Med Clin (Barc). 2014;142(11):512–514
www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisio´n
Profilaxis de la encefalopatı´a hepa´tica Rosa M. Morillas *, Marga Sala y Ramon Planas Unidad de Hepatologı´a, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espan˜a Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Enfermedades Hepa´ticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 19 de julio de 2013 Aceptado el 14 de noviembre de 2013 On-line el 28 de enero de 2014
La encefalopatı´a hepa´tica (EH) es una complicacio´n frecuente de la cirrosis, con un gran impacto social, que deteriora la calidad de vida del paciente y se considera un signo de enfermedad hepa´tica avanzada y, por tanto, una indicacio´n clı´nica para la evaluacio´n de trasplante hepa´tico. Los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un elevado riesgo de recurrencia, por lo que una vez superado el episodio de EH se recomienda el control y la prevencio´n de factores precipitantes (hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana esponta´nea, uso de los diure´ticos con precaucio´n, evitar medicacio´n depresora del sistema nervioso), la administracio´n continuada de disaca´ridos no absorbibles, como lactitol o lactulosa, o de antibio´ticos poco o no absorbibles como rifaximina, y la valoracio´n de la necesidad de un trasplante hepa´tico, dado que la presencia de un episodio de EH conlleva un mal prono´stico en la cirrosis. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. ß 2013 Elsevier Espan
Palabras clave: Encefalopatı´a hepa´tica Prevencio´n Cirrosis descompensada
Prevention of hepatic encephalopathy A B S T R A C T
Keywords: Hepatic encephalopathy Prevention Decompensated cirrhosis
Hepatic encephalopathy (HE) is a frequent complication of cirrhosis which, in addition to producing a great social impact, deteriorates the quality of life of patients and is considered a sign of advanced liver disease and therefore a clinical indication for liver transplant evaluation. Patients who have had episodes of HE have a high risk of recurrence. Thus, after the HE episode resolves, it is recommended: control and prevention of precipitating factors (gastrointestinal bleeding, spontaneous bacterial peritonitis, use of diuretics with caution, avoid nervous system depressant medications), continued administration of non-absorbable disaccharides such as lactulose or lactitol, few or non-absorbable antibiotics such as rifaximin and assess the need for a liver transplant as the presence of a HE episode carries a poor prognosis in cirrhosis. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n
Prono´stico
La encefalopatı´a hepa´tica (EH) es una complicacio´n frecuente de la cirrosis, con un gran impacto social, que deteriora la calidad de vida del paciente y se considera un signo de enfermedad hepa´tica avanzada y, por tanto, una indicacio´n clı´nica para la evaluacio´n de trasplante hepa´tico. La EH puede definirse como un sı´ndrome complejo de alteraciones neuropsiquia´tricas que acontece en pacientes con insuficiencia hepa´tica y/o derivacio´n sanguı´nea portosiste´mica despue´s de la exclusio´n de otras enfermedades cerebrales.
Aunque la verdadera incidencia y prevalencia de EH es difı´cil de establecer por diferentes motivos (estudios escasos, diferentes etiologı´as y formas clı´nicas, etc.), la mayor parte de los pacientes con cirrosis van a desarrollar algu´n grado de EH a lo largo de su vida, de tal forma que el 30-45% de los pacientes con cirrosis presentan un episodio de EH clı´nica, calcula´ndose un riesgo anual de un 20%. En los pacientes portadores de derivacio´n portosiste´mica percuta´nea intrahepa´tica (DPPI) dicho porcentaje puede variar entre el 10 y el 50%. La aparicio´n de EH es un indicador de mal prono´stico. En efecto, la probabilidad de supervivencia libre de trasplante despue´s del primer episodio de EH aguda es solo ˜ o y del 23% a los 3 an ˜ os. del 42% al an
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (R.M. Morillas).
