Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2015) 44, 760—770
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DOSSIER FMC : LA PRÉMATURITÉ
Progestérone et prévention de l’accouchement prématuré Progesterone and prevention of preterm birth F. Fuchs a,b, M.-V. Senat a,∗,b a
Département de gynécologie-obstétrique, hôpital Bicêtre, AP—HP, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France b Université Paris-Sud, UMRS 1018, 94807 Villejuif, France Rec ¸u le 27 mai 2015 ; avis du comité de lecture le 2 juin 2015 ; définitivement accepté le 3 juin 2015 Disponible sur Internet le 14 juillet 2015
MOTS CLÉS Progestérone ; Accouchement prématuré ; Grossesse unique ; Grossesse gémellaire ; Col court
KEYWORDS Progesterone; Premature delivery; Singleton; Twins; Short cervix
Résumé Les données de la littérature confirment l’intérêt de la progestérone en prévention de l’accouchement prématuré dans certaines indications précises pour les patientes porteuses d’une grossesse unique. En revanche, les essais randomisés ne montrent aucun bénéfice à l’utilisation de la progestérone dans la prévention de la prématurité chez les jumeaux voire un effet délétère. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary The literature confirms the interest of progesterone for prevention of preterm delivery in specific indications for patients carrying a singleton pregnancy. In contrast, randomized trials have shown no benefit using progesterone in the prevention of prematurity in twins and even an adverse effect. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Molécule, voies d’administration, sécurité Molécule ∗
Auteur correspondant. Adresses e-mail : fl[email protected], fl[email protected] (F. Fuchs), [email protected] (M.-V. Senat). http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.06.011 0368-2315/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
La progestérone à été isolée en 1934 et serait, comme son nom l’indique, l’hormone destinée à favoriser (pro-) la grossesse (-gestare). La progestérone est essentiellement sécrétée en début de grossesse par le corps jaune,
Progestérone et prévention de l’accouchement prématuré puis le relais est pris par le placenta. Chez l’animal, la progestérone prévient le début du travail en inhibant les contractions utérines (quiescence myométriale) [1], en s’opposant aux effets de l’ocytocine [2] et des prostaglandines [3], avec une action sur le col utérin [4]. Toujours chez l’animal, la suppression de la progestérone (chute naturelle ou action des anti-progestérones tels que la mifépristone [RU 486]) est immédiatement suivis du déclenchement de la parturition [2]. Dans l’espèce humaine, plusieurs mécanismes d’actions pourraient permettre à la progestérone de prévenir l’accouchement prématuré : réduction de la synthèse de prostaglandines et des cytokines pro-inflammatoire par les membranes et le placenta, changement de l’expression des récepteurs à la progestérone, stimulation de la transcription de protéines inhibant la contraction utérine et le gène des récepteurs à l’ocytocine, réduction de la dégradation du stroma cervical, renforcement de la barrière aux infections ascendante créée par le col, réduction de la réponse inflammatoire de la décidua, altération de la synthèse des œstrogènes par le placenta et les membranes [5,6]. En résumé, la progestérone semble agir selon 2 principaux mécanismes : une action anti-inflammatoire luttant contre le processus inflammatoire conduisant a l’accouchement prématuré, et une augmentation de sa concentration dans les tissus gestationnels compensant la baisse observée en cas de travail prématuré. La progestérone utilisée dans les études est soit de la progestérone dite « naturelle », car de structure chimique identique à la progestérone endogène, que l’on a micronisée afin d’augmenter sa biodisponibilité ; soit des esters de la 17 alpha-hydroxyprogestérone (17OHP), correspondant donc à de la progestérone de synthèse, qui ont une activité comparable mais pendant 7 à 10 jours.
Voies d’administration Trois voies principales existent : orale, vaginale, injectable intramusculaire [7]. La progestérone naturelle micronisée par voie orale (Utrogestan® ) à une biodisponibilité variable et des effets indésirables augmentés par rapport aux autres voies d’administration (douleurs abdominales, ballonnements, constipation, nausées. . .). Peu d’études récentes suggèrent donc l’utilisation de cette voie. La progestérone naturelle micronisée par voie vaginale (Utrogestan® ), identique à la voie orale, permet d’obtenir la concentration maximale au niveau de l’utérus, avec cependant des taux plasmatiques variables. Elle ne présente pas les effets indésirables de la voie orale et a donc été fréquemment utilisée dans les publications, aussi en raison de sa simplicité de prise. L’Utrogestan® se présente sous la forme de capsules molles de 100 ou 200 mg. Une autre présentation de la progestérone naturelle micronisée est disponible en Amérique du Nord, sous forme d’un gel vaginal de 90 mg. La progestérone de synthèse, injectable par voie intramusculaire est du caproate d’hydroxyprogestérone (progestérone Retard® ). Elle se présente sous la forme d’ampoule de 1 mL (250 mg) ou de 2 mL (500 mg) et contient comme excipient de l’huile de ricin. C’est la voie d’administration qui permet d’obtenir des taux
761 plasmatiques optimaux. Elle a donc fréquemment été utilisée et rapportée dans les différentes études.
Sécurité Les contre-indications d’un traitement à la progestérone sont les maladies hépatiques actives ou la néoplasie du sein active ou antérieure. Les études évaluant le devenir à long terme des enfants exposés in utero à la progestérone ne retrouvent pas de différence en termes de croissance, de santé globale ou de développement cognitif, moteur ou social comparé au placebo [8,9].
Intérêt de la progestérone pour les grossesses uniques, sans antécédent d’accouchement prématuré, et présentant un col court à l’échographie endovaginale Population ciblée et problème du dépistage dans cette population Il s’agit donc d’une population, pour laquelle une échographie endovaginale a révélé de manière systématique un col court. En France, il n’est pas recommandé d’effectuer la mesure de la longueur du col par voie endovaginale lors de l’échographie obstétricale de dépistage du 2e trimestre. Il semble difficile d’envisager de la réaliser de manière systématique d’autant qu’il n’a jamais été montré un bénéfice en termes de santé à sa réalisation systématique et que les faux positifs de cet examen pourraient entraîner des conséquences potentiellement délétères. Le débat concernant la réalisation ou non en routine de cet examen est vif notamment aux États-Unis avec des arguments pour et contre. D’un côté, l’échographie du col est un test qui remplit largement les conditions requises pour un test de dépistage : c’est un examen sans danger, acceptable pour les patientes, ayant une technique bien décrite, possédant des seuils bien identifiés, dont les résultats sont précis et reproductibles. Il permet de détecter les patientes à risque d’accouchement prématuré ; l’accouchement prématuré étant une pathologie fréquente dont l’histoire naturelle est bien connue, bien définie, grave et cliniquement importante. De plus, les études coût-efficacité, réalisées aux États-Unis, montrent un bénéfice au dépistage, permettant d’économiser plusieurs millions de dollars, plusieurs morts néonatales et/ou déficits neurologiques sévères et de gagner plusieurs années de qualité de vie pour des enfants [10,11]. D’un autre côté, une proportion des patientes dépistées par l’échographie systématique l’aurait possiblement aussi été sur des signes d’appel clinique, réduisant ainsi l’impact du dépistage universel. De plus, aucune étude, en dehors des études de coût-bénéfice, n’a évalué spécifiquement la stratégie dépistage universel et traitement en cas de col court versus pas de dépistage. La réalisation d’un dépistage universel en population générale pourrait aussi donner des résultats différents de ceux fournis par les essais randomisés en raison de pratiques plus déviantes dans la pratique quotidienne que de celle imposée par des critères stricts d’inclusion. Enfin, la pratique d’une échographie endovaginale requiert un
762 appareillage dédié, un apprentissage de la technique avec un contrôle de qualité, et enfin, un temps supplémentaire pour les échographistes. Une alternative à l’échographie endovaginale de routine pourrait alors être la mesure de la longueur cervicale par voie abdominale, vessie pleine. Une telle politique pourrait selon une publication récente permettre d’éviter 40 % d’échographies endovaginale tout en gardant une excellente valeur prédictive négative (100 %) en choisissant un seuil de 35 mm [12]. Les études présentées ci-dessous ont toutes été menées en utilisant l’échographie endovaginale du col utérin en tant qu’examen de dépistage en population générale.
Progestérone injectable (17OHP) L’essai contrôle randomisé (ECR) de Grobman et al. en 2012 [13] a inclus 15 435 patientes avec une mesure systématique de la longueur du col par voie endovaginale. Six-cent-quarante-cinq patientes avec un col < 30 mm entre 16 et 22 semaines d’aménorrhée (SA) ont été randomisées. Un groupe recevait 250 mg intramusculaire (IM) par semaine (/S) de 17OHP, et l’autre groupe recevait une injection de placebo (huile de ricin) et ce jusqu’à 36 SA. Le taux d’accouchement prématuré avant 37 SA ou 35 SA entre la 17OHP et le placebo n’était pas différent dans les 2 groupes, avec 25,1 % vs 24,2 % et 13,5 % vs 16,1 % respectivement.
Progestérone vaginale (PGV) Deux ECR et 1 méta-analyse ont rapporté l’utilisation de la progestérone vaginale. Fonseca et al. en 2007 [14] ont inclus 25 000 patientes avec mesure de la longueur du col par voie endovaginale. Deux-cent-cinquante patientes, dont 90 % de grossesse unique et 85 % sans antécédent d’accouchement prématuré (ATCD d’AP), avaient un col < 15 mm entre 22 et 26 SA et ont été randomisées. Un groupe recevait 200 mg par jour (/j) de PGV, et l’autre groupe recevait un placebo et ce jusqu’à 34 SA. Parmi ces 250 patientes et plus spécifiquement parmi les grossesses uniques sans ATCD d’AP, l’administration de PGV réduisait d’environ par 2 le risque d’AP avant 34 SA : 17,5 % vs 32,1 % ; RR = 0,54 [IC 95 % ; 0,34—0,88]. En 2011, Hassan et al. [15] ont réalisé un ECR international multicentrique dans 10 pays et dans 44 centres. Ont été incluses 32 000 patientes avec une mesure de la longueur du col par voie endovaginale. Ce sont 458 patientes, dont 84 % sans ATCD d’AP, présentaient un col court entre 10—20 mm entre 19 et 24 SA qui ont été randomisées. Un groupe recevait un gel vaginal de 90 mg/j de PGV, et l’autre groupe recevait un placebo et ce jusqu’à 36 SA. De la même manière que précédemment, que ce soit pour les 458 patientes ou spécifiquement celles sans ATCD d’AP, l’administration de PGV réduisait par 2 le risque d’AP avant 33 SA : 7,6 % vs 15,3 % ; RR = 0,50 [IC 95 % ; 0,27—0,90]. Enfin, une méta-analyse de ces 2 essais a été publiée par Romero et al. en 2012 [16]. Parmi les 554 patientes enceintes de grossesse unique, sans ATCD d’AP, et avec un col mesuré entre 19—24 SA < 25 mm, une réduction significative de 40 % du risque d’AP avant 33 SA dans le groupe PGV comparé au groupe placebo : 8,9 % vs 16,1 % ; RR = 0,60 [IC 95 % ; 0,39—0,92] était retrouvée.
