Urologia 2014 ; 81 ( 2 ): 88-92
DOI: 10.5301/uro.5000075
REVIEW
Focus on
Prevenzione della nefrolitiasi: una review Pietro Manuel Ferraro, Gianmarco Lombardi, Giovanni Gambaro Divisione di Nefrologia e Dialisi, Dipartimento di Scienze Mediche, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma - Italy
Prevention of nephrolithiasis: a review Nephrolithiasis is a very common condition, with a prevalence of about 8% in the general population. Genetic as well as environmental factors are thought to contribute to its pathogenesis. Environmental and especially dietary factors are important in primary as well as in secondary prevention. We review the relevant literature of factors associated with an increased risk of stones that might be object of medical prevention for nephrolithiasis. Key words: Kidney stones, Prevention, Diet, Recurrence Parole chiave: Nefrolitiasi, Prevenzione, Nutrizione, Recidive Accepted: May 22, 2014
INTRODUZIONE Lo sviluppo della nefrolitiasi è un processo multifattoriale, complesso e poco chiaro. La prevalenza della nefrolitiasi varia in base a età, razza, sesso e area geografica, con tassi riportati dell’8% in Italia, dell’1-5% in Asia, del 13% in Nord America, del 4% in Argentina, del 5.5% in Messico e del 20% in Arabia Saudita (1-3). L’incidenza e la prevalenza della nefrolitiasi sono in progressivo incremento. Registri epidemiologici evidenziano, negli Stati Uniti, un raddoppio della prevalenza complessiva di calcolosi negli ultimi trent’anni (4, 5). Uno dei maggiori problemi di questa patologia è l’elevato tasso di ricorrenza con un’incidenza del 50% dei pazienti a 5 anni (6). A causa della prevalenza e della tendenza a recidivare di questa patologia, l’impatto economico che ne deriva è sostanziale: i costi annuali della diagnosi e della terapia (medica e/o chirurgica), diretti e indiretti, hanno superato, negli Stati Uniti, i 4.5 miliardi di dollari (7, 8). Ne consegue l’importanza che un approccio preventivo può giocare in termini medici, economici e sociali nella gestione di questa patologia. La formazione di calcoli renali è secondaria a fattori genetici e ambientali (9). Tra questi ultimi, vari e complessi, 88
i fattori dietetici giocano un ruolo primario. Consideriamo di seguito le evidenze in merito a potenziali strategie di prevenzione primaria e secondaria.
PREVENZIONE PRIMARIA La prevenzione primaria della calcolosi urinaria ruota intorno alla conoscenza dei fattori di rischio della nefrolitiasi e a misure finalizzate a prevenirne l’insorgenza.
Fattori dietetici L’alimentazione gioca un ruolo importante nella formazione di calcoli renali. L’ossalato è il componente dell’80% circa dei calcoli di calcio (10). Malgrado ciò, la relazione tra dieta ad alto contenuto di ossalato e rischio di calcolosi renale rimane ancora poco chiara. Uno studio osservazionale del 2007 descrive una debole associazione tra intake di ossalato e rischio di incidenza di calcoli renali con un lieve incremento nella popolazione a maggior apporto. Il lavoro, tuttavia, non manca di segnalare un rischio maggiore nella popolazione a consensuale ridotto introito di calcio alimentare (11).