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.027
R.M. Morillas et al / Med Clin (Barc). 2014;142(11):512–514
Patogenia La patogenia de la EH no es del todo conocida, aunque un tema central de todas las hipo´tesis actuales es que el acu´mulo de amonio, predominantemente obtenido del intestino, desempen˜a un papel importante1. En pacientes con cirrosis, este acu´mulo de amonio resulta principalmente del empeoramiento del aclaramiento hepa´tico a causa de la insuficiencia hepa´tica o de la existencia de derivaciones portosiste´micas. Otras toxinas derivadas del intestino, como las sustancias semejantes a las benzodiacepinas, los a´cidos grasos de cadena corta y media, los fenoles, los mercaptanos y el manganeso pueden interaccionar con el amonı´aco para exacerbar cambios neuroquı´micos. Se considera que las alteraciones del sistema nervioso central son secundarias a los efectos del amonio, que se acumula en el organismo como consecuencia de la insuficiencia hepa´tica. La flora intestinal, especialmente las especies que contienen ureasa, como Klebsiella y Proteus, son una fuente importante de amonı´aco en los humanos. Adema´s, la deaminacio´n de la glutamina en la mucosa del intestino delgado y, en una menor medida, la sı´ntesis renal y del mu´sculo tambie´n contribuyen a la produccio´n de amonio. Adema´s, es probable que un efecto sine´rgico de la inflamacio´n tambie´n contribuya en provocar EH. Neuropatolo´gicamente, la EH en la cirrosis se caracteriza ma´s por cambios astrocı´ticos que neuronales. En efecto, se ha observado en pacientes cirro´ticos que han fallecido en coma hepa´tico que presentan una alteracio´n astrocitaria, conocida como astrocitosis Alzheimer tipo II, lo que ha permitido formular una nueva hipo´tesis fisiopatolo´gica enfatizando el papel del edema cerebral de bajo grado en la patogenia de la EH. De acuerdo con este modelo teo´rico, la entrada del amonio en el cerebro producirı´a un aumento de glutamina. Esta alteracio´n en los osmolitos orga´nicos ocasionarı´a, en una fase inicial, un edema astrocitario leve o de bajo grado, adema´s de un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefa´lica y alteraciones en los neurotransmisores y en el metabolismo del gluco´geno, que serı´an los responsables finales de la aparicio´n de EH2. Factores precipitantes La mayor parte de los episodios de EH van a estar relacionados con la presencia de algu´n factor precipitante. La importancia de identificar dichos factores tiene una doble vertiente. Por un lado, los sı´ntomas de la EH no mejorara´n hasta resolver la causa que la ha provocado; por otro lado, la presencia de EH debe despertar siempre la sospecha de una complicacio´n grave subyacente que permanece oculta o enmascarada por el deterioro de la conciencia y las limitaciones de comunicacio´n con el paciente. Por todo ello, la bu´squeda de factores precipitantes se debe hacer de manera sistema´tica cuando exista un episodio de EH1,3. Si bien la identificacio´n y correccio´n del factor precipitante es fundamental, en una proporcio´n significativa de casos de EH aguda (entre 25-30%) no es posible identificar ninguno, a pesar de una bu´squeda intencionada. Adema´s, los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un elevado riesgo de recurrencia, por lo que en estos casos tambie´n es preciso el control y prevencio´n de los factores precipitantes. Existe una lista larga de factores precipitantes de EH (tabla 1), entre los que destacan 3 de ellos al representar casi el 90% de los factores asociados con EH: la hemorragia digestiva, la presencia de infecciones y el uso de diure´ticos. Teniendo en cuenta que las infecciones son muy frecuentemente causa de EH en el cirro´tico, hay que buscarlas siempre ante un episodio de EH sin causa precipitante evidente, y empezar tratamiento antibio´tico empı´rico, debiendo hacer cultivos ante la mı´nima sospecha.
513
Tabla 1 Factores precipitantes de encefalopatı´a hepa´tica Hemorragia digestiva Infecciones bacterianas Insuficiencia renal (deshidratacio´n por diure´ticos) Trastornos hidroelectrolı´ticos: hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis metabo´lica ˜ imiento Estren Ingesta proteica exagerada Uso de sustancias depresoras del sistema nervioso (por ejemplo, benzodiacepinas) Deterioro agudo de la funcio´n hepa´tica en un paciente cirro´tico (acute-onchronic) despue´s de una hemorragia digestiva, infeccio´n bacteriana, hepatitis ˜ adida, cirugı´a, etc. alcoho´lica sobrean Desconocidos en un 25-30% de los casos
Tratamiento preventivo una vez superado el episodio de encefalopatı´a hepa´tica Los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un elevado riesgo de recurrencia (tabla 2). En estos casos es preciso: 1 El control y la prevencio´n de factores precipitantes. Deben instaurarse medidas de prevencio´n de la hemorragia digestiva y peritonitis bacteriana esponta´nea en los casos en que este´ indicado. Se recomienda utilizar los diure´ticos con precaucio´n y evitar medicacio´n depresora del sistema nervioso. Tambie´n es recomendable evitar los tratamientos que aumenten la derivacio´n de sangre portosiste´mica (DPPI, anastomosis portosiste´micas). 