G Model
MEDCLI-3072; No. of Pages 7 Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
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Revisio´n
Avances en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular Miguel Herna´ndez Olmedo y Carmen Sua´rez Ferna´ndez * Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 20 de mayo de 2014 Aceptado el 7 de julio de 2014 On-line el xxx
La fibrilacio´n auricular es una patologı´a muy prevalente y representa una de las causas ma´s importantes de ictus invalidante. Las terapias antitrombo´ticas han reducido la incidencia de esta complicacio´n, aunque son muchas las limitaciones que presentan y las dificultades que plantean. Como consecuencia, un nu´mero muy elevado de pacientes de alto riesgo no reciben un tratamiento adecuado. En los u´ltimos ˜ os se han presentado 4 nuevos fa´rmacos anticoagulantes orales (NACO) que cuentan con importantes an ventajas frente a los antagonistas de vitamina K. Cuatro grandes ensayos de fase III han demostrado un perfil de eficacia y seguridad de los NACO al menos comparable al de warfarina en la prevencio´n de ictus en pacientes con FA no valvular (FANV) con riesgo trombo´tico moderado-alto, siendo su principal ventaja la reduccio´n de la hemorragia intracraneal. La llegada de estos fa´rmacos ha despertado grandes esperanzas en el manejo de estos pacientes, pero tambie´n nuevas inco´gnitas. Los escasos datos existentes en determinados subgrupos de pacientes fra´giles, la ausencia de antı´dotos selectivos disponibles y particularmente su elevado coste representan hoy por hoy las principales limitaciones para su generalizacio´n. ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. ß 2014 Elsevier Espan
Palabras clave: Nuevos anticoagulantes orales Anticoagulantes de accio´n directa Fibrilacio´n auricular Ictus Hemorragia intracraneal
Progress of anticoagulation therapy in atrial fibrillation A B S T R A C T
Keywords: New oral anticoagulants Direct action anticoagulants Atrial fibrillation Stroke Intracranial hemorrhage
Atrial fibrillation is currently a very prevalent disease and it represents one of the most common causes of disabling stroke. Antithrombotic therapies have reduced the incidence of this complication although they pose many limitations and difficulties. As a result, a large number of high risk patients do not receive an appropriate treatment. In recent years, four new oral anticoagulants (NOAC) with relevant advantages in comparison to vitamin K antagonists have been released. Four large phase III clinical trials have demonstrated that NOAC are at least as safe and efficacious as warfarin in stroke prevention in nonvalve atrial fibrillation patients with moderate-high thrombotic risk, being their main advantage the reduction in intracranial hemorrhage. The arrival of these drugs has caused great expectations in the management of these patients but also new doubts. Lacking data in some subgroups of frail patients, the absence of specific antidotes available and specially their high cost represent nowadays the main limitations for their generalization. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. All rights reserved.
Epidemiologı´a de la fibrilacio´n auricular La fibrilacio´n auricular (FA) es la arritmia cardiaca sostenida ma´s frecuente, con una prevalencia estimada del 4,8% en la
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (C. Sua´rez Ferna´ndez).
˜ ola1 y con una estrecha asociacio´n con la edad2,3. poblacio´n espan Su prevalencia aumenta con el envejecimiento poblacional, y se ˜ o 2050 podrı´a llegar a triplicarse4. La FA es un calcula que en el an factor de riesgo independiente para el desarrollo de eventos tromboembo´licos (ET), multiplicando por 5 el riesgo de ictus5 y documenta´ndose hasta en el 36% de los sufridos en mayores de ˜ os6. El 20% de los ictus de causa indeterminada podrı´an ser 80 an secundarios a FA subclı´nica6,7. Estos datos convertirı´an a esta
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.07.018 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan
Co´mo citar este artı´culo: Herna´ndez Olmedo M, Sua´rez Ferna´ndez C. Avances en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.07.018
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arritmia en la causa directa de unos 100.000-125.000 ictus anuales en Estados Unidos6. Los ictus secundarios a FA conllevan mayor mortalidad, discapacidad funcional y necesidad de encamamiento8, de lo que se deduce que esta patologı´a representa un verdadero desafı´o sociosanitario y econo´mico. El coste directo por persona atribuible a FA varı´a entre los 450 y 3.000 euros anuales, y se estima que podrı´a incrementarse hasta un 20% si se incluyera tambie´n el coste indirecto. Hasta el 70% del total del gasto sanitario asociado a FA se relaciona directamente con la estancia hospita˜ o 2005 en Estados Unidos un gasto laria, habiendo supuesto en el an aproximado de 6.500 millones de do´lares9, lo que situarı´a a la FA en un nivel de impacto similar al de otras enfermedades cro´nicas como la diabetes.
