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Bilker u. a.: Anti-HBs-Antikörper bei HBS-Antigen-posïtiver Serumhepatitis

Deutsche Medizinische Wochenschrift

Prophylaxe der HBs-Antigen-positiven Serumhepatitis mit Hyperimmunglobulin Anti-HBs Untersuchungen zur Plasmaelimination von HBsAntikörpern* F. Bläker, H. Altrogge,

H. H. Heliwege, C. Schliffke und W. Stephan

Universitäts-Kinderklinik Hamburg (Direktor: Prof. Dr. K.-H. Schäfer)

Die Auswahl von Blutspendern zur Verhütung der Hepatitis-Bs(HBs-)Antigen-positiven Serumhepatitis hat bisher nur zu Teilerfolgen geführt. Dies gibt Anlaß zu Versuchen, die Krankheitsmanifestation durch passive Immunprophylaxe mit Anti-HBs-Antikörpern zu verhindern. Voraussetzung für eine systematische Anwendung ist die Ermittlung der Antikörperschwellenwerte, bei denen ein Schutz noch gegeben ist. Dazu haben wir bei fünf Kindern mit terminaler Niereninsuffizienz und zehn gesunden Personen nach Intensivkontakt mit HBs-Antigen die Plasmaelimination übertragener HBs-Antikörper verfolgt. Die ermittelten Halbwertzeiten zeigten starke individuelle Schwankungen, die bei Langzeitprophylaxe berücksichtigt werden müssen. Sie betrugen bei den Kindern 28,5,25,9, 16,6, 11,7 und 7,8 Tage. Bei den gesunden Personen lag die Halbwertzeit im Durchschnitt bei 20,3 Tagen. Das von uns entwickelte Langzeitprogramm scheint geeignet, den Zusammenhang zwischen Antikörperkonzentrationen im Serum und Schutz vor HBs-Antigen-positiver Serumhepatitis zu klären. Geeignete Ansatzpunkte zur Verhütung der Serumhepatitis sind neben der Beachtung allgemeiner hygienischer Vorschriften im Umgang mit Blutpräparaten und der Einschränkung der Transfusionsfrequenz durch strenge Indikationsstellung zur Übertragung von Blut oder Blutbestandteilen, die sorgfältige Auswahl von Blutspendern und die gezielte Umstimmung der Immunabwehr bei gefährdeten Personen (4). Die Auswahl von Blutspendern hat bisher nur zu Teilerfolgen geführt. Die verbleibende Versagerquote ergibt sich aus der Schwierigkeit, das infektiöse Agens mit den derzeitigen Methoden quantitativ und qualitativ zu erfassen. Bekannte Hepatitiserreger können unter der Nachweisbarkeitsgrenze liegen. Für die Mehrzahl der Serumhepatitiden sind die verursachenden Erreger noch nicht identifiziert (2, 13). Bei etwa 30% der Patienten geht die akute Serumhepatitis mit einer Hepatitis-Bs-(HBs-)Antigenämie einher. Von ihnen ausgehend, können auf nicht parentera1cm Weg das sie betreuende Personal und die Angehörigen infiziert werden (2, 17). Unter der Vorstellung, daß HBs-Antikörper vor HBs-Antigen-positiver Hepatitis schützen, werden in jüngster Zeit Versuche der Immun*

Professor Dr. K.-H. Schäfer zum 65. Geburtstag

Prevention of BBs antigen-positive serum hepatitis with hyperimmune-globulin anti-HBs Selection of donors to prevent HBs-antigen positive serum hepatitis has been only partially successful. For this reason the attempt was made to prevent the disease by passive immunisation with anti-HBs antibodies. A prerequisite for the systematic use of such immunisation is the determination of antibody threshold which would still provide protection. Plasma elimination of transmitted HBs antibodies was serially measured in five children with terminal renal failure and ten normal subjects after intensive contact with HBs antibodies. Half-life values indicated marked individual variations which have to be taken into account with long-term prophylaxis. In the children they were 28.5, 25.9, 16.6, 11.7 and 7.8 days, respectively. In the healthy subjects the half-life averaged 20.3 days. The long-term programme developed by the authors appears to be suitable for revealing the value of hyperimmuneglobulin anti-HBs in the prevention of HBs-antigen positive serum hepatitis.

