Alle Manuskripte sind direkt an die Schriftleitung zu richten. Grundsätzlich werden nur solche Arbeiten angenommen, die vorher weder im Inland noch im Ausland veröffentlicht worden sind. Die Manuskripte
dürfen auch nicht gleichzeitig anderen Blättem zum Abdruck angeboten werden. - Mit der Annahme des Manuskriptes erwirbt der Verlag für die Dauer der
DEUTSCHE
MEDIZINISCHE WOCHENSCHAIFT
gesetzlichen Schutzfrisc die ausschließliche Befugnis zur Wahrnehmung der Verwertungsrechte im Sinne der SS 15 ff. des Urheberrechtsgesetzes. Ubersetzung, Nachdruck - auch von Abbildungen - Vervielfältigung auf fotomechanischem oder ähnlichem Wege oder im Magnetton-Verfahren, Vortrag, Funk- und Fernsehsendung sowie Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen - auch auszugsweise - sind -nur mit
schriftlicher Zustimmung des Verlages gestattet. - Für den persönlichen Gebrauch dürfen von Beiträgen oder Teilen von diesen einzelne Kopien hergestellt werden. - Jede im Bereich eines gewerblichen Unternehmens hergestellte Kopie dient im Sinne von 5 54, Abs. 2 UrhG gewerblichen Zwecken und ist gebührenpflichtig. Die Gebühr beträgt DM -,40 ¡e vervielfältigte Seite. Sie wird entrichtet entweder durch Anbringen einer entsprechenden 'Wertmarke oder durch Bezahlung an die VG Wissenschaft Gmbl-l., Frankfurt a. M., Großer Hirschgraben 17/21, von der weitere Einzelheiten zu erfragen sind. - Die Aufnahme der Zeitschrift in Lesezirkel ist nicht gestattet. © Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1975 Printed in Germany
Stuttgart, 10. Oktober 1975
Nr. 41 . Jahrgang loo
Dtsch. med. Wsdsr. 100 (1975), 2065-2069 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
G. Buttermann, W. Theisinger, H. Oechsler und G. Hör Nuklearmedizinische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. H. W. Pabst) und Chirurgische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. G. Maurer) der Technischen Universität München
Die Verlangsamung des venösen Rückflusses stellt neben dem Endotheldefekt und der Hyperkoagulabilität einen der entscheidenden Faktoren der Thrombogenese dar. Das gilt besonders für operierte Patienten mit Gefäßtonusverlust infolge Allgemeinanästhesie. An 106 Patienten wurde daher mit Hilfe des Radiofibrinogentests untersucht, ob durch Applikation von Dihydroergotamin, das eine Vaso-. konstriktion speziell des venösen Gefäßschenkels bewirkt, eine Reduktion der postoperativen Thromboemboliehäufigkeit gelingt. Varianzanalysen ergaben statistisch hochsignifikante Unterschiede in der durchschnittlichen Thrombosefrequenz zwischen Therapie- (8,80/o) und Kontrollgruppe (34,7°/o). Bei Patienten mit hohem Thromboembolierisiko wurden in der Kontrollgruppe mehr als dreimal soviel Thrombosen (39,5°/o) wie in der Therapiegruppe (12,9°/o) gefunden, in Fällen mit geringem Risiko ging die Thrombosehäufigkeit von 20°/o auf Null in der Therapiegruppe zurück. Nach Meinung früherer Autoren soll sich das postoperative Thromboembolierisiko aller chirurgischen Eingriffe zwischen 0,7 und 3,5% und damit in einem Bereich bewegen, der die Wirkungsbeurteilung antithrombotischer Maßnahmen beträchtlich erschwert (Ubersicht: 25). Hinzu kommt die hohe Fehlerquote der konventionellen Diagnostik, die sich auf etwa 50% beläuft (14). Erst die Entwicklung des 125J-Fibrinogentests zur Früherkennung der Beinvenenthrombosen in ihren Vorstadien und in ihrer Manifestationsphase hat die Voraussetzung für eine breite Grundlagenforschung auf diesem Sektor geschaffen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der externen Registrierung radioaktiv markierten Fibrinogens, das sich selektiv im thrombotischen Material der Beinvenen anreichert. An der Aussagekraft des empfind-
Prevention of postoperative thrombo-embolism using a new principle of drug treatment Slowing of venous return is, in addition to endothelial damage and hypercoagulability, one of the decisive factors in the development of thrombi. This is especially so in operated patients with loss of vessel tone caused by general anaesthesia. The radiofibrinogen test was used on a group of 106 patients to check whether the administration of dihydroergotamine, which produces vasoconstriction particularly of the venous channels, can bring about a reduction in the incidence of postoperative -thrombo-embolism. There was a statistically (variance analysis) highly significant difference in the average thrombosis rate between treated (8.8°/o) and untreated (34.7°/o) patients. In patients especially at risk, the rate was more than three times as high in the untreated group (39.5°/s and 12.9°/o, respectively). In low-risk patients the rate actually dropped to zero (from 20°/o).
