Rec¸u le : 10 avril 2014 Accepte´ le : 14 novembre 2014 Disponible en ligne 15 de´cembre 2014
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Propranolol et lactate´mie durant un choc hypovole´mique non septique : a` propos d’une observation Propranolol and lactatemia during hypovolemic shock: A case report D. Dobbelaerea, F. Leclercb, K. Mention-Mullieza, J. Vamecqc,* a
Centre de re´fe´rence des maladies he´re´ditaires du me´tabolisme, CHRU de Lille, 59037 Lille, France Service de re´animation pe´diatrique, hoˆpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, 59037 Lille, France c Inserm et biochimie et biologie mole´culaire, HMNO, CBP, CHRU de Lille, 2, boulevard du Professeur-Jules-Leclercq, 59037 Lille, France b
Summary
Re´sume´
Lactate production results from anaerobic glycolysis. This pathway is recruited physiologically during intense and sustained muscular contractions. Hyperlactatemia may develop when tissue oxygenation is jeopardized such as in shock, its absence having been, however, sometimes reported in sepsis in which interactions between infectious agents and the organism’s cells might blunt or disrupt hyperlactatemia development. During the course of acute rotavirus gastroenteritis, a 9-month-old girl developed severe dehydration (capillary-refill time, 5 s) leading to hypovolemic shock without signs of sepsis and with hypotension at 62/21 mmHg Surprisingly, the child failed to develop hyperlactatemia during shock. An etiologic search to understand why hyperlactatemia did not occur revealed that this patient had been receiving propranolol since the age of four months for the treatment of a Cyrano hemangioma. Via its inhibitory action on b-adrenergic receptors, propranolol antagonizes the stimulation of glycolysis by catecholamines, which may be rationally proposed to have contributed to preventing hyperlactatemia during hypovolemic shock in this patient. Mechanisms by which propranolol can mediate this antihyperlactatemia action are further illustrated and discussed. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La production de lactate te´moigne de l’activite´ de la glycolyse anae´robie. Cette dernie`re est sollicite´e physiologiquement, par exemple, lors d’un effort musculaire intense et soutenu. Une hyperlactate´mie se de´veloppe habituellement lorsque la perfusion tissulaire est compromise comme dans les e´tats de choc, son absence ayant e´te´ ne´anmoins parfois rapporte´e dans le sepsis ou` les interactions entre agents infectieux et cellules de l’organisme pourraient e´clipser ou inhiber son apparition. Dans les suites d’une gastroente´rite aigue¨ a` rotavirus, une fille aˆge´e de 9 mois a de´veloppe´ une de´shydratation se´ve`re (temps de recoloration cutane´e de 5 secondes) qui a cause´ un choc hypovole´mique se´ve`re avec hypotension a` 62/ 21 mm Hg sans signes de sepsis. De manie`re surprenante pour ce type de choc, cette enfant n’a pas pre´sente´ d’hyperlactate´mie au cours du choc. Une enqueˆte mene´e pour en comprendre la raison a re´ve´le´ que cette enfant recevait depuis l’aˆge de 4 mois du propranolol pour le traitement d’un he´mangiome de Cyrano. Par son action inhibitrice sur les re´cepteurs b-adre´nergiques, le propranolol antagonise la stimulation exerce´e par les cate´cholamines sur la glycolyse et, a` ce titre, a vraisemblablement contribue´ a` empeˆcher le de´veloppement d’une hyperlactate´mie durant le choc hypovole´mique. Les me´canismes par lesquels le propranolol peut exercer une action antihyperlactate´miante sont illustre´s et discute´s. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1. Introduction
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (J. Vamecq). http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.11.010 Archives de Pe´diatrie 2015;22:292-295 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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L’acide lactique, ionise´ sous forme de lactate a` pH physiologique, repre´sente un sous-produit de la glycolyse. Il augmente dans le sang au cours de l’hypoxie tissulaire et d’autres
Propranolol et lactate
situations de´crites ailleurs [1]. Dans le cadre de l’hypoperfusion tissulaire, la fiabilite´ du taux plasmatique de lactate sanguin comme marqueur de se´ve´rite´ du choc reste un sujet de controverse, la production de lactate ayant e´te´ propose´e de´pendre plus de la re´ponse adre´nergique de l’organisme que de la se´ve´rite´ de l’hypoperfusion tissulaire ou encore plus de la production de pyruvate que de la disponibilite´ en oxyge`ne [2,3]. Le lien entre la signalisation cellulaire adre´nergique et le lactate sanguin a e´te´ expe´rimentalement documente´ sur un mode`le animal de choc he´morragique [2] et a e´te´ ainsi propose´ pour l’homme [4]. Le taux plasmatique de lactate reste cependant toujours conside´re´ comme un barome`tre de la se´ve´rite´ du choc [1] et sa re´ponse aux traitements est conside´re´e comme un e´le´ment pronostique favorable (pour une discussion critique des diffe´rents marqueurs du choc dont le lactate, cf. [5]). Les me´canismes responsables de la formation accrue de lactate et la physiopathologie des chocs ont e´te´ largement documente´s dans la litte´rature [6–9]. D’autre part, l’absence d’hyperlactate´mie, parfois observe´e dans le choc septique [10], n’est classiquement pas observe´e dans le choc cause´ par une de´shydratation se´ve`re ou une he´morragie importante [11]. Nous rapportons le cas d’une enfant de 9 mois ayant de´veloppe´ un choc hypovole´mique cause´ par une de´shydratation se´ve`re chez qui, de manie`re plutoˆt inhabituelle pour ce type de choc, aucune hyperlactate´mie n’a e´te´ observe´e.