prophylaxe unternommen, und zwar sowohl die Immunisierung mit inaktiviertem HBs-Antigen (5, 8) als auch die passive Übertragung von HBs-Antikörpern (9, 12, 15). Die bisherigen Ergebnisse scheinen die Richtigkeit der Vorstellung einer wirksamen Schutzfunktion von Anti-HBs zu bestätigen: Die Morbidität an HBsAntigen-positiver Hepatitis kann durch Anti-HBs um etwa 50% gesenkt werden (3, 6, 9-12, 15, 16). Mit der Absicht, eine wirksame Schutzmaßnahme für gefährdete Patienten und damit gleichzeitig eine breitere Sicherheitsvorkehrung für das sie betreuende Pflegepersonal und ihre Angehörigen einzuführen, nahmen wir sechs Kinder, die sich wegen einer chronischen terminalen Niereninsuffizienz in der Dialysebehandlung befinden, in eine Studie über die Wirkung von Anti-HBsAntikörpern zur Prophylaxe der HBs-Antigen-positiven Serumhepatitis auf. Dabei verfolgten wir die Wirksamkeit der Maßnahmen zur Verhütung manifester Erkrankungen an HBs-Antigen-positiver Hepatitis bei den Patienten und beim Pflegepersonal, die Elimination der übertragenen Antikörper sowie die Folgen regelmäßiger monatlicher Injektionen. Anti-HBs-Antikörper verabreichten wir außerdem Personen, die intensiven Kontakt mit HBs-Antigen-positiven Blutbestandteilen oder Patienten mit akuter Serumhepatitis hatten.

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Dtsch. med. Wschr. 101 (1976), 690-693 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart

Bläker u. a.: Anti-HSs-Antikörper bei HBs-Antigen-positiver Serumhepatitis

Patienten und Methoden Patienten: sechs Kinder in der chronischen Hämodialysebehandlung. In der Beobachtungszeit von sechs Monaten erhielt ein Patient eine Transfusion, zwei Patienten benötigten sieben, ein Patient zehn und zwei Patienten zwölf Transfusionen. Kontaktpersonen: sieben Personen nach engem Kontakt mit Patienten mit akuter Serumhepatitis, davon einmal eine nachgewiesene HBs-Antigen-positive Hepatitis, ferner drei Personen nach lntensivkontakt mit HBs-Antigen-positivem Blut. Präparat: Wir verwendeten Hyperimmunglobulin Anti-HBs der Firma Biotest. Das Präparat hatte eine Eiweißkonzentration von 16°/o. Der Titer der Antikörper gegen HBs-Antigen lag bei

Antigen war bei den untersuchten Personen in allen Untersuchungsproben negativ. Ein Anstieg von Anti-HBs durch aktive Antikörperbildung wurde nicht beobachtet. Tab. 2. Bilirubin, GOT und GPT im Serum nach prophylaktischer Gabe von Hyperimmunglobulin Anti-HBs bei zehn Personen nach Intensivkontakt mit HBs-Antigen-positivem Material oder Patienten mit akuter Serumhepatitis n

GOT

n

GPT

n

17 imol/l

10

9

25 U/l

1

> 30 U/i

1

Bilirubin

< >

1: 20 000. Alle Patienten erhielten 0,2 ml Hyperïmmunglobulin Anti-HBs pro kg Körpergewicht. Das Präparat wurde intramuskulär injiziert. Die Injektionen wurden bei den Kindern im Dialyseprogramm alle vier Wochen wiederholt. Kontrollen der Leber funktion: Bilirubin, GOT, GPT und y-GT im Serum wurden im allgemeinen einmal pro Monat bestimmt, bei den Kontaktpersonen zusätzlich zwei und sechs Wochen nach der ?-Globulin-Applikation. Bestimmung des HB5-Antigens: HBs-Antigen wurde im Radioimmunassay (Abbott) bestimmt. Die Untersuchungen erfolgten bei den Patienten, den Kontaktpersonen und beim Personal in der Dialyse einmal pro Monat. Sie wurden vom Bluttransfusionsdienst der Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf (Leiter: Prof. Dr. H. Busch) durchgeführt. Bestimmung von Anti-HBs: Die Bestimmung von Anti-HBs wurde mittels Radioimmunassay in den Laboratorien der Firma Biotest vorgenommen. Zur Kontrolle der Plasmaelimination wurden zu folgenden Zeiten Blutproben entnommen: unmittelbar vor Injektion, 8 Stunden, 1, 2, 4, 7, 14, 21 und 28 Tage nach Injektion. Die Proben erhielten chiffrierte Bezeichnungen, aus denen weder die Namen der Probanden noch der Zeitpunkt der Probenahmen zu ersehen war. Immunglobulin- und Kornplementanalyse: Die Immunglobuline IgG, IgA und 1gM und die Komplementkomponente C3 wurden mit Hilfe der radialen Immundiffusion einmal pro Monat quantitativ bestimmt.

Nach intramuskulärer Injektion von Hypenimmunglobulin Anti-HBs erfolgte bei allen Probanden ein stei1er Anstieg der übertragenen Antikörper im Serum. Der Höchstwert lag im allgemeinen am vierten Tag nach Injektion. Die niedrigsten Werte wurden am 28. Tag gemessen. Bei vier Kindern mit relativ langen Halbwertzeiten der übertragenen Antikörper stiegen die Antikörperkonzentrationen im Serum nach jeder neuen Injektion auf wesentlich höhere Werte an als nach der vorangegangenen Injektion. Ein Patient hatte bereits vor der Applikation hohe Anti-HBs-Konzentrationen im Blut (Abbildung 1). cpm Probe

cpm Kontrolle 20

to

Tab. 1. Bilirubin, GOT und GPT im Serum während prophylaktischer Gabe von Hyperimmunglobulin Anti-HBs-Antigen in monatlichen Abständen über sechs Monate

Patient

Bilirubin [tmol/li

GOT. [U/li

GPT [U/li

i±2a

i±2a

G., W.