lichen Verfahrens besteht heute kein Zweifel mehr (7, 14). Mit seiner verfeinerten Technik ermittelten Kakkar (13) sowie Fridrich und Schmitt (8) »Trefferquoten« von 92% bei venographisch gesicherter Thrombose; die Häufigkeit falsch-negativer Urteile soll nicht mehr als 10% betragen (13). Praktisch gibt es keine Lungenembolien ohne positiven Ausfall des Radiofibrinogentests, was Kakkar an insgesamt 935 Fällen belegen konnte (12). Andererseits konnten Browse und Mitarbeiter (4) in einer Vergleichsstudie zeigen, daß in 18% aller Fälle, bei denen nach dem Radiofibrinogentest (RFT) eine Venenthrombose diagnostiziert wurde, das Lungenperfusionsszintigramm auf eine klinisch stumme Embolie hinwies. Die systematische Anwendung des Radiofibrinogentests mit seiner geringen Strahienbelastung für die jod-blok-
(2065)
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Untersuchungen über die postoperative Thromboembolieprophylaxe nach einem neuen medikamentösen Behandlungsprinzip
Bunermann u. a.: Dihydroergotamin zur postoperativen Thromboembolieprophylaxe
kierte Schilddrüse (etwa 7 rad, Ganzkörper 50 mrad [3]) eröffnet die Wirkungskontrolle eines breiten Spektrums thromboprophylaktischer Maßnahmen, wie physikalische Behandlung (Pedaltreten, Elektrostimulation, Bandagieren und Hochlagerung der unteren Extremitäten) und die Anwendung einer Reihe von Pharmaka mit unterschiedlichen Angriffspunkten. Hier seien als charakteristische Vertreter die Dextrane, Acetylsalicylsäure, Heparin in niedrigen Dosen und Hydroxychlorochin genannt (S). Der unterschiedliche Wirkungsmechanismus dieser Substanzen stellt einen weiteren Beweis für die Komplexität der Thrombogenese dar, die sich schon in der klassischen enzymologisch untermauerten Theorie, der Virchowschen Trias, widerspiegelte: Ihre Konstituenten werden von dem Gefäßwandschaden, der Strömungsverlangsamung und der Hyperkoagulabilität gebildet, die bei der Manifestation einer Thrombose zusammenkommen müssen. Ob auch ohne F.ndothel-Defekt oder -Schädigung eine Abscheidungsthrombose entstehen kann, bleibt nach wie vor eine offene Frage (2). Die Verlangsamung des venösen Rückflusses ist jedoch unzweifelhaft als einer der ausschlaggebenden Faktoren der Thrombogenese anzusehen. Der dafür ursächliche Tonusverlust während der Allgemeinanästhesie beträgt nach Clark und Cotton (6) etwa 50%. Eine daraus resultierende Verringerung der Blutströmungsgeschwindigkeit im Kapazitätssystem erleichtert die Thrombozytenaggregation und infolge lokaler Akkumulation von Gerinnungfaktoren die nachfolgende Stabilisierung der Plättchenthromben. Nach Wessler und Yin (26) sollen Störungen der Gerinnung, sei es Vermehrung plasmatischer Prokoagulationsfaktoren oder Verminderung von Gerinnungsinhibitoren, pathogenetisch nicht ohne Verlangsamung der Blutströmung wirksam werden. Auch Beneke (2) weist auf den komplementären Charakter einer trägen venösen Rezirkulation und der Gerinnungsstörung im Rahmen der Thrombogenese hin. Bisher existierte keine Möglichkeit, dem Tonusverlust der Kapazitätsgefäße medikamentös zu begegnen. Die Vasokonstriktion durch Katecholamine muß ausscheiden, weil sie den arteriellen Schenkel einbezieht. Nach umfassenden humanpharmakologischen Analysen liegt jedoch im Dihydroergotamin (DHE, Dihydergot) ein Pharmakcm vor, das eine intensive und dauerhafte Tonisierung des venösen Systems bewirkt, ohne die Durchblutungsgröße zu beeinträchtigen (22). Dieses Wirkungsspektrum schließt eine Zunahme der venösen Strömungsgeschwindigkeit ein, die Rieckert (22) auch direkt nachweisen konnte. Mit diesem Pharmakon zeichnet sich somit ein Ansatz für die postoperative Thromboembolieprophylaxe ab, der die Dominanz der Blutströmungsgeschwindigkeit im Rahmen der Thrombogenese berücksichtigt.