2. Observation Cette enfant avait un he´mangiome de type Cyrano (localise´ a` la pointe du nez). A` l’aˆge de 4 mois, un traitement de son he´mangiome par propranolol avait e´te´ instaure´. A` 9 mois (toujours sous propranolol a` raison de 3 15 mg/jour), elle a de´veloppe´ une gastro-ente´rite aigue ¨ cause´e par un rotavirus imme´diatement traite´e par une solution de re´hydratation orale. Face a` des vomissements persistants, un traitement par race´cadotril a e´te´ instaure´. Des diarrhe´es profuses et un e´tat de torpeur ont alors pre´cipite´ son transfert vers un centre hospitalier ge´ne´ral. A` l’admission, l’enfant e´tait en e´tat de choc et se´ve`rement de´shydrate´e. Elle pre´sentait des mains moites, des extre´mite´s froides et un temps de recoloration cutane´e de 5 secondes. Son poids e´tait de 7,5 kg, son rythme cardiaque de 100 pulsations par minute, sa pression arte´rielle (systolique/diastolique) de 62/21 mm Hg et sa fre´quence respiratoire de 40 cycles par minute. Les examens biologiques ont montre´ (valeurs de re´fe´rence pour l’aˆge donne´es entre crochets) une hypernatre´mie se´ve`re a` 163 mmol/L [137–145 mmol/L] et une hypokalie´mie a` 2,2 mmol/L [3,5–4,5 mmol/L], un taux de chlorure sanguin e´leve´ a` 138 mmol/L [102–108 mmol/L], un pH sanguin acide a` 6,80 [7,35–7,45], une pression partielle en dioxyde de carbone (CO2) basse a` 20 mmHg [35,7– 44,8] soit 26 kPa [4,7–6] et une re´serve alcaline ne´gative a`
25 mEq/L [ 2 a` +2 mEq/L]. Le taux des prote´ines plasmatiques (0,70 g/L) e´tait normal de meˆme que la glyce´mie (1,31 g/L soit 7,28 mmol/L), l’ure´mie (0,45 g/L soit 7,5 mmol/ L), la creatinine´mie (6 mg/L soit 53 mmol/L) et le taux de lactate sanguin a` 0,8 mmol/l [0,66–2,4 mmol/l]; la calce´mie e´tait un peu basse (69 mg/L soit 1,72 mmol/L). Une ane´mie mode´re´e a e´te´ note´e avec un taux d’he´moglobine a` 9,5 g/100 mL [12,5–21,5 g/100 mL]. Un remplissage vasculaire a e´te´ instaure´ par voie intra-osseuse, comple´te´ par une re´hydratation intraveineuse, l’enfant recevant 450 mL de se´rum physiologique et 120 mL d’une perfusion glucose´e a` 5 % comple´mente´e avec du chlorure de sodium (NaCl) avant d’eˆtre transfe´re´e vers un centre hospitalier universitaire. A` son arrive´e, l’enfant n’e´tait plus en e´tat de choc et on a note´ une ame´lioration de l’ionogramme et du pH sanguins. La lactate´mie e´tait toujours normale a` 0,7 mmol/L. La re´hydratation intraveineuse a e´te´ poursuivie et du bicarbonate a e´te´ administre´. Progressivement, les signes de de´shydratation, l’hypernatre´mie et l’acidose se sont estompe´s, l’enfant re´cupe´rant sans se´quelles.