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Ferraro et al
Una dieta a basso apporto di calcio è ormai un riconosciuto fattore di rischio per lo sviluppo di calcoli. La prima evidenza in tal senso è stata prodotta nel 1993, con uno studio prospettico che descriveva un’associazione inversa tra introito di calcio e sviluppo di calcoli, con una riduzione del 44% del rischio di nefrolitiasi nel quintile a più alto apporto di calcio (12). Lavori successivi hanno confermato tale evidenza (12-14). Poco chiaro è, invece, il ruolo che le proteine animali svolgono nella prevenzione primaria della calcolosi renale. Studi osservazionali hanno riportato risultati discordanti in termini di incidenza di calcoli renali in soggetti senza storia di calcolosi renale (12, 15). Altrettanto poco nota è l’associazione tra potassio, magnesio e calcolosi renale. Sebbene alcuni studi osservazionali abbiano descritto un aumentato rischio di calcolosi in soggetti con aumentato intake di potassio (12-14), altri lavori non hanno trovato un’associazione significativa (15). Allo stesso modo, complessi vitaminici del gruppo B e vitamina C oggetto di ricerca nel rischio di calcolosi hanno riportato risultati ancora poco chiari (16). È stata osservata inoltre una relazione inversa tra fitati introdotti con la dieta e rischio di calcoli renali. In uno studio osservazionale prospettico, l’apporto dietetico di fitati comportava una riduzione del rischio di sviluppare calcoli del 37% nel quintile più elevato (15). Questi dati confermano le evidenze provenienti da modelli animali in cui la somministrazione di acido fitico riduceva il numero di calcificazioni papillari (17). Tra gli altri fattori alimentari studiati, il consumo di zuccheri semplici è invece associato a un aumentato rischio di calcolosi, verosimilmente attraverso la nota azione di aumento dell’escrezione urinaria di calcio (15, 18, 19). Assodato è inoltre il ruolo che un’adeguata idratazione gioca nella prevenzione primaria della calcolosi renale, agendo tramite una riduzione della sovrassaturazione delle urine per sali litogeni. Diversi studi osservazionali riportano una forte associazione tra aumentato apporto di liquidi e ridotta incidenza di nefrolitiasi (14, 15, 18). Non tutte le bevande sembrano però avere un effetto benefico sul rischio di formazione di calcoli: un recente studio epidemiologico condotto su circa 200.000 soggetti dimostrava infatti una riduzione significativa del rischio di nefrolitiasi associato a un maggior consumo di tè, caffè, birra e vino, mentre un elevato consumo di bevande zuccherate aumentava il rischio (20).
Infine, uno studio osservazionale ha dimostrato come l’aderenza a una dieta ricca di frutta e vegetali, con un adeguato apporto di latticini e un basso consumo di proteine animali, riducesse significativamente il rischio di un primo evento di calcolosi (21).
Stile di vita L’obesità contribuisce in maniera importante al rischio di calcolosi renale. Uno studio prospettico del 2005 sottolinea l’associazione inversa che lega massa corporea e incremento ponderale con il rischio di calcolosi renale. Tra i partecipanti di sesso maschile, un BMI superiore a 30 era associato con un rischio del 33% più alto di formare calcoli rispetto a soggetti con BMI tra 21 e 22.9, mentre tale rischio saliva al 109% nelle partecipanti di sesso femminile (22). Un altro recente studio ha confermato l’associazione tra BMI e calcolosi e ha inoltre suggerito che l’attività fisica sia un fattore protettivo, indipendentemente dai livelli di BMI (23).
PREVENZIONE SECONDARIA Fattori dietetici Al momento attuale non ci sono ancora studi randomizzati che abbiano valutato l’impatto isolato dell’introito dietetico di calcio, sodio, proteine, ossalato o purine sulla ricorrenza della calcolosi renale. Trial randomizzati hanno riportato risultati equivoci sul ruolo di diete combinate nella prevenzione secondaria di litiasi urinaria. Uno studio del 1996 non ha rilevato vantaggi sostanziali di una dieta ipoproteica, a basso contenuto di purine, rispetto al solo apporto di fluidi (24). L’unico trial controllato con esito positivo sulla dieta ha randomizzato soggetti con ipercalciuria e calcoli renali ricorrenti a due diversi regimi (ridotto vs normale introito di calcio). A 5 anni, nel gruppo con maggiore apporto calcico, poco sale e minore apporto di proteine, è stata ottenuta una riduzione della ricorrenza di litiasi del 50% circa rispetto al gruppo con dieta a minore apporto calcico. Il meccanismo putativo alla base di tali risultati sembrerebbe essere la capacità del calcio ingerito di ridurre l’ossaluria, mentre la restrizione di sodio limiterebbe la calciuria, sebbene non possa essere escluso un ruolo benefico della restrizione proteica e sodica indipendente dalla supple-
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Prevenzione della nefrolitiasi
mentazione di calcio (25). Il ridotto apporto di sodio (25) o di ossalato (26) in diete combinate è stato associato a una minore incidenza di recidive litiasiche. Un trial clinico randomizzato del 2008 non ha mostrato vantaggi di un aumentato apporto di fibre o di un ridotto introito proteico sulla ricorrenza della nefrolitiasi (27). Un solo trial randomizzato controllato ha riportato un beneficio dell’aumentato apporto idrico sulla litiasi urinaria. In questo studio, pazienti con calcoli di calcio venivano randomizzati in due gruppi, in uno dei quali veniva consigliato un maggiore apporto di liquidi. In questo gruppo, rispetto al braccio di controllo, veniva descritta una riduzione del 63% di ricorrenza della nefrolitiasi (28). Un ampio trial randomizzato condotto su oltre mille pazienti ha sottolineato l’influenza di bevande zuccherate sulla recidiva di nefrolitiasi, dimostrando una significativa riduzione del 17% del rischio di malattia a 3 anni in pazienti con un minore introito di bevande zuccherate (29).