Deutsche Medizinische Wochensdsrift
griffes, der nach der Operationsdauer' kalkuliert wurde, bestehen keine nennenswerten Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe (n = 49) und der Therapiegruppe (n 57). Auch die Verteilung von Risikofaktoren, Varizen, thromboembolischer Anamnese und Diabetes mellitus wies keine ins Gewicht fallende Abweichung auf. Von den Untersuchungen blieben alle Patienten mit Osteosynthesen, Gefäßplastiken und Sympathektomien mit Operationsgebiet in Oberschenkelnahe ausgenommen, um eine Meßwertverfälschung zu vermeiden.
Tab. 1. Aufschlüsselung der Patienten Kontrollgruppe
Therapiegruppe
n
n
Patienten insgesamt
49
57
davon männlich
37
50
weiblich
12
7
davon Alter 0SO Jahre
18
20
> SO Jahre
31
37
davon '>langdauernde' Operation (>2 h)
18
23
31
34
3
8
2-6 Tage
28
27
>6Tage
18
22
9
7
Alter
akurzzeitige
Operation (< 2h) davon hospitalisiert vor Operation
ITag
darunter Risikofaktoren: Varizen, Diabetes, Thromboembolie-Anamnese
Medikation. Die Patienten der Therapiegruppe erhielten, mit dem präoperativen Tag beginnend, zweimal täglich 0,5 mg DHE intramuskulär in zwölfstündigem Rhythmus; diese Behandlung wurde über insgesamt 7 Tage fortgesetzt. In der gleichen Zeit erfolgte eine Blockade der Schilddrüse mir Natriumjodid, 100 mg/d. Meßmethode. Unmittelbar nach dem operativen Eingriff wurden J-Humanfibrinogen (Amers100 tCi heterogenes, lyophilisiertes ham-Buchler, Braunschweig) intravenös appliziert. Die Radioaktivitärsanreicherung in einem sich bildenden Thrombus kann mit Hilfe der 35-KeV-y-Strahlung des '25J extern registriert werden. Hierzu wurde nacheinander über jeweils sechs markierten Meßpositionen - zwischen dem Sprunggelenk und der Mitte des Oberschenkels - an beiden Beinen eine NaJ-Kristallsonde reproduzierbar plaziert. Die von einem Impulsfrequenzmesser-RatemererSystem (Pitman, Weybridge/Großbritannien) gemessene lmpulsrate ist proportional der Menge des lokal akkurnulierten 1OOJFibrino gens.
Patienten und Methodik Wir untersuchten insgesamt 106 allgemein-chirurgische Patienten, deren Zusammensetzung in Tabelle 1 aufgeschlüsselt ist. Die Untersuchung wurde in Form eines offenen Vergleichs vorgenommen; die Zuordnung der Probanden zu den beiden Versuchsgruppen erfolgte zufallig. Hinsichtlich Alter, Geschlecht und Schweregrad des Ein-
Nach Kalibrierung der Apparatur durch die Präkordialaktivirät auf 1000/o kann die zu bestimmende Aktivitätsansamnilung jeder einzelnen Meßstelle direkt in Prozent abgelesen werden.
' < 2 h: Herniotomien, Magenresektionen, Cholezysrektomien, Appendektomien > 2 h: Gastrektomien, Gefäßplastiken, Darmresektionen
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zo66
Buttermanu u. a.: Dihydroergotamin zur postoperativen Thromboembolieprophylaxe
Die Darstellung von Ergebnissen der Uptake-Messungen in dieser Form gestattet die Feststellung einer auf Thrombose hinweisenden Aktivitätsanreicherung entsprechend den Kriterien der international gebräuchlichen Definition einer Thrombose nach dem Radiofibrinogentest. Demnach gilt eine Thrombose als diagnostisch gesichert, wenn sich ein lokaler Anstieg des radioaktiven Fibrinogens von wenigstens 150/o und am folgenden Tag von wenigstens 20°/o nachweisen läßt, verglichen jeweils mit a) benachbarten Meßpunkten, b) dem Meßwert des vorhergehenden Tages und c) dem korrespondierenden Meßpunkt des kontralateralen Beines (9, 10, 21).