valores o´ptimos de AVK puede ser complicado, llegando a existir una variabilidad de entre el 25 y el 75% del tiempo en rango terape´utico (TRT), lo que tiene un impacto tanto en la eficacia del tratamiento como en su seguridad21. La percepcio´n del riesgo de hemorragia, especialmente intracraneal (HIC), en pacientes fra´giles20, ası´ como las dificultades logı´sticas inherentes a los AVK (p. ej., monitorizacio´n de tratamiento o interacciones), conllevan un elevado nu´mero de pacientes de riesgo sin un tratamiento adecuado. Los datos obtenidos de la primera cohorte del registro GARFIELD22 muestran una tendencia al sobretratamiento en pacientes de bajo riesgo y a una terapia insuficiente en pacientes de alto riesgo. Los nuevos anticoagulantes
La estrategia antitrombo´tica Uno de los principales retos asociados al manejo de la FA ha sido el de reducir el riesgo de ET. La profilaxis antitrombo´tica se ha demostrado eficaz10,11, pudiendo reducir su probabilidad desde un 20% mediante el tratamiento antiagregante con a´cido acetilsalicı´lico (AAS) hasta un 64% con tratamiento anticoagulante, como es el caso de warfarina12, lo que ha supuesto la generalizacio´n de los antivitamina K (AVK) como tratamiento de referencia. Dichas estrategias conllevan un incremento del riesgo de hemorragia, lo que hace imprescindible contar con herramientas que ayuden a realizar una seleccio´n minuciosa de pacientes candidatos en los que el beneficio supere al riesgo de sangrado. La escala CHADS213 es una herramienta sencilla y ampliamente validada para la clasificacio´n de pacientes con FA en funcio´n del riesgo de ictus. Es la ma´s utilizada y divide a los pacientes en 3 grupos de riesgo (bajo, medio y alto). La terapia anticoagulante estarı´a claramente indicada en pacientes con puntuacio´n > 1, mientras que aquellos con puntuacio´n de 0 no serı´an candidatos tratamiento. En los pacientes del grupo intermedio serı´a recomendable iniciar tratamiento, siendo preferible la anticoagulacio´n frente a la antiagregacio´n14. La escala CHA2DS2VASc, aprobada ma´s recientemente15, ha sido defendida por la Sociedad Europea de Cardiologı´a16 por su capacidad de reducir el nu´mero de pacientes incluidos en el grupo intermedio17 y por su fiabilidad para detectar al verdadero paciente con bajo riesgo18. El uso de esta escala supondrı´a un aumento considerable de pacientes con indicacio´n de anticoagulacio´n17. Junto a ellas, la escala HAS-BLED19, que considera 7 factores de riesgo a cada uno de los cuales atribuye 1 punto, identifica a los pacientes con una puntuacio´n superior o igual a 3 como de alto riesgo de sangrado. Desafortunadamente, los pacientes con mayor riesgo de ET son tambie´n los que presentan un mayor riesgo de sangrado, lo que ha supuesto que hasta el 30% de los pacientes con CHADS2 superior a 1 no este´n anticoagulados20. Adema´s, el mantenimiento de unos
En este contexto surgen los nuevos anticoagulantes orales (NACO), actualmente denominados anticoagulantes de accio´n directa (AAD). Tanto el inhibidor directo de la trombina (dabigatra´n), como los 3 inhibidores del factor Xa (rivaroxaba´n, apixaba´n y edoxaba´n), que han sido comparados frente a warfarina en ensayos de fase III hasta la fecha, cuentan con una serie de ventajas muy atractivas para el manejo de pacientes con fibrilacio´n auricular no valvular (FANV). Ejercen una inhibicio´n directa y reversible sobre factores especı´ficos de la coagulacio´n, con un inicio de accio´n ra´pido, y no requieren monitorizacio´n rutinaria23. Sus vı´as de metabolizacio´n condicionan una respuesta y unas interacciones ma´s predecibles en comparacio´n con AVK. Las caracterı´sticas farmacocine´ticas de los 4 AAD se resumen en la tabla 1. Uno de los inconvenientes que ma´s temor despierta es la ausencia de antı´dotos especı´ficos, aunque existen ya datos prometedores en plasma humano con un fragmento de anticuerpo para revertir la accio´n de dabigatra´n24 y un ensayo en fase II en marcha para testar un antı´doto para inhibidores del factor X. Los 4 ensayos publicados hasta la fecha y que comparan eficacia y la seguridad de los AAD frente a warfarina son el estudio RE-LY25, con dabigatra´n, el ROCKET-AF26, que testo´ rivaroxaba´n, el ARISTOTLE27, con apixaba´n, y ma´s recientemente el ENGAGE AF-TIMI 4828, que evaluo´ edoxaba´n. Sus principales resultados se resumen en la tabla 2a. Resumen y comparativa A dı´a de hoy no existe ninguna comparacio´n directa entre AAD, ˜ o se lo que dificulta la eleccio´n de uno frente a otro. En el u´ltimo an han publicado metaana´lisis y comparativos con datos agrupados, pero no podemos obviar sus limitaciones. El riesgo trombo´tico de los pacientes entre los diferentes ensayos no fue uniforme, como no lo fue el tiempo de seguimiento ni el control del grupo warfarina (las caracterı´sticas de los 4 ensayos se resumen en la tabla 2b).
Tabla 1 Propiedades farmacocine´ticas y fa´rmacodina´micas de los AAD
Diana Biodisponibilidad (%) Tiempo hasta Cmax (h) Unio´n a proteı´nas (%) Metabolismo Semivida (h) Eliminacio´n renal (%) Interacciones
Dabigatra´n
Rivaroxaba´n
Apixaba´n
Edoxaba´n
IIa 3-7 1-2 35 Sustrato de P-gpt 12-17 80 C disminuida con inductores de P-gpt (p. ej., rifampicina) y aumentado por inhibidores (p. ej., verapamilo, dronedarona)
Xa 66 2-4 > 90 Sustrato de P-gpt y CYP (32%) 5-13 36 C disminuida por inductores combinados de P-gpt y CYP3A4 (p. ej., carbamacepina) y aumentada por inhibidores combinados (p. ej., itraconazol)
Xa 50 3-4 87 Sustrato de P-gpt y CYP (25%) 8-15 27 C disminuida por inductores combinados de P-gpt y CYP3A4 (p. ej., rifampicina) y aumentada por inhibidores combinados (p. ej., ketoconazol)
Xa 62 1-2 40-59 Sustrato de P-gpt 6-11 49 C aumentada por inhibidores de P-gpt (p. ej., quinina, verapamilo)
AAD: anticoagulantes de accio´n directa; C: concentracio´n; Cmax: concentracio´n ma´xima plasma´tica; P-gpt: transportador de P glucoproteı´na. Adaptado de Stambler54.