3. Discussion L’absence d’acidose lactique durant le choc hypovole´mique cause´ par une de´shydratation se´ve`re et sans septice´mie est une observation plutoˆt inhabituelle. Dans le cas de notre observation, cette absence d’hyperlactate´mie a probablement e´te´ lie´e a` la prise de propranolol et a` son effet inhibiteur sur les voies adre´nergiques. Cette mole´cule qui chez le jeune enfant est prescrite dans l’hypertension et certaines maladies cardiaques est aussi indique´e dans le traitement des he´mangiomes [12]. Les me´canismes par lesquels le propranolol peut re´duire la production de lactate sont illustre´s dans la fig. 1. Le propranolol est un antagoniste non se´lectif des re´cepteurs b, agissant a` la fois sur les re´cepteurs b1- et b2-adre´nergiques. Bien que le re´cepteur b2-adre´nergique puisse activer des prote´ines Gi (i pour inibitrices de l’ade´nylate-cyclase) [13], les re´cepteurs b-adre´nergiques sont ge´ne´ralement couple´s a` des prote´ines Gs (s pour stimulatrices de l’ade´nylate-cyclase) [14]. L’activation des re´cepteurs b-adre´nergiques par les cate´cholamines cause ainsi une stimulation de l’ade´nylate-cyclase avec pour conse´quence une augmentation de l’ade´nosine monophosphate cyclique (AMPc) et l’activation de la prote´ine-kinase A (PKA) [14]. La PKA active´e peut alors phosphoryler ses substrats, c’est-a`-dire toute une se´rie de prote´ines cellulaires. Un substrat de la PKA est le phospholemman (ou FXYD1), prote´ine re´gulatrice appartenant a` la famille des prote´ines FXYD, co-localise´e avec la Na+/K+ ATPase de la membrane plasmique, qui, lorsqu’elle est phosphoryle´e par la PKA, stimule l’activite´ de cette ATPase (fig. 1) dans diffe´rents organes tels que le cœur, le foie et le muscle squelettique [15–17]. La Na+/K+ ATPase, a` coˆte´ de son roˆle e´changeur d’ions, augmente, de par l’activite´ qu’elle catalyse, l’hydrolyse de
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Archives de Pe´diatrie 2015;22:292-295
Figure 1. Effet pre´ventif du propranolol sur la stimulation de la glycolyse et de la production de lactate par les cate´cholamines. Les re´cepteurs b1 et b2 adre´nergiques (Rb1-A et Rb2-A) sont classiquement couple´s a` des prote´ines Gs (s pour stimulatrices de l’ade´nylate-cyclase). Leur stimulation par les cate´cholamines active donc l’ade´nylate-cyclase et augmente le taux d’AMPc qui a` son tour active la prote´ine-kinase A (PKA). La forme active de la PKA + + phosphoryle le phospholemman (PPL) une prote´ine de la membrane cellulaire qui, une fois phosphoryle´e, stimule l’activite´ de la Na /K ATPase situe´e aussi dans la membrane plasmique. Cette dernie`re, en hydrolysant l’ATP produit par la pyruvate-kinase (PK), permet de recycler l’ADP ne´cessaire a` son activite´ et de maintenir ainsi le flux glycolytique et la production de pyruvate. Dans l’e´tat de choc, l’oxydation mitochondriale du pyruvate est compromise suite a` l’hypoperfusion tissulaire (la restriction d’apport cellulaire en oxyge`ne empeˆche la chaıˆne respiratoire de fonctionner et inhibe ainsi les oxydations qui lui sont couple´es). Le pyruvate ne pouvant eˆtre oxyde´ est re´duit en lactate par la lactate-de´shydroge´nase (LDH), celle-ci recyclant le NAD+ ne´cessaire au fonctionnement de la glyce´ralde´hyde-3-phosphate-de´shydroge´nase (GA3PD) place´e en amont et le lactate devenant un marqueur du flux glycolytique (glycolyse anae´robie). Les cate´cholamines, en stimulant ce dernier via la stimulation de la Na+/K+ ATPase, augmentent la formation de lactate et participent au de´veloppement d’une hyperlactate´mie. A` l’inverse le propranolol, en inhibant les re´cepteurs b1 et b2 adre´nergiques, empeˆche la mise en place des e´ve´nements qui, sous cate´cholamines, conduisent a` la stimulation a` la fois de la Na+/K+ ATPase, du flux glycolytique et de la production de lactate. Ce faisant, le propranolol peut empeˆcher l’apparition d’une hyperlactate´mie au cours du choc tel que le choc hypovole´mique non septique de´veloppe´ par notre patiente. AMPc : ade´nosine monophosphate cyclique ; ATP : ade´nosine-5’-triphosphate ; ADP : ade´nosine diphosphate ; NAD+ : nicotinamide ade´nine dinucle´otide ; Prot Gs : prote´ines Gs.