Ergebnisse Der thromboprophylaktische Effekt von DHE tritt besonders nach einem mit Hilfe des 2-I-Tests nach Kuliback und Leibler (17) durchgeführten Häufigkeitsvergleich beider Versuchsgruppen hervor. Demnach ist die Reduktion der Thrombosehäufigkeit von 34,7% in der unbehandelten Gruppe auf 8,8% in der Therapiegruppe um einen Faktor 4 statistisch hochsignifikant (Abbildung 1). Auch bei weiterer Differenzierung der Patienten nach Geschlecht, Alter und Schweregrad der Operation 2 h Operationsdauer) läßt sich unter dem Einfluß der ( prophylaktischen DHE-Behandlung ein Häuflgkeitsrückgang postoperativer Venenthrombosen um einen Faktor 2-4 zweifelsfrei belegen. Während nach »langdauernden« Operationen die Zahl der tiefen Venenthrombosen bei den behandelten Patienten immer noch um die Hälfte geringer war als in der Kontrollgruppe, ging nach »kurzzeitigen« Operationen die Thrombosehäufigkeit in allen behandelten Fällen auf Null zurück. Eine über die reine Häufigkeitsbetrachtung hinausgehende Differenzierung wurde durch eine Varianzanalyse nach einem dreifaktoriellen (»fixed«) Modell (15) erreicht. Die Tabelle 2 zeigt das Auswertungsergebnis für beide Beine getrennt. Unterschiede zwischen dem rechten
2067
und linken Bein waren nicht festzustellen. Dagegen konnten hochsignifikante Unterschiede sowohl zwischen den einzelnen Beobachtungstagen als auch den verschiedenen Meßpositionen gesichert werden. Während sich in der Therapiegruppe keine wesentlichen Veränderungen innerhalb der einzelnen Tage postoperativ abzeichneten, fand sich in der Kontrollgruppe eine eindeutige Tendenz zu größeren Differenzen in der punktuellen Aufnahme von 125J-Fibrinogen gegen Ende der Beobachtungszeit. Eine ähnliche Wechselwirkung bestand zwischen der Therapie- und Kontrollgruppe auf der einen und den einzelnen Meßpositionen auf der anderen Seite. Wiederum waren in der Therapiegruppe geringere Unterschiede nachweisbar als in der Kontrollgruppe, bei der sich besonders große Differenzen für die Positionen 3 und 4 (Mitte des Beines) ergaben. Zu gleichen Ergebnissen führte eine Varianzanalyse über die absoluten Differenzen zwischen dem rechten und linken Bein (Tabelle 3), wodurch die Aussagekraft des Definitionskriteriums c ihre Bestätigung findet. Insgesamt ist hervorzuheben, daß allein der varianzanalytische Ansatz, der sämtliche Fälle in die Betrachtung einbezieht, also Patienten mit und ohne Thrombose, eine deutliche Abgrenzung zwischen der Therapie- und Kontrollgruppe ermöglicht, die auf der unterschiedlichen Fibrinogenakkumulation in den Extremitäten beruht.
Diskussion Die Bedeutung der Hämostase als thrombogenetischen Faktors ersten Ranges wird durch die vorliegenden Ergebnisse mit DHE, die auf eine durchschnittliche Reduktion der Thromboserate um 26% hinauslaufen, erhärtet. Der antihämostatische Effekt von DHE hat wahrschein-
Tab. 2. Varianzanalyse der absoluten Differenzen zwischen den Positionen (Therapie- und Kontrollgruppe insgesamt) am rechten Bein
am linken Bein
Quelle
QS
A zwischen Therapie und Kontrollgruppe B zwischen
Beobachtungstagen
1
MQS
F
12418,98
132,08
P
QS
df
MQS
F
P
5°/o
1576,33
28
56.29
0,81
0,54
>
1053,77
28
37,63
0,54
< 0,1°/o > 5°/o > 5°/o
285311,52
4120
69,25
307082,80
4199
C zwischen benachbarten Positionen
Restvarianz
1433,77
28
51,20
innerhalb
387363,32
4120
94,02
Gesamt
427071,04
4199
QS
df
12418,98
df
= Quadratsumme Freiheitsgrade
MQS F
1°/o
5°/o
mittlere Quadratsumme
= Testgröße
50 Jahre 68
29.0
I
10.8
KT n
T
89,2
langdauernde Op.
