL, QUAND, COMMENT ET QUELLE SURVEILLANCE ? Le propranolol doit être initié par un praticien ayant l’habitude de prendre en charge des HI afin de bien valider l’indication. En effet, 80 % des HI sont bénins et ne justifient pas de traitement car ils vont régresser avec peu ou pas de séquelles en 3 à 4 ans. Par ailleurs, d’autres tumeurs plus rares peuvent être confondues avec un HI et dans ces cas la prise en charge sera évidemment très différente. Dans la situation où l’on a affaire à un HI à risque (Tableau 1), le traitement doit être initié le plus tôt possible avant l’âge de 5 mois et même dans les cas graves, comme les grands HI segmentaires, avant l’âge de 3 mois pour éviter les séquelles. L’initiation du traitement doit se faire au sein d’une structure pouvant faire face à une situation d’urgence en particulier une bradycardie symptomatique. Les principales contre-indications sont cardiologiques, bradycardie sinusale et bloc auriculo-ventriculaire partiel en particulier, qui doivent être exclus par un examen clinique cardiologique et un ECG en cas doute. En ce qui concerne le syndrome PHACES [1] avec Tableau 1 Hémangiomes infantiles dits à risque, nécessitant un suivi spécialisé. Risque vital (rare) Hémangiome sous-glottique Hémangiome de grande taille : risque d’insuffisance cardiaque (hémangiome hépatique) Hémangiome cérébral ou médullaire (risque de compression) Hémangiome digestif (hémorragies) Risque fonctionnel Hémangiome orbitaire ou palpébral : risque d’amblyopie Hémangiome du conduit auditif Hémangiome labial Hémangiome nasal Hémangiome région périnéale à proximité d’un orifice Hémangiome ulcéré Hémangiome situé dans une zone de frottement (siège, lèvres, dos. . .), hémangiome segmentaire Hémangiome avec risque esthétique Hémangiome de la face de grande taille Hémangiome nodulaire du nez, des lèvres ou de la paupière Hémangiome sous-cutané du mamelon chez une fille
des anomalies de la vascularisation cérébrale, les données sont rassurantes, une série clinique ne rapporte pas d’effets secondaires significatifs [9] et une étude hémodynamique ne montre pas de différence en termes de vascularisation cérébrale avant et sous traitement par propranolol [10]. En pratique, la solution orale de propranolol est donnée en 2 ou 3 prises quotidiennes, à la dose de1 mg/kg/j la première semaine, jusqu’à 2 à 3 mg/kg/j si la tolérance est bonne. Une surveillance médicale est recommandée lors de l’initiation du traitement et à chaque incrément de dose (Encadré 1). Des effets indésirables mineurs peuvent être observés au cours du traitement : hypotension asymptomatique, diminution de la fréquence cardiaque de 10 battements par minute, acrocyanose, troubles du sommeil, et diarrhée en début de traitement [3,4,8]. L’asthme est une contre-indication classique des bêtabloquants, mais il est rare qu’il se révèle chez les très jeunes enfants, néanmoins, les nourrissons prédisposés peuvent présenter un wheezing au cours du traitement, en particulier en cas d’infection virale concomitante. Dans cette situation, il est recommandé d’arrêter temporairement le propranolol, le temps que l’épisode aigu soit résolu, en cas de récidive un arrêt définitif doit être discuté en fonction du bénéfice/risque du traitement. Les parents doivent être également informés du risque d’hypoglycémie [4]. Il est conseillé de donner le propranolol au cours d’un repas, en cas de maladie intercurrente avec perte d’appétit, gastroentérite en particulier, il vaut mieux là encore suspendre le traitement temporairement. Certains cas rares d’hyperkaliémie ont été rapportés, l’hyperkaliémie n’est pas due au propranolol luimême, mais est le résultat d’une lyse tumorale, le taux de potassium sanguin doit être surveillé en cas d’hémangiome de grande taille, en particulier s’il est ulcéré. La durée de traitement recommandée