l’ ade´nosine-5’-triphosphate (ATP) en ade´nosine diphosphate (ADP) (fig. 1). Cette hydrolyse empeˆche la glycolyse, notamment au niveau de la pyruvate-kinase, d’eˆtre inhibe´e par l’ATP qu’elle produit [18] (d’une manie`re ge´ne´rale, les signaux de satie´te´ e´nerge´tique comme l’ATP inhibent la glycolyse a` diffe´rents niveaux). L’hydrolyse de l’ATP ope´re´e par la Na+/ K+ ATPase permet ainsi a` la glycolyse de se poursuivre en produisant du pyruvate qui, lorsqu’il n’est pas oxyde´ par la mitochondrie, est re´duit en lactate par la lactate-de´shydroge´nase. En bloquant le re´cepteurs b1 et b2-adre´nergiques, le propranolol empeˆche l’augmentation de l’AMPc et l’activation subse´quente de la PKA induites par les cate´cholamines (fig. 1). Sous blocage b-adre´nergique, la phosphorylation du phospholemman (ou des autres prote´ines FXYD) et donc son effet stimulateur sur la Na+/K+ ATPase se voient empeˆche´s. L’hydrolyse d’ATP en ADP en est re´duite de meˆme que la formation de pyruvate. Le pyruvate n’est plus suffisamment forme´ et ne peut plus alimenter, dans des conditions d’hypoperfusion ou de stimulation adre´nergique (conditions induites par le choc), la production de lactate, empeˆchant ainsi le de´veloppement de l’hyperlactate´mie ou acidose lactique. Cet e´chec a` former un exce`s de lactate (et de produire une hyperlactate´mie) propose´e ici pour rendre compte de l’observation re´alise´e chez notre patiente est par ailleurs en
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accord avec l’effet de´pressif connu du blocage adre´nergique sur la production expe´rimentale du lactate [2].
3.1. Propranolol et se´ve´rite´ du choc Le fait que le propranolol puisse empeˆcher la stimulation de la glycolyse par les cate´cholamines au cours du choc pourrait, a` premie`re vue, apparaıˆtre comme un effet ne´faste. En effet, dans des conditions ou` la perfusion tissulaire et donc l’apport d’oxyge`ne sont compromis, la glycolyse repre´sente la seule voie d’apport e´nerge´tique substantiel de la cellule. Empeˆcher sa stimulation par le propranolol pourrait limiter le recours de la cellule a` cette glycolyse et donc a` son approvisionnement e´nerge´tique. D’autre part, le lactate produit par cette glycolyse repre´sente lui-meˆme un bon substrat e´nerge´tique pour la plupart des cellules, et dans le cadre du cycle des Cori, le lactate peut restituer du glucose via la glucone´ogene`se he´patique. Il y a lieu, ne´anmoins, de tenir compte du fait que, lors du choc, l’utilisation e´nerge´tique du lactate (via la restitution de pyruvate et son oxydation mitochondriale) est compromise a` cause de l’hypoperfusion tissulaire (les oxydations mitochondriales sont se´ve`rement de´prime´es suite a` la baisse d’apport en oxyge`ne). D’autre part, la glucone´ogene`se he´patique a` partir du lactate est aussi largement affecte´e car cette dernie`re requiert une forte charge e´nerge´tique
Propranolol et lactate
(4 ATP et 2 GTP sont consomme´s par mole´cule de glucose a` former), laquelle est classiquement apporte´e par les oxydations mitochondriales (des acides gras et des acides amine´s, notamment) compromises dans l’e´tat de choc. De`s lors dans cette situation, les avantages physiologiquement associe´s a` la production de lactate (substrat e´nerge´tique et pre´curseur glucoformateur) ne peuvent pas eˆtre exploite´s par l’organisme. Les effets du propranolol, illustre´s a` la fig. 1, pourraient eˆtre alors conside´re´s de manie`re paradoxale comme be´ne´fiques. En effet, le propranolol e´viterait un emballement de la glycolyse sous cate´cholamines. Comme le muscle est l’organe majeur producteur de lactate [4], le propranolol limiterait le gaspillage du glucose par le muscle (le lactate produit perdant lors du choc (cf. supra) son inte´reˆt e´nerge´tique et glucoformateur pour les autres cellules de l’organisme). Cette e´pargne du glucose circulant par le propranolol augmenterait ainsi la disponibilite´ du glucose pour les autres organes dont le cerveau. A` noter qu’une e´pargne du glucose circulant selon les meˆmes me´canismes cellulaires que ceux illustre´s a` la fig. 1 pourrait aussi contribuer a` l’augmentation du glucose circulant et a` la re´sistance a` l’insuline induite par les agents b-bloquants non vasodilatateurs tels que le propranolol chez les patients de´veloppant un diabe`te [19].
