Tumeurs rares Rare tumours

Volume 101 • N◦ 3 • mars 2014 John Libbey Eurotext

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Actualités des lymphomes cérébraux primitifs (LCP) Primary CNS lymphoma – an update Carole Soussain1,4 , Caroline Houillier2,4 , Sylvain Choquet3,4,5 , Khê Hoang-Xuan2,4 1

Hôpital René-Huguenin – Institut Curie, Service hématologie, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Service de neurologie, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France 3 Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Service d’hématologie, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France 4 Centre expert national des lymphomes primitifs du système nerveux central (LOC) - Réseau cancer rare de l’INCa 5 Centre expert des cancers viro-induits post-transplantation 2

Article rec¸u le 2 octobre 2013, accepté le 2 janvier 2014 Tirés à part : C. Soussain

Pour citer cet article : Soussain C, Hoang-Xuan K, Houillier C, Choquet S. Actualités des lymphomes cérébraux primitifs (LCP) . Bull Cancer 2014 ; 101 : 314-24. doi : 10.1684/bdc.2014.1909.

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Abstract. Primary central nervous system lymphomas (PCNSL) in immunocompetent patients have long suffered from their rarity. Biological studies as well as initiation of comparative prospective therapeutic studies have been delayed in this population. A significant improvement in survival was observed when radiotherapy was preceded by chemotherapy with high dose methotrexate (MTX). Median survival improved from 16 months, with radiotherapy alone, to 35-45 months with combined treatments, at the cost of a risk of neurological toxicity especially common among people over the age of 60. From then, many studies have attempted to improve outcomes while reducing the toxicity on the central nervous system. If the optimal treatment is not yet established, these studies, mostly retrospective, provide a better understanding of the therapeutic issues to be addressed. Controversies regarding the impact of monoclonal anti-CD 20 antibodies as well as the role and the best modalities of radiotherapy remain and intensive chemotherapy. The latest imaging techniques provide useful elements to rule out differential diagnosis, but histological diagnosis remains mandatory. The evaluation of therapeutic response needs to be improved. Recent biological studies initiated the biological characterization of PCNSL and potential therapeutic targets are identified. Target therapies used in systemic non-Hodgkin’s lymphomas have to be tested in PCNSL. PCNSL occurring in the context of immunosuppression are increasingly rare, especially in human immunodeficiency virus (HIV) infected population. They are well characterized in terms of clinical and biological aspects. Epstein-Barr virus (EBV) plays a major role in their lymphomagenesis. Treatment depends mainly on

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doi : 10.1684/bdc.2014.1909

Résumé. Les lymphomes cérébraux primitifs (LCP) des patients immunocompétents ont longtemps pâti de leur rareté, limitant leur connaissance biologique et les possibilités d’études thérapeutiques prospectives comparatives. Une amélioration significative de la survie a été observée lorsque la radiothérapie, classiquement utilisée, a été précédée d’une chimiothérapie comportant du méthotrexate (MTX) à haute dose, en faisant passer la médiane de survie de 16 mois avec la radiothérapie seule, à 35-45 mois avec les traitements mixtes, au prix d’un risque de toxicité neurologique particulièrement élevé chez les personnes de plus de 60 ans. À partir de là, et au cours de ces dernières années, de nombreuses études ont essayé d’améliorer les résultats thérapeutiques tout en tentant de diminuer la toxicité sur le système nerveux central. Si le traitement optimal n’est pas encore établi, ces études, pour la plupart rétrospectives, permettent cependant de mieux cerner les questions thérapeutiques, voire d’y apporter des éléments de réponse. Des controverses persistent. Le rôle des anticorps monoclonaux anti-CD20 reste à préciser ainsi que le rôle et les modalités optimales de la radiothérapie et de la chimiothérapie intensive. Les techniques d’imagerie récentes apportent des éléments contribuant à la discussion des diagnostics différentiels, sans pour autant permettre de s’affranchir d’un diagnostic histologique. L’évaluation de la réponse thérapeutique reste perfectible. Des études récentes de biologie ont permis d’amorcer la caractérisation biologique des LCP, voire d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Les LCP survenant dans un contexte d’immunodépression sont très rares et deviennent exceptionnels en cas d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Ils sont bien caractérisés quant à leur aspect clinique et biologique, avec un rôle majeur du virus d’Epstein-Barr (EBV) dans leur lymphomagenèse. Leur traitement dépend

Actualités des lymphomes cérébraux primitifs (LCP)

essentiellement de la raison de l’immunodépression et de son degré. Dans la mesure du possible, les traitements proposés se rapprochent de ceux proposés aux patients immunocompétents. 

Mots clés : lymphome primitif du système nerveux central, traitement, biologie, imagerie, immunocompétent, immunodéprimé