est de 6 mois. À l’arrêt du traitement une rechute est parfois observée, en particulier les HI segmentaires et/ou ayant une importante composante profonde [11]. Fréquemment (25 % des cas) on note une recoloration de l’HI à l’arrêt du traitement due à la levée de la vasoconstriction, mais seulement 10 à 15 % des HI traités pendant 6 mois rechutent vraiment et nécessitent une nouvelle cure de propranolol [11]. Si nécessaire, le traitement peut être redonné 3 à 6 mois, avec habituellement une bonne efficacité. La résistance au propranolol est rare, même si des cas isolés ont été rapportés. 4. D’AUTRES BÊTABLOQUANTS SONT-ILS EFFICACES ? De bons résultats cliniques ont également été rapportés avec d’autres bêtabloquants, mais sur de petites séries. L’acebutolol [12] et l’aténolol [13] sont moins lipophile que le propranolol, ils ne passent pas, ou très peu la barrière hémato-méningée et donneraient moins de troubles du sommeil. Par ailleurs, en raison de leur cardiosélectivité, ils ont été proposés chez les nourrissons prédisposés à l’asthme, cependant, leur effet thérapeutique semble quand même moindre, et à des doses élevées la cardiosélectivité est relative. Le nadolol a montré une bonne efficacité, mais avec le même taux d’effets secondaires que
C. Léauté-Labrèze / Archives de pédiatrie 22 (2015) 452–455
Encadré 1. Propranolol oral dans les hémangiomes infantiles (HI) : résumé pour le praticien. Quand ? En cas de risque vital ou fonctionnel, HI ulcéré douloureux et HI risquant entraîner un dommage esthétique permanent. Le plus tôt possible pour éviter la distorsion anatomique définitive et les séquelles (avant 5 mois et même avant 3 mois pour les HI de grande taille). Comment ? Élimination des contre-indications (bradycardie sinusale et
BAV essentiellement).
455
pas perturber la socialisation. Les traitements locaux disponibles jusqu’à présent (les dermocorticoïdes, l’imiquimod, les applications d’azote liquide. . .) n’ont jamais apporté la preuve d’un bon rapport bénéfice/risque et leur efficacité n’est pas clairement établie. Le développement d’un traitement local à base de bêtabloquants pour des HI superficiels semble logique, certains auteurs ont publié une expérience positive avec le timolol en collyre [15]. Dans notre expérience, le traitement est plus efficace sous occlusion ; cependant la tolérance des pansements est un facteur limitant. Le traitement local doit être appliqué au moins 3 mois, dans l’idéal plutôt 6 mois [15]. Une forme topique de bêtabloquant est actuellement en cours d’évaluation.
Initiation hospitalière, par une équipe médicale ayant une
expérience dans le domaine des HI et capable de faire face à une situation d’urgence (bradycardie). En 2 prises quotidiennes, au moment d’un repas. Commencer à 1 mg/kg/j la première semaine, puis augmenter jusqu’à 2 à 3 mg/kg/j (la dose maximale n’est pas connue, mais il n’est probablement pas utile de donner plus de 4 mg/kg/j). Surveillance de 4 heures après la première prise et à chaque augmentation de dose (fréquence cardiaque). Surveillance mensuelle et ajustement de la dose au poids par le médecin suivant habituellement l’enfant.
Quelle est la durée du traitement ? La durée recommandée est de 6 mois, sans diminution
progressive de dose. En cas de rechute 3 à 6 mois supplémentaires peuvent être
nécessaires (IH segmentaire, HI profonds). Que faire pour éviter les effets secondaires ? Effets secondaires mineurs : rien à faire en cas d’acrocyanose
ou de diarrhée transitoire. Éviter de donner le traitement après 17 heures et/ou réduire le dosage du soir en cas de trouble du sommeil. Effets secondaires graves : pour éviter une hypoglycémie, s’assurer que l’enfant a des prises alimentaires régulières, sinon arrêter temporairement le propranolol. De même, en cas de wheezing, arrêter temporairement le propranolol.