4. Conclusion Notre observation d’un choc hypovole´mique non septique sans augmentation du lactate circulant est plutoˆt inhabituelle. Nous avons attribue´ cette situation a` la prise de propranol introduite plusieurs mois auparavant pour le traitement d’un he´mangiome de Cyrano. L’ame´lioration de l’he´mangiome sous la dose administre´e indique l’efficacite´ du mode d’action du propranol chez cette enfant. Si ce mode d’action anti-he´mangiomateux n’est pas exactement celui illustre´ ici pour l’action anti-lactate´miante du propranol, il partage ne´anmoins avec cette dernie`re le blocage des re´cepteurs adre´nergiques et la diminution de l’AMPc intracellulaire [20], confortant la survenue in vivo, induite par les doses de propranolol prescrites chez notre patiente, des e´ve´nements initiateurs d’une activite´ anti-lactate´miante du b-bloquant au moment du choc.
De´claration d’inte´reˆts
Re´fe´rences [1] [2]
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Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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1. Introduction
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (J. Vamecq). http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.11.010 Archives de Pe´diatrie 2015;22:292-295 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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L’acide lactique, ionise´ sous forme de lactate a` pH physiologique, repre´sente un sous-produit de la glycolyse. Il augmente dans le sang au cours de l’hypoxie tissulaire et d’autres
Propranolol et lactate
situations de´crites ailleurs [1]. Dans le cadre de l’hypoperfusion tissulaire, la fiabilite´ du taux plasmatique de lactate sanguin comme marqueur de se´ve´rite´ du choc reste un sujet de controverse, la production de lactate ayant e´te´ propose´e de´pendre plus de la re´ponse adre´nergique de l’organisme que de la se´ve´rite´ de l’hypoperfusion tissulaire ou encore plus de la production de pyruvate que de la disponibilite´ en oxyge`ne [2,3]. Le lien entre la signalisation cellulaire adre´nergique et le lactate sanguin a e´te´ expe´rimentalement documente´ sur un mode`le animal de choc he´morragique [2] et a e´te´ ainsi propose´ pour l’homme [4]. Le taux plasmatique de lactate reste cependant toujours conside´re´ comme un barome`tre de la se´ve´rite´ du choc [1] et sa re´ponse aux traitements est conside´re´e comme un e´le´ment pronostique favorable (pour une discussion critique des diffe´rents marqueurs du choc dont le lactate, cf. [5]). Les me´canismes responsables de la formation accrue de lactate et la physiopathologie des chocs ont e´te´ largement documente´s dans la litte´rature [6–9]. D’autre part, l’absence d’hyperlactate´mie, parfois observe´e dans le choc septique [10], n’est classiquement pas observe´e dans le choc cause´ par une de´shydratation se´ve`re ou une he´morragie importante [11]. Nous rapportons le cas d’une enfant de 9 mois ayant de´veloppe´ un choc hypovole´mique cause´ par une de´shydratation se´ve`re chez qui, de manie`re plutoˆt inhabituelle pour ce type de choc, aucune hyperlactate´mie n’a e´te´ observe´e.