2 La administracio´n continuada de disaca´ridos o de antibio´ticos no absorbibles. Lactulosa y lactitol por vı´a oral y/o con enemas son el tratamiento ma´s utilizado en la EH, a pesar de que hasta recientemente ha habido evidencias de´biles sobre su eficacia4. A ˜ ade una acidificacio´n del colon, con paso su efecto cata´rtico se an neto de amonio a la luz intestinal e incorporacio´n de este en ciertas cepas bacterianas. Todo eso resulta en una disminucio´n de la amoniemia. A pesar de la amplia impresio´n clı´nica de que este tratamiento es eficaz, una evaluacio´n crı´tica de los estudios ma´s relevantes publicados desde 1969 hasta marzo de 2003 cuestiono´ la validez terape´utica de los disaca´ridos no absorbibles. Un metaana´lisis concluyo´ que no existı´an evidencias cientı´ficas suficientes de que los disaca´ridos no absorbibles (lactulosa y lactitol) tengan efectos beneficiosos, ponie´ndose de manifiesto la necesidad de estudios ˜ ados para poder evaluar la eficacia de este tratamejor disen miento4. Sin embargo, a pesar del limitado nu´mero de estudios terape´uticos, existe una amplia experiencia clı´nica y preclı´nica que ha avalado que diversas sociedades me´dicas hayan realizado recomendaciones terape´uticas sobre estos fa´rmacos. Recientemente se ha evaluado la eficacia de lactulosa en la prevencio´n de episodios recurrentes de EH en un estudio de Sharma et al.5, y durante el perı´odo de seguimiento, significativamente menos pacientes en el grupo de lactulosa que en el grupo placebo tenı´an un episodio recurrente de EH clı´nica. Por tanto, en la pra´ctica clı´nica se aconseja la administracio´n de lactitol, 20 ml/8 h por vı´a
Tabla 2 Medidas preventivas en la encefalopatı´a hepa´tica Profilaxis de posibles factores precipitantes Disaca´ridos no absorbibles: lactulosa o lactitol a dosis suficientes para conseguir 2 deposiciones blandas diarias. Instruir sobre administracio´n de enemas, por si hace falta Se empleara´ rifaximina en pacientes que ya recibı´an lactitol o lactulosa previamente al episodio de encefalopatı´a hepa´tica. La dosis de rifaximina que se debe utilizar es de 400 mg/8 h, por vı´a oral Evaluacio´n para trasplante hepa´tico
514
R.M. Morillas et al / Med Clin (Barc). 2014;142(11):512–514
oral, adecuando la dosis para conseguir de 2 a 3 deposiciones blandas diarias. Se debe insistir al paciente en la necesidad de conseguir 2 deposiciones blandas diarias, y si con lactitol oral no se consigue, instruirle para la administracio´n de enemas (300 ml de lactulosa en 700 ml de agua, o 200 g de lactitol-20 sobres en 1 l de agua). En cuanto a los antibio´ticos poco o no absorbibles, se han utilizado algunos como neomicina, paramomicina, metronidazol, y otros absorbibles, como amoxicilina-clavula´nico y tetraciclinas. Su eficacia deriva de la inhibicio´n de la flora proteolı´tica del colon, productora de amonio. Los efectos secundarios de los antibio´ticos no absorbibles derivan de su mı´nima absorcio´n: ototoxicidad o neurotoxicidad con neomicina, neurotoxicidad con metronidazol; de la posible aparicio´n de cepas resistentes, y de provocar malabsorcio´n. Estos efectos aumentan en caso de tratamientos prolongados. Por este motivo, a lo largo del tiempo se ha restringido su uso. ˜os se han publicado diversos estudios con un En los u´ltimos an nuevo antibio´tico no absorbible: rifaximina. Posee un espectro antimicrobiano amplio (flora ente´rica, grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios), con un riesgo bajo de inducir resistencias bacterianas. Actu´a reduciendo el recuento de bacterias ente´ricas productoras de amonio en la flora intestinal6, siendo la dosis recomendada de 400 mg/8 h por vı´a oral. Adema´s, tambie´n se han publicado 3 metaana´lisis, cuyos ˜ o 2009, Maclayton resultados repasaremos a continuacio´n. En el an y Eaton-Maxwell7 revisaron la efectividad y seguridad de rifaximina en el tratamiento de la EH, y a pesar de las diferentes limitaciones de los estudios, rifaximina demostro´ mayor eficacia que lactulosa y lactitol, la misma eficacia que paramomicina y una eficacia similar o superior a neomicina en cuanto al tratamiento de la EH. Adema´s, el tratamiento con rifaximina se asocio´ a un menor nu´mero de hospitalizaciones, una menor duracio´n de estas y menores gastos de hospitalizacio´n que el tratamiento con lactulosa. Ası´ mismo, rifaximina tambie´n mostro´ un mejor perfil de tolerancia que los otros agentes. Por tanto, rifaximina parece ser una opcio´n de tratamiento segura y efectiva para la EH. La revisio´n realizada por Lawrence y Klee8 demostro´ que rifaximina es tan efectiva como otros antibio´ticos y puede ser ma´s efectiva que los disaca´ridos no absorbibles. Los efectos secundarios fueron similares o menos frecuentes con rifaximina que con otros fa´rmacos. El metaana´lisis de Jiang et al.9 tenı´a como objetivo comparar los efectos de rifaximina y los disaca´ridos no absorbibles en pacientes con EH. La conclusio´n de estos autores fue que rifaximina no es superior a los disaca´ridos no absorbibles en el tratamiento de la EH aguda o cro´nica, en el tratamiento a largo plazo o a corto plazo, excepto que se puede tolerar mejor. Este metaana´lisis, al igual que los 2 anteriores, tambie´n concluyo´ que son necesarios otros estudios en poblaciones ma´s grandes que proporcionen evidencia suficiente sobre la utilizacio´n de rifaximina. En este sentido, recientemente se ha publicado el estudio de Bass et al.10, que es un estudio multice´ntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia de rifaximina en la prevencio´n de episodios recurrentes de EH clı´nica en pacientes con cirrosis; se permitı´a durante el perı´odo de estudio el uso de lactulosa concomitante. Durante los 6 meses que duro´ el estudio, la incidencia de EH recurrente, clı´nica, se redujo significativamente en el grupo de rifaximina en comparacio´n con el grupo de placebo. Adema´s, la necesidad de hospitalizacio´n por encefalopatı´a fue tambie´n significativamente menor en el grupo de rifaximina. Otros estudios han demostrado que rifaximina produce una reduccio´n media de la concentracio´n de amonio venoso significativamente superior al placebo11, existiendo una correlacio´n significativa entre la concentracio´n de amonio venoso y la aparicio´n de EH, y que rifaximina mejoraba de forma significativa la calidad de vida en los pacientes con EH recurrente12.