CONCLUSIONE La nefrolitiasi è ormai considerata, per la sua elevata frequenza e per la sua tendenza all’aumento, come un importante problema di salute pubblica. L’importanza di strategie di prevenzione primaria in questo ambito è sottolineata ulteriormente dalle evidenze che legano la nefrolitiasi allo sviluppo di patologie severe come ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza renale ed eventi coronarici (33-36). In ambito di prevenzione primaria, le evidenze disponibili suggeriscono che una dieta con un buon apporto di frutta fresca, verdura e latticini e un ridotto apporto di proteine animali e zuccheri semplici sia efficace nel ridurre il rischio di sviluppare calcoli, unitamente a un’adeguata idratazione e al mantenimento di un sano peso corporeo. In ambito di prevenzione secondaria, le stesse considerazioni possono essere affiancate da approcci dietetici e farmacologici ritagliati sulla base delle eventuali anomalie metaboliche presentate dal paziente e della composizione dei calcoli.
Approcci farmacologici Una sintesi quantitativa delle evidenze circa l’efficacia di diversi approcci farmacologici sulla riduzione delle recidive di nefrolitiasi è stata pubblicata recentemente (30). In questo studio, la meta-analisi di trial clinici che indagavano sull’efficacia dei tiazidici ha dimostrato che questa classe di farmaci riduce il rischio di recidive del 48% rispetto a placebo o ad approcci dietetici. I tiazidici hanno un noto effetto di riduzione dell’escrezione urinaria di calcio, con meccanismi ancora non del tutto chiariti (31). Ancora maggiore risultava l’efficacia del trattamento con sali di citrato, la cui somministrazione riduceva globalmente il rischio di recidive del 75%. Gli effetti favorevoli del citrato di potassio sul rischio di calcolosi sono molteplici, inclusi le variazioni del pH urinario che riducono l’escrezione renale di calcio e la precipitazione di sali di acido urico e l’aumento dell’escrezione di citrato che inibisce il processo di cristallizzazione. Altro farmaco che mostrava un effetto benefico sul rischio di calcolosi era l’allopurinolo, la cui somministrazione determinava una riduzione del 41% delle recidive. Il meccanismo d’azione dell’allopurinolo nella nefrolitiasi calcica è dibattuto, ma la sua azione benefica è probabilmente legata alla riduzione dell’effetto di “salting out”, che si verifica nel corso della nefrolitiasi calcica iperuricosurica (32). 90
RIASSUNTO La nefrolitiasi è una condizione frequente, con una prevalenza stimata nella popolazione generale pari a circa l’8%. Fattori genetici e ambientali contribuiscono alla sua patogenesi. I fattori ambientali e, in particolar modo, dietetici sono importanti nell’ambito della prevenzione primaria e secondaria. Rivediamo i dati disponibili in letteratura sui fattori implicati nella nefrolitiasi che sono potenziale oggetto di prevenzione medica della nefrolitiasi.
Disclaimers
Informed consent: The manuscript does not report the results of an experimental investigation on human subjects.
Financial support: The authors declare they have received no financial support for the study or the preparation of the manuscript.
Conflict of interest: The authors have no proprietary interest with regard to this article.
Meeting presentation: No.