2. Observation Cette enfant avait un he´mangiome de type Cyrano (localise´ a` la pointe du nez). A` l’aˆge de 4 mois, un traitement de son he´mangiome par propranolol avait e´te´ instaure´. A` 9 mois (toujours sous propranolol a` raison de 3 15 mg/jour), elle a de´veloppe´ une gastro-ente´rite aigue ¨ cause´e par un rotavirus imme´diatement traite´e par une solution de re´hydratation orale. Face a` des vomissements persistants, un traitement par race´cadotril a e´te´ instaure´. Des diarrhe´es profuses et un e´tat de torpeur ont alors pre´cipite´ son transfert vers un centre hospitalier ge´ne´ral. A` l’admission, l’enfant e´tait en e´tat de choc et se´ve`rement de´shydrate´e. Elle pre´sentait des mains moites, des extre´mite´s froides et un temps de recoloration cutane´e de 5 secondes. Son poids e´tait de 7,5 kg, son rythme cardiaque de 100 pulsations par minute, sa pression arte´rielle (systolique/diastolique) de 62/21 mm Hg et sa fre´quence respiratoire de 40 cycles par minute. Les examens biologiques ont montre´ (valeurs de re´fe´rence pour l’aˆge donne´es entre crochets) une hypernatre´mie se´ve`re a` 163 mmol/L [137–145 mmol/L] et une hypokalie´mie a` 2,2 mmol/L [3,5–4,5 mmol/L], un taux de chlorure sanguin e´leve´ a` 138 mmol/L [102–108 mmol/L], un pH sanguin acide a` 6,80 [7,35–7,45], une pression partielle en dioxyde de carbone (CO2) basse a` 20 mmHg [35,7– 44,8] soit 26 kPa [4,7–6] et une re´serve alcaline ne´gative a`
25 mEq/L [ 2 a` +2 mEq/L]. Le taux des prote´ines plasmatiques (0,70 g/L) e´tait normal de meˆme que la glyce´mie (1,31 g/L soit 7,28 mmol/L), l’ure´mie (0,45 g/L soit 7,5 mmol/ L), la creatinine´mie (6 mg/L soit 53 mmol/L) et le taux de lactate sanguin a` 0,8 mmol/l [0,66–2,4 mmol/l]; la calce´mie e´tait un peu basse (69 mg/L soit 1,72 mmol/L). Une ane´mie mode´re´e a e´te´ note´e avec un taux d’he´moglobine a` 9,5 g/100 mL [12,5–21,5 g/100 mL]. Un remplissage vasculaire a e´te´ instaure´ par voie intra-osseuse, comple´te´ par une re´hydratation intraveineuse, l’enfant recevant 450 mL de se´rum physiologique et 120 mL d’une perfusion glucose´e a` 5 % comple´mente´e avec du chlorure de sodium (NaCl) avant d’eˆtre transfe´re´e vers un centre hospitalier universitaire. A` son arrive´e, l’enfant n’e´tait plus en e´tat de choc et on a note´ une ame´lioration de l’ionogramme et du pH sanguins. La lactate´mie e´tait toujours normale a` 0,7 mmol/L. La re´hydratation intraveineuse a e´te´ poursuivie et du bicarbonate a e´te´ administre´. Progressivement, les signes de de´shydratation, l’hypernatre´mie et l’acidose se sont estompe´s, l’enfant re´cupe´rant sans se´quelles.
3. Discussion L’absence d’acidose lactique durant le choc hypovole´mique cause´ par une de´shydratation se´ve`re et sans septice´mie est une observation plutoˆt inhabituelle. Dans le cas de notre observation, cette absence d’hyperlactate´mie a probablement e´te´ lie´e a` la prise de propranolol et a` son effet inhibiteur sur les voies adre´nergiques. Cette mole´cule qui chez le jeune enfant est prescrite dans l’hypertension et certaines maladies cardiaques est aussi indique´e dans le traitement des he´mangiomes [12]. Les me´canismes par lesquels le propranolol peut re´duire la production de lactate sont illustre´s dans la fig. 1. Le propranolol est un antagoniste non se´lectif des re´cepteurs b, agissant a` la fois sur les re´cepteurs b1- et b2-adre´nergiques. Bien que le re´cepteur b2-adre´nergique puisse activer des prote´ines Gi (i pour inibitrices de l’ade´nylate-cyclase) [13], les re´cepteurs b-adre´nergiques sont ge´ne´ralement couple´s a` des prote´ines Gs (s pour stimulatrices de l’ade´nylate-cyclase) [14]. L’activation des re´cepteurs b-adre´nergiques par les cate´cholamines cause ainsi une stimulation de l’ade´nylate-cyclase avec pour conse´quence une augmentation de l’ade´nosine monophosphate cyclique (AMPc) et l’activation de la prote´ine-kinase A (PKA) [14]. La PKA active´e peut alors phosphoryler ses substrats, c’est-a`-dire toute une se´rie de prote´ines cellulaires. Un substrat de la PKA est le phospholemman (ou FXYD1), prote´ine re´gulatrice appartenant a` la famille des prote´ines FXYD, co-localise´e avec la Na+/K+ ATPase de la membrane plasmique, qui, lorsqu’elle est phosphoryle´e par la PKA, stimule l’activite´ de cette ATPase (fig. 1) dans diffe´rents organes tels que le cœur, le foie et le muscle squelettique [15–17]. La Na+/K+ ATPase, a` coˆte´ de son roˆle e´changeur d’ions, augmente, de par l’activite´ qu’elle catalyse, l’hydrolyse de
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D. Dobbelaere et al.