Co´mo citar este artı´culo: Herna´ndez Olmedo M, Sua´rez Ferna´ndez C. Avances en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.07.018
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MEDCLI-3072; No. of Pages 7 M. Herna´ndez Olmedo, C. Sua´rez Ferna´ndez / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx Tabla 2a Caracterı´sticas basales de los 4 ensayos de fase
III
RE-LY
Pacientes (n) ˜ os Edad (mediana), an Mujeres (%) CHADS2 medio Ictus/AIT previo (%) Insuficiencia cardiaca (%) Diabetes mellitus (%) Hipertensio´n (%) ACr < 50 (%) Uso de aspirina al inicio (%) Uso previo de AVK (%) ˜ os) Media de seguimiento (an Media individual de TRT de INR
3
ROCKET-AF
ARISTOTLE
ENGAGE TIMI
D150
D110
Warfarina
Rivaroxaba´n
Warfarina
Apixaba´n
Warfarina
Ed60
Ed30
Warfarina
6.076 71,5 37 2,2 20 32 23 79 19 39 50 2,0 –
6.015 71,4 36 2,1 20 32 23 79 19 40 50 2,0 –
6.022 71,6 37 2,1 20 32 23 79 19 41 49 2,0 67
7.131 73 40 3,5 55 63 40 90 21 36 62 1,9 –
7.133 73 40 3,5 55 62 40 91 21 37 63 1,9 58
9.120 70 36 2,1 19 36 25 87 17 31 57 1,8 –
9.081 70 35 2,1 18 35 25 88 17 31 57 1,8 66
7.034 72 39 2,8 28 58 36 94 20 29 59 2,8 –
7.035 72 39 2,8 29 57 36 94 19 29 59 2,8 –
7.036 72 38 2,8 28 58 36 94 19 30 59 2,8 68
ACr: aclaramiento de creatinina en ml/min; AIT: accidente isque´mico transitorio; AVK: antagonistas de la vitamina K; D110: dabigatra´n 110 mg; D150: dabigatra´n 150 mg; Ed30: edoxaba´n 30 mg; Ed60: edoxaba´n 60 mg; INR: ratio normalizada internacional; TRT: tiempo en rango terape´utico. Adaptado de Stambler54.
Tabla 2b Principales resultados de los ensayos fase
III
RE-LY
Eventos tromboembo´licos ˜ o) (%/an HR (IC 95%)
Ictus isque´mico ˜ o) (%/an HR (IC 95%)
Ictus hemorra´gico ˜ o) (%/an HR (IC 95%)
Hemorragia ˜ o) mayor (%/an HR (IC 95%)
Hemorragia intracraneal ˜ o) (%/an HR (IC 95%)
Mortalidad total ˜ o) (%/an HR (IC 95%)
ROCKET-AF
ARISTOTLE
ENGAGE TIMI
D150
D110
Warfarina
Rivaroxaba´n
Warfarina
Apixaba´n
Warfarina
Ed60
Ed30
Warfarina
1,11
1,54
1,71
2,1*
2,4*
1,27
1,60
1,18
1,61
1,50
0,65 (0,52-0,81) p < 0,001, superioridada 0,91 (0,74-1,11) p < 0,001, no inferioridadb 0,92
0,88 (0,75-1,03) p < 0,001, no inferioridad*
0,79 (0,66-0,95) p = 0,01, superioridad
1,34
1,20
0,79 (0,63-0,99)** p < 0,001, no inferioridadc 1,07 (0,87-1,31)** p = 0,005, no inferioridadd 1,34
1,42
0,97
1,05
1,25
1,77
1,25
0,76 (0,60-0,98) p = 0,03a 1,11 (0,89-1,40) p = 0,35b 0,10
0,94 (0,75-1,17) p = 0,58
0,92 (0,74-1,13) p = 0,42
0,12
1,38
1,00 (0,83-1,19) p = 0,97c 1,41 (1,19-1,67) p 1 y funcio´n renal normal, resultados muy similares a los de otro estudio con dabigatra´n 150 y apixaba´n51. Este u´ltimo
Co´mo citar este artı´culo: Herna´ndez Olmedo M, Sua´rez Ferna´ndez C. Avances en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.07.018
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Tabla 3 Criterios y condiciones para el uso de anticoagulantes de accio´n directa Situaciones en las que AAD podrı´an ser considerados primera opcio´n Clı´nicas - Hipersensibilidad o contraindicacio´n especı´fica para AVK - Antecedentes de HIC (salvo en fase aguda) - Ictus isque´mico y criterios clı´nicos y de neuroimagen de alto riesgo de HIC (HAS-BLED 3 o superior ma´s leucoaraiosis III-IV microsangrados corticales mu´ltiples) - Nuevos eventos a pesar de tratamiento con AVK en rango
Relacionadas con el control de AVK Tratamiento con AVK sin lograr un correcto control de INR a pesar de buen cumplimiento Pacientes sin posibilidad de acceso a control de INR
Criterios obligatorios - FANV con indicacio´n de anticoagulacio´n - Ausencia de contraindicaciones generales - Cumplimiento de alguna de las situaciones previamente expuestas - Capacidad para entender el riesgo-beneficio del tratamiento o soporte sociofamiliar que lo supla - Historia de buen cumplimiento me´dico - Posibilidad fiable de seguimiento perio´dico AAD: anticoagulantes de accio´n directa; AVK: antivitamı´nicos K; FANV: fibrilacio´n auricular no valvular; HIC: hemorragia intracraneal; INR: ratio normalizada internacional. Adaptado del Informe de posicionamiento terape´utico48.