F. Fuchs, M.-V. Senat Au total : pour une patiente enceinte d’une grossesse unique asymptomatique sans ATCD d’AP, avec un col < 25 mm lors l’échographie endovaginale entre 18—24 SA, il existe un bénéfice à administrer de la progestérone vaginale (capsule de 200 mg/j ou gel vaginal de 90 mg/j) dès le diagnostic et ce jusqu’à 36 SA.
Intérêt de la progestérone chez les patientes enceintes de grossesse unique, ayant un antécédent d’accouchement prématuré sans connaissance de la longueur du col à l’échographie Population ciblée Il s’agit des patientes ayant accouché prématurément et qui sont donc à risque d’AP et pour lesquelles la longueur du col à l’échographie n’est pas connue.
Progestérone injectable (17OHP) Dès 1975, un premier ECR évaluant ce traitement montrait des résultats prometteurs. Quarante-trois patientes, ayant des ATCD d’AP mais aussi de fausse couche spontanée, dont 90 % enceintes de grossesse unique [17] ont été incluses. L’administration de 250 mg IM/S (par semaine) de 17OHP dès le début du suivi obstétrical réduisait le risque d’AP avant 37 SA comparé à un groupe placebo (huile de ricin) : 11 % vs 48 % ; RR = 0,23 [IC 95 % ; 0,06—0,91]. L’essai princeps est celui de Meis et al. en 2003 [18]. Cet ECR a inclus 463 patientes aux États-Unis ayant un ATCD d’AP entre 20 et 36 SA. Les patientes étaient randomisées entre 16—20 SA : un groupe recevait 250 mg IM/S de 17OHP et l’autre recevait une injection hebdomadaire d’un placebo constitué d’huile de ricin et ce jusqu’à 36 SA. Les résultats ont mis en évidence une réduction significative de l’AP dans le groupe 17OHP comparé au groupe placebo et ce, avant 37 SA et avant 35 SA : 36,5 % vs 54,9 % ; RR = 0,66 [IC 95 % ; 0,54—0,81] et 21 % vs 31 % ; RR = 0,67 [IC 95 % ; 0,48—0,93] respectivement. Une réduction significative des besoins néonataux en O2 et de la survenue d’hémorragie intraventriculaire avait été aussi notée en faveur du groupe 17OHP. Cependant, cette étude comporte un taux anormalement élevé d’AP dans le groupe placebo (45,1 %) avec un taux beaucoup plus élevé d’accouchement prématuré qu’attendu sur la base d’études précédentes [19]. D’autant qu’une étude récente a propos de 3836 femmes qui ont accouché prématurément durant la première grossesse montre un taux de récidive spontané de 31,6 % [20]. L’huile de ricin contenu dans le placebo de l’essai de Meis pourrait être en cause. En effet, il a été montré, d’une part, qu’il existait une augmentation de la contractilité utérine après exposition à l’huile de ricin [21] et, d’autre part, que lorsqu’il existait une exposition des fibres myométriales à l’huile de ricin in vitro cela renforc ¸ait la contractilité induite par l’ocytocine [22,23]. Cela remet en cause la validité externe des résultats de l’essai de Meis et à l’heure actuelle la FDA aux EU a demandé un nouvel essai randomisé avant de donner l’AMM définitive à la 17OHP dans cette indication.
Progestérone et prévention de l’accouchement prématuré
Progestérone vaginale (PGV) Deux ECR ont été publiés sur ce sujet. Le premier, en 2003, par da Fonseca et al. [24], incluant 142 patientes avec un ATCD d’AP (90 %) ou un ATCD de cerclage prophylactique ou une malformation utérine. Ces patientes ont été randomisées en un groupe recevant 100 mg/j de PGV à partir de 24 SA jusqu’à 34 SA, et un groupe recevant un placebo. Les résultats sur l’ensemble de la population retrouvent un bénéfice net de la PGV dans la réduction de l’AP comparé au groupe placebo et ce avant 37 SA et 34 SA, 13,8 % vs 28,5 % ; RR = 0,48 [IC 95 % ; 0,25—0,96] et 2,8 % vs 18,6 % ; RR = 0,15 [IC 95 % ; 0,04—0,64] respectivement. Là aussi, des critiques méthodologiques peuvent être faites : faible nombre de patientes inclus, analyse non faite en intention de traiter, exclusion secondaire de 10 patientes ayant eu une rupture prématurée des membranes, absence de mesure de longueur cervicale. . . Le 2e ECR, de plus grande ampleur, a été mené par O’Brien et al. en 2007 [25]. C’est un ECR dans 53 centres qui a inclus 659 patientes ayant un ATCD d’AP entre 20—35 SA et un col long, > 25 mm à l’échographie endovaginale. Les patientes ont été randomisées entre un groupe recevant 90 mg/j de gel de PGV à partir de 18—22 SA et ce jusqu’à 37 SA et un groupe recevant un placebo. Aucune différence statistique n’a été mise en évidence entre les 2 groupes, notamment pour le taux d’AP avant 37 SA, 35 SA ou 32 SA : 41 % vs 41 % ; 23 % vs 26 % et 10 % vs 11,3 % respectivement. Enfin, un essai récent prospectif randomisé a comparé chez 518 femmes avec un ATCD d’AP la progestérone gel vaginal 90 mg/j et la 17OHPC 250 mg/semaine IM [54]. Le traitement était débuté entre 14 et 18 SA et poursuivi jusqu’à 36 SA. Le taux d’accouchement < 34 SA était dans le groupe progestérone et 17OHPC de 16,6 % et 27,5 % respectivement (p = 0,02 [RR 0,58 ; 95 % IC 0,37—0,89]). Il existait significativement moins d’AP < 32 et < 28 SA dans le groupe progestérone ainsi qu’un taux d’admissions en USIN moins élevé dans le groupe progestérone par rapport au groupe 17OHPC 15,4 % versus 25,7 % respectivement (p = 0,02).
Orale (PGO) Deux ECR de petite taille ont été publiés avec la PGO en 2009 et 2011. Les résultats sont discordants. Pour Rai et al. [26], l’administration orale de 100 mg deux fois par jour de PGO entre 18 et 37 SA chez 148 patientes ayant un ATCD d’AP entre 20—37 SA permettrait de réduire significativement le risque d’AP avant 37 SA comparé à un placebo (39,2 % vs 59,5 % ; p < 0,002). À l’inverse, pour Glover et al. [27], l’administration orale de 400 mg deux fois par jour de PGO chez seulement 33 patientes ayant un ATCD d’AP entre 20—37 SA ne permettait pas de réduire significativement le risque d’AP avant 37 SA comparé à un placebo (26 % vs 57 %). Au vu des faibles effectifs et des taux très élevés d’AP dans les groupes placebo, la validité de ces études est remise en doute. Au total : il existe dans les grossesses uniques ayant un ATCD d’AP entre 20—36 SA, une réduction du taux d’AP en cas d’administration de progestérone injectable (250 mg IM/S de 17OHP) dès 16—20 SA et ce jusqu’à 36 SA ou de progesterone vaginale 200 mg/j ou 90 mg/j en gel entre 1418 SA et ce jusqu’a 36 SA indépendamment de la mesure du col à l’échographie.
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Intérêt de la progestérone chez les patientes enceintes de grossesse unique, ayant un antécédent d’accouchement prématuré et présentant un col court à l’échographie endovaginale Population ciblée Cette population est celle qui a été ciblée dans de nombreux essais randomisés évaluant l’intérêt d’un cerclage sur indication échographique ou cerclage « thérapeutique ». La conclusion de ces essais reprises dans la méta-analyse de Berghella et al. en 2005 [28] puis en 2011 [29] confirme le bénéfice du cerclage en cas de grossesse unique avec ATCD d’AP entre 16—36 SA et un col < 25 mm mesuré à l’échographie du col entre 16—24 SA, dans la réduction du risque d’AP avant 37 SA, et 32 SA. Cette méta-analyse montre aussi une diminution du risque de morbi-mortalité néonatale d’environ 30—40 % en cas de cerclage. La complexité de l’analyse de l’effet de la progestérone dans cette population est qu’en raison d’une efficacité bien démontrée du cerclage, aucun essai randomisé n’a spécifiquement étudié l’efficacité de la progestérone seule, en l’absence de cerclage. Certaines patientes, dans certains essais sur le cerclage, se sont vu offrir, en raison notamment des résultats de l’essai de Meis et al. [18], un traitement par 17OHP avant toute randomisation concernant le cerclage. Ainsi les données dont nous disposons pour évaluer l’effet de la progestérone vont être difficiles à dissocier de l’effet du cerclage.
Progestérone injectable (17OHP) Berghella et al. [30] en 2010, ont réalisé une analyse secondaire de l’essai d’Owen et al. [31], qui évaluait l’effet d’un cerclage comparé à l’absence de cerclage dans une population de patientes ayant un ATCD d’AP entre 17—37 SA et une mesure du col < 25 mm entre 16—23 SA. En effet, au vu des résultats de l’essai de Meis et al. [1] un traitement par 17OHP (250 mg IM/S entre 16—36 SA) a été proposé aux 300 patientes de l’essai et 99 ont accepté. Dans le bras de randomisation « cerclage », aucune différence sur le taux d’AP n’a été observée entre les 47 patientes recevant de la 17OHP et les 101 sans 17OHP. Dans le groupe « pas de cerclage », les 52 patientes recevant de la 17OHP avaient un risque d’AP avant 24 SA et de mortalité périnatale réduit comparé aux 100 patientes sans 17OHP mais seulement dans le sous-groupe « col 15—25 mm ». Ainsi, en regardant les taux d’AP avant 32 SA de différentes combinaisons cerclage oui/non et 17OHP oui/non, on ne retrouve globalement pas de différence significative mais très probablement par défaut de puissance : pas de cerclage/pas de 17OHP : 34 %, cerclage/pas de 17OHP : 25 %, pas de cerclage/17OHP : 21 %, cerclage/17OHP : 17 %.