dürfen auch nicht gleichzeitig anderen Blättem zum Abdruck angeboten werden. - Mit der Annahme des Manuskriptes erwirbt der Verlag für die Dauer der
DEUTSCHE
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gesetzlichen Schutzfrisc die ausschließliche Befugnis zur Wahrnehmung der Verwertungsrechte im Sinne der SS 15 ff. des Urheberrechtsgesetzes. Ubersetzung, Nachdruck - auch von Abbildungen - Vervielfältigung auf fotomechanischem oder ähnlichem Wege oder im Magnetton-Verfahren, Vortrag, Funk- und Fernsehsendung sowie Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen - auch auszugsweise - sind -nur mit
schriftlicher Zustimmung des Verlages gestattet. - Für den persönlichen Gebrauch dürfen von Beiträgen oder Teilen von diesen einzelne Kopien hergestellt werden. - Jede im Bereich eines gewerblichen Unternehmens hergestellte Kopie dient im Sinne von 5 54, Abs. 2 UrhG gewerblichen Zwecken und ist gebührenpflichtig. Die Gebühr beträgt DM -,40 ¡e vervielfältigte Seite. Sie wird entrichtet entweder durch Anbringen einer entsprechenden 'Wertmarke oder durch Bezahlung an die VG Wissenschaft Gmbl-l., Frankfurt a. M., Großer Hirschgraben 17/21, von der weitere Einzelheiten zu erfragen sind. - Die Aufnahme der Zeitschrift in Lesezirkel ist nicht gestattet. © Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1975 Printed in Germany
Stuttgart, 10. Oktober 1975
Nr. 41 . Jahrgang loo
Dtsch. med. Wsdsr. 100 (1975), 2065-2069 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
G. Buttermann, W. Theisinger, H. Oechsler und G. Hör Nuklearmedizinische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. H. W. Pabst) und Chirurgische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. G. Maurer) der Technischen Universität München
Die Verlangsamung des venösen Rückflusses stellt neben dem Endotheldefekt und der Hyperkoagulabilität einen der entscheidenden Faktoren der Thrombogenese dar. Das gilt besonders für operierte Patienten mit Gefäßtonusverlust infolge Allgemeinanästhesie. An 106 Patienten wurde daher mit Hilfe des Radiofibrinogentests untersucht, ob durch Applikation von Dihydroergotamin, das eine Vaso-. konstriktion speziell des venösen Gefäßschenkels bewirkt, eine Reduktion der postoperativen Thromboemboliehäufigkeit gelingt. Varianzanalysen ergaben statistisch hochsignifikante Unterschiede in der durchschnittlichen Thrombosefrequenz zwischen Therapie- (8,80/o) und Kontrollgruppe (34,7°/o). Bei Patienten mit hohem Thromboembolierisiko wurden in der Kontrollgruppe mehr als dreimal soviel Thrombosen (39,5°/o) wie in der Therapiegruppe (12,9°/o) gefunden, in Fällen mit geringem Risiko ging die Thrombosehäufigkeit von 20°/o auf Null in der Therapiegruppe zurück. Nach Meinung früherer Autoren soll sich das postoperative Thromboembolierisiko aller chirurgischen Eingriffe zwischen 0,7 und 3,5% und damit in einem Bereich bewegen, der die Wirkungsbeurteilung antithrombotischer Maßnahmen beträchtlich erschwert (Ubersicht: 25). Hinzu kommt die hohe Fehlerquote der konventionellen Diagnostik, die sich auf etwa 50% beläuft (14). Erst die Entwicklung des 125J-Fibrinogentests zur Früherkennung der Beinvenenthrombosen in ihren Vorstadien und in ihrer Manifestationsphase hat die Voraussetzung für eine breite Grundlagenforschung auf diesem Sektor geschaffen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der externen Registrierung radioaktiv markierten Fibrinogens, das sich selektiv im thrombotischen Material der Beinvenen anreichert. An der Aussagekraft des empfind-
Prevention of postoperative thrombo-embolism using a new principle of drug treatment Slowing of venous return is, in addition to endothelial damage and hypercoagulability, one of the decisive factors in the development of thrombi. This is especially so in operated patients with loss of vessel tone caused by general anaesthesia. The radiofibrinogen test was used on a group of 106 patients to check whether the administration of dihydroergotamine, which produces vasoconstriction particularly of the venous channels, can bring about a reduction in the incidence of postoperative -thrombo-embolism. There was a statistically (variance analysis) highly significant difference in the average thrombosis rate between treated (8.8°/o) and untreated (34.7°/o) patients. In patients especially at risk, the rate was more than three times as high in the untreated group (39.5°/s and 12.9°/o, respectively). In low-risk patients the rate actually dropped to zero (from 20°/o).