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Ferraro et al
Indirizzo degli Autori: Dr. Pietro Manuel Ferraro Divisione di Nefrologia e Dialisi Dipartimento di Scienze Mediche Università Cattolica del Sacro Cuore Via G. Moscati 31 00168 Roma, Italy [email protected]
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Prevenzione della nefrolitiasi
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Prevenzione della nefrolitiasi: una review Pietro Manuel Ferraro, Gianmarco Lombardi, Giovanni Gambaro Divisione di Nefrologia e Dialisi, Dipartimento di Scienze Mediche, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma - Italy
Prevention of nephrolithiasis: a review Nephrolithiasis is a very common condition, with a prevalence of about 8% in the general population. Genetic as well as environmental factors are thought to contribute to its pathogenesis. Environmental and especially dietary factors are important in primary as well as in secondary prevention. We review the relevant literature of factors associated with an increased risk of stones that might be object of medical prevention for nephrolithiasis. Key words: Kidney stones, Prevention, Diet, Recurrence Parole chiave: Nefrolitiasi, Prevenzione, Nutrizione, Recidive Accepted: May 22, 2014
INTRODUZIONE Lo sviluppo della nefrolitiasi è un processo multifattoriale, complesso e poco chiaro. La prevalenza della nefrolitiasi varia in base a età, razza, sesso e area geografica, con tassi riportati dell’8% in Italia, dell’1-5% in Asia, del 13% in Nord America, del 4% in Argentina, del 5.5% in Messico e del 20% in Arabia Saudita (1-3). L’incidenza e la prevalenza della nefrolitiasi sono in progressivo incremento. Registri epidemiologici evidenziano, negli Stati Uniti, un raddoppio della prevalenza complessiva di calcolosi negli ultimi trent’anni (4, 5). Uno dei maggiori problemi di questa patologia è l’elevato tasso di ricorrenza con un’incidenza del 50% dei pazienti a 5 anni (6). A causa della prevalenza e della tendenza a recidivare di questa patologia, l’impatto economico che ne deriva è sostanziale: i costi annuali della diagnosi e della terapia (medica e/o chirurgica), diretti e indiretti, hanno superato, negli Stati Uniti, i 4.5 miliardi di dollari (7, 8). Ne consegue l’importanza che un approccio preventivo può giocare in termini medici, economici e sociali nella gestione di questa patologia. La formazione di calcoli renali è secondaria a fattori genetici e ambientali (9). Tra questi ultimi, vari e complessi, 88
i fattori dietetici giocano un ruolo primario. Consideriamo di seguito le evidenze in merito a potenziali strategie di prevenzione primaria e secondaria.
PREVENZIONE PRIMARIA La prevenzione primaria della calcolosi urinaria ruota intorno alla conoscenza dei fattori di rischio della nefrolitiasi e a misure finalizzate a prevenirne l’insorgenza.
Fattori dietetici L’alimentazione gioca un ruolo importante nella formazione di calcoli renali. L’ossalato è il componente dell’80% circa dei calcoli di calcio (10). Malgrado ciò, la relazione tra dieta ad alto contenuto di ossalato e rischio di calcolosi renale rimane ancora poco chiara. Uno studio osservazionale del 2007 descrive una debole associazione tra intake di ossalato e rischio di incidenza di calcoli renali con un lieve incremento nella popolazione a maggior apporto. Il lavoro, tuttavia, non manca di segnalare un rischio maggiore nella popolazione a consensuale ridotto introito di calcio alimentare (11).