le propranolol [14], sa longue durée d’action et son effet bêtabloquant puissant pourraient être problématiques en cas d’effets secondaires et/ou de surdosage. 5. UN TRAITEMENT LOCAL EST-IL POSSIBLE ? Pour les HI sans retentissement vital ou fonctionnel, l’abstention thérapeutique est la règle dans la plupart des cas, car le rapport bénéfice/risque du traitement oral n’est pas évident. Cependant, certains HI localisés sont parfois très affichants, en particulier sur les parties découvertes, et il y aurait certainement un intérêt pour l’enfant à les traiter pour ne
DÉCLARATION D’INTÉRÊTS Lien d’intérêt avec Pierre Fabre Dermatologie. RÉFÉRENCES [1] Léauté-Labrèze C. Hémangiomes infantiles : actualités dans le traitement. Arch Pediatr 2013;20(5):517–22. [2] Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med 2008;358:2650–1. [3] Sans V, Dumas de la Roque E, Berge J, et al. Propranolol for severe infantile hemangiomas: follow-up report. Pediatrics 2009;124:e423–31. [4] Drolet BA, Frommelt PC, Chamlin SL, et al. Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference. Pediatrics 2013;131(1):128–40. [5] Saint-Jean M, Léauté-Labrèze C, Mazereeuw-Hautier J, et al. Propranolol for treatment of ulcerated infantile hemangiomas. J Am Acad Dermatol 2011;64:827–32. [6] Mazereeuw-Hautier J, Hoeger PH, Benlahrech S, et al. Efficacy of propranolol in hepatic infantile hemangiomas with diffuse neonatal hemangiomatosis. J Pediatr 2010;157:340–2. [7] Léauté-Labrèze C, Prey S, Ezzedine K. Infantile haemangioma: Part I. Pathophysiology, epidemiology, clinical features, life cycle and associated structural abnormalities and Part II. Risks, complications and treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25:1245–60. [8] Léauté-Labrèze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, et al. Oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med 2015 (in press). [9] Metry D, Frieden IJ, Hess C, et al. Propranolol use in PHACE syndrome with cervical and intracranial arterial anomalies: collective experience in 32 infants. Pediatr Dermatol 2013;30(1):71–89. [10] Hernandez-Martin S, Lopez-Gutierrez JC, Lopez-Fernandez S, et al. Brain perfusion SPECT in patients with PHACES syndrome under propranolol treatment. Eur J Pediatr Surg 2012;22:54–9. [11] Ahogo CK, Ezzedine K, Prey S, et al. Factors associated with the relapse of infantile haemangiomas in children treated with oral propranolol. Br J Dermatol 2013;169(6):1252–6. [12] Bigorre M, Van Kien AK, Valette H. Beta-blocking agent for treatment of infantile hemangioma. Plast Reconstr Surg 2009;123. 195e–6e. [13] de Graaf M, Raphael MF, Breugem CC, et al. Treatment of infantile haemangiomas with atenolol: comparison with a historical propranolol group. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2013;66(12):1732–40. [14] Pope E, Chakkittakandiyil A, Lara-Corrales I, et al. Expanding the therapeutic repertoire of infantile hemangiomas: cohort-blinded study of oral nadolol compared with propranolol. Br J Dermatol 2013;168(1):222–4. [15] Chan H, McKay C, Adams S, et al. RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5- to 24-week-olds. Pediatrics 2013;131(6):e1739–47.
Traitement par propranolol des hémangiomes infantiles Propranolol in infantile hemangiomas C. Léauté-Labrèze Unité de dermatologie pédiatrique et centre de référence des maladies rares de la peau, hôpital Pellegrin-Enfants, CHU de Bordeaux, 33076 Bordeaux cedex, France Disponible sur Internet le 6 mars 2015
Résumé Le propranolol a été récemment approuvé par les autorités de santé pour traiter l’hémangiome infantile (HI). Il est indiqué chez le nourrisson de moins de 5 mois présentant un HI avec risque vital et/ou fonctionnel, un HI ulcéré douloureux ou un HI risquant d’entraîner un dommage esthétique permanent. L’initiation du propranolol doit être faite à l’hôpital, par une équipe médicale ayant une expérience dans le domaine des HI et capable de faire face à une situation d’urgence (bradycardie en particulier). La surveillance est ensuite mensuelle avec un ajustement de la dose au poids par le médecin suivant habituellement l’enfant. Les parents doivent être bien informés du risque d’hypoglycémie et de bronchoconstriction, en particulier lors d’épisodes infectieux respiratoires. La durée recommandée du traitement est de 6 mois, sans diminution progressive de dose. Des rechutes sont possibles à l’arrêt, dans ce cas une seconde cure de 3 à 6 mois est possible. ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract Propranolol has been recently approved by health authorities to treat infantile haemangiomas (IH). Propranolol is indicated in infants less than 5 months of age with an IH requiring systemic therapy: IH at life-threatening and/or functional risk, painful ulcerated IH and IH that may cause permanent disfigurement. Propranolol should be initiated by physicians who have expertise in the diagnosis, treatment and management of IH. In addition, the first intake and every escalation should be administrated in a controlled clinical setting where adequate facilities for handling of adverse reactions, including those requiring urgent measures, are available. Then a monthly monitoring with dose adjustment weight is mandatory by the family doctor. Parents should be informed of the risk of hypoglycaemia and bronchoconstriction, especially during respiratory infectious outbreaks. The recommended duration of treatment is 6 months without tapering. Relapses are possible necessitating a second course of 3 to 6 months of treatment. ß 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Attendre la régression naturelle est impossible pour certains hémangiomes infantiles (HI) dits à risque [1]. Ces dernières années, le propranolol s’est imposé comme traitement médical de première ligne des HI compliqués et récemment il a été approuvé par les autorités de santé dans l’indication. Les