Introduction L’incidence des lymphomes cérébraux primitifs (LCP) a varié au cours des deux dernières décennies. Une étude épidémiologique récente menée sur les régistres des États-Unis montre une augmentation rapide de l’incidence jusqu’en 1995, suivie d’une franche diminution de l’incidence dans la population masculine de moins de 65 ans, en partie liée à l’évolution de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Dans la population immunocompétente, l’incidence des LCP continue d’augmenter chez les hommes de plus de 65 ans et chez les femmes [1]. Elle est estimée à 0,7/100 000 habitants quel que soit l’âge et à 1,8/100 000 habitants après 65 ans. En France, l’incidence annuelle des LCP dans la population immunocompétente est estimée à 300 nouveaux cas [2]. Sur le registre national du centre de référence des lymphomes oculocérébraux récemment créé (réseau LOC), 232 nouveaux cas ont été enregistrés en 2011 et 253 en 2012. Ce sont presque toujours des lymphomes à grandes cellules de type B et de phénotype post-centre germinatif. Ils font l’objet de nombreuses études thérapeutiques, ayant pour objectif commun d’améliorer le contrôle de la maladie tout en diminuant les risques de toxicité neurologique. L’imagerie multimodale, disponible uniquement dans certains centres, complète l’imagerie par résonance magnétique (IRM) standard par des séquences de perfusion et de diffusion, et par une analyse spectroscopique des zones pathologiques. Les études biologiques précisent les similitudes et les différences entre les LCP et leurs équivalents systémiques. Des cibles thérapeutiques commencent à être identifiées et des facteurs pronostiques biologiques émergent. Les LCP chez l’immunodéprimé sont de plus en plus rares depuis l’amélioration des traitements antirétroviraux, et se rencontrent aujourd’hui principalement après les greffes d’organes.

LCP chez l’immunocompétent. Questions thérapeutiques actuelles Les taux de réponse complète (RC) aux chimiothérapies de premières lignes actuellement proposées sont autour de 60-70 %, et la médiane de survie sans proBull Cancer vol. 101 • N◦ 3 • mars 2014

the underlying cause and degree of immunodepression. Whenever possible, similar treatments to those used in immunocompetent PCNSL patients will be offered to immunocompromised patients.  Key words: primary CNS lymphoma, treatment, biology, imaging, immunocompetent, immunocompromised

gression (PFS) n’est que d’un an au-delà de 60 ans, et autour de 2 ans chez les plus jeunes. Les améliorations doivent donc à la fois porter sur le taux de RC et sur la diminution des rechutes.

Traitements de première ligne Les modalités d’administration du méthotrexate Le méthotrexate a été utilisé à des doses variant de 1,5 à 8 g/m2 et avec des durées de perfusion variables. Il ne semble pas que l’augmentation de la dose de méthotrexate au-delà de 3,5 g/m2 apporte un bénéfice thérapeutique. Il est actuellement admis qu’une perfusion courte de moins de 4 heures est préférable à une perfusion continue sur 24 heures [3]. Les taux de réponse rapportés avec des doses équivalentes de méthotrexate sont très variables allant de 35 à 74 % selon les études. Certains auteurs ont cherché un lien entre l’exposition individuelle au méthotrexate mesurée par l’aire sous la courbe (MTXAUC ) et son efficacité dans l’espoir de proposer des schémas d’administration individualisés du MTX. Des résultats contradictoires ont été publiés et il n’est actuellement pas recommandé d’adapter la dose de MTX à la MTXAUC en pratique clinique [3].

Le rôle du rituximab Alors que le rituximab est couramment utilisé en association avec la chimiothérapie des LNH systémiques B diffus à grandes cellules, son utilisation dans les LCP ne fait pas l’unanimité, principalement en raison des réserves concernant sa diffusion cérébrale. La taille (145 kD) de cet anticorps monoclonal est un obstacle théorique à son passage à travers une barrière hémato-encéphalique (BHE) intacte. Son passage méningé après injection intraveineuse est faible [4]. Les résultats d’une étude de phase III en cours (étude HOVON 105 PCNSL, TRIAL ID : NTR2427) testant une chimiothérapie avec ou sans rituximab en première ligne sont attendus. Quelques études récentes, non randomisées, montrent un meilleur taux de RC après l’immunochimiothérapie comparativement à des séries historiques des mêmes auteurs, homogènes quant à la population étudiée et la chimiothérapie utilisée.

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L’impact du rituximab sur la survie globale et la survie sans progression reste controversé. Birnbaum et al. [5] ont comparé rétrospectivement 36 patients monocentriques. Tous les patients avaient rec¸u la même chimiothérapie par MTX et ifosfamide entre 2007 et 2010. Le rituximab avait été associé chez les 17 patients traités à partir de juin 2009. Le taux de RC était de 100 % vs 68 % (p = 0,02) respectivement avec et sans rituximab, sans conséquence sur la survie sans progression et la survie globale. Dans l’étude de Fritsch [6], le taux de RC après une chimiothérapie associant MTX + procarbazine + vincristine et rituximab était de 64 %, alors que les mêmes auteurs avaient rapporté un taux de RC de 44 % avec la même chimiothérapie sans rituximab. Dans l’étude prospective R-C5R menée par le groupe LYSA (Lymphoma Study Association), le taux de réponse complète après immunochimiothérapie et avant radiothérapie est de 50 %, alors qu’il n’était que de 33 % dans l’étude antérieure LNHCP93 utilisant la même chimiothérapie (cyclophosphamide, vincristine, adriamycine, méthotrexate puis aracytine et méthotrexate) sans rituximab. La PFS à 2 ans semble également améliorée en passant de 51 à 67 % [7, 8]. Dans une étude de cohorte franc¸aise menée au sein du réseau LOC chez 91 patients de plus de 60 ans, tous traités par la même chimiothérapie comportant du MTX à haute dose et de l’aracytine, associée au rituximab chez 40 patients, le taux de réponse objective était de 73 % avec l’immunochimiothérapie et de 54 % (p = 0,03) avec la chimiothérapie seule, sans amélioration de la survie globale ni de la survie sans progression [9].