lichen Verfahrens besteht heute kein Zweifel mehr (7, 14). Mit seiner verfeinerten Technik ermittelten Kakkar (13) sowie Fridrich und Schmitt (8) »Trefferquoten« von 92% bei venographisch gesicherter Thrombose; die Häufigkeit falsch-negativer Urteile soll nicht mehr als 10% betragen (13). Praktisch gibt es keine Lungenembolien ohne positiven Ausfall des Radiofibrinogentests, was Kakkar an insgesamt 935 Fällen belegen konnte (12). Andererseits konnten Browse und Mitarbeiter (4) in einer Vergleichsstudie zeigen, daß in 18% aller Fälle, bei denen nach dem Radiofibrinogentest (RFT) eine Venenthrombose diagnostiziert wurde, das Lungenperfusionsszintigramm auf eine klinisch stumme Embolie hinwies. Die systematische Anwendung des Radiofibrinogentests mit seiner geringen Strahienbelastung für die jod-blok-
(2065)
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Untersuchungen über die postoperative Thromboembolieprophylaxe nach einem neuen medikamentösen Behandlungsprinzip
Bunermann u. a.: Dihydroergotamin zur postoperativen Thromboembolieprophylaxe
kierte Schilddrüse (etwa 7 rad, Ganzkörper 50 mrad [3]) eröffnet die Wirkungskontrolle eines breiten Spektrums thromboprophylaktischer Maßnahmen, wie physikalische Behandlung (Pedaltreten, Elektrostimulation, Bandagieren und Hochlagerung der unteren Extremitäten) und die Anwendung einer Reihe von Pharmaka mit unterschiedlichen Angriffspunkten. Hier seien als charakteristische Vertreter die Dextrane, Acetylsalicylsäure, Heparin in niedrigen Dosen und Hydroxychlorochin genannt (S). Der unterschiedliche Wirkungsmechanismus dieser Substanzen stellt einen weiteren Beweis für die Komplexität der Thrombogenese dar, die sich schon in der klassischen enzymologisch untermauerten Theorie, der Virchowschen Trias, widerspiegelte: Ihre Konstituenten werden von dem Gefäßwandschaden, der Strömungsverlangsamung und der Hyperkoagulabilität gebildet, die bei der Manifestation einer Thrombose zusammenkommen müssen. Ob auch ohne F.ndothel-Defekt oder -Schädigung eine Abscheidungsthrombose entstehen kann, bleibt nach wie vor eine offene Frage (2). Die Verlangsamung des venösen Rückflusses ist jedoch unzweifelhaft als einer der ausschlaggebenden Faktoren der Thrombogenese anzusehen. Der dafür ursächliche Tonusverlust während der Allgemeinanästhesie beträgt nach Clark und Cotton (6) etwa 50%. Eine daraus resultierende Verringerung der Blutströmungsgeschwindigkeit im Kapazitätssystem erleichtert die Thrombozytenaggregation und infolge lokaler Akkumulation von Gerinnungfaktoren die nachfolgende Stabilisierung der Plättchenthromben. Nach Wessler und Yin (26) sollen Störungen der Gerinnung, sei es Vermehrung plasmatischer Prokoagulationsfaktoren oder Verminderung von Gerinnungsinhibitoren, pathogenetisch nicht ohne Verlangsamung der Blutströmung wirksam werden. Auch Beneke (2) weist auf den komplementären Charakter einer trägen venösen Rezirkulation und der Gerinnungsstörung im Rahmen der Thrombogenese hin. Bisher existierte keine Möglichkeit, dem Tonusverlust der Kapazitätsgefäße medikamentös zu begegnen. Die Vasokonstriktion durch Katecholamine muß ausscheiden, weil sie den arteriellen Schenkel einbezieht. Nach umfassenden humanpharmakologischen Analysen liegt jedoch im Dihydroergotamin (DHE, Dihydergot) ein Pharmakcm vor, das eine intensive und dauerhafte Tonisierung des venösen Systems bewirkt, ohne die Durchblutungsgröße zu beeinträchtigen (22). Dieses Wirkungsspektrum schließt eine Zunahme der venösen Strömungsgeschwindigkeit ein, die Rieckert (22) auch direkt nachweisen konnte. Mit diesem Pharmakon zeichnet sich somit ein Ansatz für die postoperative Thromboembolieprophylaxe ab, der die Dominanz der Blutströmungsgeschwindigkeit im Rahmen der Thrombogenese berücksichtigt.