De los resultados de los estudios anteriores puede desprenderse que rifaximina: a) es ma´s eficaz que lactulosa en el tratamiento de la EH; b) tiene un mejor perfil de tolerancia; c) es ma´s eficaz en reducir los niveles de amonio en sangre; d) mejora la calidad de vida de los pacientes, y e) adema´s, el tratamiento con rifaximina se asocia a un menor nu´mero de hospitalizaciones, menor duracio´n de estas y menores gastos de hospitalizacio´n que con lactulosa. Por todo ello se podrı´a emplear rifaximina como primer fa´rmaco en pacientes que ya recibı´an lactitol o lactulosa previamente al episodio de EH. La dosis de rifaximina que se debe utilizar es de 400 mg/8 h, por vı´a oral. 3. La valoracio´n de la necesidad de un trasplante hepa´tico, dado que la presencia de un episodio de EH conlleva un mal prono´stico en la cirrosis. Conclusiones Los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un elevado riesgo de recurrencia, por lo que en estos casos es preciso: 1. El control y la prevencio´n de factores precipitantes. 2. Administracio´n de lactitol, 20 ml/8 h por vı´a oral, adecuando la dosis para conseguir de 2 a 3 deposiciones blandas diarias. Se debe insistir al paciente en la necesidad de conseguir 2 deposiciones blandas diarias, y si con lactitol oral no se consigue, instruirle para la administracio´n de enemas (300 ml de lactulosa en 700 ml de agua, o 200 g de lactitol-20 sobres en 1 l de agua). 3. Se puede emplear rifaximina en pacientes que ya recibı´an lactitol o lactulosa previamente al episodio de EH. La dosis de rifaximina que se debe utilizar es de 400 mg/8 h, por vı´a oral. 4. La valoracio´n de la necesidad de un trasplante hepa´tico.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
Bibliografı´a 1. Bajaj JS. Review article: The modern management of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:537–47. 2. Miquel M, Bartolı´ R, Odena G, Serafı´n A, Cabre´ E, Galan A, et al. Rat CCl4-induced cirrhosis plus total portal vein ligation: A new model for the study of hyperammonaemia and brain oedema. Liver Int. 2010;30:979–87. 3. Riordan SM, Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 1997;337:473–9. 4. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disacharides for hepatic encephalopathy: Systematic review of randomised trials. BMJ. 2004;328:1046–51. 5. Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: An open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology. 2009;137:885–91. 6. Odena G, Miquel M, Serafı´n A, Galan A, Morillas R, Planas R, et al. Rifaximin, but not growth factor 1, reduces brain edema in cirrhotic rats. World J Gastroenterol. 2012;18:2084–91. 7. Maclayton DO, Eaton-Maxwell AE. Rifaximin for treatment of hepatic encephalopathy. Ann Pharmacother. 2009;43:77–84. 8. Lawrence KR, Klee JA. Rifaximin is equally or more effective than other antibiotics and lactulose for hepatic encephalopathy. Pharmacotherapy. 2008;28: 1019–32. 9. Jiang Q, Jiang XH, Zheng MH, Jiang LM, Chen YP, Wang L. Rifaximin versus nonabsorbable disaccharides in the management of hepatic encephalopathy: A meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20:1064–70. 10. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010;362:1071–81. 11. Sanyal A, Bass N, Poordad F, Sheikh MY, Mullen K, Sigal S, et al. Rifaximin decreases venous ammonia concentrations and time-weighted average ammonia concentrations correlate with overt hepatic encephalopathy (HE) as assess by Conn score in a 6-month study. J Hepatol. 2010;52:S84. A195. 12. Sanyal A, Bass N, Mullen K, Poordad F, Shaw A, Merchant K, et al. Rifaximin treatment improved quality of life in patients with hepatic encephalopathy: Results of a large, randomized, placebo-controlled trial. J Hepatol. 2010;52:S7. A15.