Polychimiothérapies Différentes associations de chimiothérapie ont été publiées. Les molécules utilisées en complément du MTX sont, selon les études, la vincristine, la procarbazine, le BCNU, l’aracytine, les anthracyclines. Seules deux études de phase II randomisées ont été rapportées à ce jour. Dans la première [10], l’association de MTX + aracytine a permis d’obtenir un meilleur taux de réponses complètes par rapport au MTX seul (46 % vs 18 % ; p = 0,006), sans différence significative sur la survie globale. Tous les patients recevaient une radiothérapie cérébrale. La deuxième étude menée au sein du réseau franc¸ais a porté sur une population de patients de plus de 60 ans et a évalué deux protocoles de chimiothérapie sans radiothérapie associée en première ligne de traitement : l’association de MTX + témozolomide intensifié avec l’association de MTX + procarbazine + vincristine suivie d’aracytine à haute dose (MPVA). Les deux combinaisons se sont montrées actives avec des résultats plus favorables pour le MPVA sans atteindre de différence statistiquement significative (taux de

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réponse objective = 82 % ; médiane de survie sans progression = 9,5 mois ; médiane de survie : 31 mois) [11].

Quelle place pour la radiothérapie ? Modalités de la radiothérapie Si les LCP sont des tumeurs radiosensibles, le rôle de la radiothérapie (RT) dans leur traitement est toujours débattu. Son efficacité est en effet peu durable comme l’ont montré les études de RT exclusive (médiane de survie de 11,8 mois dans l’essai prospectif du RTOG) et elle expose les patients à un risque significatif de développer des complications neurologiques retardées, en particulier quand elle est délivrée avec une chimiothérapie à base de MTX à forte dose [12]. Ce risque est considérablement accru dans la population âgée de plus de 60 ans (50-80 %) [13]. Dans la population âgée, depuis l’essai prospectif multicentrique de l’EORTC, un large consensus existe aujourd’hui pour ne plus proposer de RT complémentaire chez les patients ayant obtenu une rémission complète après la chimiothérapie initiale [14]. Cette attitude demeure controversée dans la population jeune, moins vulnérable à la neurotoxicité post-radique, et chez qui l’absence de RT de consolidation pourrait réduire le contrôle local de la maladie et la durée de la rémission [15, 16]. La question de l’intérêt de la RT de consolidation a été posée par un essai de phase III allemand qui a comparé l’efficacité d’un traitement combiné par chimiothérapie associant MTX à haute dose et ifosfamide avec ou sans RT (45 Gy, dose par fraction 1,5 Gy, encéphale in toto) [17]. Il s’agissait d’une étude de non-infériorité avec comme objectif principal la survie globale. Aucune différence n’a été observée entre les deux bras, mais la puissance insuffisante de l’essai et les très nombreuses violations de protocole (près d’un tiers des patients n’ont pas rec¸u le traitement auquel ils étaient assignés) empêchent de conclure sur le rôle de la radiothérapie [18]. La chimiothérapie à base de MTX à haute dose suivie d’une radiothérapie de consolidation reste donc aujourd’hui encore le standard chez les patients de moins de 60 ans. La dose optimale de RT n’est pas connue et la majorité des protocoles proposent une dose totale de 40 à 50 Gy avec une dose par fraction de 1,8 Gy. Plusieurs expériences de radiothérapie à dose réduite ont été rapportées avec des résultats partagés. Dans une étude rétrospective, une réduction de dose de 45 Gy à 30 Gy chez des patients jeunes en réponse complète après une chimiothérapie à base de MTX à forte dose s’accompagnait d’une réduction significative de la survie sans progression et de la survie [19]. Plus récemment, l’équipe du MSKCC de New York a rapporté son expérience avec un protocole associant du rituximab et une chimiothérapie à base de MTX à haute dose suivie d’une radiothérapie à dose réduite à 23 Gy chez les patients en réponse complète Bull Cancer vol. 101 • N◦ 3 • mars 2014

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et n’a pas observé d’impact défavorable sur le pronostic [20]. L’intérêt d’un surdosage sur les zones prenant le contraste, outre sa difficulté pratique de réalisation compte tenu des contours souvent variables et du caractère parfois étendu et multiple des lésions, n’est pas démontré. Le protocole C5R développé par le GELA propose ainsi au décours d’une polychimiothérapie une radiothérapie de 20 Gy sur l’ensemble de l’encéphale et un complément de 30 Gy sur le lit tumoral [8]. Cependant, malgré le schéma original de la radiothérapie, des leucoencéphalopathies post-radiques sont rapportées dans 32 % des cas. En conclusion, la question de la place de la RT en première ligne de traitement et de ses modalités de délivrance reste ouverte chez les patients jeunes. Des alternatives à la radiothérapie de consolidation sont proposées, telles qu’une chimiothérapie de consolidation avec du VP 16 et de l’aracytine haute dose, comme dans l’étude du groupe coopératif américain CALGB [21], ou avec une chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique.

Chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique Plusieurs études ont évalué, de fac¸on non contrôlée, la chimiothérapie intensive (CI) avec support hématopoïétique dans les LCP en première ligne. Cependant, dans la quasi-totalité de ces études de phases II, la CI était suivie d’une irradiation encéphalique rendant l’évaluation du rôle propre de la CI difficile. Par la suite, l’irradiation post-CI a été omise au moins chez les patients en RC, avec des résultats encourageants sur de petites séries mais avec un recul assez court [22]. Il semble que les CI comportant du thiotepa soient supérieures au BEAM [23]. Le rôle d’un traitement de consolidation par chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique est actuellement évalué de fac¸on prospective dans deux études de phase II randomisées : une étude franc¸aise, l’étude PRECIS (Clinical Trial NCT00863460), et une étude européenne, IELSG 32 (Clinical Trial NCT01011920). Dans ces deux études, la CI est comparée à une consolidation par radiothérapie. L’objectif de ces études est de valider le rôle de la CI comme une alternative à la radiothérapie en limitant ainsi les risques de neurotoxicité induits par l’association de chimioradiothérapie.