Tabla 4 Ajuste de dosis, precauciones y contraindicaciones de los anticoagulantes de accio´n directa
Dosis habitual Ajustes
Precauciones
Contraindicaciones
Dabigatra´n
Rivaroxaba´n
Apixaba´n
150 mg cada 12 h 110 mg /12 h si: ˜ os > 80 an ACr 30-49 ml/min y/o edad 75-79 ma´s riesgo alto de hemorragia Tratamiento con verapamilo Evaluacio´n inicial de funcio´n renal y exclusio´n si ACr < 30 ml/min Reevaluacio´n de funcio´n renal al menos anualmente Estrecha monitorizacio´n clı´nica si alto riesgo de sangrado Alergia al compuesto o excipientes ACr < 30 ml/min Hemorragia activa con repercusio´n clı´nica o lesio´n o enfermedad predisponentes Tratamiento anticoagulante concomitante salvo en procesos de cambio de tratamiento Insuficiencia hepa´tica grave Tratamiento concomitante con ketoconazol siste´mico, ciclosporina, itraconazol, tacrolimus o dronedarona Portadores de pro´tesis valvulares
20 mg cada 24 h 15 mg/dı´a si: Insuficiencia renal moderada-grave (ACr 15-49 ml/min)
5 mg cada 12 h 2,5 mg /12 h si se cumplen 2 de los siguientes: ˜ os > 80 an Peso < 60 kg Cr > 1,5 mg/dl ACr 15-29 ml/min No recomendado en ACr < 15 ml/min ni insuficiencia hepa´tica grave Evaluacio´n de funcio´n hepa´tica al inicio con precaucio´n si GOT/GPT > 2 o bilirrubina total 1,5
No recomendado en ACr < 15 ml/min ni en insuficiencia hepa´tica grave
Alergia al compuesto o excipientes Hemorragia activa con repercusio´n clı´nica o lesio´n o enfermedad predisponentes Tratamiento anticoagulante concomitante salvo en procesos de cambio de tratamiento Hepatopatı´a grave con coagulopatı´a y riesgo de hemorragia, incluyendo Child/Pugh B-C Embarazo y lactancia
Alergia al compuesto o excipientes Hemorragia activa con repercusio´n clı´nica o lesio´n o enfermedad predisponentes Hepatopatı´a grave asociada a coagulopatı´a con riesgo de hemorragia Tratamiento anticoagulante concomitante salvo en procesos de cambio de tratamiento
ACr: aclaramiento de creatinina; Cr: creatinina; GOT: transaminasa gluta´mico oxalace´tica; GPT: transaminasa gluta´mico piru´vica. Adaptado del Informe de posicionamiento terape´utico48.
fa´rmaco podrı´a contar con el mejor perfil segu´n varios estudios52. Una revisio´n de 18 modelos de uso de AAD publicada en 2013 sugiere mayor coste-efectividad frente a AVK en la mayorı´a de los casos53, aunque la ausencia de estudios comparativos impide llegar a conclusiones firmes. Los resultados de los trabajos publicados sugieren que el coste-beneficio no irı´a ligado de forma homoge´nea al uso o no de AAD, sino que variarı´a en funcio´n no solo del paı´s concreto y su sistema sanitario, sino tambie´n del fa´rmaco utilizado y de su uso en determinados subgrupos, en especial en pacientes con mal control de INR. Conclusiones La FA sigue siendo un importante reto tanto a nivel sanitario como econo´mico. Sigue existiendo un elevado nu´mero de pacientes que no cuentan con un tratamiento optimizado, en muchas ocasiones por temor a las complicaciones derivadas de un tratamiento anticoagulante. Los AAD suponen un gran avance en la profilaxis antitrombo´tica. Amplı´an las posibilidades terape´uticas y cuentan con atractivas ventajas con respecto a
los AVK que podrı´an situarlos con el tiempo a la cabeza de la prevencio´n de ictus en FANV. Los resultados obtenidos en los principales ensayos clı´nicos son alentadores y muestran unos fa´rmacos eficaces y seguros, al menos comparables a AVK y con una disminucio´n del riesgo de la complicacio´n ma´s temida: la hemorragia intracraneal. Los datos disponibles en diferentes subgrupos de pacientes sugieren un beneficio homoge´neo, aunque podrı´a ser mayor en pacientes con ictus previo (especialmente hemorra´gico) o con mal control de AVK. Es necesario seguir recopilando informacio´n acerca de la experiencia de uso en la pra´ctica clı´nica real con el objetivo de familiarizarse con ellos e intentar identificar al tipo de paciente que obtenga un mayor beneficio. El me´dico prescriptor debe estar capacitado para una toma de decisiones prudente basada en los datos disponibles tanto en te´rminos de eficacia, como de seguridad y de coste. El paciente debe en todo momento estar implicado en la toma de decisiones, y es obligado un adecuado seguimiento para garantizar la adherencia al tratamiento, confirmar su tolerabilidad e identificar posibles complicaciones que requieran la suspensio´n del mismo o un ajuste de dosis.
Co´mo citar este artı´culo: Herna´ndez Olmedo M, Sua´rez Ferna´ndez C. Avances en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.07.018
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Conflicto de intereses C. Sua´rez Ferna´ndez ha recibido honorarios por ponencias y en calidad de consultora de Bayer, Pfizer, Boehringer Ingelheim y Daiichi Sankyo. M. Herna´ndez Olmedo declara no tener ningu´n conflicto de intereses.