www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisio´n
Profilaxis de la encefalopatı´a hepa´tica Rosa M. Morillas *, Marga Sala y Ramon Planas Unidad de Hepatologı´a, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espan˜a Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Enfermedades Hepa´ticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 19 de julio de 2013 Aceptado el 14 de noviembre de 2013 On-line el 28 de enero de 2014
La encefalopatı´a hepa´tica (EH) es una complicacio´n frecuente de la cirrosis, con un gran impacto social, que deteriora la calidad de vida del paciente y se considera un signo de enfermedad hepa´tica avanzada y, por tanto, una indicacio´n clı´nica para la evaluacio´n de trasplante hepa´tico. Los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un elevado riesgo de recurrencia, por lo que una vez superado el episodio de EH se recomienda el control y la prevencio´n de factores precipitantes (hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana esponta´nea, uso de los diure´ticos con precaucio´n, evitar medicacio´n depresora del sistema nervioso), la administracio´n continuada de disaca´ridos no absorbibles, como lactitol o lactulosa, o de antibio´ticos poco o no absorbibles como rifaximina, y la valoracio´n de la necesidad de un trasplante hepa´tico, dado que la presencia de un episodio de EH conlleva un mal prono´stico en la cirrosis. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. ß 2013 Elsevier Espan
Palabras clave: Encefalopatı´a hepa´tica Prevencio´n Cirrosis descompensada
Prevention of hepatic encephalopathy A B S T R A C T
Keywords: Hepatic encephalopathy Prevention Decompensated cirrhosis
Hepatic encephalopathy (HE) is a frequent complication of cirrhosis which, in addition to producing a great social impact, deteriorates the quality of life of patients and is considered a sign of advanced liver disease and therefore a clinical indication for liver transplant evaluation. Patients who have had episodes of HE have a high risk of recurrence. Thus, after the HE episode resolves, it is recommended: control and prevention of precipitating factors (gastrointestinal bleeding, spontaneous bacterial peritonitis, use of diuretics with caution, avoid nervous system depressant medications), continued administration of non-absorbable disaccharides such as lactulose or lactitol, few or non-absorbable antibiotics such as rifaximin and assess the need for a liver transplant as the presence of a HE episode carries a poor prognosis in cirrhosis. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n
Prono´stico
La encefalopatı´a hepa´tica (EH) es una complicacio´n frecuente de la cirrosis, con un gran impacto social, que deteriora la calidad de vida del paciente y se considera un signo de enfermedad hepa´tica avanzada y, por tanto, una indicacio´n clı´nica para la evaluacio´n de trasplante hepa´tico. La EH puede definirse como un sı´ndrome complejo de alteraciones neuropsiquia´tricas que acontece en pacientes con insuficiencia hepa´tica y/o derivacio´n sanguı´nea portosiste´mica despue´s de la exclusio´n de otras enfermedades cerebrales.
Aunque la verdadera incidencia y prevalencia de EH es difı´cil de establecer por diferentes motivos (estudios escasos, diferentes etiologı´as y formas clı´nicas, etc.), la mayor parte de los pacientes con cirrosis van a desarrollar algu´n grado de EH a lo largo de su vida, de tal forma que el 30-45% de los pacientes con cirrosis presentan un episodio de EH clı´nica, calcula´ndose un riesgo anual de un 20%. En los pacientes portadores de derivacio´n portosiste´mica percuta´nea intrahepa´tica (DPPI) dicho porcentaje puede variar entre el 10 y el 50%. La aparicio´n de EH es un indicador de mal prono´stico. En efecto, la probabilidad de supervivencia libre de trasplante despue´s del primer episodio de EH aguda es solo ˜ o y del 23% a los 3 an ˜ os. del 42% al an
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (R.M. Morillas).