Progestérone vaginale (PGV) Deux essais et une méta-analyse ont été publiés sur ce sujet. De Franco et al. [32] ont réalisé en 2007, une analyse secondaire de l’essai de O’Brien et al. [25] sur 46 patientes
764 ayant un ATCD d’AP entre 20—35 SA, et un col < 28 mm. Les 19 patientes ayant rec ¸u 90 mg/j de PGV en gel vaginal entre 18—23SA avaient un risque significativement réduit d’AP avant 32 SA ainsi qu’un taux d’admission de leur enfant en soins intensif réduit en comparaison avec les 27 patientes ayant rec ¸u le placebo : 0 % vs 29,6 % (p = 0,014) et 15,8 % vs 51,9 % (p = 0,016) respectivement. Cependant, si l’on restreint l’analyse aux patientes ayant un col < 25 mm (n = 31), plus aucune comparaison n’est significative. Un ECR réalisé en 2011 par Cetingoz et al. [33] a inclus 150 patientes ayant un ATCD d’AP ou une grossesse gémellaire ou une malformation utérine qui ont été randomisées entre un groupe qui recevait 100 mg/j de PGV dès 24 SA et un groupe qui recevait un placebo et ce jusqu’à 34 SA. Parmi celles ci, 71 patientes étaient enceintes d’une grossesse unique, avec un ATCD d’AP et ont eu une mesure du col entre 20 et 24 SA. L’analyse des résultats sur les 71 patientes montrait une réduction significative de l’AP dans le groupe PGV comparé au groupe placebo avant 37 SA (p = 0,045) et 34 SA (p = 0,033). En revanche, pour les patientes avec un col < 25 mm (9 patientes avec PGV versus 6 patientes avec placebo) aucune différence n’était retrouvée (11 % vs 33 % ; RR = 0,3 [0,04—2,9]) mais très probablement encore une fois par défaut de puissance. Romero et al. [16] ont réalisé en 2012 une méta-analyse de 4 ECR qui avaient inclus des patientes aux caractéristiques diverses. Ainsi dans l’ECR de Fonseca et al. [14] sur les cols courts, 15 % des 250 patientes de l’essai avaient un ATCD d’AP ; dans l’ECR de Hassan et al. [15] sur les cols courts, 21 % des 458 patientes de l’essai avaient un ATCD d’AP ; dans l’ECR de O’Brien et al. [25] repris par De Franco et al. [32], 67 % des 46 patientes avaient un ATCD d’AP et un col < 25 mm ; enfin 21 % des 71 patientes de l’ECR de Cetingoz et al. [33] avaient un ATCD d’AP et un col < 25 mm. Ainsi, il a pu analyser le devenir de 169 grossesses uniques ayant un ATCD d’AP et un col < 25 mm, qui avaient été randomisées pour 80 d’entre elles dans le bras PGV et pour 89 autres dans le bras placebo. Les résultats retrouvent une réduction significative du taux d’AP avant 33 SA dans le groupe PGV comparé au groupe placebo (RR = 0,54 [IC 95 % ; 0,30—0,98]) et une réduction de la morbi-mortalité néonatale toujours dans le groupe PGV comparé au groupe placebo (RR = 0,41 [IC 95 % ; 0,17—0,98]).
Cerclage thérapeutique versus progestérone vaginale (PGV) Il semble donc exister 2 thérapeutiques efficaces pour les patientes ayant un ATCD d’AP et un col court : le cerclage thérapeutique [29] et la progestérone vaginale [16]. Étant donné le coût des ECR et les difficultés liées à leur mise en place, il semble difficile de réaliser une comparaison randomisée directe entre ces deux prises en charge. C’est pourquoi Conde-Agudelo et al. [34] a réalisé, en 2013, une comparaison indirecte des 2 méta-analyses principales traitant des deux thérapeutiques : celle de Berghella et al. [29] pour le cerclage et celle de Romero et al. [16] pour la progestérone vaginale. Les résultats de cette comparaison ne montrent pas de différence en termes d’efficacité entre les deux traitements en ce qui concerne la réduction du taux d’AP avant 37 SA, 35 SA, 32 SA, 28 SA ou la mortalité
F. Fuchs, M.-V. Senat périnatale. Selon les auteurs, le choix doit donc se baser sur la tolérance et les risques des deux traitements, et ils favorisent la PGV, car le cerclage est un geste chirurgical avec ses risques propres ainsi que les risques liés à l’anesthésie. Les auteurs vont même plus loin dans leur raisonnement en reprenant les résultats de l’analyse secondaire de l’essai d’Owen et al. sur le cerclage [31], publiés en 2010 par Berghella et al. [30]. Dans cet essai sur le cerclage, certaines patientes avaient rec ¸u de la 17OHP. Sur 99 patientes, 47 avaient eu un cerclage. Les résultats concernant les risques d’AP avant 28 SA, 32 SA, 35 SA et 37 SA étaient respectivement les suivants dans le groupe 17OHP + cerclage : 9 %, 17 %, 30 % et 49 % ; et dans le groupe 17OHP seul : 15 %, 21 %, 38 % et 60 % ; sans différence statistiquement significative entre les deux. Les auteurs comparent ces chiffres à ceux de la PGV dans la métaanalyse de Romero et al. [16] respectivement : 7 %, 11 %, 24 %, 44 % ; et en concluent qu’ils sont très similaires a ceux du groupe 17OHP + cerclage, sans cependant réaliser de calcul statistique. Ils en concluent donc que la PGV pourrait être une alternative à l’association 17OHP + cerclage. Ainsi, Conde-Agudelo propose donc la prise en charge suivante des patientes ayant un ATCD d’AP et un col court : toute patiente ayant un ATCD d’AP doit recevoir de la 17OHP 250 mg IM/S dès 16—20 SA et doit bénéficier d’une surveillance de la longueur cervicale par échographie endovaginale toutes les 2 semaines entre 18—24 SA. Si le col est retrouvé < 25 mm, un changement pour la PGV (200 mg/j ou gel de 90 mg/j) peut être proposé plutôt que de réaliser un cerclage. Cette prise en charge, liée à une publication très récente, n’est pour l’instant recommandée que par ce groupe de travail. Au total : dans les grossesses uniques avec un ATCD d’AP entre 20—36 SA, il existe une réduction du taux d’AP lors de l’administration de progestérone injectable (250 mg IM/S de 17OHP) ou lors de l’administration de progestérone vaginale dès 16—20 SA et ce jusqu’à 36 SA. Il est justifié de surveiller la longueur cervicale par échographie endovaginale toutes les 2 semaines entre 18—24 SA. Si le col se raccourcit (< 25 mm), un cerclage est alors proposé tout en continuant la progestérone selon les recommandations de l’American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) de 2012 [35], de Iams et Berghella [36] et de la Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) de 2012 [37] (Fig. 1).
Intérêt de la progestérone chez les patientes enceintes de grossesses gémellaires, sans ATCD d’AP et ayant un col normal Population ciblée Il s’agit donc de patientes présentant une grossesse à risque en raison de la gémellarité, mais ne possédant pas de sur-risque supplémentaire. C’est donc la population des gémellaires à bas risque qui est ciblée.
Progestérone injectable (17OHP) Deux essais publiés par Hartikainen-Sorri en al. en 1980 [38] et Briery et al. en 2009 [39], sur respectivement 77 et
Progestérone et prévention de l’accouchement prématuré
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Figure 1 Utilisation de la progestérone dans la prise en charge des grossesses uniques en prévention de l’accouchement prématuré. ATCD d’AP : antécédent d’accouchement prématuré ; SA : semaine d’aménorrhée ; 17OHP : 17 hydroxyprogestérone ; IM ; intramusculaire ; NEJM : New England Journal of Medicine; UOG : Ultrasound in Obstetrics & Gynecology ; AJOG : American Journal of Obstetrics & Gynecology ; SMFM : Society for Maternal-Fetal Medicine ; ACOG : American College of Obstetrics & Gynecology. Progesterone in management of singleton pregnancies to prevent prematurity.
30 patientes, n’avaient pas mis en évidence d’effet de la 17OHP sur le risque d’AP. En 2007, Rouse et al. [40] ont publié un ECR multicentrique incluant 661 grossesses gémellaires bichoriales biamniotiques dont 611 sans ATCD d’AP. Les patientes étaient randomisées entre un groupe qui recevait 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—20 SA et un groupe qui recevait une injection de placebo (huile de ricin), et ce jusqu’à 35 SA. Aucune différence entre les 2 groupes n’a été mise en évidence que ce soit concernant le taux d’AP ou le décès fœtal avant 35 SA (41,5 % vs 37,3 % ; RR = 1,1 [IC 95 % ; 0,9—1,3] respectivement) ou le critère composite de morbidité néonatale sévère (20,2 % vs 18,0 % ; RR = 1,1 [IC 95 %, 0,9—1,5] respectivement), voire même une tendance vers un effet contraire à celui attendu de la 17OHP. Ces résultats ont été confirmés par l’essai randomisé de Combs
et al. [41] en 2011. Deux cent quarante grossesses gémellaires bichoriales biamniotiques dont 75 % sans ATCD d’AP ont été randomisées : un groupe recevait 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—24 SA, et un groupe recevait une injection de placebo (huile de ricin), et ce jusqu’à 34 SA. Il n’a pas été montré de réduction significative sur le taux d’AP dans le groupe progestérone comparé au groupe placebo et ce avant 37 SA, 34 SA ou 32 SA : 71 % vs 59 % (p = 0,08), 19 % vs 14 % (p = 0,32), et 9 % vs 5 % (p = 0,32) respectivement. Un dernier ECR de grande taille, publié en 2011 par Lim et al. [42], est venu corroborer ces résultats. Six cent soixante et onze grossesses gémellaires ont été incluses dans 55 cliniques aux Pays-Bas et ont été randomisées entre un groupe qui recevait 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—20 SA, et un groupe qui recevait une injection de placebo (huile de ricin), et ce
766 jusqu’à 36 SA. Aucune différence entre les 2 groupes n’a été mise en évidence que ce soit concernant le taux d’AP avant 28 SA, 32 SA ou 37 SA (6 % vs 5 % ; RR = 1,0 [IC 95 %, 0,6—1,9], 14 % vs 10 % ; RR = 1,4 [IC 95 %, 0,9—2,1], et 55 % vs 50 % ; RR = 11 [IC 95 % ; 1,0—1,3] respectivement), ou concernant le mauvais état néonatal (16 % vs 12 % ; RR = 1,3 [IC 95 % ; 1,0—1,9] respectivement).
Progestérone vaginale (PGV) De même que pour la 17OHP, aucun effet n’a été retrouvé avec la PGV dans la réduction de l’AP. Norman et al., [43] en 2009, ont inclus 500 patientes enceintes grossesses gémellaires, dont 400 bichoriales biamniotiques et 100 monochoriales biamniotiques, qui ont été randomisées entre un groupe recevant 90 mg/j en gel de PGV et un groupe recevant un placebo à partir de 24 SA et ce jusqu’à 34 SA. Aucune différence entre les 2 groupes n’a été mise en évidence sur la réduction du taux d’AP avant 34 SA (24,7 % vs 19 % ; p = 0,16), voire même un effet contraire à celui attendu dans le sous-groupe des monochoriales, avec une augmentation significative du taux d’AP avant 34 SA dans le groupe progestérone comparé au groupe placebo (25 % vs 17 % ; OR = 1,7 [IC 95 % ; 1,1—2,8]). De même, Rode et al. [44] en 2011 ont réalisé un ECR multicentrique incluant 677 grossesses gémellaires, dont 577 bichoriales biamniotiques et 100 monochoriales biamniotiques. Les patientes ont été randomisées entre un groupe recevant 200 mg/j de PGV depuis 20—24 SA et un groupe recevant un placebo, et ce jusqu’à 34 SA. Aucune différence entre les deux groupes n’a été observée sur la réduction de l’AP avant 34 SA, 32 SA, 28 SA ou sur le suivi développemental des enfants à 6 et 8 mois (Ages and Stages Questionnaire) ; 15,3 % vs 18,3 % ; 7 % vs 9 %, et 3 % vs 2 % respectivement. Seul Cetingoz et al. [33] dans leur étude, comportant 67 gémellaires, retrouvaient une réduction du taux d’AP avant 37 SA de la PGV à 100 mg/j comparé au placebo (51 % vs 79 %, RR = 3,5 [1—5,5—10] ; respectivement) mais avec un intervalle de confiance très large rendant toute conclusion peu exploitable. De plus, aucun effet sur la réduction du taux d’AP avant 34 SA n’avait été retrouvé. Au total : l’administration de progestérone vaginale ou intramusculaire n’a pas montré d’efficacité dans la réduction du taux d’AP dans les grossesses gémellaires sans ATCD d’AP avec une mesure normale du col à l’échographie (Fig. 2).