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Bibliografı´a
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Revisio´n
Avances en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular Miguel Herna´ndez Olmedo y Carmen Sua´rez Ferna´ndez * Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 20 de mayo de 2014 Aceptado el 7 de julio de 2014 On-line el xxx
La fibrilacio´n auricular es una patologı´a muy prevalente y representa una de las causas ma´s importantes de ictus invalidante. Las terapias antitrombo´ticas han reducido la incidencia de esta complicacio´n, aunque son muchas las limitaciones que presentan y las dificultades que plantean. Como consecuencia, un nu´mero muy elevado de pacientes de alto riesgo no reciben un tratamiento adecuado. En los u´ltimos ˜ os se han presentado 4 nuevos fa´rmacos anticoagulantes orales (NACO) que cuentan con importantes an ventajas frente a los antagonistas de vitamina K. Cuatro grandes ensayos de fase III han demostrado un perfil de eficacia y seguridad de los NACO al menos comparable al de warfarina en la prevencio´n de ictus en pacientes con FA no valvular (FANV) con riesgo trombo´tico moderado-alto, siendo su principal ventaja la reduccio´n de la hemorragia intracraneal. La llegada de estos fa´rmacos ha despertado grandes esperanzas en el manejo de estos pacientes, pero tambie´n nuevas inco´gnitas. Los escasos datos existentes en determinados subgrupos de pacientes fra´giles, la ausencia de antı´dotos selectivos disponibles y particularmente su elevado coste representan hoy por hoy las principales limitaciones para su generalizacio´n. ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. ß 2014 Elsevier Espan
Palabras clave: Nuevos anticoagulantes orales Anticoagulantes de accio´n directa Fibrilacio´n auricular Ictus Hemorragia intracraneal
Progress of anticoagulation therapy in atrial fibrillation A B S T R A C T
Keywords: New oral anticoagulants Direct action anticoagulants Atrial fibrillation Stroke Intracranial hemorrhage
Atrial fibrillation is currently a very prevalent disease and it represents one of the most common causes of disabling stroke. Antithrombotic therapies have reduced the incidence of this complication although they pose many limitations and difficulties. As a result, a large number of high risk patients do not receive an appropriate treatment. In recent years, four new oral anticoagulants (NOAC) with relevant advantages in comparison to vitamin K antagonists have been released. Four large phase III clinical trials have demonstrated that NOAC are at least as safe and efficacious as warfarin in stroke prevention in nonvalve atrial fibrillation patients with moderate-high thrombotic risk, being their main advantage the reduction in intracranial hemorrhage. The arrival of these drugs has caused great expectations in the management of these patients but also new doubts. Lacking data in some subgroups of frail patients, the absence of specific antidotes available and specially their high cost represent nowadays the main limitations for their generalization. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. All rights reserved.
Epidemiologı´a de la fibrilacio´n auricular La fibrilacio´n auricular (FA) es la arritmia cardiaca sostenida ma´s frecuente, con una prevalencia estimada del 4,8% en la
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (C. Sua´rez Ferna´ndez).
˜ ola1 y con una estrecha asociacio´n con la edad2,3. poblacio´n espan Su prevalencia aumenta con el envejecimiento poblacional, y se ˜ o 2050 podrı´a llegar a triplicarse4. La FA es un calcula que en el an factor de riesgo independiente para el desarrollo de eventos tromboembo´licos (ET), multiplicando por 5 el riesgo de ictus5 y documenta´ndose hasta en el 36% de los sufridos en mayores de ˜ os6. El 20% de los ictus de causa indeterminada podrı´an ser 80 an secundarios a FA subclı´nica6,7. Estos datos convertirı´an a esta
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.07.018 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan
Co´mo citar este artı´culo: Herna´ndez Olmedo M, Sua´rez Ferna´ndez C. Avances en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.07.018
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arritmia en la causa directa de unos 100.000-125.000 ictus anuales en Estados Unidos6. Los ictus secundarios a FA conllevan mayor mortalidad, discapacidad funcional y necesidad de encamamiento8, de lo que se deduce que esta patologı´a representa un verdadero desafı´o sociosanitario y econo´mico. El coste directo por persona atribuible a FA varı´a entre los 450 y 3.000 euros anuales, y se estima que podrı´a incrementarse hasta un 20% si se incluyera tambie´n el coste indirecto. Hasta el 70% del total del gasto sanitario asociado a FA se relaciona directamente con la estancia hospita˜ o 2005 en Estados Unidos un gasto laria, habiendo supuesto en el an aproximado de 6.500 millones de do´lares9, lo que situarı´a a la FA en un nivel de impacto similar al de otras enfermedades cro´nicas como la diabetes.