Traitements de deuxième ligne Les chimiothérapies de rattrapage utilisées pour les rechutes de LNH systémiques sont actives dans les rechutes de LCP. Les combinaisons comportant de l’aracytine à forte dose de type CYVE (Ara-C HD + VP 16), DHAP (Ara-C + platine) ou ESHAP (AraC + VP16 + platine) avec ou sans rituximab permettent d’obtenir des taux de réponses autour de 60 % dont Bull Cancer vol. 101 • N◦ 3 • mars 2014

27 à 44 % de RC [24]. La chimiothérapie ICE, associant ifosfamide, carboplatine et étoposide a donné des résultats très encourageants dans une série de 34 patients avec un taux de réponse globale et de RC de 74 % et 56 % respectivement [25]. Cependant, quelle que soit la chimiothérapie de rattrapage, la survie médiane reste inférieure à 1 an, sauf lorsque les patients ont pu recevoir une consolidation par chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique. Dans une série rétrospective de 79 patients ayant rec¸u une chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique pour un LCP réfractaire ou en rechute après un traitement comportant du MTX, la probabilité de survie à 5 ans était de 62 % pour les patients chimiosensibles au traitement de rattrapage [26]. Cette option thérapeutique reste cependant limitée aux patients de moins de 65 ans et ne présentant pas de comorbidités majeures.

Les perspectives thérapeutiques De nouveaux traitements sont en cours d’étude en France. L’étude MYLY (Clinical Trials NCT01848652) (promoteur : CHU de Brest ; coordonateur : Adrian Tempescul) va tester l’efficacité de la doxorubicine liposomale pégylée en situation de rechute dans l’hypothèse d’une meilleure diffusion cérébrale de la forme liposomale de l’anthracycline. Des thérapeutiques ciblées sont en cours d’étude. L’étude REVRI (Clinical Trials NCT01956695, promoteur : Institut Curie ; coordonnateur : Carole Soussain) va évaluer l’efficacité de l’association de rituximab avec le lénalidomide également en situation de rechute ou de LCP réfractaire. Le lénalidomide possède une activité anti-lymphomateuse plus spécifique dans les lymphomes B de type post-centre germinatif [27]. De plus, il augmente la cytotoxicité anticorps dépendante des anticorps monoclonaux anti-CD20 dans des modèles in vitro et in vivo [28]. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase Bruton (iBtk) représentent une thérapeutique ciblée potentiellement intéressante dans les LCP en ciblant la voie de signalisation du récepteur B (BCR). En effet, plusieurs études montrent que cette voie est activée dans les LCP. Dans les LCP et les lymphomes intraoculaires, le répertoire des gènes des chaînes variables des chaînes lourdes des immunoglobulines est restreint et présente des mutations somatiques [29–31]. La mutation du gène CD79B, codant une protéine associée au BCR est retrouvée dans 36 % des LCP [32]. Ceci suggère que la prolifération lymphomateuse serait sélectionnée par un antigène puis deviendrait hypersensible à l’activation du BCR. Le temsirolimus, un inhibiteur de la voie mTor, a été testé en situation de rechute ou de maladie réfractaire [33] à la dose de 25 mg et 75 mg par semaine en monothérapie. Alors que ce médicament n’est pas utilisé dans les LNH systémiques B diffus à grandes cellules, des résultats encourageants (25 % CR) ont été

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observés dans la cohorte de patients traités à la dose de 75 mg par semaine. Le temsirolimus et son métabolite, le sirolimus, n’ont pas été détectés dans le liquide céphalorachidien (LCR). Ceci souligne la complexité de la pharmacocinétique dans le SNC, et le fait que les dosages dans le LCR des antimétaboliques ne réflètent qu’imparfaitement la pharmacocinétique dans le cerveau. Le temsirolimus pourrait avoir un mécanisme d’action sur l’environnement.

Facteurs pronostiques cliniques Deux index pronostiques ont été proposés. Le score du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) définit trois groupes en fonction de l’âge (≤ ou > 50 ans) et de l’indice de performance status de Karnosky (KPS) (≥ ou ≤ 70) [34]. L’indice de l’IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group) est plus complexe en intégrant également le taux de LDH, le taux de protéines dans le liquide céphalorachidien ainsi que la présence de localisations cérébrales profondes [35]. Cet indice n’a pas été formellement validé. Dans une étude rétrospective portant sur 91 patients, la protéinorachie n’avait pas de valeur pronostique alors que l’âge, la localisation tumorale et l’indice de performance avaient une valeur pronostique uniquement sur le risque de décès précoce. Seule la valeur de LDH gardait une valeur pronostique constante sur la survie [36]. Dans une étude américaine prospective de phase II non randomisée portant sur 44 patients et évaluant l’efficacité d’une chimiothérapie associée au rituximab sans radiothérapie, le facteur ayant l’impact pronostique le plus important était le délai entre le diagnostic et le début du traitement. [21]. Lorsque ce délai dépassait 30 jours, la probabilité de survie sans progression était diminuée (20 % vs 59 %) (95 % CI, 0,03 à 0,47). Des facteurs biologiques pourraient permettre d’affiner ces index pronostiques.