Deutsche Medizinische Wochensdsrift
griffes, der nach der Operationsdauer' kalkuliert wurde, bestehen keine nennenswerten Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe (n = 49) und der Therapiegruppe (n 57). Auch die Verteilung von Risikofaktoren, Varizen, thromboembolischer Anamnese und Diabetes mellitus wies keine ins Gewicht fallende Abweichung auf. Von den Untersuchungen blieben alle Patienten mit Osteosynthesen, Gefäßplastiken und Sympathektomien mit Operationsgebiet in Oberschenkelnahe ausgenommen, um eine Meßwertverfälschung zu vermeiden.
Tab. 1. Aufschlüsselung der Patienten Kontrollgruppe
Therapiegruppe
n
n
Patienten insgesamt
49
57
davon männlich
37
50
weiblich
12
7
davon Alter 0SO Jahre
18
20
> SO Jahre
31
37
davon '>langdauernde' Operation (>2 h)
18
23
31
34
3
8
2-6 Tage
28
27
>6Tage
18
22
9
7
Alter
akurzzeitige
Operation (< 2h) davon hospitalisiert vor Operation
ITag
darunter Risikofaktoren: Varizen, Diabetes, Thromboembolie-Anamnese
Medikation. Die Patienten der Therapiegruppe erhielten, mit dem präoperativen Tag beginnend, zweimal täglich 0,5 mg DHE intramuskulär in zwölfstündigem Rhythmus; diese Behandlung wurde über insgesamt 7 Tage fortgesetzt. In der gleichen Zeit erfolgte eine Blockade der Schilddrüse mir Natriumjodid, 100 mg/d. Meßmethode. Unmittelbar nach dem operativen Eingriff wurden J-Humanfibrinogen (Amers100 tCi heterogenes, lyophilisiertes ham-Buchler, Braunschweig) intravenös appliziert. Die Radioaktivitärsanreicherung in einem sich bildenden Thrombus kann mit Hilfe der 35-KeV-y-Strahlung des '25J extern registriert werden. Hierzu wurde nacheinander über jeweils sechs markierten Meßpositionen - zwischen dem Sprunggelenk und der Mitte des Oberschenkels - an beiden Beinen eine NaJ-Kristallsonde reproduzierbar plaziert. Die von einem Impulsfrequenzmesser-RatemererSystem (Pitman, Weybridge/Großbritannien) gemessene lmpulsrate ist proportional der Menge des lokal akkurnulierten 1OOJFibrino gens.
Patienten und Methodik Wir untersuchten insgesamt 106 allgemein-chirurgische Patienten, deren Zusammensetzung in Tabelle 1 aufgeschlüsselt ist. Die Untersuchung wurde in Form eines offenen Vergleichs vorgenommen; die Zuordnung der Probanden zu den beiden Versuchsgruppen erfolgte zufallig. Hinsichtlich Alter, Geschlecht und Schweregrad des Ein-
Nach Kalibrierung der Apparatur durch die Präkordialaktivirät auf 1000/o kann die zu bestimmende Aktivitätsansamnilung jeder einzelnen Meßstelle direkt in Prozent abgelesen werden.
' < 2 h: Herniotomien, Magenresektionen, Cholezysrektomien, Appendektomien > 2 h: Gastrektomien, Gefäßplastiken, Darmresektionen
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
zo66
Buttermanu u. a.: Dihydroergotamin zur postoperativen Thromboembolieprophylaxe
Die Darstellung von Ergebnissen der Uptake-Messungen in dieser Form gestattet die Feststellung einer auf Thrombose hinweisenden Aktivitätsanreicherung entsprechend den Kriterien der international gebräuchlichen Definition einer Thrombose nach dem Radiofibrinogentest. Demnach gilt eine Thrombose als diagnostisch gesichert, wenn sich ein lokaler Anstieg des radioaktiven Fibrinogens von wenigstens 150/o und am folgenden Tag von wenigstens 20°/o nachweisen läßt, verglichen jeweils mit a) benachbarten Meßpunkten, b) dem Meßwert des vorhergehenden Tages und c) dem korrespondierenden Meßpunkt des kontralateralen Beines (9, 10, 21).