valores o´ptimos de AVK puede ser complicado, llegando a existir una variabilidad de entre el 25 y el 75% del tiempo en rango terape´utico (TRT), lo que tiene un impacto tanto en la eficacia del tratamiento como en su seguridad21. La percepcio´n del riesgo de hemorragia, especialmente intracraneal (HIC), en pacientes fra´giles20, ası´ como las dificultades logı´sticas inherentes a los AVK (p. ej., monitorizacio´n de tratamiento o interacciones), conllevan un elevado nu´mero de pacientes de riesgo sin un tratamiento adecuado. Los datos obtenidos de la primera cohorte del registro GARFIELD22 muestran una tendencia al sobretratamiento en pacientes de bajo riesgo y a una terapia insuficiente en pacientes de alto riesgo. Los nuevos anticoagulantes
La estrategia antitrombo´tica Uno de los principales retos asociados al manejo de la FA ha sido el de reducir el riesgo de ET. La profilaxis antitrombo´tica se ha demostrado eficaz10,11, pudiendo reducir su probabilidad desde un 20% mediante el tratamiento antiagregante con a´cido acetilsalicı´lico (AAS) hasta un 64% con tratamiento anticoagulante, como es el caso de warfarina12, lo que ha supuesto la generalizacio´n de los antivitamina K (AVK) como tratamiento de referencia. Dichas estrategias conllevan un incremento del riesgo de hemorragia, lo que hace imprescindible contar con herramientas que ayuden a realizar una seleccio´n minuciosa de pacientes candidatos en los que el beneficio supere al riesgo de sangrado. La escala CHADS213 es una herramienta sencilla y ampliamente validada para la clasificacio´n de pacientes con FA en funcio´n del riesgo de ictus. Es la ma´s utilizada y divide a los pacientes en 3 grupos de riesgo (bajo, medio y alto). La terapia anticoagulante estarı´a claramente indicada en pacientes con puntuacio´n > 1, mientras que aquellos con puntuacio´n de 0 no serı´an candidatos tratamiento. En los pacientes del grupo intermedio serı´a recomendable iniciar tratamiento, siendo preferible la anticoagulacio´n frente a la antiagregacio´n14. La escala CHA2DS2VASc, aprobada ma´s recientemente15, ha sido defendida por la Sociedad Europea de Cardiologı´a16 por su capacidad de reducir el nu´mero de pacientes incluidos en el grupo intermedio17 y por su fiabilidad para detectar al verdadero paciente con bajo riesgo18. El uso de esta escala supondrı´a un aumento considerable de pacientes con indicacio´n de anticoagulacio´n17. Junto a ellas, la escala HAS-BLED19, que considera 7 factores de riesgo a cada uno de los cuales atribuye 1 punto, identifica a los pacientes con una puntuacio´n superior o igual a 3 como de alto riesgo de sangrado. Desafortunadamente, los pacientes con mayor riesgo de ET son tambie´n los que presentan un mayor riesgo de sangrado, lo que ha supuesto que hasta el 30% de los pacientes con CHADS2 superior a 1 no este´n anticoagulados20. Adema´s, el mantenimiento de unos
En este contexto surgen los nuevos anticoagulantes orales (NACO), actualmente denominados anticoagulantes de accio´n directa (AAD). Tanto el inhibidor directo de la trombina (dabigatra´n), como los 3 inhibidores del factor Xa (rivaroxaba´n, apixaba´n y edoxaba´n), que han sido comparados frente a warfarina en ensayos de fase III hasta la fecha, cuentan con una serie de ventajas muy atractivas para el manejo de pacientes con fibrilacio´n auricular no valvular (FANV). Ejercen una inhibicio´n directa y reversible sobre factores especı´ficos de la coagulacio´n, con un inicio de accio´n ra´pido, y no requieren monitorizacio´n rutinaria23. Sus vı´as de metabolizacio´n condicionan una respuesta y unas interacciones ma´s predecibles en comparacio´n con AVK. Las caracterı´sticas farmacocine´ticas de los 4 AAD se resumen en la tabla 1. Uno de los inconvenientes que ma´s temor despierta es la ausencia de antı´dotos especı´ficos, aunque existen ya datos prometedores en plasma humano con un fragmento de anticuerpo para revertir la accio´n de dabigatra´n24 y un ensayo en fase II en marcha para testar un antı´doto para inhibidores del factor X. Los 4 ensayos publicados hasta la fecha y que comparan eficacia y la seguridad de los AAD frente a warfarina son el estudio RE-LY25, con dabigatra´n, el ROCKET-AF26, que testo´ rivaroxaba´n, el ARISTOTLE27, con apixaba´n, y ma´s recientemente el ENGAGE AF-TIMI 4828, que evaluo´ edoxaba´n. Sus principales resultados se resumen en la tabla 2a. Resumen y comparativa A dı´a de hoy no existe ninguna comparacio´n directa entre AAD, ˜ o se lo que dificulta la eleccio´n de uno frente a otro. En el u´ltimo an han publicado metaana´lisis y comparativos con datos agrupados, pero no podemos obviar sus limitaciones. El riesgo trombo´tico de los pacientes entre los diferentes ensayos no fue uniforme, como no lo fue el tiempo de seguimiento ni el control del grupo warfarina (las caracterı´sticas de los 4 ensayos se resumen en la tabla 2b).
Tabla 1 Propiedades farmacocine´ticas y fa´rmacodina´micas de los AAD
Diana Biodisponibilidad (%) Tiempo hasta Cmax (h) Unio´n a proteı´nas (%) Metabolismo Semivida (h) Eliminacio´n renal (%) Interacciones
Dabigatra´n
Rivaroxaba´n
Apixaba´n
Edoxaba´n
IIa 3-7 1-2 35 Sustrato de P-gpt 12-17 80 C disminuida con inductores de P-gpt (p. ej., rifampicina) y aumentado por inhibidores (p. ej., verapamilo, dronedarona)
Xa 66 2-4 > 90 Sustrato de P-gpt y CYP (32%) 5-13 36 C disminuida por inductores combinados de P-gpt y CYP3A4 (p. ej., carbamacepina) y aumentada por inhibidores combinados (p. ej., itraconazol)
Xa 50 3-4 87 Sustrato de P-gpt y CYP (25%) 8-15 27 C disminuida por inductores combinados de P-gpt y CYP3A4 (p. ej., rifampicina) y aumentada por inhibidores combinados (p. ej., ketoconazol)
Xa 62 1-2 40-59 Sustrato de P-gpt 6-11 49 C aumentada por inhibidores de P-gpt (p. ej., quinina, verapamilo)
AAD: anticoagulantes de accio´n directa; C: concentracio´n; Cmax: concentracio´n ma´xima plasma´tica; P-gpt: transportador de P glucoproteı´na. Adaptado de Stambler54.