Intérêt de la progestérone chez les patientes enceintes de grossesses gémellaires, sans ATCD d’AP et ayant un col court Population ciblée C’est une population à très haut risque d’AP, pour laquelle le cerclage thérapeutique a montré son inefficacité voire son effet délétère sur le risque d’AP avant 35 SA [28], de perte fœtale ou de morbi-mortalité néonatale [45]. La progestérone pourrait donc être une thérapeutique intéressante dans ce contexte.
F. Fuchs, M.-V. Senat
Progestérone injectable (17OHP) Trois études, correspondant à des analyses secondaires d’ECR publiés ou ayant inclus une petite fraction de patientes enceintes d’une grossesse gémellaire avec un col court à l’échographie, étaient disponibles. Durnwald et al. [46] ont réalisé une analyse secondaire de l’ECR de Rouse et al. [40]. Sur les 661 patientes de l’ECR, 221 avaient eu une mesure de la longueur du col. Parmi les 52 patientes avec une longueur de col < 25e percentile (36 mm), 28 avaient rec ¸u 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—20 SA et 24 patientes avaient rec ¸u une injection de placebo (huile de ricin) jusqu’à 35 SA. Aucune différence sur le taux d’AP avant 35 SA n’était présente entre les 2 groupes (64 % vs 46 % ; p = 0,18 respectivement). Dans l’ECR de Combs et al. [41], 27 grossesses gémellaires (11 %) avaient une longueur de col < 28 mm. Vingt et une d’entre elles avaient rec ¸u 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—24 SA, alors que les 6 autres patientes avaient rec ¸u une injection de placebo (huile de ricin) jusqu’à 34 SA. Aucune différence sur le taux d’AP avant 37 SA n’était présente entre les 2 groupes (76 % vs 83 % ; p = 0,71 respectivement). Enfin, dans l’ECR de Lim et al. [42], 542 patientes (81 %) avaient eu une mesure de la longueur de col. Treize patientes (2,4 %) avaient un col < 25 mm. Neuf patientes avaient rec ¸u 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—20 SA, et 4 patientes avaient rec ¸u une injection de placebo (huile de ricin), jusqu’à 36 SA. Aucune différence entre les 2 groupes n’a été mise en évidence que ce soit concernant le taux d’AP avant 28 SA, 32 SA ou 37 SA (22 % vs 50 % ; RR = 1,0 [IC 95 % ; 0,1—11,0], 44 % vs 75 % ; RR = 1,0 [IC 95 % ; 0,2—5,5], et 67 % vs 100 % respectivement), ou concernant le mauvais état néonatal (56 % vs 50 % ; RR = 2,5 [IC 95 % ; 0,3—21,4] respectivement). Toutes ces études avaient inclus un faible nombre de patientes et n’avaient pas eu de calcul d’effectif spécifique pour cette population. Un seul ECR a été récemment publié dans cette optique. Cet essai réalisé par Senat et al. [47] en 2013 a inclus 165 grossesses gémellaires dont 144 sans ATCD d’AP ou de fausse couche tardive. Les patientes étaient randomisées entre un groupe qui recevait 500 mg IM, deux fois/S de 17OHP depuis 24—32 SA, et un groupe qui ne recevait pas de traitement, et ce jusqu’à 36 SA. Aucune différence n’a été mise en évidence sur le taux d’AP avant 37 SA, 34 SA, ou le délai avant l’accouchement (80 % vs 77 % (p = 0,7), 44 % vs 28 % (p = 0,1), 45 jours vs 51 jours (p = 0,09) respectivement). Un effet contraire à celui attendu a même été observé avec la 17OHP avec un taux significativement plus élevé d’AP avant 32 SA dans le groupe progestérone : 29 % vs 12 % ; p = 0,007. La dose employée de 17OHP était plus forte que dans les études précédentes, dans l’hypothèse que l’absence d’effet observé de la progestérone dans les autres études pouvait potentiellement être liée à des doses insuffisantes.
Progestérone vaginale (PGV) Dans l’ECR de Fonseca et al. [14], 24 patientes avaient une grossesse gémellaire et un col < 15 mm. Onze patientes avaient rec ¸u 200 mg/j de PGV dès 24 SA, et les 13 autres avaient rec ¸u un placebo, et ce jusqu’à 34 SA. Aucune
Progestérone et prévention de l’accouchement prématuré
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Figure 2 Utilisation de la progestérone dans la prise en charge des jumeaux en prévention de l’accouchement prématuré. ATCD d’AP : antécédent d’accouchement prématuré ; SA : semaine d’aménorrhée ; OG : Obstetrics & Gynecology ; AJOG : American Journal of Obstetrics & Gynecology ; NEJM : New England Journal of Medicine ; UOG : Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. Progesterone in management of twin pregnancies to prevent prematurity.
différence n’était observée entre les 2 groupes concernant le taux d’AP avant 35 SA : 36 % vs 54 % ; OR = 0,5 [IC 95 % ; 0,1—2,5]. Klein et al. [48] ont réalisé une analyse secondaire de l’essai de Rode et al. [44] centrée sur les 47 patientes enceintes de jumeaux avec un col < 30 mm entre 20—24 SA. L’administration de 200 mg/j de PGV à 17 patientes ne changeait pas le taux d’AP avant 32 SA ou 34 SA comparé au groupe placebo. En combinant ces résultats avec des patientes issues d’autres études [14,46], les résultats restaient identiques pour le taux d’AP avant 34—35 SA : 50 % vs 46 % ; OR = 1,1 [0,5—2,2]. Romero et al. [19], dans sa méta-analyse sur l’évaluation de la PGV, retrouvaient 52 patientes, issues de 3 ECR [17,33,44], enceintes de jumeaux avec un col < 25 mm. La PGV ne réduisait pas le taux d’AP avant 37 SA, 35 SA ou 33 SA ; en revanche, une réduction de la morbi-mortalité néonatale composite était observée avec la PGV : 24 % vs 40 %, RR = 0,56 [0,30—0,97]. Au total : il existe une absence de réduction significative du taux d’AP lors de l’administration de progestérone (vaginale ou intramusculaire) en cas de grossesses gémellaire et col court.
Intérêt de la progestérone chez les patientes présentant une menace d’accouchement prématuré (MAP) La progestérone avait été étudiée comme tocolyse initiale ou associée à la ritodrine et n’avait pas montré d’efficacité dans ces deux circonstances [49,50]. Des études plus récentes ont évalué la progestérone en tant que tocolyse de maintien. Rozenberg et al. [51] en 2012 ont évalué chez 188 patientes enceintes de grossesse unique et présentant une MAP entre 24—31 SA traitée efficacement par tocolyse, l’intérêt d’administrer 500 mg IM 2 fois/S de 17OHP depuis l’épisode de la MAP jusqu’à 36 SA versus pas de traitement. Aucune différence en termes de délai avant l’accouchement ou de taux d’AP avant 37 SA, 34 SA, ou 32 SA n’a été observée. Borna et al. [52] avaient en revanche retrouvé, parmi 70 patientes enceintes de grossesse unique présentant une MAP traitée efficacement par tocolyse, que l’administration de 400 mg/j de PGV jusqu’à l’accouchement permettait un allongement du délai avant l’accouchement mais aucune mention du taux d’AP n’était précisée.
768 Au total : chez une patiente présentant une MAP, les traitements par progestérone n’ont pas montré leur efficacité que ce soit en tocolyse initiale, associée ou de maintien.
Intérêt de la progestérone chez les patientes présentant une rupture prématurée préterme des membranes (RPPM) Seule une étude a évalué l’administration de 250 mg IM/S de 17OHP a partir de 20—30 SA en cas de RPPM versus placebo chez 69 patientes [53]. Aucune différence concernant le délai entre la randomisation et l’accouchement, le mode d’accouchement ou la morbi-mortalité néonatale n’a été observé. Aucune étude avec la PGV n’a été menée dans ce contexte. Au total : chez une patiente présentant une RPPM, le traitement par progestérone injectable intramusculaire n’a pas montré son efficacité. Les autres voies d’administration n’ont pas été évaluées.
Conclusion Les données de la littérature confirment l’intérêt de la progestérone en prévention de l’accouchement prématuré dans certaines indications précises chez les patientes porteuses d’une grossesse unique. Cependant actuellement l’essai princeps de Meis sur l’intérêt de la 17OHP dans la prévention de l’AP chez les patient ayant déjà accouché prématurément est remise en cause avec pour l’instant demande par la FDA d’un nouvel essai randomisé avant que la 17OHPC puisse obtenir l’AMM définitive. De plus, un essai récent prospectif randomisé a comparé chez 518 femmes avec un ATCD d’AP la progestérone gel vaginal 90 mg/j et la 17OHPC 250 mg/semaine IM [54]. Le traitement était débuté entre 14 et 18 SA et poursuivi jusqu’à 36 SA. Le taux d’accouchement < 34 SA était dans le groupe progestérone et 17OHPC de 16,6 % et 27,5 % respectivement (p = 0,02 [RR 0,58 ; 95 % IC 0,37—0,89]). Il existait significativement moins d’AP < 32 et < 28 SA dans le groupe progestérone ainsi qu’un taux d’admissions en USIN moins élevé dans le groupe progestérone par rapport au groupe 17OHPC 15,4 % versus 25,7 % respectivement (p = 0,02). En raison donc de l’efficacité probablement similaire voir supérieure de la progestérone vaginale par rapport à la 17OHPC et de sa moindre contrainte d’utilisation nous proposons donc en lien avec les résultats de la littérature l’utilisation de la progestérone vaginale en capsule de 200 mg (une par jour) dans les indications suivantes : • grossesse unique avec antécédent d’accouchement prématuré entre 20—36 SA ; • grossesse unique avec antécédent d’accouchement prématuré entre 20—36 SA et découverte d’un col < 25 mm entre 18—24 SA : ◦ poursuite de progestérone vaginale, et réalisation d’un cerclage thérapeutique ; • grossesse unique asymptomatique sans ATCD d’AP, avec découverte d’un col < 20 mm à l’échographie endovaginale entre 19—24 SA dès le diagnostic et jusqu’à 36 SA.