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.027
R.M. Morillas et al / Med Clin (Barc). 2014;142(11):512–514
Patogenia La patogenia de la EH no es del todo conocida, aunque un tema central de todas las hipo´tesis actuales es que el acu´mulo de amonio, predominantemente obtenido del intestino, desempen˜a un papel importante1. En pacientes con cirrosis, este acu´mulo de amonio resulta principalmente del empeoramiento del aclaramiento hepa´tico a causa de la insuficiencia hepa´tica o de la existencia de derivaciones portosiste´micas. Otras toxinas derivadas del intestino, como las sustancias semejantes a las benzodiacepinas, los a´cidos grasos de cadena corta y media, los fenoles, los mercaptanos y el manganeso pueden interaccionar con el amonı´aco para exacerbar cambios neuroquı´micos. Se considera que las alteraciones del sistema nervioso central son secundarias a los efectos del amonio, que se acumula en el organismo como consecuencia de la insuficiencia hepa´tica. La flora intestinal, especialmente las especies que contienen ureasa, como Klebsiella y Proteus, son una fuente importante de amonı´aco en los humanos. Adema´s, la deaminacio´n de la glutamina en la mucosa del intestino delgado y, en una menor medida, la sı´ntesis renal y del mu´sculo tambie´n contribuyen a la produccio´n de amonio. Adema´s, es probable que un efecto sine´rgico de la inflamacio´n tambie´n contribuya en provocar EH. Neuropatolo´gicamente, la EH en la cirrosis se caracteriza ma´s por cambios astrocı´ticos que neuronales. En efecto, se ha observado en pacientes cirro´ticos que han fallecido en coma hepa´tico que presentan una alteracio´n astrocitaria, conocida como astrocitosis Alzheimer tipo II, lo que ha permitido formular una nueva hipo´tesis fisiopatolo´gica enfatizando el papel del edema cerebral de bajo grado en la patogenia de la EH. De acuerdo con este modelo teo´rico, la entrada del amonio en el cerebro producirı´a un aumento de glutamina. Esta alteracio´n en los osmolitos orga´nicos ocasionarı´a, en una fase inicial, un edema astrocitario leve o de bajo grado, adema´s de un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefa´lica y alteraciones en los neurotransmisores y en el metabolismo del gluco´geno, que serı´an los responsables finales de la aparicio´n de EH2. Factores precipitantes La mayor parte de los episodios de EH van a estar relacionados con la presencia de algu´n factor precipitante. La importancia de identificar dichos factores tiene una doble vertiente. Por un lado, los sı´ntomas de la EH no mejorara´n hasta resolver la causa que la ha provocado; por otro lado, la presencia de EH debe despertar siempre la sospecha de una complicacio´n grave subyacente que permanece oculta o enmascarada por el deterioro de la conciencia y las limitaciones de comunicacio´n con el paciente. Por todo ello, la bu´squeda de factores precipitantes se debe hacer de manera sistema´tica cuando exista un episodio de EH1,3. Si bien la identificacio´n y correccio´n del factor precipitante es fundamental, en una proporcio´n significativa de casos de EH aguda (entre 25-30%) no es posible identificar ninguno, a pesar de una bu´squeda intencionada. Adema´s, los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un elevado riesgo de recurrencia, por lo que en estos casos tambie´n es preciso el control y prevencio´n de los factores precipitantes. Existe una lista larga de factores precipitantes de EH (tabla 1), entre los que destacan 3 de ellos al representar casi el 90% de los factores asociados con EH: la hemorragia digestiva, la presencia de infecciones y el uso de diure´ticos. Teniendo en cuenta que las infecciones son muy frecuentemente causa de EH en el cirro´tico, hay que buscarlas siempre ante un episodio de EH sin causa precipitante evidente, y empezar tratamiento antibio´tico empı´rico, debiendo hacer cultivos ante la mı´nima sospecha.
513
Tabla 1 Factores precipitantes de encefalopatı´a hepa´tica Hemorragia digestiva Infecciones bacterianas Insuficiencia renal (deshidratacio´n por diure´ticos) Trastornos hidroelectrolı´ticos: hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis metabo´lica ˜ imiento Estren Ingesta proteica exagerada Uso de sustancias depresoras del sistema nervioso (por ejemplo, benzodiacepinas) Deterioro agudo de la funcio´n hepa´tica en un paciente cirro´tico (acute-onchronic) despue´s de una hemorragia digestiva, infeccio´n bacteriana, hepatitis ˜ adida, cirugı´a, etc. alcoho´lica sobrean Desconocidos en un 25-30% de los casos
Tratamiento preventivo una vez superado el episodio de encefalopatı´a hepa´tica Los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un elevado riesgo de recurrencia (tabla 2). En estos casos es preciso: 1 El control y la prevencio´n de factores precipitantes. Deben instaurarse medidas de prevencio´n de la hemorragia digestiva y peritonitis bacteriana esponta´nea en los casos en que este´ indicado. Se recomienda utilizar los diure´ticos con precaucio´n y evitar medicacio´n depresora del sistema nervioso. Tambie´n es recomendable evitar los tratamientos que aumenten la derivacio´n de sangre portosiste´mica (DPPI, anastomosis portosiste´micas). 