Figure 1. IRM cérébrale, séquence T1 après injection de gadolinium : aspect typique de lymphome cérébral.

Imagerie cérébrale dans les lymphomes cérébraux primitifs : actualités L’IRM cérébrale est l’imagerie de référence dans le bilan diagnostique et pour le suivi évolutif des lymphomes cérébraux primitifs. L’aspect typique est celui d’un processus expansif péri-ventriculaire prenant le contraste de fac¸on intense et homogène, « en boule de neige » (figure 1). Le signal T2 de la tumeur est variable, de même que l’importance de l’œdème périlésionnel. La lésion peut être sous- ou sus-tentorielle, uni- ou multi-focale. À côté de cette présentation typique qui concerne environ 90 % des patients, il existe des formes atypiques : lésions focalisées ou infiltrantes ne prenant pas le contraste ; lésions avec rehaussement annulaire, notamment chez les sujets immunodépri-

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Figure 2. Image en cocarde de lymphome cérébral primitif chez l’immunodéprimé.

més (figure 2) [37] ou après corticothérapie ; lésions pseudo-méningiomateuses pouvant correspondre à des lymphomes de type MALT ou à une histologie plus Bull Cancer vol. 101 • N◦ 3 • mars 2014

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classique de lymphome B diffus à grandes cellules ; lésions superficielles, calcifiées ou hémorragiques. Les diagnostics différentiels sont nombreux : autres tumeurs cérébrales en premier lieu (gliomes surtout, parfois métastases ou autres tumeurs cérébrales primitives), mais également lésions inflammatoires pseudo-tumorales, ou abcès, en particulier chez les patients immunodéprimés, où le diagnostic différentiel avec la toxoplasmose est très difficile. Le diagnostic définitif repose bien évidemment sur l’histologie mais il est important d’avoir une hypothèse diagnostique solide afin d’orienter au mieux le bilan (ponction lombaire et examen ophtalmologique, notamment dans l’optique d’un lymphome) et le geste chirurgical (biopsie et non-chirurgie d’exérèse dans le cas d’un lymphome). Ainsi différentes techniques se développent actuellement, en complément des classiques séquences IRM T1 et T2, pour essayer d’améliorer la sensibilité et la spécificité de l’imagerie diagnostique. En spectroscopie, l’aspect typique est celui d’une élévation de la choline et d’une baisse du Nacétyl aspartate (NAA), associées à des pics de lipides et/ou lactates [38] (figure 3). Sur les séquences de perfusion, il existe typiquement un sus-décalage de la courbe lors du retour à la ligne de base, traduisant une fuite capillaire, alors que l’hyperperfusion est souvent assez modérée (figure 4) [39]. En diffusion, la lésion est le plus souvent en hypersignal, avec une baisse du coefficient apparent de diffusion (ADC) [38], et elle entraîne une hyperfixation sur le PET/FDG [40] (tableau 1). Aucune de ces imageries ne permet de différencier de fac¸on certaine un lymphome d’un gliome malin mais elles peuvent constituer un faisceau d’arguments : Porto et al. ont ainsi montré que le pic de choline est en moyenne plus élevé dans les gliomes malins que dans les lymphomes, alors que l’hyperfixation sur le PET au FDG est plus importante dans les lymphomes et l’ADC plus bas [40]. En perfusion, plusieurs travaux

Choline lipides NAA

Figure 3. Lymphome cérébral : aspect typique en spectroscopie : élévation de la choline, baisse du NAA et pic de lipides. Bull Cancer vol. 101 • N◦ 3 • mars 2014

Figure 4. Lymphome cérébral primitif : aspect typique en perfusion : sus-décalage lors du retour à la ligne de base, traduisant une fuite capillaire.

ont retrouvé une hyperperfusion plus importante dans les gliomes, en l’absence du sus-décalage indiquant une fuite capillaire [39, 40]. Dans un travail récent, Westwood et al. [41] ont étudié, sur une cohorte de 10 patients VIH, l’intérêt du PET/FDG et de la spectroscopie pour le diagnostic différentiel entre lymphome cérébral et lésions cérébrales bénignes (toxoplasmose notamment). Les résultats semblent prometteurs pour le PET alors qu’ils sont décevants pour la spectroscopie, avec des faux positifs et des faux négatifs. Un autre intérêt potentiel de l’imagerie cérébrale serait d’avoir des critères pronostiques dans cette pathologie au pronostic très hétérogène, où il est actuellement difficile de prédire la sensibilité au traitement et le risque de rechute. Dans cette optique, une équipe allemande [42] a montré, sur une série rétrospective de 42 patients, qu’une captation élevée de FDG sur le PET pré-thérapeutique était associée à une survie sans progression et à une survie globale plus courte. Wieduwildt et al. [43] ont, quant à eux, retrouvé, sur une série de 31 patients traités de fac¸on uniforme, une corrélation très significative entre mauvais pronostic (taux de réponse au traitement, survie sans progression, survie globale) et diminution importante du coefficient apparent de diffusion à l’IRM pré-traitement. Enfin, l’IRM cérébrale est l’examen clef pour apprécier la réponse au traitement et le suivi après la fin du traitement. Classiquement, on utilise les critères de l’IPCG [44]. Il existe cependant une très grande hétérogénéité évolutive chez les patients dits « en rémission complète » après traitement, puisque certains vont rechuter dans les semaines ou mois qui vont suivre, là où d’autres seront définitivement guéris. Un des enjeux de l’imagerie moderne est donc de pouvoir mieux prédire le risque de rechute et de diagnostiquer plus précocement les rechutes. Aucune étude actuelle ne permet de montrer une équivalence de valeur pronostique du PET/FDG en fin de traitement d’un LCP telle qu’elle est connue pour les lymphomes systémiques. Les résultats de l’imagerie multimodalité, tant au diagnostic que dans le suivi, sont encourageants mais encore préliminaires, et devront être complétés par des

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études prospectives de plus grande envergure. Enfin, le coût et les délais pour obtenir ces imageries complexes rendent parfois leur généralisation difficile en pratique clinique.