F. Fuchs, M.-V. Senat
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
DOSSIER FMC : LA PRÉMATURITÉ
Progestérone et prévention de l’accouchement prématuré Progesterone and prevention of preterm birth F. Fuchs a,b, M.-V. Senat a,∗,b a
Département de gynécologie-obstétrique, hôpital Bicêtre, AP—HP, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France b Université Paris-Sud, UMRS 1018, 94807 Villejuif, France Rec ¸u le 27 mai 2015 ; avis du comité de lecture le 2 juin 2015 ; définitivement accepté le 3 juin 2015 Disponible sur Internet le 14 juillet 2015
MOTS CLÉS Progestérone ; Accouchement prématuré ; Grossesse unique ; Grossesse gémellaire ; Col court
KEYWORDS Progesterone; Premature delivery; Singleton; Twins; Short cervix
Résumé Les données de la littérature confirment l’intérêt de la progestérone en prévention de l’accouchement prématuré dans certaines indications précises pour les patientes porteuses d’une grossesse unique. En revanche, les essais randomisés ne montrent aucun bénéfice à l’utilisation de la progestérone dans la prévention de la prématurité chez les jumeaux voire un effet délétère. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary The literature confirms the interest of progesterone for prevention of preterm delivery in specific indications for patients carrying a singleton pregnancy. In contrast, randomized trials have shown no benefit using progesterone in the prevention of prematurity in twins and even an adverse effect. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Molécule, voies d’administration, sécurité Molécule ∗
Auteur correspondant. Adresses e-mail : fl[email protected], fl[email protected] (F. Fuchs), [email protected] (M.-V. Senat). http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.06.011 0368-2315/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
La progestérone à été isolée en 1934 et serait, comme son nom l’indique, l’hormone destinée à favoriser (pro-) la grossesse (-gestare). La progestérone est essentiellement sécrétée en début de grossesse par le corps jaune,
Progestérone et prévention de l’accouchement prématuré puis le relais est pris par le placenta. Chez l’animal, la progestérone prévient le début du travail en inhibant les contractions utérines (quiescence myométriale) [1], en s’opposant aux effets de l’ocytocine [2] et des prostaglandines [3], avec une action sur le col utérin [4]. Toujours chez l’animal, la suppression de la progestérone (chute naturelle ou action des anti-progestérones tels que la mifépristone [RU 486]) est immédiatement suivis du déclenchement de la parturition [2]. Dans l’espèce humaine, plusieurs mécanismes d’actions pourraient permettre à la progestérone de prévenir l’accouchement prématuré : réduction de la synthèse de prostaglandines et des cytokines pro-inflammatoire par les membranes et le placenta, changement de l’expression des récepteurs à la progestérone, stimulation de la transcription de protéines inhibant la contraction utérine et le gène des récepteurs à l’ocytocine, réduction de la dégradation du stroma cervical, renforcement de la barrière aux infections ascendante créée par le col, réduction de la réponse inflammatoire de la décidua, altération de la synthèse des œstrogènes par le placenta et les membranes [5,6]. En résumé, la progestérone semble agir selon 2 principaux mécanismes : une action anti-inflammatoire luttant contre le processus inflammatoire conduisant a l’accouchement prématuré, et une augmentation de sa concentration dans les tissus gestationnels compensant la baisse observée en cas de travail prématuré. La progestérone utilisée dans les études est soit de la progestérone dite « naturelle », car de structure chimique identique à la progestérone endogène, que l’on a micronisée afin d’augmenter sa biodisponibilité ; soit des esters de la 17 alpha-hydroxyprogestérone (17OHP), correspondant donc à de la progestérone de synthèse, qui ont une activité comparable mais pendant 7 à 10 jours.
Voies d’administration Trois voies principales existent : orale, vaginale, injectable intramusculaire [7]. La progestérone naturelle micronisée par voie orale (Utrogestan® ) à une biodisponibilité variable et des effets indésirables augmentés par rapport aux autres voies d’administration (douleurs abdominales, ballonnements, constipation, nausées. . .). Peu d’études récentes suggèrent donc l’utilisation de cette voie. La progestérone naturelle micronisée par voie vaginale (Utrogestan® ), identique à la voie orale, permet d’obtenir la concentration maximale au niveau de l’utérus, avec cependant des taux plasmatiques variables. Elle ne présente pas les effets indésirables de la voie orale et a donc été fréquemment utilisée dans les publications, aussi en raison de sa simplicité de prise. L’Utrogestan® se présente sous la forme de capsules molles de 100 ou 200 mg. Une autre présentation de la progestérone naturelle micronisée est disponible en Amérique du Nord, sous forme d’un gel vaginal de 90 mg. La progestérone de synthèse, injectable par voie intramusculaire est du caproate d’hydroxyprogestérone (progestérone Retard® ). Elle se présente sous la forme d’ampoule de 1 mL (250 mg) ou de 2 mL (500 mg) et contient comme excipient de l’huile de ricin. C’est la voie d’administration qui permet d’obtenir des taux
761 plasmatiques optimaux. Elle a donc fréquemment été utilisée et rapportée dans les différentes études.
Sécurité Les contre-indications d’un traitement à la progestérone sont les maladies hépatiques actives ou la néoplasie du sein active ou antérieure. Les études évaluant le devenir à long terme des enfants exposés in utero à la progestérone ne retrouvent pas de différence en termes de croissance, de santé globale ou de développement cognitif, moteur ou social comparé au placebo [8,9].
Intérêt de la progestérone pour les grossesses uniques, sans antécédent d’accouchement prématuré, et présentant un col court à l’échographie endovaginale Population ciblée et problème du dépistage dans cette population Il s’agit donc d’une population, pour laquelle une échographie endovaginale a révélé de manière systématique un col court. En France, il n’est pas recommandé d’effectuer la mesure de la longueur du col par voie endovaginale lors de l’échographie obstétricale de dépistage du 2e trimestre. Il semble difficile d’envisager de la réaliser de manière systématique d’autant qu’il n’a jamais été montré un bénéfice en termes de santé à sa réalisation systématique et que les faux positifs de cet examen pourraient entraîner des conséquences potentiellement délétères. Le débat concernant la réalisation ou non en routine de cet examen est vif notamment aux États-Unis avec des arguments pour et contre. D’un côté, l’échographie du col est un test qui remplit largement les conditions requises pour un test de dépistage : c’est un examen sans danger, acceptable pour les patientes, ayant une technique bien décrite, possédant des seuils bien identifiés, dont les résultats sont précis et reproductibles. Il permet de détecter les patientes à risque d’accouchement prématuré ; l’accouchement prématuré étant une pathologie fréquente dont l’histoire naturelle est bien connue, bien définie, grave et cliniquement importante. De plus, les études coût-efficacité, réalisées aux États-Unis, montrent un bénéfice au dépistage, permettant d’économiser plusieurs millions de dollars, plusieurs morts néonatales et/ou déficits neurologiques sévères et de gagner plusieurs années de qualité de vie pour des enfants [10,11]. D’un autre côté, une proportion des patientes dépistées par l’échographie systématique l’aurait possiblement aussi été sur des signes d’appel clinique, réduisant ainsi l’impact du dépistage universel. De plus, aucune étude, en dehors des études de coût-bénéfice, n’a évalué spécifiquement la stratégie dépistage universel et traitement en cas de col court versus pas de dépistage. La réalisation d’un dépistage universel en population générale pourrait aussi donner des résultats différents de ceux fournis par les essais randomisés en raison de pratiques plus déviantes dans la pratique quotidienne que de celle imposée par des critères stricts d’inclusion. Enfin, la pratique d’une échographie endovaginale requiert un
762 appareillage dédié, un apprentissage de la technique avec un contrôle de qualité, et enfin, un temps supplémentaire pour les échographistes. Une alternative à l’échographie endovaginale de routine pourrait alors être la mesure de la longueur cervicale par voie abdominale, vessie pleine. Une telle politique pourrait selon une publication récente permettre d’éviter 40 % d’échographies endovaginale tout en gardant une excellente valeur prédictive négative (100 %) en choisissant un seuil de 35 mm [12]. Les études présentées ci-dessous ont toutes été menées en utilisant l’échographie endovaginale du col utérin en tant qu’examen de dépistage en population générale.
Progestérone injectable (17OHP) L’essai contrôle randomisé (ECR) de Grobman et al. en 2012 [13] a inclus 15 435 patientes avec une mesure systématique de la longueur du col par voie endovaginale. Six-cent-quarante-cinq patientes avec un col < 30 mm entre 16 et 22 semaines d’aménorrhée (SA) ont été randomisées. Un groupe recevait 250 mg intramusculaire (IM) par semaine (/S) de 17OHP, et l’autre groupe recevait une injection de placebo (huile de ricin) et ce jusqu’à 36 SA. Le taux d’accouchement prématuré avant 37 SA ou 35 SA entre la 17OHP et le placebo n’était pas différent dans les 2 groupes, avec 25,1 % vs 24,2 % et 13,5 % vs 16,1 % respectivement.
Progestérone vaginale (PGV) Deux ECR et 1 méta-analyse ont rapporté l’utilisation de la progestérone vaginale. Fonseca et al. en 2007 [14] ont inclus 25 000 patientes avec mesure de la longueur du col par voie endovaginale. Deux-cent-cinquante patientes, dont 90 % de grossesse unique et 85 % sans antécédent d’accouchement prématuré (ATCD d’AP), avaient un col < 15 mm entre 22 et 26 SA et ont été randomisées. Un groupe recevait 200 mg par jour (/j) de PGV, et l’autre groupe recevait un placebo et ce jusqu’à 34 SA. Parmi ces 250 patientes et plus spécifiquement parmi les grossesses uniques sans ATCD d’AP, l’administration de PGV réduisait d’environ par 2 le risque d’AP avant 34 SA : 17,5 % vs 32,1 % ; RR = 0,54 [IC 95 % ; 0,34—0,88]. En 2011, Hassan et al. [15] ont réalisé un ECR international multicentrique dans 10 pays et dans 44 centres. Ont été incluses 32 000 patientes avec une mesure de la longueur du col par voie endovaginale. Ce sont 458 patientes, dont 84 % sans ATCD d’AP, présentaient un col court entre 10—20 mm entre 19 et 24 SA qui ont été randomisées. Un groupe recevait un gel vaginal de 90 mg/j de PGV, et l’autre groupe recevait un placebo et ce jusqu’à 36 SA. De la même manière que précédemment, que ce soit pour les 458 patientes ou spécifiquement celles sans ATCD d’AP, l’administration de PGV réduisait par 2 le risque d’AP avant 33 SA : 7,6 % vs 15,3 % ; RR = 0,50 [IC 95 % ; 0,27—0,90]. Enfin, une méta-analyse de ces 2 essais a été publiée par Romero et al. en 2012 [16]. Parmi les 554 patientes enceintes de grossesse unique, sans ATCD d’AP, et avec un col mesuré entre 19—24 SA < 25 mm, une réduction significative de 40 % du risque d’AP avant 33 SA dans le groupe PGV comparé au groupe placebo : 8,9 % vs 16,1 % ; RR = 0,60 [IC 95 % ; 0,39—0,92] était retrouvée.