Adresse e-mail : [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.01.001 0929-693X/ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
corticoïdes, l’interféron et la vincristine sont maintenant relégués comme deuxième ou troisième lignes de traitement. 1. LÉGITIMITÉ ET MÉCANISME D’ACTION ET DU PROPRANOLOL Nous avons observé l’efficacité du propranolol de manière fortuite chez un nourrisson ayant un HI de la pyramide nasale
C. Léauté-Labrèze / Archives de pédiatrie 22 (2015) 452–455
traité par corticostéroïdes per os et qui a développé une cardiomyopathie hypertrophique avec tachycardie [2]. Le propranolol a donc été prescrit pour traiter cet effet secondaire cardiaque grave, étonnamment, un affaissement de l’HI dans les 12 heures suivant l’initiation du propranolol a été observée, suivi d’une régression progressive presque complète malgré l’arrêt de la corticothérapie. Avec l’accord de notre comité d’éthique local et le consentement des parents, nous avons ensuite traité d’autres nourrissons ayant des HI cortico-résistants, puis, l’efficacité se confirmant, des HI problématiques en première intention [2,3]. À ce jour plus de 500 publications concernent des nourrissons traités par propranolol pour un HI, il s’agit le plus souvent de séries ouvertes rapportant un effet positif du traitement avec une bonne tolérance clinique. Dans tous les cas on observe dans les heures qui suivent la prise de propranolol un affaissement et un changement de couleur de l’HI ; ensuite, on observe une diminution de volume progressive et un pâlissement, aboutissant à une régression plus ou moins complète en 3 à 6 mois (Fig. 1). Dans les cas les plus favorables, il ne persiste que des télangiectasies résiduelles. Le propranolol est efficace sur les HI cutanés [2–4], même en cas d’ulcération [5], mais également sur les HI viscéraux, tels que les HI des voies respiratoires ou les HI hépatiques [6]. Sept ans après, les mécanismes d’action du propranolol sur l’HI sont encore mal compris. Le propranolol est un bêtabloquant non sélectif couramment utilisé dans l’hypertension artérielle, la tachycardie, ou la migraine. Le propranolol est responsable d’une vasoconstriction périphérique conduisant à un ramollissement et un changement très rapide de couleur de l’HI, il réduit également le taux de rénine et a un effet modulateur sur l’angiotensine II
453
diminuant ainsi le débit de perfusion [7]. Par ailleurs, les récepteurs bêta-adrénergiques appartiennent à la famille des récepteurs aux protéines G, qui, lorsqu’ils sont activés par les catécholamines, peuvent moduler une série de voies intracellulaires de transduction de signaux, y compris celle de facteurs angiogéniques tels que le VEGF ou le bFGF, ainsi que des métalloprotéinases tels que MMP2 et MMP9 [7]. 2. DE L’OBSERVATION CLINIQUE À L’AMM Malgré les nombreuses publications et les recommandations d’un consensus d’experts [4], il était nécessaire d’obtenir pour ce médicament une AMM officielle dans l’indication d’HI, accompagnée des recommandations pour la mise en route du traitement et le suivi des nourrissons afin de garantir la protection à la fois des prescripteurs et des patients. Le propranolol est un « vieux » médicament qui a valu le prix Nobel à son découvreur, Sir James Black, il y a presque 50 ans, malgré cela il n’existait pas jusqu’alors de forme pédiatrique et les données de sécurité restaient très insuffisantes chez le nourrisson, notamment concernant le risque d’hypoglycémie ainsi que les effets sur la fonction cardiaque et les bronches. Depuis 2010, une ATU a été mise en place en France avec un propranolol pédiatrique buvable répondant aux normes européennes des médicaments pédiatriques (chlorhydrate de propranolol 3,75 mg/ml, solution buvable) ce qui a permis d’avoir un suivi très étroit des nourrissons. En outre, plusieurs études ont été réalisées avec cette solution : une étude de pharmacocinétique chez des nourrissons atteints d’HI compliqués, et une étude multicentrique randomisée en double insu, adaptative de phase II/III chez des nourrissons âgés de 1 à 5 mois
Fig. 1. A. Hémangiome segmentaire du front et de la paupière supérieure à risque d’amblyopie et risque esthétique chez un nourrisson de 8 semaines. B. Après 6 mois de traitement par propranolol, résorption complète de la partie profonde et pâlissement de la composante superficielle. Arrêt du traitement. C. Maintien du résultat à l’âge de 20 mois, fonction visuelle parfaite, persistance de quelques télangiectasies accessible à un traitement par laser avant la scolarisation si nécessaire.