Biologie des LCP Le lymphome primitif du système nerveux central (LPSNC) occupe une place à part au sein des lymphomes non hodgkiniens de par sa localisation. Il s’agit d’une tumeur histologiquement homogène, correspondant dans plus de 90 % des cas à un « lymphome diffus à grandes cellules de type B » de profil d’expression de type « lymphocyte activé » ABC et EBV négatif dans la population immunocompétente [45]. Une étude récente portant sur 50 LCP montre une fréquence particulièrement élevée de forme « triple positive », c’est-à-dire exprimant à la fois MYC, BLC2 et BCL6 [46]. Ces particularités biologiques pourraient en partie expliquer le mauvais pronostic des LCP. La réponse au traitement et le pronostic demeurent toutefois très variables. Les bases moléculaires de cette hétérogénéité clinique restent encore mal connues. Les études s’intéressant aux altérations génomiques sont peu nombreuses en raison de la difficulté à obtenir du matériel en quantité suffisante pour les recherches. Elles montrent des anomalies récurrentes comme la perte des chromosome 6q et 6p (locus HLA), des délétions homozygotes de CDKN2A/P16, des mutations somatiques de gènes impliqués dans les voies de signalisation BCR et NF kappa B, comme CD79b, CARD 11 ou MDM2 ([32, 47]. Aucune anomalie génomique ne s’est révélée jusqu’à présent spécifique aux LPSNC. En revanche, sur le plan transcriptomique, plusieurs signatures ont été identifiées intéressant un panel de gènes de la matrice extracellulaire et de l’adhérence cellulaire et suggérant un rôle important du microenvironnement dans la lymphomagenèse du SNC [48] ou impliquant des régulateurs transcriptionnels de la voie de signalisation UPR (unfolded protein response signaling pathway) et de l’apoptose [49]. Il n’existe actuellement aucun biomarqueur diagnostique ou pronostique validé susceptible de contribuer à la prise en charge des LPSNC. Néanmoins, plusieurs candidats prometteurs ont été récemment rapportés. Au plan

diagnostique, les LPSNC présenteraient une signature micro-RNA (MiR21, MiR19, MiR92a) qui les distinguerait de leurs équivalents histologiques systémiques et permettraient par leur dosage dans le LCR de les différencier d’autres tumeurs et pathologies inflammatoires cérébrales [50]. L’IL10 dans le vitré dont l’augmentation est bien corrélée avec la présence d’un lymphome intraoculaire [51] semble aussi être intéressante à doser dans le LCR tout comme CXCL13 ([52]. D’autres biomarqueurs seraient associés à un pronostic défavorable, en particulier la délétion homozygote de CDKN2A/P16, les pertes du chromosome 6q22 [32, 52], et l’expression immunohistochimique de BCL6, avec dans ce dernier cas des résultats contradictoires [52]. La valeur clinique de ces biomarqueurs mériterait d’être évaluée de fac¸on prospective dans de grandes séries indépendantes. L’amélioration des connaissances de la biologie des LCP permet d’identifer des cibles thérapeutiques telles que les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton et les inhibiteurs de la voie NF-Kappa B, sous réserve d’une biodisponibilté cérébrale favorable.

LNH cérébraux du sujet immunodéprimé Ces LNH concernent les patients VIH positifs et les transplantés d’organes, tant solides que de cellules souches hématopoïétiques. Exceptionnels, ils font rarement l’objet de publications, et jamais d’études prospectives.

Épidémiologie des LNH cérébraux chez les sujets VIH positifs À l’instar des LNH systémiques, les LNH cérébraux des patients VIH positifs ont très nettement diminué depuis l’instauration des traitements antirétroviraux. L’incidence est ainsi passée de 3/10 000 cas par an aux débuts de la prise en charge du sida, à 1,2/10 000/an actuellement [53]. La multiplication du risque, par rapport aux personnes immunocompétentes est passé de 5 000 dans les années 1980 à 1 020 actuellement [54]. Le risque est d’autant plus grand que le taux de CD4 est bas, classiquement moins de 100/mm3 dans les LNH du

Tableau 1. Imagerie multi-modalités et lésions cérébrales.

Lymphome cérébral Gliome malin Abcès

320

Spectroscopie ↑↑ Choline ↓↓ NAA Pic lipides/lactactes ↑↑ Choline ↓↓ NAA Pic lipides/lactactes Choline N ou peu ↑ NAA variable Pic d’acide aminé en 6 ppm

Perfusion Hyperperfusion + Fuite capillaire ++ Hyperperfusion ++ Pas d’hyperperfusion

Diffusion Hypersignal diffusion ↓ ADC Variable

PET au FDG Hyperfixation

Hypersignal diffusion ↓ ADC

Peu ou pas d’hyperfixation

Hyperfixation

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Actualités des lymphomes cérébraux primitifs (LCP)

VIH, qu’ils soient cérébraux ou systémiques. Les LNH cérébraux sont la première manifestation du stade sida chez 36 % des patients contre seulement 10 % avant l’ère des anti-rétroviraux. Les LNH cérébraux représentent de 20 à 25 % de l’ensemble des LNH du patient VIH positif.