F. Fuchs, M.-V. Senat Au total : pour une patiente enceinte d’une grossesse unique asymptomatique sans ATCD d’AP, avec un col < 25 mm lors l’échographie endovaginale entre 18—24 SA, il existe un bénéfice à administrer de la progestérone vaginale (capsule de 200 mg/j ou gel vaginal de 90 mg/j) dès le diagnostic et ce jusqu’à 36 SA.
Intérêt de la progestérone chez les patientes enceintes de grossesse unique, ayant un antécédent d’accouchement prématuré sans connaissance de la longueur du col à l’échographie Population ciblée Il s’agit des patientes ayant accouché prématurément et qui sont donc à risque d’AP et pour lesquelles la longueur du col à l’échographie n’est pas connue.
Progestérone injectable (17OHP) Dès 1975, un premier ECR évaluant ce traitement montrait des résultats prometteurs. Quarante-trois patientes, ayant des ATCD d’AP mais aussi de fausse couche spontanée, dont 90 % enceintes de grossesse unique [17] ont été incluses. L’administration de 250 mg IM/S (par semaine) de 17OHP dès le début du suivi obstétrical réduisait le risque d’AP avant 37 SA comparé à un groupe placebo (huile de ricin) : 11 % vs 48 % ; RR = 0,23 [IC 95 % ; 0,06—0,91]. L’essai princeps est celui de Meis et al. en 2003 [18]. Cet ECR a inclus 463 patientes aux États-Unis ayant un ATCD d’AP entre 20 et 36 SA. Les patientes étaient randomisées entre 16—20 SA : un groupe recevait 250 mg IM/S de 17OHP et l’autre recevait une injection hebdomadaire d’un placebo constitué d’huile de ricin et ce jusqu’à 36 SA. Les résultats ont mis en évidence une réduction significative de l’AP dans le groupe 17OHP comparé au groupe placebo et ce, avant 37 SA et avant 35 SA : 36,5 % vs 54,9 % ; RR = 0,66 [IC 95 % ; 0,54—0,81] et 21 % vs 31 % ; RR = 0,67 [IC 95 % ; 0,48—0,93] respectivement. Une réduction significative des besoins néonataux en O2 et de la survenue d’hémorragie intraventriculaire avait été aussi notée en faveur du groupe 17OHP. Cependant, cette étude comporte un taux anormalement élevé d’AP dans le groupe placebo (45,1 %) avec un taux beaucoup plus élevé d’accouchement prématuré qu’attendu sur la base d’études précédentes [19]. D’autant qu’une étude récente a propos de 3836 femmes qui ont accouché prématurément durant la première grossesse montre un taux de récidive spontané de 31,6 % [20]. L’huile de ricin contenu dans le placebo de l’essai de Meis pourrait être en cause. En effet, il a été montré, d’une part, qu’il existait une augmentation de la contractilité utérine après exposition à l’huile de ricin [21] et, d’autre part, que lorsqu’il existait une exposition des fibres myométriales à l’huile de ricin in vitro cela renforc ¸ait la contractilité induite par l’ocytocine [22,23]. Cela remet en cause la validité externe des résultats de l’essai de Meis et à l’heure actuelle la FDA aux EU a demandé un nouvel essai randomisé avant de donner l’AMM définitive à la 17OHP dans cette indication.
Progestérone et prévention de l’accouchement prématuré
Progestérone vaginale (PGV) Deux ECR ont été publiés sur ce sujet. Le premier, en 2003, par da Fonseca et al. [24], incluant 142 patientes avec un ATCD d’AP (90 %) ou un ATCD de cerclage prophylactique ou une malformation utérine. Ces patientes ont été randomisées en un groupe recevant 100 mg/j de PGV à partir de 24 SA jusqu’à 34 SA, et un groupe recevant un placebo. Les résultats sur l’ensemble de la population retrouvent un bénéfice net de la PGV dans la réduction de l’AP comparé au groupe placebo et ce avant 37 SA et 34 SA, 13,8 % vs 28,5 % ; RR = 0,48 [IC 95 % ; 0,25—0,96] et 2,8 % vs 18,6 % ; RR = 0,15 [IC 95 % ; 0,04—0,64] respectivement. Là aussi, des critiques méthodologiques peuvent être faites : faible nombre de patientes inclus, analyse non faite en intention de traiter, exclusion secondaire de 10 patientes ayant eu une rupture prématurée des membranes, absence de mesure de longueur cervicale. . . Le 2e ECR, de plus grande ampleur, a été mené par O’Brien et al. en 2007 [25]. C’est un ECR dans 53 centres qui a inclus 659 patientes ayant un ATCD d’AP entre 20—35 SA et un col long, > 25 mm à l’échographie endovaginale. Les patientes ont été randomisées entre un groupe recevant 90 mg/j de gel de PGV à partir de 18—22 SA et ce jusqu’à 37 SA et un groupe recevant un placebo. Aucune différence statistique n’a été mise en évidence entre les 2 groupes, notamment pour le taux d’AP avant 37 SA, 35 SA ou 32 SA : 41 % vs 41 % ; 23 % vs 26 % et 10 % vs 11,3 % respectivement. Enfin, un essai récent prospectif randomisé a comparé chez 518 femmes avec un ATCD d’AP la progestérone gel vaginal 90 mg/j et la 17OHPC 250 mg/semaine IM [54]. Le traitement était débuté entre 14 et 18 SA et poursuivi jusqu’à 36 SA. Le taux d’accouchement < 34 SA était dans le groupe progestérone et 17OHPC de 16,6 % et 27,5 % respectivement (p = 0,02 [RR 0,58 ; 95 % IC 0,37—0,89]). Il existait significativement moins d’AP < 32 et < 28 SA dans le groupe progestérone ainsi qu’un taux d’admissions en USIN moins élevé dans le groupe progestérone par rapport au groupe 17OHPC 15,4 % versus 25,7 % respectivement (p = 0,02).
Orale (PGO) Deux ECR de petite taille ont été publiés avec la PGO en 2009 et 2011. Les résultats sont discordants. Pour Rai et al. [26], l’administration orale de 100 mg deux fois par jour de PGO entre 18 et 37 SA chez 148 patientes ayant un ATCD d’AP entre 20—37 SA permettrait de réduire significativement le risque d’AP avant 37 SA comparé à un placebo (39,2 % vs 59,5 % ; p < 0,002). À l’inverse, pour Glover et al. [27], l’administration orale de 400 mg deux fois par jour de PGO chez seulement 33 patientes ayant un ATCD d’AP entre 20—37 SA ne permettait pas de réduire significativement le risque d’AP avant 37 SA comparé à un placebo (26 % vs 57 %). Au vu des faibles effectifs et des taux très élevés d’AP dans les groupes placebo, la validité de ces études est remise en doute. Au total : il existe dans les grossesses uniques ayant un ATCD d’AP entre 20—36 SA, une réduction du taux d’AP en cas d’administration de progestérone injectable (250 mg IM/S de 17OHP) dès 16—20 SA et ce jusqu’à 36 SA ou de progesterone vaginale 200 mg/j ou 90 mg/j en gel entre 1418 SA et ce jusqu’a 36 SA indépendamment de la mesure du col à l’échographie.
763
Intérêt de la progestérone chez les patientes enceintes de grossesse unique, ayant un antécédent d’accouchement prématuré et présentant un col court à l’échographie endovaginale Population ciblée Cette population est celle qui a été ciblée dans de nombreux essais randomisés évaluant l’intérêt d’un cerclage sur indication échographique ou cerclage « thérapeutique ». La conclusion de ces essais reprises dans la méta-analyse de Berghella et al. en 2005 [28] puis en 2011 [29] confirme le bénéfice du cerclage en cas de grossesse unique avec ATCD d’AP entre 16—36 SA et un col < 25 mm mesuré à l’échographie du col entre 16—24 SA, dans la réduction du risque d’AP avant 37 SA, et 32 SA. Cette méta-analyse montre aussi une diminution du risque de morbi-mortalité néonatale d’environ 30—40 % en cas de cerclage. La complexité de l’analyse de l’effet de la progestérone dans cette population est qu’en raison d’une efficacité bien démontrée du cerclage, aucun essai randomisé n’a spécifiquement étudié l’efficacité de la progestérone seule, en l’absence de cerclage. Certaines patientes, dans certains essais sur le cerclage, se sont vu offrir, en raison notamment des résultats de l’essai de Meis et al. [18], un traitement par 17OHP avant toute randomisation concernant le cerclage. Ainsi les données dont nous disposons pour évaluer l’effet de la progestérone vont être difficiles à dissocier de l’effet du cerclage.
Progestérone injectable (17OHP) Berghella et al. [30] en 2010, ont réalisé une analyse secondaire de l’essai d’Owen et al. [31], qui évaluait l’effet d’un cerclage comparé à l’absence de cerclage dans une population de patientes ayant un ATCD d’AP entre 17—37 SA et une mesure du col < 25 mm entre 16—23 SA. En effet, au vu des résultats de l’essai de Meis et al. [1] un traitement par 17OHP (250 mg IM/S entre 16—36 SA) a été proposé aux 300 patientes de l’essai et 99 ont accepté. Dans le bras de randomisation « cerclage », aucune différence sur le taux d’AP n’a été observée entre les 47 patientes recevant de la 17OHP et les 101 sans 17OHP. Dans le groupe « pas de cerclage », les 52 patientes recevant de la 17OHP avaient un risque d’AP avant 24 SA et de mortalité périnatale réduit comparé aux 100 patientes sans 17OHP mais seulement dans le sous-groupe « col 15—25 mm ». Ainsi, en regardant les taux d’AP avant 32 SA de différentes combinaisons cerclage oui/non et 17OHP oui/non, on ne retrouve globalement pas de différence significative mais très probablement par défaut de puissance : pas de cerclage/pas de 17OHP : 34 %, cerclage/pas de 17OHP : 25 %, pas de cerclage/17OHP : 21 %, cerclage/17OHP : 17 %.