Ergebnisse Der thromboprophylaktische Effekt von DHE tritt besonders nach einem mit Hilfe des 2-I-Tests nach Kuliback und Leibler (17) durchgeführten Häufigkeitsvergleich beider Versuchsgruppen hervor. Demnach ist die Reduktion der Thrombosehäufigkeit von 34,7% in der unbehandelten Gruppe auf 8,8% in der Therapiegruppe um einen Faktor 4 statistisch hochsignifikant (Abbildung 1). Auch bei weiterer Differenzierung der Patienten nach Geschlecht, Alter und Schweregrad der Operation 2 h Operationsdauer) läßt sich unter dem Einfluß der ( prophylaktischen DHE-Behandlung ein Häuflgkeitsrückgang postoperativer Venenthrombosen um einen Faktor 2-4 zweifelsfrei belegen. Während nach »langdauernden« Operationen die Zahl der tiefen Venenthrombosen bei den behandelten Patienten immer noch um die Hälfte geringer war als in der Kontrollgruppe, ging nach »kurzzeitigen« Operationen die Thrombosehäufigkeit in allen behandelten Fällen auf Null zurück. Eine über die reine Häufigkeitsbetrachtung hinausgehende Differenzierung wurde durch eine Varianzanalyse nach einem dreifaktoriellen (»fixed«) Modell (15) erreicht. Die Tabelle 2 zeigt das Auswertungsergebnis für beide Beine getrennt. Unterschiede zwischen dem rechten
2067
und linken Bein waren nicht festzustellen. Dagegen konnten hochsignifikante Unterschiede sowohl zwischen den einzelnen Beobachtungstagen als auch den verschiedenen Meßpositionen gesichert werden. Während sich in der Therapiegruppe keine wesentlichen Veränderungen innerhalb der einzelnen Tage postoperativ abzeichneten, fand sich in der Kontrollgruppe eine eindeutige Tendenz zu größeren Differenzen in der punktuellen Aufnahme von 125J-Fibrinogen gegen Ende der Beobachtungszeit. Eine ähnliche Wechselwirkung bestand zwischen der Therapie- und Kontrollgruppe auf der einen und den einzelnen Meßpositionen auf der anderen Seite. Wiederum waren in der Therapiegruppe geringere Unterschiede nachweisbar als in der Kontrollgruppe, bei der sich besonders große Differenzen für die Positionen 3 und 4 (Mitte des Beines) ergaben. Zu gleichen Ergebnissen führte eine Varianzanalyse über die absoluten Differenzen zwischen dem rechten und linken Bein (Tabelle 3), wodurch die Aussagekraft des Definitionskriteriums c ihre Bestätigung findet. Insgesamt ist hervorzuheben, daß allein der varianzanalytische Ansatz, der sämtliche Fälle in die Betrachtung einbezieht, also Patienten mit und ohne Thrombose, eine deutliche Abgrenzung zwischen der Therapie- und Kontrollgruppe ermöglicht, die auf der unterschiedlichen Fibrinogenakkumulation in den Extremitäten beruht.
Diskussion Die Bedeutung der Hämostase als thrombogenetischen Faktors ersten Ranges wird durch die vorliegenden Ergebnisse mit DHE, die auf eine durchschnittliche Reduktion der Thromboserate um 26% hinauslaufen, erhärtet. Der antihämostatische Effekt von DHE hat wahrschein-
Tab. 2. Varianzanalyse der absoluten Differenzen zwischen den Positionen (Therapie- und Kontrollgruppe insgesamt) am rechten Bein
am linken Bein
Quelle
QS
A zwischen Therapie und Kontrollgruppe B zwischen
Beobachtungstagen
1
MQS
F
12418,98
132,08
P
QS
df
MQS
F
P
5°/o
1576,33
28
56.29
0,81
0,54
>
1053,77
28
37,63
0,54
< 0,1°/o > 5°/o > 5°/o
285311,52
4120
69,25
307082,80
4199
C zwischen benachbarten Positionen
Restvarianz
1433,77
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51,20
innerhalb
387363,32
4120
94,02
Gesamt
427071,04
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QS
df
12418,98
df
= Quadratsumme Freiheitsgrade
MQS F
1°/o
5°/o
mittlere Quadratsumme
= Testgröße
50 Jahre 68
29.0
I
10.8
KT n
T
89,2
langdauernde Op.