Épidémiologie des LNH cérébraux post-transplantation Dans les premières publications, les LNH cérébraux représentaient 22 % des lymphoproliférations post-transplantation (LPT). Sur les 500 LPT posttransplantation rénale récemment colligées en France, 14 % sont cérébrales [55]. Dans la série de la PitiéSalpêtrière, parmi 113 LPT, 15 sont des cérébrales primitives isolées et 5 ont des localisations cérébrales et systémiques. Dans une série de 84 cas franc¸ais, allemands et américains, la médiane d’âge était de 52 ans, la grande majorité était des LPT après greffe rénale (79 %) et le diagnostic était tardif, en médiane 54 mois après la transplantation [56].

Points communs des LNH cérébraux de l’immunodéprimé Une physiopathologie commune L’Epstein-Barr virus (EBV) est quasiment toujours retrouvé dans les biopsies, le plus souvent en latence III (expression de l’ensemble des protéines de l’EBV). La charge virale dans le sang, comme dans le LCR, peut être élevée. Dans une récente publication, une charge virale EBV supérieure à 200 copies/mL dans le LCR avait une spécificité de 85 % et une sensibilité de 70 %, des chiffres portés à 100 % et 50 % au-delà de 2 000 copies/mL [57]. Dans le sang, une charge virale EBV élevée n’est retrouvée que dans 30 % des cas [56].

Anatomopathologie Bien que les LNH B diffus à grandes cellules représentent une majorité des cas, comme chez l’immunocompétent, la part des LNH de Burkitt est ici importante, surtout chez les patients VIH positifs et les localisations systémiques sont alors fréquentes. En cas de LNH de Burkitt, il est impératif de compléter le bilan par un dosage des LDH (presque toujours élevé en cas de localisations extra-cérébrales), un examen médullaire (myélogramme ou biopsie ostéomédullaire) et une imagerie systémique (scanner et/ou TEP-scanner). Les marqueurs de l’EBV sont quasi constants (EBER et LMP), comme le CD30 habituellement associé à l’atteinte EBV positive.

Des patients fragiles La prise en charge des patients immunodéprimés reste délicate. Les infections opportunistes sont fréquentes Bull Cancer vol. 101 • N◦ 3 • mars 2014

de même que les complications infectieuses classiques. Cela peut entraver l’utilisation des chimiothérapies en diminuant la « dose-intensité ». En cours d’évolution, l’apparition de nouvelles lésions cérébrales peut être d’origine infectieuse et non lymphomateuse, notamment par toxoplasmose, aspergillose ou nocardiose. Les insuffisances organiques représentent l’autre versant de cette fragilité, notamment l’insuffisance rénale, fréquente avec les immunosuppresseurs, et gênant l’utilisation du méthotrexate.

Une imagerie particulière Dans les formes classiques, les LNH cérébraux de l’immunodéprimé ont un aspect en cocarde, dû à une nécrose centrale de la tumeur (figure 4). Cet aspect est similaire à celui des abcès toxoplasmiques et un traitement d’épreuve antibiotique est parfois utilisé. Une tumeur de grande taille (> 3 cm) et un franchissement de la ligne médiane sont souvent utilisés comme critères discriminants en faveur du lymphome.

Des localisations intra-oculaires exceptionnelles Même dans l’évolution des LNH cérébraux, les localisations vitréo-rétiniennes sont exceptionnelles et plus rares que l’atteinte des annexes de l’œil.

Traitement Patients VIH positifs Sans études prospectives ou études rétrospectives utilisant un traitement identique, il est impossible de proposer une prise en charge consensuelle. L’amélioration de l’immunité est essentielle et certains patients ont même obtenu des rémissions complètes prolongées avec uniquement la mise en place d’un traitement anti-rétroviral. Deux études rétrospectives semblent montrer un avantage à utiliser la radiothérapie, mais une leucoencéphalopathie s’est développée chez 20 % des survivants à plus d’un an. Si le statut immunologique et l’état général du patient le permettent, un traitement similaire à celui des LCP de l’immunocompétent peut être proposé.

LPT La baisse de l’immunosuppression, lorsqu’elle est possible, est conseillée, mais cela n’améliore le LNH qu’exceptionnellement, contrairement aux LPT systémiques. Aucun consensus n’existe et les équipes proposent des traitements variés. Dans notre étude rétrospective [54], la moitié des patients seulement avait rec¸u du méthotrexate, un tiers de la cytarabine à forte dose, un quart une radiothérapie et 44 % du rituximab. Statistiquement, l’apport du rituximab et/ou de la cytarabine n’est pas prouvé (p = 0,09 et 0,08). Notre

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C. Soussain, et al.

traitement de première ligne est identique à celui des patients VIH, avec plus souvent une contre-indication au méthotrexate. Dans ce cas, nous optons pour de l’aracytine en monothérapie et un complément par radiothérapie en cas de réponse partielle. Même si les cas sont exceptionnels, les autogreffes sont possibles chez ces patients.