2 La administracio´n continuada de disaca´ridos o de antibio´ticos no absorbibles. Lactulosa y lactitol por vı´a oral y/o con enemas son el tratamiento ma´s utilizado en la EH, a pesar de que hasta recientemente ha habido evidencias de´biles sobre su eficacia4. A ˜ ade una acidificacio´n del colon, con paso su efecto cata´rtico se an neto de amonio a la luz intestinal e incorporacio´n de este en ciertas cepas bacterianas. Todo eso resulta en una disminucio´n de la amoniemia. A pesar de la amplia impresio´n clı´nica de que este tratamiento es eficaz, una evaluacio´n crı´tica de los estudios ma´s relevantes publicados desde 1969 hasta marzo de 2003 cuestiono´ la validez terape´utica de los disaca´ridos no absorbibles. Un metaana´lisis concluyo´ que no existı´an evidencias cientı´ficas suficientes de que los disaca´ridos no absorbibles (lactulosa y lactitol) tengan efectos beneficiosos, ponie´ndose de manifiesto la necesidad de estudios ˜ ados para poder evaluar la eficacia de este tratamejor disen miento4. Sin embargo, a pesar del limitado nu´mero de estudios terape´uticos, existe una amplia experiencia clı´nica y preclı´nica que ha avalado que diversas sociedades me´dicas hayan realizado recomendaciones terape´uticas sobre estos fa´rmacos. Recientemente se ha evaluado la eficacia de lactulosa en la prevencio´n de episodios recurrentes de EH en un estudio de Sharma et al.5, y durante el perı´odo de seguimiento, significativamente menos pacientes en el grupo de lactulosa que en el grupo placebo tenı´an un episodio recurrente de EH clı´nica. Por tanto, en la pra´ctica clı´nica se aconseja la administracio´n de lactitol, 20 ml/8 h por vı´a
Tabla 2 Medidas preventivas en la encefalopatı´a hepa´tica Profilaxis de posibles factores precipitantes Disaca´ridos no absorbibles: lactulosa o lactitol a dosis suficientes para conseguir 2 deposiciones blandas diarias. Instruir sobre administracio´n de enemas, por si hace falta Se empleara´ rifaximina en pacientes que ya recibı´an lactitol o lactulosa previamente al episodio de encefalopatı´a hepa´tica. La dosis de rifaximina que se debe utilizar es de 400 mg/8 h, por vı´a oral Evaluacio´n para trasplante hepa´tico
514
R.M. Morillas et al / Med Clin (Barc). 2014;142(11):512–514
oral, adecuando la dosis para conseguir de 2 a 3 deposiciones blandas diarias. Se debe insistir al paciente en la necesidad de conseguir 2 deposiciones blandas diarias, y si con lactitol oral no se consigue, instruirle para la administracio´n de enemas (300 ml de lactulosa en 700 ml de agua, o 200 g de lactitol-20 sobres en 1 l de agua). En cuanto a los antibio´ticos poco o no absorbibles, se han utilizado algunos como neomicina, paramomicina, metronidazol, y otros absorbibles, como amoxicilina-clavula´nico y tetraciclinas. Su eficacia deriva de la inhibicio´n de la flora proteolı´tica del colon, productora de amonio. Los efectos secundarios de los antibio´ticos no absorbibles derivan de su mı´nima absorcio´n: ototoxicidad o neurotoxicidad con neomicina, neurotoxicidad con metronidazol; de la posible aparicio´n de cepas resistentes, y de provocar malabsorcio´n. Estos efectos aumentan en caso de tratamientos prolongados. Por este motivo, a lo largo del tiempo se ha restringido su uso. ˜os se han publicado diversos estudios con un En los u´ltimos an nuevo antibio´tico no absorbible: rifaximina. Posee un espectro antimicrobiano amplio (flora ente´rica, grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios), con un riesgo bajo de inducir resistencias bacterianas. Actu´a reduciendo el recuento de bacterias ente´ricas productoras de amonio en la flora intestinal6, siendo la dosis recomendada de 400 mg/8 h por vı´a oral. Adema´s, tambie´n se han publicado 3 metaana´lisis, cuyos ˜ o 2009, Maclayton resultados repasaremos a continuacio´n. En el an y Eaton-Maxwell7 revisaron la efectividad y seguridad de rifaximina en el tratamiento de la EH, y a pesar de las diferentes limitaciones de los estudios, rifaximina demostro´ mayor eficacia que lactulosa y lactitol, la misma eficacia que paramomicina y una eficacia similar o superior a neomicina en cuanto al tratamiento de la EH. Adema´s, el tratamiento con rifaximina se asocio´ a un menor nu´mero de hospitalizaciones, una menor duracio´n de estas y menores gastos de hospitalizacio´n que el tratamiento con lactulosa. Ası´ mismo, rifaximina tambie´n mostro´ un mejor perfil de tolerancia que los otros agentes. Por tanto, rifaximina parece ser una opcio´n de tratamiento segura y efectiva para la EH. La revisio´n realizada por Lawrence y Klee8 demostro´ que rifaximina es tan efectiva como otros antibio´ticos y puede ser ma´s efectiva que los disaca´ridos no absorbibles. Los efectos secundarios fueron similares o menos frecuentes con rifaximina que con otros fa´rmacos. El metaana´lisis de Jiang et al.9 tenı´a como objetivo comparar los efectos de rifaximina y los disaca´ridos no absorbibles en pacientes con EH. La conclusio´n de estos autores fue que rifaximina no es superior a los disaca´ridos no absorbibles en el tratamiento de la EH aguda o cro´nica, en el tratamiento a largo plazo o a corto plazo, excepto que se puede tolerar mejor. Este metaana´lisis, al igual que los 2 anteriores, tambie´n concluyo´ que son necesarios otros estudios en poblaciones ma´s grandes que proporcionen evidencia suficiente sobre la utilizacio´n de rifaximina. En este sentido, recientemente se ha publicado el estudio de Bass et al.10, que es un estudio multice´ntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia de rifaximina en la prevencio´n de episodios recurrentes de EH clı´nica en pacientes con cirrosis; se permitı´a durante el perı´odo de estudio el uso de lactulosa concomitante. Durante los 6 meses que duro´ el estudio, la incidencia de EH recurrente, clı´nica, se redujo significativamente en el grupo de rifaximina en comparacio´n con el grupo de placebo. Adema´s, la necesidad de hospitalizacio´n por encefalopatı´a fue tambie´n significativamente menor en el grupo de rifaximina. Otros estudios han demostrado que rifaximina produce una reduccio´n media de la concentracio´n de amonio venoso significativamente superior al placebo11, existiendo una correlacio´n significativa entre la concentracio´n de amonio venoso y la aparicio´n de EH, y que rifaximina mejoraba de forma significativa la calidad de vida en los pacientes con EH recurrente12.