454
C. Léauté-Labrèze / Archives de pédiatrie 22 (2015) 452–455
à l’inclusion afin de comparer quatre bras de propranolol (1 ou 3 mg/kg/j pendant 3 et 6 mois) versus placebo. Cette dernière étude a montré que le propranolol suspension buvable administré à 3 mg/kg/j pendant 6 mois a une efficacité hautement significative avec un profil de sécurité satisfaisant [8]. À l’issue de l’examen des dossiers présentés à l’EMA et la FDA, comprenant l’étude de pharmacocinétique, l’étude multicentrique de phase II/III, les données de l’ATU mise en place en France et la revue de la littérature, l’AMM a été délivrée presque au même moment par la FDA et l’EMA au printemps 2014. La solution de chlorhydrate de propranolol (Hemangiol1) a donc été approuvée pour traiter les HI prolifératifs nécessitant un traitement systémique. 3. QUI PEUT PRESCRIRE LE PROPRANOLOL, QUAND, COMMENT ET QUELLE SURVEILLANCE ? Le propranolol doit être initié par un praticien ayant l’habitude de prendre en charge des HI afin de bien valider l’indication. En effet, 80 % des HI sont bénins et ne justifient pas de traitement car ils vont régresser avec peu ou pas de séquelles en 3 à 4 ans. Par ailleurs, d’autres tumeurs plus rares peuvent être confondues avec un HI et dans ces cas la prise en charge sera évidemment très différente. Dans la situation où l’on a affaire à un HI à risque (Tableau 1), le traitement doit être initié le plus tôt possible avant l’âge de 5 mois et même dans les cas graves, comme les grands HI segmentaires, avant l’âge de 3 mois pour éviter les séquelles. L’initiation du traitement doit se faire au sein d’une structure pouvant faire face à une situation d’urgence en particulier une bradycardie symptomatique. Les principales contre-indications sont cardiologiques, bradycardie sinusale et bloc auriculo-ventriculaire partiel en particulier, qui doivent être exclus par un examen clinique cardiologique et un ECG en cas doute. En ce qui concerne le syndrome PHACES [1] avec Tableau 1 Hémangiomes infantiles dits à risque, nécessitant un suivi spécialisé. Risque vital (rare) Hémangiome sous-glottique Hémangiome de grande taille : risque d’insuffisance cardiaque (hémangiome hépatique) Hémangiome cérébral ou médullaire (risque de compression) Hémangiome digestif (hémorragies) Risque fonctionnel Hémangiome orbitaire ou palpébral : risque d’amblyopie Hémangiome du conduit auditif Hémangiome labial Hémangiome nasal Hémangiome région périnéale à proximité d’un orifice Hémangiome ulcéré Hémangiome situé dans une zone de frottement (siège, lèvres, dos. . .), hémangiome segmentaire Hémangiome avec risque esthétique Hémangiome de la face de grande taille Hémangiome nodulaire du nez, des lèvres ou de la paupière Hémangiome sous-cutané du mamelon chez une fille
des anomalies de la vascularisation cérébrale, les données sont rassurantes, une série clinique ne rapporte pas d’effets secondaires significatifs [9] et une étude hémodynamique ne montre pas de différence en termes de vascularisation cérébrale avant et sous traitement par propranolol [10]. En pratique, la solution orale de propranolol est donnée en 2 ou 3 prises quotidiennes, à la dose de1 mg/kg/j la première semaine, jusqu’à 2 à 3 mg/kg/j si la tolérance est bonne. Une surveillance médicale est recommandée lors de l’initiation du traitement et à chaque incrément de dose (Encadré 1). Des effets indésirables mineurs peuvent être observés au cours du traitement : hypotension asymptomatique, diminution de la fréquence cardiaque de 10 battements par minute, acrocyanose, troubles du sommeil, et diarrhée en début de traitement [3,4,8]. L’asthme est une contre-indication classique des bêtabloquants, mais il est rare qu’il se révèle chez les très jeunes enfants, néanmoins, les nourrissons prédisposés peuvent présenter un wheezing au cours du traitement, en particulier en cas d’infection virale concomitante. Dans cette situation, il est recommandé