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Una dieta a basso apporto di calcio è ormai un riconosciuto fattore di rischio per lo sviluppo di calcoli. La prima evidenza in tal senso è stata prodotta nel 1993, con uno studio prospettico che descriveva un’associazione inversa tra introito di calcio e sviluppo di calcoli, con una riduzione del 44% del rischio di nefrolitiasi nel quintile a più alto apporto di calcio (12). Lavori successivi hanno confermato tale evidenza (12-14). Poco chiaro è, invece, il ruolo che le proteine animali svolgono nella prevenzione primaria della calcolosi renale. Studi osservazionali hanno riportato risultati discordanti in termini di incidenza di calcoli renali in soggetti senza storia di calcolosi renale (12, 15). Altrettanto poco nota è l’associazione tra potassio, magnesio e calcolosi renale. Sebbene alcuni studi osservazionali abbiano descritto un aumentato rischio di calcolosi in soggetti con aumentato intake di potassio (12-14), altri lavori non hanno trovato un’associazione significativa (15). Allo stesso modo, complessi vitaminici del gruppo B e vitamina C oggetto di ricerca nel rischio di calcolosi hanno riportato risultati ancora poco chiari (16). È stata osservata inoltre una relazione inversa tra fitati introdotti con la dieta e rischio di calcoli renali. In uno studio osservazionale prospettico, l’apporto dietetico di fitati comportava una riduzione del rischio di sviluppare calcoli del 37% nel quintile più elevato (15). Questi dati confermano le evidenze provenienti da modelli animali in cui la somministrazione di acido fitico riduceva il numero di calcificazioni papillari (17). Tra gli altri fattori alimentari studiati, il consumo di zuccheri semplici è invece associato a un aumentato rischio di calcolosi, verosimilmente attraverso la nota azione di aumento dell’escrezione urinaria di calcio (15, 18, 19). Assodato è inoltre il ruolo che un’adeguata idratazione gioca nella prevenzione primaria della calcolosi renale, agendo tramite una riduzione della sovrassaturazione delle urine per sali litogeni. Diversi studi osservazionali riportano una forte associazione tra aumentato apporto di liquidi e ridotta incidenza di nefrolitiasi (14, 15, 18). Non tutte le bevande sembrano però avere un effetto benefico sul rischio di formazione di calcoli: un recente studio epidemiologico condotto su circa 200.000 soggetti dimostrava infatti una riduzione significativa del rischio di nefrolitiasi associato a un maggior consumo di tè, caffè, birra e vino, mentre un elevato consumo di bevande zuccherate aumentava il rischio (20).
Infine, uno studio osservazionale ha dimostrato come l’aderenza a una dieta ricca di frutta e vegetali, con un adeguato apporto di latticini e un basso consumo di proteine animali, riducesse significativamente il rischio di un primo evento di calcolosi (21).
Stile di vita L’obesità contribuisce in maniera importante al rischio di calcolosi renale. Uno studio prospettico del 2005 sottolinea l’associazione inversa che lega massa corporea e incremento ponderale con il rischio di calcolosi renale. Tra i partecipanti di sesso maschile, un BMI superiore a 30 era associato con un rischio del 33% più alto di formare calcoli rispetto a soggetti con BMI tra 21 e 22.9, mentre tale rischio saliva al 109% nelle partecipanti di sesso femminile (22). Un altro recente studio ha confermato l’associazione tra BMI e calcolosi e ha inoltre suggerito che l’attività fisica sia un fattore protettivo, indipendentemente dai livelli di BMI (23).
PREVENZIONE SECONDARIA Fattori dietetici Al momento attuale non ci sono ancora studi randomizzati che abbiano valutato l’impatto isolato dell’introito dietetico di calcio, sodio, proteine, ossalato o purine sulla ricorrenza della calcolosi renale. Trial randomizzati hanno riportato risultati equivoci sul ruolo di diete combinate nella prevenzione secondaria di litiasi urinaria. Uno studio del 1996 non ha rilevato vantaggi sostanziali di una dieta ipoproteica, a basso contenuto di purine, rispetto al solo apporto di fluidi (24). L’unico trial controllato con esito positivo sulla dieta ha randomizzato soggetti con ipercalciuria e calcoli renali ricorrenti a due diversi regimi (ridotto vs normale introito di calcio). A 5 anni, nel gruppo con maggiore apporto calcico, poco sale e minore apporto di proteine, è stata ottenuta una riduzione della ricorrenza di litiasi del 50% circa rispetto al gruppo con dieta a minore apporto calcico. Il meccanismo putativo alla base di tali risultati sembrerebbe essere la capacità del calcio ingerito di ridurre l’ossaluria, mentre la restrizione di sodio limiterebbe la calciuria, sebbene non possa essere escluso un ruolo benefico della restrizione proteica e sodica indipendente dalla supple-
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mentazione di calcio (25). Il ridotto apporto di sodio (25) o di ossalato (26) in diete combinate è stato associato a una minore incidenza di recidive litiasiche. Un trial clinico randomizzato del 2008 non ha mostrato vantaggi di un aumentato apporto di fibre o di un ridotto introito proteico sulla ricorrenza della nefrolitiasi (27). Un solo trial randomizzato controllato ha riportato un beneficio dell’aumentato apporto idrico sulla litiasi urinaria. In questo studio, pazienti con calcoli di calcio venivano randomizzati in due gruppi, in uno dei quali veniva consigliato un maggiore apporto di liquidi. In questo gruppo, rispetto al braccio di controllo, veniva descritta una riduzione del 63% di ricorrenza della nefrolitiasi (28). Un ampio trial randomizzato condotto su oltre mille pazienti ha sottolineato l’influenza di bevande zuccherate sulla recidiva di nefrolitiasi, dimostrando una significativa riduzione del 17% del rischio di malattia a 3 anni in pazienti con un minore introito di bevande zuccherate (29).