De los resultados de los estudios anteriores puede desprenderse que rifaximina: a) es ma´s eficaz que lactulosa en el tratamiento de la EH; b) tiene un mejor perfil de tolerancia; c) es ma´s eficaz en reducir los niveles de amonio en sangre; d) mejora la calidad de vida de los pacientes, y e) adema´s, el tratamiento con rifaximina se asocia a un menor nu´mero de hospitalizaciones, menor duracio´n de estas y menores gastos de hospitalizacio´n que con lactulosa. Por todo ello se podrı´a emplear rifaximina como primer fa´rmaco en pacientes que ya recibı´an lactitol o lactulosa previamente al episodio de EH. La dosis de rifaximina que se debe utilizar es de 400 mg/8 h, por vı´a oral. 3. La valoracio´n de la necesidad de un trasplante hepa´tico, dado que la presencia de un episodio de EH conlleva un mal prono´stico en la cirrosis. Conclusiones Los pacientes que han presentado episodios de EH tienen un elevado riesgo de recurrencia, por lo que en estos casos es preciso: 1. El control y la prevencio´n de factores precipitantes. 2. Administracio´n de lactitol, 20 ml/8 h por vı´a oral, adecuando la dosis para conseguir de 2 a 3 deposiciones blandas diarias. Se debe insistir al paciente en la necesidad de conseguir 2 deposiciones blandas diarias, y si con lactitol oral no se consigue, instruirle para la administracio´n de enemas (300 ml de lactulosa en 700 ml de agua, o 200 g de lactitol-20 sobres en 1 l de agua). 3. Se puede emplear rifaximina en pacientes que ya recibı´an lactitol o lactulosa previamente al episodio de EH. La dosis de rifaximina que se debe utilizar es de 400 mg/8 h, por vı´a oral. 4. La valoracio´n de la necesidad de un trasplante hepa´tico.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
Bibliografı´a 1. Bajaj JS. Review article: The modern management of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:537–47. 2. Miquel M, Bartolı´ R, Odena G, Serafı´n A, Cabre´ E, Galan A, et al. Rat CCl4-induced cirrhosis plus total portal vein ligation: A new model for the study of hyperammonaemia and brain oedema. Liver Int. 2010;30:979–87. 3. Riordan SM, Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 1997;337:473–9. 4. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disacharides for hepatic encephalopathy: Systematic review of randomised trials. BMJ. 2004;328:1046–51. 5. Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: An open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology. 2009;137:885–91. 6. Odena G, Miquel M, Serafı´n A, Galan A, Morillas R, Planas R, et al. Rifaximin, but not growth factor 1, reduces brain edema in cirrhotic rats. World J Gastroenterol. 2012;18:2084–91. 7. Maclayton DO, Eaton-Maxwell AE. Rifaximin for treatment of hepatic encephalopathy. Ann Pharmacother. 2009;43:77–84. 8. Lawrence KR, Klee JA. Rifaximin is equally or more effective than other antibiotics and lactulose for hepatic encephalopathy. Pharmacotherapy. 2008;28: 1019–32. 9. Jiang Q, Jiang XH, Zheng MH, Jiang LM, Chen YP, Wang L. Rifaximin versus nonabsorbable disaccharides in the management of hepatic encephalopathy: A meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20:1064–70. 10. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010;362:1071–81. 11. Sanyal A, Bass N, Poordad F, Sheikh MY, Mullen K, Sigal S, et al. Rifaximin decreases venous ammonia concentrations and time-weighted average ammonia concentrations correlate with overt hepatic encephalopathy (HE) as assess by Conn score in a 6-month study. J Hepatol. 2010;52:S84. A195. 12. Sanyal A, Bass N, Mullen K, Poordad F, Shaw A, Merchant K, et al. Rifaximin treatment improved quality of life in patients with hepatic encephalopathy: Results of a large, randomized, placebo-controlled trial. J Hepatol. 2010;52:S7. A15.