d’arrêter temporairement le propranolol, le temps que l’épisode aigu soit résolu, en cas de récidive un arrêt définitif doit être discuté en fonction du bénéfice/risque du traitement. Les parents doivent être également informés du risque d’hypoglycémie [4]. Il est conseillé de donner le propranolol au cours d’un repas, en cas de maladie intercurrente avec perte d’appétit, gastroentérite en particulier, il vaut mieux là encore suspendre le traitement temporairement. Certains cas rares d’hyperkaliémie ont été rapportés, l’hyperkaliémie n’est pas due au propranolol luimême, mais est le résultat d’une lyse tumorale, le taux de potassium sanguin doit être surveillé en cas d’hémangiome de grande taille, en particulier s’il est ulcéré. La durée de traitement recommandée est de 6 mois. À l’arrêt du traitement une rechute est parfois observée, en particulier les HI segmentaires et/ou ayant une importante composante profonde [11]. Fréquemment (25 % des cas) on note une recoloration de l’HI à l’arrêt du traitement due à la levée de la vasoconstriction, mais seulement 10 à 15 % des HI traités pendant 6 mois rechutent vraiment et nécessitent une nouvelle cure de propranolol [11]. Si nécessaire, le traitement peut être redonné 3 à 6 mois, avec habituellement une bonne efficacité. La résistance au propranolol est rare, même si des cas isolés ont été rapportés. 4. D’AUTRES BÊTABLOQUANTS SONT-ILS EFFICACES ? De bons résultats cliniques ont également été rapportés avec d’autres bêtabloquants, mais sur de petites séries. L’acebutolol [12] et l’aténolol [13] sont moins lipophile que le propranolol, ils ne passent pas, ou très peu la barrière hémato-méningée et donneraient moins de troubles du sommeil. Par ailleurs, en raison de leur cardiosélectivité, ils ont été proposés chez les nourrissons prédisposés à l’asthme, cependant, leur effet thérapeutique semble quand même moindre, et à des doses élevées la cardiosélectivité est relative. Le nadolol a montré une bonne efficacité, mais avec le même taux d’effets secondaires que
C. Léauté-Labrèze / Archives de pédiatrie 22 (2015) 452–455
Encadré 1. Propranolol oral dans les hémangiomes infantiles (HI) : résumé pour le praticien. Quand ? En cas de risque vital ou fonctionnel, HI ulcéré douloureux et HI risquant entraîner un dommage esthétique permanent. Le plus tôt possible pour éviter la distorsion anatomique définitive et les séquelles (avant 5 mois et même avant 3 mois pour les HI de grande taille). Comment ? Élimination des contre-indications (bradycardie sinusale et
BAV essentiellement).
455
pas perturber la socialisation. Les traitements locaux disponibles jusqu’à présent (les dermocorticoïdes, l’imiquimod, les applications d’azote liquide. . .) n’ont jamais apporté la preuve d’un bon rapport bénéfice/risque et leur efficacité n’est pas clairement établie. Le développement d’un traitement local à base de bêtabloquants pour des HI superficiels semble logique, certains auteurs ont publié une expérience positive avec le timolol en collyre [15]. Dans notre expérience, le traitement est plus efficace sous occlusion ; cependant la tolérance des pansements est un facteur limitant. Le traitement local doit être appliqué au moins 3 mois, dans l’idéal plutôt 6 mois [15]. Une forme topique de bêtabloquant est actuellement en cours d’évaluation.
Initiation hospitalière, par une équipe médicale ayant une
expérience dans le domaine des HI et capable de faire face à une situation d’urgence (bradycardie). En 2 prises quotidiennes, au moment d’un repas. Commencer à 1 mg/kg/j la première semaine, puis augmenter jusqu’à 2 à 3 mg/kg/j (la dose maximale n’est pas connue, mais il n’est probablement pas utile de donner plus de 4 mg/kg/j). Surveillance de 4 heures après la première prise et à chaque augmentation de dose (fréquence cardiaque). Surveillance mensuelle et ajustement de la dose au poids par le médecin suivant habituellement l’enfant.