Progestérone vaginale (PGV) Deux essais et une méta-analyse ont été publiés sur ce sujet. De Franco et al. [32] ont réalisé en 2007, une analyse secondaire de l’essai de O’Brien et al. [25] sur 46 patientes
764 ayant un ATCD d’AP entre 20—35 SA, et un col < 28 mm. Les 19 patientes ayant rec ¸u 90 mg/j de PGV en gel vaginal entre 18—23SA avaient un risque significativement réduit d’AP avant 32 SA ainsi qu’un taux d’admission de leur enfant en soins intensif réduit en comparaison avec les 27 patientes ayant rec ¸u le placebo : 0 % vs 29,6 % (p = 0,014) et 15,8 % vs 51,9 % (p = 0,016) respectivement. Cependant, si l’on restreint l’analyse aux patientes ayant un col < 25 mm (n = 31), plus aucune comparaison n’est significative. Un ECR réalisé en 2011 par Cetingoz et al. [33] a inclus 150 patientes ayant un ATCD d’AP ou une grossesse gémellaire ou une malformation utérine qui ont été randomisées entre un groupe qui recevait 100 mg/j de PGV dès 24 SA et un groupe qui recevait un placebo et ce jusqu’à 34 SA. Parmi celles ci, 71 patientes étaient enceintes d’une grossesse unique, avec un ATCD d’AP et ont eu une mesure du col entre 20 et 24 SA. L’analyse des résultats sur les 71 patientes montrait une réduction significative de l’AP dans le groupe PGV comparé au groupe placebo avant 37 SA (p = 0,045) et 34 SA (p = 0,033). En revanche, pour les patientes avec un col < 25 mm (9 patientes avec PGV versus 6 patientes avec placebo) aucune différence n’était retrouvée (11 % vs 33 % ; RR = 0,3 [0,04—2,9]) mais très probablement encore une fois par défaut de puissance. Romero et al. [16] ont réalisé en 2012 une méta-analyse de 4 ECR qui avaient inclus des patientes aux caractéristiques diverses. Ainsi dans l’ECR de Fonseca et al. [14] sur les cols courts, 15 % des 250 patientes de l’essai avaient un ATCD d’AP ; dans l’ECR de Hassan et al. [15] sur les cols courts, 21 % des 458 patientes de l’essai avaient un ATCD d’AP ; dans l’ECR de O’Brien et al. [25] repris par De Franco et al. [32], 67 % des 46 patientes avaient un ATCD d’AP et un col < 25 mm ; enfin 21 % des 71 patientes de l’ECR de Cetingoz et al. [33] avaient un ATCD d’AP et un col < 25 mm. Ainsi, il a pu analyser le devenir de 169 grossesses uniques ayant un ATCD d’AP et un col < 25 mm, qui avaient été randomisées pour 80 d’entre elles dans le bras PGV et pour 89 autres dans le bras placebo. Les résultats retrouvent une réduction significative du taux d’AP avant 33 SA dans le groupe PGV comparé au groupe placebo (RR = 0,54 [IC 95 % ; 0,30—0,98]) et une réduction de la morbi-mortalité néonatale toujours dans le groupe PGV comparé au groupe placebo (RR = 0,41 [IC 95 % ; 0,17—0,98]).
Cerclage thérapeutique versus progestérone vaginale (PGV) Il semble donc exister 2 thérapeutiques efficaces pour les patientes ayant un ATCD d’AP et un col court : le cerclage thérapeutique [29] et la progestérone vaginale [16]. Étant donné le coût des ECR et les difficultés liées à leur mise en place, il semble difficile de réaliser une comparaison randomisée directe entre ces deux prises en charge. C’est pourquoi Conde-Agudelo et al. [34] a réalisé, en 2013, une comparaison indirecte des 2 méta-analyses principales traitant des deux thérapeutiques : celle de Berghella et al. [29] pour le cerclage et celle de Romero et al. [16] pour la progestérone vaginale. Les résultats de cette comparaison ne montrent pas de différence en termes d’efficacité entre les deux traitements en ce qui concerne la réduction du taux d’AP avant 37 SA, 35 SA, 32 SA, 28 SA ou la mortalité
F. Fuchs, M.-V. Senat périnatale. Selon les auteurs, le choix doit donc se baser sur la tolérance et les risques des deux traitements, et ils favorisent la PGV, car le cerclage est un geste chirurgical avec ses risques propres ainsi que les risques liés à l’anesthésie. Les auteurs vont même plus loin dans leur raisonnement en reprenant les résultats de l’analyse secondaire de l’essai d’Owen et al. sur le cerclage [31], publiés en 2010 par Berghella et al. [30]. Dans cet essai sur le cerclage, certaines patientes avaient rec ¸u de la 17OHP. Sur 99 patientes, 47 avaient eu un cerclage. Les résultats concernant les risques d’AP avant 28 SA, 32 SA, 35 SA et 37 SA étaient respectivement les suivants dans le groupe 17OHP + cerclage : 9 %, 17 %, 30 % et 49 % ; et dans le groupe 17OHP seul : 15 %, 21 %, 38 % et 60 % ; sans différence statistiquement significative entre les deux. Les auteurs comparent ces chiffres à ceux de la PGV dans la métaanalyse de Romero et al. [16] respectivement : 7 %, 11 %, 24 %, 44 % ; et en concluent qu’ils sont très similaires a ceux du groupe 17OHP + cerclage, sans cependant réaliser de calcul statistique. Ils en concluent donc que la PGV pourrait être une alternative à l’association 17OHP + cerclage. Ainsi, Conde-Agudelo propose donc la prise en charge suivante des patientes ayant un ATCD d’AP et un col court : toute patiente ayant un ATCD d’AP doit recevoir de la 17OHP 250 mg IM/S dès 16—20 SA et doit bénéficier d’une surveillance de la longueur cervicale par échographie endovaginale toutes les 2 semaines entre 18—24 SA. Si le col est retrouvé < 25 mm, un changement pour la PGV (200 mg/j ou gel de 90 mg/j) peut être proposé plutôt que de réaliser un cerclage. Cette prise en charge, liée à une publication très récente, n’est pour l’instant recommandée que par ce groupe de travail. Au total : dans les grossesses uniques avec un ATCD d’AP entre 20—36 SA, il existe une réduction du taux d’AP lors de l’administration de progestérone injectable (250 mg IM/S de 17OHP) ou lors de l’administration de progestérone vaginale dès 16—20 SA et ce jusqu’à 36 SA. Il est justifié de surveiller la longueur cervicale par échographie endovaginale toutes les 2 semaines entre 18—24 SA. Si le col se raccourcit (< 25 mm), un cerclage est alors proposé tout en continuant la progestérone selon les recommandations de l’American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) de 2012 [35], de Iams et Berghella [36] et de la Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) de 2012 [37] (Fig. 1).
Intérêt de la progestérone chez les patientes enceintes de grossesses gémellaires, sans ATCD d’AP et ayant un col normal Population ciblée Il s’agit donc de patientes présentant une grossesse à risque en raison de la gémellarité, mais ne possédant pas de sur-risque supplémentaire. C’est donc la population des gémellaires à bas risque qui est ciblée.
Progestérone injectable (17OHP) Deux essais publiés par Hartikainen-Sorri en al. en 1980 [38] et Briery et al. en 2009 [39], sur respectivement 77 et
Progestérone et prévention de l’accouchement prématuré
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Figure 1 Utilisation de la progestérone dans la prise en charge des grossesses uniques en prévention de l’accouchement prématuré. ATCD d’AP : antécédent d’accouchement prématuré ; SA : semaine d’aménorrhée ; 17OHP : 17 hydroxyprogestérone ; IM ; intramusculaire ; NEJM : New England Journal of Medicine; UOG : Ultrasound in Obstetrics & Gynecology ; AJOG : American Journal of Obstetrics & Gynecology ; SMFM : Society for Maternal-Fetal Medicine ; ACOG : American College of Obstetrics & Gynecology. Progesterone in management of singleton pregnancies to prevent prematurity.
30 patientes, n’avaient pas mis en évidence d’effet de la 17OHP sur le risque d’AP. En 2007, Rouse et al. [40] ont publié un ECR multicentrique incluant 661 grossesses gémellaires bichoriales biamniotiques dont 611 sans ATCD d’AP. Les patientes étaient randomisées entre un groupe qui recevait 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—20 SA et un groupe qui recevait une injection de placebo (huile de ricin), et ce jusqu’à 35 SA. Aucune différence entre les 2 groupes n’a été mise en évidence que ce soit concernant le taux d’AP ou le décès fœtal avant 35 SA (41,5 % vs 37,3 % ; RR = 1,1 [IC 95 % ; 0,9—1,3] respectivement) ou le critère composite de morbidité néonatale sévère (20,2 % vs 18,0 % ; RR = 1,1 [IC 95 %, 0,9—1,5] respectivement), voire même une tendance vers un effet contraire à celui attendu de la 17OHP. Ces résultats ont été confirmés par l’essai randomisé de Combs
et al. [41] en 2011. Deux cent quarante grossesses gémellaires bichoriales biamniotiques dont 75 % sans ATCD d’AP ont été randomisées : un groupe recevait 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—24 SA, et un groupe recevait une injection de placebo (huile de ricin), et ce jusqu’à 34 SA. Il n’a pas été montré de réduction significative sur le taux d’AP dans le groupe progestérone comparé au groupe placebo et ce avant 37 SA, 34 SA ou 32 SA : 71 % vs 59 % (p = 0,08), 19 % vs 14 % (p = 0,32), et 9 % vs 5 % (p = 0,32) respectivement. Un dernier ECR de grande taille, publié en 2011 par Lim et al. [42], est venu corroborer ces résultats. Six cent soixante et onze grossesses gémellaires ont été incluses dans 55 cliniques aux Pays-Bas et ont été randomisées entre un groupe qui recevait 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—20 SA, et un groupe qui recevait une injection de placebo (huile de ricin), et ce
766 jusqu’à 36 SA. Aucune différence entre les 2 groupes n’a été mise en évidence que ce soit concernant le taux d’AP avant 28 SA, 32 SA ou 37 SA (6 % vs 5 % ; RR = 1,0 [IC 95 %, 0,6—1,9], 14 % vs 10 % ; RR = 1,4 [IC 95 %, 0,9—2,1], et 55 % vs 50 % ; RR = 11 [IC 95 % ; 1,0—1,3] respectivement), ou concernant le mauvais état néonatal (16 % vs 12 % ; RR = 1,3 [IC 95 % ; 1,0—1,9] respectivement).
Progestérone vaginale (PGV) De même que pour la 17OHP, aucun effet n’a été retrouvé avec la PGV dans la réduction de l’AP. Norman et al., [43] en 2009, ont inclus 500 patientes enceintes grossesses gémellaires, dont 400 bichoriales biamniotiques et 100 monochoriales biamniotiques, qui ont été randomisées entre un groupe recevant 90 mg/j en gel de PGV et un groupe recevant un placebo à partir de 24 SA et ce jusqu’à 34 SA. Aucune différence entre les 2 groupes n’a été mise en évidence sur la réduction du taux d’AP avant 34 SA (24,7 % vs 19 % ; p = 0,16), voire même un effet contraire à celui attendu dans le sous-groupe des monochoriales, avec une augmentation significative du taux d’AP avant 34 SA dans le groupe progestérone comparé au groupe placebo (25 % vs 17 % ; OR = 1,7 [IC 95 % ; 1,1—2,8]). De même, Rode et al. [44] en 2011 ont réalisé un ECR multicentrique incluant 677 grossesses gémellaires, dont 577 bichoriales biamniotiques et 100 monochoriales biamniotiques. Les patientes ont été randomisées entre un groupe recevant 200 mg/j de PGV depuis 20—24 SA et un groupe recevant un placebo, et ce jusqu’à 34 SA. Aucune différence entre les deux groupes n’a été observée sur la réduction de l’AP avant 34 SA, 32 SA, 28 SA ou sur le suivi développemental des enfants à 6 et 8 mois (Ages and Stages Questionnaire) ; 15,3 % vs 18,3 % ; 7 % vs 9 %, et 3 % vs 2 % respectivement. Seul Cetingoz et al. [33] dans leur étude, comportant 67 gémellaires, retrouvaient une réduction du taux d’AP avant 37 SA de la PGV à 100 mg/j comparé au placebo (51 % vs 79 %, RR = 3,5 [1—5,5—10] ; respectivement) mais avec un intervalle de confiance très large rendant toute conclusion peu exploitable. De plus, aucun effet sur la réduction du taux d’AP avant 34 SA n’avait été retrouvé. Au total : l’administration de progestérone vaginale ou intramusculaire n’a pas montré d’efficacité dans la réduction du taux d’AP dans les grossesses gémellaires sans ATCD d’AP avec une mesure normale du col à l’échographie (Fig. 2).