Archives de Pe´diatrie 2015;22:292-295
Figure 1. Effet pre´ventif du propranolol sur la stimulation de la glycolyse et de la production de lactate par les cate´cholamines. Les re´cepteurs b1 et b2 adre´nergiques (Rb1-A et Rb2-A) sont classiquement couple´s a` des prote´ines Gs (s pour stimulatrices de l’ade´nylate-cyclase). Leur stimulation par les cate´cholamines active donc l’ade´nylate-cyclase et augmente le taux d’AMPc qui a` son tour active la prote´ine-kinase A (PKA). La forme active de la PKA + + phosphoryle le phospholemman (PPL) une prote´ine de la membrane cellulaire qui, une fois phosphoryle´e, stimule l’activite´ de la Na /K ATPase situe´e aussi dans la membrane plasmique. Cette dernie`re, en hydrolysant l’ATP produit par la pyruvate-kinase (PK), permet de recycler l’ADP ne´cessaire a` son activite´ et de maintenir ainsi le flux glycolytique et la production de pyruvate. Dans l’e´tat de choc, l’oxydation mitochondriale du pyruvate est compromise suite a` l’hypoperfusion tissulaire (la restriction d’apport cellulaire en oxyge`ne empeˆche la chaıˆne respiratoire de fonctionner et inhibe ainsi les oxydations qui lui sont couple´es). Le pyruvate ne pouvant eˆtre oxyde´ est re´duit en lactate par la lactate-de´shydroge´nase (LDH), celle-ci recyclant le NAD+ ne´cessaire au fonctionnement de la glyce´ralde´hyde-3-phosphate-de´shydroge´nase (GA3PD) place´e en amont et le lactate devenant un marqueur du flux glycolytique (glycolyse anae´robie). Les cate´cholamines, en stimulant ce dernier via la stimulation de la Na+/K+ ATPase, augmentent la formation de lactate et participent au de´veloppement d’une hyperlactate´mie. A` l’inverse le propranolol, en inhibant les re´cepteurs b1 et b2 adre´nergiques, empeˆche la mise en place des e´ve´nements qui, sous cate´cholamines, conduisent a` la stimulation a` la fois de la Na+/K+ ATPase, du flux glycolytique et de la production de lactate. Ce faisant, le propranolol peut empeˆcher l’apparition d’une hyperlactate´mie au cours du choc tel que le choc hypovole´mique non septique de´veloppe´ par notre patiente. AMPc : ade´nosine monophosphate cyclique ; ATP : ade´nosine-5’-triphosphate ; ADP : ade´nosine diphosphate ; NAD+ : nicotinamide ade´nine dinucle´otide ; Prot Gs : prote´ines Gs.
l’ ade´nosine-5’-triphosphate (ATP) en ade´nosine diphosphate (ADP) (fig. 1). Cette hydrolyse empeˆche la glycolyse, notamment au niveau de la pyruvate-kinase, d’eˆtre inhibe´e par l’ATP qu’elle produit [18] (d’une manie`re ge´ne´rale, les signaux de satie´te´ e´nerge´tique comme l’ATP inhibent la glycolyse a` diffe´rents niveaux). L’hydrolyse de l’ATP ope´re´e par la Na+/ K+ ATPase permet ainsi a` la glycolyse de se poursuivre en produisant du pyruvate qui, lorsqu’il n’est pas oxyde´ par la mitochondrie, est re´duit en lactate par la lactate-de´shydroge´nase. En bloquant le re´cepteurs b1 et b2-adre´nergiques, le propranolol empeˆche l’augmentation de l’AMPc et l’activation subse´quente de la PKA induites par les cate´cholamines (fig. 1). Sous blocage b-adre´nergique, la phosphorylation du phospholemman (ou des autres prote´ines FXYD) et donc son effet stimulateur sur la Na+/K+ ATPase se voient empeˆche´s. L’hydrolyse d’ATP en ADP en est re´duite de meˆme que la formation de pyruvate. Le pyruvate n’est plus suffisamment forme´ et ne peut plus alimenter, dans des conditions d’hypoperfusion ou de stimulation adre´nergique (conditions induites par le choc), la production de lactate, empeˆchant ainsi le de´veloppement de l’hyperlactate´mie ou acidose lactique. Cet e´chec a` former un exce`s de lactate (et de produire une hyperlactate´mie) propose´e ici pour rendre compte de l’observation re´alise´e chez notre patiente est par ailleurs en
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accord avec l’effet de´pressif connu du blocage adre´nergique sur la production expe´rimentale du lactate [2].