Quelle est la durée du traitement ? La durée recommandée est de 6 mois, sans diminution
progressive de dose. En cas de rechute 3 à 6 mois supplémentaires peuvent être
nécessaires (IH segmentaire, HI profonds). Que faire pour éviter les effets secondaires ? Effets secondaires mineurs : rien à faire en cas d’acrocyanose
ou de diarrhée transitoire. Éviter de donner le traitement après 17 heures et/ou réduire le dosage du soir en cas de trouble du sommeil. Effets secondaires graves : pour éviter une hypoglycémie, s’assurer que l’enfant a des prises alimentaires régulières, sinon arrêter temporairement le propranolol. De même, en cas de wheezing, arrêter temporairement le propranolol.
le propranolol [14], sa longue durée d’action et son effet bêtabloquant puissant pourraient être problématiques en cas d’effets secondaires et/ou de surdosage. 5. UN TRAITEMENT LOCAL EST-IL POSSIBLE ? Pour les HI sans retentissement vital ou fonctionnel, l’abstention thérapeutique est la règle dans la plupart des cas, car le rapport bénéfice/risque du traitement oral n’est pas évident. Cependant, certains HI localisés sont parfois très affichants, en particulier sur les parties découvertes, et il y aurait certainement un intérêt pour l’enfant à les traiter pour ne
DÉCLARATION D’INTÉRÊTS Lien d’intérêt avec Pierre Fabre Dermatologie. RÉFÉRENCES [1] Léauté-Labrèze C. Hémangiomes infantiles : actualités dans le traitement. Arch Pediatr 2013;20(5):517–22. [2] Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med 2008;358:2650–1. [3] Sans V, Dumas de la Roque E, Berge J, et al. Propranolol for severe infantile hemangiomas: follow-up report. Pediatrics 2009;124:e423–31. [4] Drolet BA, Frommelt PC, Chamlin SL, et al. Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference. Pediatrics 2013;131(1):128–40. [5] Saint-Jean M, Léauté-Labrèze C, Mazereeuw-Hautier J, et al. Propranolol for treatment of ulcerated infantile hemangiomas. J Am Acad Dermatol 2011;64:827–32. [6] Mazereeuw-Hautier J, Hoeger PH, Benlahrech S, et al. Efficacy of propranolol in hepatic infantile hemangiomas with diffuse neonatal hemangiomatosis. J Pediatr 2010;157:340–2. [7] Léauté-Labrèze C, Prey S, Ezzedine K. Infantile haemangioma: Part I. Pathophysiology, epidemiology, clinical features, life cycle and associated structural abnormalities and Part II. Risks, complications and treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25:1245–60. [8] Léauté-Labrèze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, et al. Oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med 2015 (in press). [9] Metry D, Frieden IJ, Hess C, et al. Propranolol use in PHACE syndrome with cervical and intracranial arterial anomalies: collective experience in 32 infants. Pediatr Dermatol 2013;30(1):71–89. [10] Hernandez-Martin S, Lopez-Gutierrez JC, Lopez-Fernandez S, et al. Brain perfusion SPECT in patients with PHACES syndrome under propranolol treatment. Eur J Pediatr Surg 2012;22:54–9. [11] Ahogo CK, Ezzedine K, Prey S, et al. Factors associated with the relapse of infantile haemangiomas in children treated with oral propranolol. Br J Dermatol 2013;169(6):1252–6. [12] Bigorre M, Van Kien AK, Valette H. Beta-blocking agent for treatment of infantile hemangioma. Plast Reconstr Surg 2009;123. 195e–6e. [13] de Graaf M, Raphael MF, Breugem CC, et al. Treatment of infantile haemangiomas with atenolol: comparison with a historical propranolol group. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2013;66(12):1732–40. [14] Pope E, Chakkittakandiyil A, Lara-Corrales I, et al. Expanding the therapeutic repertoire of infantile hemangiomas: cohort-blinded study of oral nadolol compared with propranolol. Br J Dermatol 2013;168(1):222–4. [15] Chan H, McKay C, Adams S, et al. RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5- to 24-week-olds. Pediatrics 2013;131(6):e1739–47.