Intérêt de la progestérone chez les patientes enceintes de grossesses gémellaires, sans ATCD d’AP et ayant un col court Population ciblée C’est une population à très haut risque d’AP, pour laquelle le cerclage thérapeutique a montré son inefficacité voire son effet délétère sur le risque d’AP avant 35 SA [28], de perte fœtale ou de morbi-mortalité néonatale [45]. La progestérone pourrait donc être une thérapeutique intéressante dans ce contexte.
F. Fuchs, M.-V. Senat
Progestérone injectable (17OHP) Trois études, correspondant à des analyses secondaires d’ECR publiés ou ayant inclus une petite fraction de patientes enceintes d’une grossesse gémellaire avec un col court à l’échographie, étaient disponibles. Durnwald et al. [46] ont réalisé une analyse secondaire de l’ECR de Rouse et al. [40]. Sur les 661 patientes de l’ECR, 221 avaient eu une mesure de la longueur du col. Parmi les 52 patientes avec une longueur de col < 25e percentile (36 mm), 28 avaient rec ¸u 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—20 SA et 24 patientes avaient rec ¸u une injection de placebo (huile de ricin) jusqu’à 35 SA. Aucune différence sur le taux d’AP avant 35 SA n’était présente entre les 2 groupes (64 % vs 46 % ; p = 0,18 respectivement). Dans l’ECR de Combs et al. [41], 27 grossesses gémellaires (11 %) avaient une longueur de col < 28 mm. Vingt et une d’entre elles avaient rec ¸u 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—24 SA, alors que les 6 autres patientes avaient rec ¸u une injection de placebo (huile de ricin) jusqu’à 34 SA. Aucune différence sur le taux d’AP avant 37 SA n’était présente entre les 2 groupes (76 % vs 83 % ; p = 0,71 respectivement). Enfin, dans l’ECR de Lim et al. [42], 542 patientes (81 %) avaient eu une mesure de la longueur de col. Treize patientes (2,4 %) avaient un col < 25 mm. Neuf patientes avaient rec ¸u 250 mg IM/S de 17OHP depuis 16—20 SA, et 4 patientes avaient rec ¸u une injection de placebo (huile de ricin), jusqu’à 36 SA. Aucune différence entre les 2 groupes n’a été mise en évidence que ce soit concernant le taux d’AP avant 28 SA, 32 SA ou 37 SA (22 % vs 50 % ; RR = 1,0 [IC 95 % ; 0,1—11,0], 44 % vs 75 % ; RR = 1,0 [IC 95 % ; 0,2—5,5], et 67 % vs 100 % respectivement), ou concernant le mauvais état néonatal (56 % vs 50 % ; RR = 2,5 [IC 95 % ; 0,3—21,4] respectivement). Toutes ces études avaient inclus un faible nombre de patientes et n’avaient pas eu de calcul d’effectif spécifique pour cette population. Un seul ECR a été récemment publié dans cette optique. Cet essai réalisé par Senat et al. [47] en 2013 a inclus 165 grossesses gémellaires dont 144 sans ATCD d’AP ou de fausse couche tardive. Les patientes étaient randomisées entre un groupe qui recevait 500 mg IM, deux fois/S de 17OHP depuis 24—32 SA, et un groupe qui ne recevait pas de traitement, et ce jusqu’à 36 SA. Aucune différence n’a été mise en évidence sur le taux d’AP avant 37 SA, 34 SA, ou le délai avant l’accouchement (80 % vs 77 % (p = 0,7), 44 % vs 28 % (p = 0,1), 45 jours vs 51 jours (p = 0,09) respectivement). Un effet contraire à celui attendu a même été observé avec la 17OHP avec un taux significativement plus élevé d’AP avant 32 SA dans le groupe progestérone : 29 % vs 12 % ; p = 0,007. La dose employée de 17OHP était plus forte que dans les études précédentes, dans l’hypothèse que l’absence d’effet observé de la progestérone dans les autres études pouvait potentiellement être liée à des doses insuffisantes.
Progestérone vaginale (PGV) Dans l’ECR de Fonseca et al. [14], 24 patientes avaient une grossesse gémellaire et un col < 15 mm. Onze patientes avaient rec ¸u 200 mg/j de PGV dès 24 SA, et les 13 autres avaient rec ¸u un placebo, et ce jusqu’à 34 SA. Aucune
Progestérone et prévention de l’accouchement prématuré
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Figure 2 Utilisation de la progestérone dans la prise en charge des jumeaux en prévention de l’accouchement prématuré. ATCD d’AP : antécédent d’accouchement prématuré ; SA : semaine d’aménorrhée ; OG : Obstetrics & Gynecology ; AJOG : American Journal of Obstetrics & Gynecology ; NEJM : New England Journal of Medicine ; UOG : Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. Progesterone in management of twin pregnancies to prevent prematurity.
différence n’était observée entre les 2 groupes concernant le taux d’AP avant 35 SA : 36 % vs 54 % ; OR = 0,5 [IC 95 % ; 0,1—2,5]. Klein et al. [48] ont réalisé une analyse secondaire de l’essai de Rode et al. [44] centrée sur les 47 patientes enceintes de jumeaux avec un col < 30 mm entre 20—24 SA. L’administration de 200 mg/j de PGV à 17 patientes ne changeait pas le taux d’AP avant 32 SA ou 34 SA comparé au groupe placebo. En combinant ces résultats avec des patientes issues d’autres études [14,46], les résultats restaient identiques pour le taux d’AP avant 34—35 SA : 50 % vs 46 % ; OR = 1,1 [0,5—2,2]. Romero et al. [19], dans sa méta-analyse sur l’évaluation de la PGV, retrouvaient 52 patientes, issues de 3 ECR [17,33,44], enceintes de jumeaux avec un col < 25 mm. La PGV ne réduisait pas le taux d’AP avant 37 SA, 35 SA ou 33 SA ; en revanche, une réduction de la morbi-mortalité néonatale composite était observée avec la PGV : 24 % vs 40 %, RR = 0,56 [0,30—0,97]. Au total : il existe une absence de réduction significative du taux d’AP lors de l’administration de progestérone (vaginale ou intramusculaire) en cas de grossesses gémellaire et col court.
Intérêt de la progestérone chez les patientes présentant une menace d’accouchement prématuré (MAP) La progestérone avait été étudiée comme tocolyse initiale ou associée à la ritodrine et n’avait pas montré d’efficacité dans ces deux circonstances [49,50]. Des études plus récentes ont évalué la progestérone en tant que tocolyse de maintien. Rozenberg et al. [51] en 2012 ont évalué chez 188 patientes enceintes de grossesse unique et présentant une MAP entre 24—31 SA traitée efficacement par tocolyse, l’intérêt d’administrer 500 mg IM 2 fois/S de 17OHP depuis l’épisode de la MAP jusqu’à 36 SA versus pas de traitement. Aucune différence en termes de délai avant l’accouchement ou de taux d’AP avant 37 SA, 34 SA, ou 32 SA n’a été observée. Borna et al. [52] avaient en revanche retrouvé, parmi 70 patientes enceintes de grossesse unique présentant une MAP traitée efficacement par tocolyse, que l’administration de 400 mg/j de PGV jusqu’à l’accouchement permettait un allongement du délai avant l’accouchement mais aucune mention du taux d’AP n’était précisée.
768 Au total : chez une patiente présentant une MAP, les traitements par progestérone n’ont pas montré leur efficacité que ce soit en tocolyse initiale, associée ou de maintien.
Intérêt de la progestérone chez les patientes présentant une rupture prématurée préterme des membranes (RPPM) Seule une étude a évalué l’administration de 250 mg IM/S de 17OHP a partir de 20—30 SA en cas de RPPM versus placebo chez 69 patientes [53]. Aucune différence concernant le délai entre la randomisation et l’accouchement, le mode d’accouchement ou la morbi-mortalité néonatale n’a été observé. Aucune étude avec la PGV n’a été menée dans ce contexte. Au total : chez une patiente présentant une RPPM, le traitement par progestérone injectable intramusculaire n’a pas montré son efficacité. Les autres voies d’administration n’ont pas été évaluées.
Conclusion Les données de la littérature confirment l’intérêt de la progestérone en prévention de l’accouchement prématuré dans certaines indications précises chez les patientes porteuses d’une grossesse unique. Cependant actuellement l’essai princeps de Meis sur l’intérêt de la 17OHP dans la prévention de l’AP chez les patient ayant déjà accouché prématurément est remise en cause avec pour l’instant demande par la FDA d’un nouvel essai randomisé avant que la 17OHPC puisse obtenir l’AMM définitive. De plus, un essai récent prospectif randomisé a comparé chez 518 femmes avec un ATCD d’AP la progestérone gel vaginal 90 mg/j et la 17OHPC 250 mg/semaine IM [54]. Le traitement était débuté entre 14 et 18 SA et poursuivi jusqu’à 36 SA. Le taux d’accouchement < 34 SA était dans le groupe progestérone et 17OHPC de 16,6 % et 27,5 % respectivement (p = 0,02 [RR 0,58 ; 95 % IC 0,37—0,89]). Il existait significativement moins d’AP < 32 et < 28 SA dans le groupe progestérone ainsi qu’un taux d’admissions en USIN moins élevé dans le groupe progestérone par rapport au groupe 17OHPC 15,4 % versus 25,7 % respectivement (p = 0,02). En raison donc de l’efficacité probablement similaire voir supérieure de la progestérone vaginale par rapport à la 17OHPC et de sa moindre contrainte d’utilisation nous proposons donc en lien avec les résultats de la littérature l’utilisation de la progestérone vaginale en capsule de 200 mg (une par jour) dans les indications suivantes : • grossesse unique avec antécédent d’accouchement prématuré entre 20—36 SA ; • grossesse unique avec antécédent d’accouchement prématuré entre 20—36 SA et découverte d’un col < 25 mm entre 18—24 SA : ◦ poursuite de progestérone vaginale, et réalisation d’un cerclage thérapeutique ; • grossesse unique asymptomatique sans ATCD d’AP, avec découverte d’un col < 20 mm à l’échographie endovaginale entre 19—24 SA dès le diagnostic et jusqu’à 36 SA.
F. Fuchs, M.-V. Senat
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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