Co´mo citar este artı´culo: Herna´ndez Olmedo M, Sua´rez Ferna´ndez C. Avances en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.07.018
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MEDCLI-3072; No. of Pages 7 M. Herna´ndez Olmedo, C. Sua´rez Ferna´ndez / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx Tabla 2a Caracterı´sticas basales de los 4 ensayos de fase
III
RE-LY
Pacientes (n) ˜ os Edad (mediana), an Mujeres (%) CHADS2 medio Ictus/AIT previo (%) Insuficiencia cardiaca (%) Diabetes mellitus (%) Hipertensio´n (%) ACr < 50 (%) Uso de aspirina al inicio (%) Uso previo de AVK (%) ˜ os) Media de seguimiento (an Media individual de TRT de INR
3
ROCKET-AF
ARISTOTLE
ENGAGE TIMI
D150
D110
Warfarina
Rivaroxaba´n
Warfarina
Apixaba´n
Warfarina
Ed60
Ed30
Warfarina
6.076 71,5 37 2,2 20 32 23 79 19 39 50 2,0 –
6.015 71,4 36 2,1 20 32 23 79 19 40 50 2,0 –
6.022 71,6 37 2,1 20 32 23 79 19 41 49 2,0 67
7.131 73 40 3,5 55 63 40 90 21 36 62 1,9 –
7.133 73 40 3,5 55 62 40 91 21 37 63 1,9 58
9.120 70 36 2,1 19 36 25 87 17 31 57 1,8 –
9.081 70 35 2,1 18 35 25 88 17 31 57 1,8 66
7.034 72 39 2,8 28 58 36 94 20 29 59 2,8 –
7.035 72 39 2,8 29 57 36 94 19 29 59 2,8 –
7.036 72 38 2,8 28 58 36 94 19 30 59 2,8 68
ACr: aclaramiento de creatinina en ml/min; AIT: accidente isque´mico transitorio; AVK: antagonistas de la vitamina K; D110: dabigatra´n 110 mg; D150: dabigatra´n 150 mg; Ed30: edoxaba´n 30 mg; Ed60: edoxaba´n 60 mg; INR: ratio normalizada internacional; TRT: tiempo en rango terape´utico. Adaptado de Stambler54.
Tabla 2b Principales resultados de los ensayos fase
III
RE-LY
Eventos tromboembo´licos ˜ o) (%/an HR (IC 95%)
Ictus isque´mico ˜ o) (%/an HR (IC 95%)
Ictus hemorra´gico ˜ o) (%/an HR (IC 95%)
Hemorragia ˜ o) mayor (%/an HR (IC 95%)
Hemorragia intracraneal ˜ o) (%/an HR (IC 95%)
Mortalidad total ˜ o) (%/an HR (IC 95%)
ROCKET-AF
ARISTOTLE
ENGAGE TIMI
D150
D110
Warfarina
Rivaroxaba´n
Warfarina
Apixaba´n
Warfarina
Ed60
Ed30
Warfarina
1,11
1,54
1,71
2,1*
2,4*
1,27
1,60
1,18
1,61
1,50
0,65 (0,52-0,81) p < 0,001, superioridada 0,91 (0,74-1,11) p < 0,001, no inferioridadb 0,92
0,88 (0,75-1,03) p < 0,001, no inferioridad*
0,79 (0,66-0,95) p = 0,01, superioridad
1,34
1,20
0,79 (0,63-0,99)** p < 0,001, no inferioridadc 1,07 (0,87-1,31)** p = 0,005, no inferioridadd 1,34
1,42
0,97
1,05
1,25
1,77
1,25
0,76 (0,60-0,98) p = 0,03a 1,11 (0,89-1,40) p = 0,35b 0,10
0,94 (0,75-1,17) p = 0,58
0,92 (0,74-1,13) p = 0,42
0,12
1,38
1,00 (0,83-1,19) p = 0,97c 1,41 (1,19-1,67) p 1 y funcio´n renal normal, resultados muy similares a los de otro estudio con dabigatra´n 150 y apixaba´n51. Este u´ltimo
Co´mo citar este artı´culo: Herna´ndez Olmedo M, Sua´rez Ferna´ndez C. Avances en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.07.018
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Tabla 3 Criterios y condiciones para el uso de anticoagulantes de accio´n directa Situaciones en las que AAD podrı´an ser considerados primera opcio´n Clı´nicas - Hipersensibilidad o contraindicacio´n especı´fica para AVK - Antecedentes de HIC (salvo en fase aguda) - Ictus isque´mico y criterios clı´nicos y de neuroimagen de alto riesgo de HIC (HAS-BLED 3 o superior ma´s leucoaraiosis III-IV microsangrados corticales mu´ltiples) - Nuevos eventos a pesar de tratamiento con AVK en rango
Relacionadas con el control de AVK Tratamiento con AVK sin lograr un correcto control de INR a pesar de buen cumplimiento Pacientes sin posibilidad de acceso a control de INR
Criterios obligatorios - FANV con indicacio´n de anticoagulacio´n - Ausencia de contraindicaciones generales - Cumplimiento de alguna de las situaciones previamente expuestas - Capacidad para entender el riesgo-beneficio del tratamiento o soporte sociofamiliar que lo supla - Historia de buen cumplimiento me´dico - Posibilidad fiable de seguimiento perio´dico AAD: anticoagulantes de accio´n directa; AVK: antivitamı´nicos K; FANV: fibrilacio´n auricular no valvular; HIC: hemorragia intracraneal; INR: ratio normalizada internacional. Adaptado del Informe de posicionamiento terape´utico48.