Pronostic Tant chez les patients VIH que les sujets transplantés, les LNH cérébraux sont de moins bons pronostics que les LNH systémiques. L’amélioration de l’immunité est bénéfique et l’état général est un critère pronostique majeur. Dans l’étude de Newell et al. [58], la survie à 3 ans était de 100 % chez les patients VIH en bon état général contre 38 % lorsque l’état général est altéré [58]. Dans les LPT, le critère pronostique le plus important est la réponse à la première ligne de traitement. Dans cette population, la survie globale est de 17 mois et la survie sans progression de 8 mois [56].

Le réseau LOC Depuis 2011, existe en France un réseau expert national pour la prise en charge des lymphomes oculocérébraux primitifs, le réseau LOC (www.e-cancer.fr/ soins/prises-en-charge-specifiques/cancers-rares/lescancers-rares-pris-en-charge). Ce réseau est soutenu

GUYANE MARTINIQUE GUADELOUPE REUNION

Lille

Rouen

Amiens Reims

Caen Paris Nancy

Rennes

Nantes

Tours

Dijon Besançon

Poitiers Limoges

Clermont Ferrand Lyon

Bordeaux Nîmes

Toulouse

0

100 km

Marseille

par l’Institut national du cancer dans le cadre du plan cancer et de l’effort de structuration de la prise en charge des cancers rares. La création de ce réseau répond à plusieurs problématiques spécifiques à la maladie : il s’agit d’une pathologie rare (environ 300 cas par an en France), dont le diagnostic et le traitement nécessitent une prise en charge à la fois très spécialisée et pluridisciplinaire, avec notamment une collaboration étroite entre hématologues, neurologues et ophtalmologues, mais également neuroradiologues, neurochirurgiens, anatomopathologistes, hématobiologistes et radiothérapeutes. Le réseau LOC est structuré autour de 20 centres experts régionaux répartis dans toute la France et d’un centre expert national bi-site en Île-de-France (hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris et hôpital René-Huguenin - Institut Curie à Saint-Cloud), coordonné par le Pr Khê Hoang-Xuan, neuro-oncologue, et le Dr Carole Soussain, hématologue (figure 5). Sa mission première est d’améliorer la prise en charge des patients. Dans cette optique, une filière dédiée et pluridisciplinaire de prise en charge des patients atteints de lymphomes primitifs du système nerveux central existe dans chaque centre régional, une filière de soin avec des consultations dédiées, une filière d’hospitalisation et une RCP régionale. Une RCP nationale sur la thématique, fonctionnant en webconférence, a été créée en 2011. Elle est accessible à tout médecin et se tient deux fois par mois, le mardi

Interégion

Coordinateurs

Alsace-Lorraine

L. Taillandier

Aquitaine

P. Soubeyran

Auvergne

J.O. Bay

Bourgogne

O. Casasnovas

Bretagne

T. Lamy

Centre

P. Colombat

Champagne-Ardennes

P. Colin

Franche-Comté

E. Deconinck

Ile de France & DOM

C. Soussain & K. Hoang-Xuan

Languedoc-Roussillon

C. Campello

Limousin

A. Jaccard

Midi-Pyrénnées

A. Benouaich-Amiel

Nord-Pas de Calais

F. Morschauser

Basse-Normandie

O. Reman

Haute-Normandie

F. Jardin

Pays-de-Loire

T. Gastinne

Picardie

G. Damaj

Poitou-Charentes

V. Delwail

PACA-Corse

O. Chinot

Rhône-Alpes

H. Ghesquières

Figure 5. Carte des centres du réseau LOC.

322

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Actualités des lymphomes cérébraux primitifs (LCP)

à 17 h (contact : [email protected]). Par ailleurs, des référentiels nationaux de prise en charge diagnostique et thérapeutique de la maladie ont été rédigés par des médecins experts de la maladie et seront prochainement diffusés, après validation par les différentes sociétés savantes. Enfin, il existe un effort de formation des personnels de santé sur la pathologie et d’information aux malades et aux familles, notamment par l’intermédiaire d’associations de patients. La deuxième mission du réseau est de favoriser la recherche sur la pathologie. Ainsi, une base de données nationale prospective informatisée a été créée. Elle recense actuellement plus de 500 cas nouvellement diagnostiqués depuis 2011 exploitables pour des études épidémiologiques, cliniques ou translationnelles. Adossé à cette base clinique, le réseau LOC a constitué une tumorothèque virtuelle et mis en place une collection d’échantillons biologiques (sang, LCR, tumeur), avec pour objectif une meilleure caractérisation biologique et moléculaire de la tumeur. Enfin, le réseau contribue au développement d’essais thérapeutiques dans la maladie, en première ligne de traitement et à la rechute.

Conclusion Les progrès thérapeutiques sont encore insuffisants et les essais thérapeutiques comparatifs sont rares. L’amélioration des connaissances biologiques des LCP et l’arrivée de nouveaux traitements ciblés sont prometteuses. Les techniques récentes d’imagerie cérébrale devraient permettre une meilleure évaluation de la réponse thérapeutique. L’organisation de réseaux de prise en charge des LCP chez l’immunocompétent et chez l’immunodéprimé devrait permettre d’améliorer la connaissance de ces maladies pour améliorer leur prise en charge.  Liens d’intérêts : Khê Hoang-Xuan déclare des versements au budget du centre de références local INCa, Sylvain Choquet des essais cliniques pour REVRI, Autogreffe en rechute, PRECIS, et être conseil pour Roche Mabthera.

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