CONCLUSIONE La nefrolitiasi è ormai considerata, per la sua elevata frequenza e per la sua tendenza all’aumento, come un importante problema di salute pubblica. L’importanza di strategie di prevenzione primaria in questo ambito è sottolineata ulteriormente dalle evidenze che legano la nefrolitiasi allo sviluppo di patologie severe come ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza renale ed eventi coronarici (33-36). In ambito di prevenzione primaria, le evidenze disponibili suggeriscono che una dieta con un buon apporto di frutta fresca, verdura e latticini e un ridotto apporto di proteine animali e zuccheri semplici sia efficace nel ridurre il rischio di sviluppare calcoli, unitamente a un’adeguata idratazione e al mantenimento di un sano peso corporeo. In ambito di prevenzione secondaria, le stesse considerazioni possono essere affiancate da approcci dietetici e farmacologici ritagliati sulla base delle eventuali anomalie metaboliche presentate dal paziente e della composizione dei calcoli.
Approcci farmacologici Una sintesi quantitativa delle evidenze circa l’efficacia di diversi approcci farmacologici sulla riduzione delle recidive di nefrolitiasi è stata pubblicata recentemente (30). In questo studio, la meta-analisi di trial clinici che indagavano sull’efficacia dei tiazidici ha dimostrato che questa classe di farmaci riduce il rischio di recidive del 48% rispetto a placebo o ad approcci dietetici. I tiazidici hanno un noto effetto di riduzione dell’escrezione urinaria di calcio, con meccanismi ancora non del tutto chiariti (31). Ancora maggiore risultava l’efficacia del trattamento con sali di citrato, la cui somministrazione riduceva globalmente il rischio di recidive del 75%. Gli effetti favorevoli del citrato di potassio sul rischio di calcolosi sono molteplici, inclusi le variazioni del pH urinario che riducono l’escrezione renale di calcio e la precipitazione di sali di acido urico e l’aumento dell’escrezione di citrato che inibisce il processo di cristallizzazione. Altro farmaco che mostrava un effetto benefico sul rischio di calcolosi era l’allopurinolo, la cui somministrazione determinava una riduzione del 41% delle recidive. Il meccanismo d’azione dell’allopurinolo nella nefrolitiasi calcica è dibattuto, ma la sua azione benefica è probabilmente legata alla riduzione dell’effetto di “salting out”, che si verifica nel corso della nefrolitiasi calcica iperuricosurica (32). 90
RIASSUNTO La nefrolitiasi è una condizione frequente, con una prevalenza stimata nella popolazione generale pari a circa l’8%. Fattori genetici e ambientali contribuiscono alla sua patogenesi. I fattori ambientali e, in particolar modo, dietetici sono importanti nell’ambito della prevenzione primaria e secondaria. Rivediamo i dati disponibili in letteratura sui fattori implicati nella nefrolitiasi che sono potenziale oggetto di prevenzione medica della nefrolitiasi.
Disclaimers
Informed consent: The manuscript does not report the results of an experimental investigation on human subjects.
Financial support: The authors declare they have received no financial support for the study or the preparation of the manuscript.
Conflict of interest: The authors have no proprietary interest with regard to this article.
Meeting presentation: No.
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Ferraro et al
Indirizzo degli Autori: Dr. Pietro Manuel Ferraro Divisione di Nefrologia e Dialisi Dipartimento di Scienze Mediche Università Cattolica del Sacro Cuore Via G. Moscati 31 00168 Roma, Italy [email protected]
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