Tabla 4 Ajuste de dosis, precauciones y contraindicaciones de los anticoagulantes de accio´n directa
Dosis habitual Ajustes
Precauciones
Contraindicaciones
Dabigatra´n
Rivaroxaba´n
Apixaba´n
150 mg cada 12 h 110 mg /12 h si: ˜ os > 80 an ACr 30-49 ml/min y/o edad 75-79 ma´s riesgo alto de hemorragia Tratamiento con verapamilo Evaluacio´n inicial de funcio´n renal y exclusio´n si ACr < 30 ml/min Reevaluacio´n de funcio´n renal al menos anualmente Estrecha monitorizacio´n clı´nica si alto riesgo de sangrado Alergia al compuesto o excipientes ACr < 30 ml/min Hemorragia activa con repercusio´n clı´nica o lesio´n o enfermedad predisponentes Tratamiento anticoagulante concomitante salvo en procesos de cambio de tratamiento Insuficiencia hepa´tica grave Tratamiento concomitante con ketoconazol siste´mico, ciclosporina, itraconazol, tacrolimus o dronedarona Portadores de pro´tesis valvulares
20 mg cada 24 h 15 mg/dı´a si: Insuficiencia renal moderada-grave (ACr 15-49 ml/min)
5 mg cada 12 h 2,5 mg /12 h si se cumplen 2 de los siguientes: ˜ os > 80 an Peso < 60 kg Cr > 1,5 mg/dl ACr 15-29 ml/min No recomendado en ACr < 15 ml/min ni insuficiencia hepa´tica grave Evaluacio´n de funcio´n hepa´tica al inicio con precaucio´n si GOT/GPT > 2 o bilirrubina total 1,5
No recomendado en ACr < 15 ml/min ni en insuficiencia hepa´tica grave
Alergia al compuesto o excipientes Hemorragia activa con repercusio´n clı´nica o lesio´n o enfermedad predisponentes Tratamiento anticoagulante concomitante salvo en procesos de cambio de tratamiento Hepatopatı´a grave con coagulopatı´a y riesgo de hemorragia, incluyendo Child/Pugh B-C Embarazo y lactancia
Alergia al compuesto o excipientes Hemorragia activa con repercusio´n clı´nica o lesio´n o enfermedad predisponentes Hepatopatı´a grave asociada a coagulopatı´a con riesgo de hemorragia Tratamiento anticoagulante concomitante salvo en procesos de cambio de tratamiento
ACr: aclaramiento de creatinina; Cr: creatinina; GOT: transaminasa gluta´mico oxalace´tica; GPT: transaminasa gluta´mico piru´vica. Adaptado del Informe de posicionamiento terape´utico48.
fa´rmaco podrı´a contar con el mejor perfil segu´n varios estudios52. Una revisio´n de 18 modelos de uso de AAD publicada en 2013 sugiere mayor coste-efectividad frente a AVK en la mayorı´a de los casos53, aunque la ausencia de estudios comparativos impide llegar a conclusiones firmes. Los resultados de los trabajos publicados sugieren que el coste-beneficio no irı´a ligado de forma homoge´nea al uso o no de AAD, sino que variarı´a en funcio´n no solo del paı´s concreto y su sistema sanitario, sino tambie´n del fa´rmaco utilizado y de su uso en determinados subgrupos, en especial en pacientes con mal control de INR. Conclusiones La FA sigue siendo un importante reto tanto a nivel sanitario como econo´mico. Sigue existiendo un elevado nu´mero de pacientes que no cuentan con un tratamiento optimizado, en muchas ocasiones por temor a las complicaciones derivadas de un tratamiento anticoagulante. Los AAD suponen un gran avance en la profilaxis antitrombo´tica. Amplı´an las posibilidades terape´uticas y cuentan con atractivas ventajas con respecto a
los AVK que podrı´an situarlos con el tiempo a la cabeza de la prevencio´n de ictus en FANV. Los resultados obtenidos en los principales ensayos clı´nicos son alentadores y muestran unos fa´rmacos eficaces y seguros, al menos comparables a AVK y con una disminucio´n del riesgo de la complicacio´n ma´s temida: la hemorragia intracraneal. Los datos disponibles en diferentes subgrupos de pacientes sugieren un beneficio homoge´neo, aunque podrı´a ser mayor en pacientes con ictus previo (especialmente hemorra´gico) o con mal control de AVK. Es necesario seguir recopilando informacio´n acerca de la experiencia de uso en la pra´ctica clı´nica real con el objetivo de familiarizarse con ellos e intentar identificar al tipo de paciente que obtenga un mayor beneficio. El me´dico prescriptor debe estar capacitado para una toma de decisiones prudente basada en los datos disponibles tanto en te´rminos de eficacia, como de seguridad y de coste. El paciente debe en todo momento estar implicado en la toma de decisiones, y es obligado un adecuado seguimiento para garantizar la adherencia al tratamiento, confirmar su tolerabilidad e identificar posibles complicaciones que requieran la suspensio´n del mismo o un ajuste de dosis.
Co´mo citar este artı´culo: Herna´ndez Olmedo M, Sua´rez Ferna´ndez C. Avances en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.07.018
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Conflicto de intereses C. Sua´rez Ferna´ndez ha recibido honorarios por ponencias y en calidad de consultora de Bayer, Pfizer, Boehringer Ingelheim y Daiichi Sankyo. M. Herna´ndez Olmedo declara no tener ningu´n conflicto de intereses.
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