3.1. Propranolol et se´ve´rite´ du choc Le fait que le propranolol puisse empeˆcher la stimulation de la glycolyse par les cate´cholamines au cours du choc pourrait, a` premie`re vue, apparaıˆtre comme un effet ne´faste. En effet, dans des conditions ou` la perfusion tissulaire et donc l’apport d’oxyge`ne sont compromis, la glycolyse repre´sente la seule voie d’apport e´nerge´tique substantiel de la cellule. Empeˆcher sa stimulation par le propranolol pourrait limiter le recours de la cellule a` cette glycolyse et donc a` son approvisionnement e´nerge´tique. D’autre part, le lactate produit par cette glycolyse repre´sente lui-meˆme un bon substrat e´nerge´tique pour la plupart des cellules, et dans le cadre du cycle des Cori, le lactate peut restituer du glucose via la glucone´ogene`se he´patique. Il y a lieu, ne´anmoins, de tenir compte du fait que, lors du choc, l’utilisation e´nerge´tique du lactate (via la restitution de pyruvate et son oxydation mitochondriale) est compromise a` cause de l’hypoperfusion tissulaire (les oxydations mitochondriales sont se´ve`rement de´prime´es suite a` la baisse d’apport en oxyge`ne). D’autre part, la glucone´ogene`se he´patique a` partir du lactate est aussi largement affecte´e car cette dernie`re requiert une forte charge e´nerge´tique
Propranolol et lactate
(4 ATP et 2 GTP sont consomme´s par mole´cule de glucose a` former), laquelle est classiquement apporte´e par les oxydations mitochondriales (des acides gras et des acides amine´s, notamment) compromises dans l’e´tat de choc. De`s lors dans cette situation, les avantages physiologiquement associe´s a` la production de lactate (substrat e´nerge´tique et pre´curseur glucoformateur) ne peuvent pas eˆtre exploite´s par l’organisme. Les effets du propranolol, illustre´s a` la fig. 1, pourraient eˆtre alors conside´re´s de manie`re paradoxale comme be´ne´fiques. En effet, le propranolol e´viterait un emballement de la glycolyse sous cate´cholamines. Comme le muscle est l’organe majeur producteur de lactate [4], le propranolol limiterait le gaspillage du glucose par le muscle (le lactate produit perdant lors du choc (cf. supra) son inte´reˆt e´nerge´tique et glucoformateur pour les autres cellules de l’organisme). Cette e´pargne du glucose circulant par le propranolol augmenterait ainsi la disponibilite´ du glucose pour les autres organes dont le cerveau. A` noter qu’une e´pargne du glucose circulant selon les meˆmes me´canismes cellulaires que ceux illustre´s a` la fig. 1 pourrait aussi contribuer a` l’augmentation du glucose circulant et a` la re´sistance a` l’insuline induite par les agents b-bloquants non vasodilatateurs tels que le propranolol chez les patients de´veloppant un diabe`te [19].
4. Conclusion Notre observation d’un choc hypovole´mique non septique sans augmentation du lactate circulant est plutoˆt inhabituelle. Nous avons attribue´ cette situation a` la prise de propranol introduite plusieurs mois auparavant pour le traitement d’un he´mangiome de Cyrano. L’ame´lioration de l’he´mangiome sous la dose administre´e indique l’efficacite´ du mode d’action du propranol chez cette enfant. Si ce mode d’action anti-he´mangiomateux n’est pas exactement celui illustre´ ici pour l’action anti-lactate´miante du propranol, il partage ne´anmoins avec cette dernie`re le blocage des re´cepteurs adre´nergiques et la diminution de l’AMPc intracellulaire [20], confortant la survenue in vivo, induite par les doses de propranolol prescrites chez notre patiente, des e´ve´nements initiateurs d’une activite´ anti-lactate´miante du b-bloquant au moment du choc.
De´claration d’inte´reˆts
Re´fe´rences [1] [2]
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Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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