4,28 ± 3,42

12,4 ± 9,6

12

± 16

F., C.

4,28 ± 3,76

46

± 36

80

± 48

B., J.

4,45 ± 4,10

14

± 7

18

± 10

S., H.

5,13 ± 5,13

10

± 6,8

10

± 9,4

D., M.

5,13 ± 3,42

38

± 14

32

± 24

Sch., A.

6,84 ± 3,42

7,8

±

4

8,3

± 4,4

Ergebnisse Eine Bilirubinerhöhung trat bei keinem Patienten und keiner Kontaktperson auf (Tabelle 1). GOT und GPT waren bei zwei Kindern mit terminaler Niereninsuffizienz konstant erhöht. Die Werte änderten sich während der Beobachtungszeit nicht signifikant. Bei einer Kontaktperson trat zwischen der zweiten und vierten Woche nach y-Globulin-Applikation eine passagere Transaminasenerhöhung auf (Tabelle 2). HBs-

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SA

DM 2

GW

1

2

4

7

14

21

28 Tage

pi.

Abb. 1. Plasmaelmination von Anti-HBs-Antikörpern bei fünf Kindern mit terminalem Nierenversagen. Auswertung von jeweils fünf Untersuchungsreihen.

Die Invasions- und Eliminationskonstanten sowie die Halbwertszeiten sind in Tabelle 3 aufgeführt. Bei den Kontaktpersonen lag die Halbwertzeit der übertragenen Antikörper im Durchschnitt bei 20,3 Tagen. Die Immunglobulinkonzentrationen waren bei fünf Dialysepatienten im Normbereich, bei drei Patienten allerdings niedrig-normal (Tabelle 4). Bei einem Patienten waren alle Immunglobuline pathologisch niedrig, besonders IgG. Während der Beobachtungszeit von sechs Monaten zeigten die Immunglobulinkonzentrationen keine stärkeren individuellen Schwankungen. Die Komplementkomponente C3 war im Durchschnitt normal.

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Nr. 18, 30. April 1976, 101. Jg.

Bläker u. a.: Anti-Hhs-Antikörper bei HBs-Antigen-positiver Serumhepatitis

Tab. 3. Invasions-, Eliminationskonstanten und Halbwertzeiten nach Injektion von Hyperimmunglobulin Anti-HBs Halbwertzeit in Tagen

Invasionskonstante Kl

Eliminationskonstante K2

S.,H.

1,4144

0,026681

25,9

B.,J.

1,5206

0,024311

28,5

Sch., A.

0,8276

0,041743

16,6

D., M.

0,985771

0,059166

11,7

G., W.

0,68272

0,088852

7,8

1,2103

0,034145

20,3

Patient

10 Kontakt-

personen

1n2

:

K2

Tab. 4. Durchschnittliche Immung obulinkonzentrationen und C3Werte bei sechs Kindern während regelmäßiger Gabe von Immunglobulin Anti-HBs IgG

C3

[gil]

IgA [gil]

1gM [g/l]

S., H.

8,320

0,830

0,680

86

B., J.

10,380

1,200

1,220

86

Sch., A.

11,760

1,670

0,720

109

D., M.

7,740

1,310

0,790

131

G., W.

2,720

0,750

0,510

97

F., C.

6,790

0,290

1,160

140

Patient

[e/o

Standard]

Die unmittelbare Verträglichkeit des Hyperimmunglobulins unterschied sich nicht von der Verträglichkeit des handelsüblichen 16%igen ?-Globulins. Auch bei wiederholten Injektionen im Abstand von vier Wochen beobachteten wir keine Nebenwirkungen.

Diskussion Nach den Ergebnissen kooperativer Studien über die Wirksamkeit von Immunglobulinen zur Prophylaxe der HBs-Antigen-positiven Hepatitis kann davon ausgegangen werden, daß Immunglobulinpräparate mit HBsAntikörpern einen wirksamen Schutz geben, nicht aber Immunglobulinpräparate, die keine HBs-Antikörper enthalten (3, 6, 10-12, 14-16). Trotzdem ist die routinemäßige Anwendung von HBs-Antikörpern zur Verhütung der Serumhepatitis noch umstritten (1). Die unterschiedlichen Meinungen beziehen sich vor allem auf die Wahl des verwendeten Präparates und auf die Kriterien, nach denen der Personenkreis für eine passive Immunisierung ausgewählt wird. Die in handelsüblichen y-Gbbulin-Präparaten enthaltenen HBs-Antikörper können eine manifeste HBs-Antigen-positive Hepatitis verhindern oder abschwächen. Sie lassen in vielen Fällen eine aktive Antikörperbildung gegen HBs-Antigen aber noch zu. Man spricht von einer passiven-aktiven Immunisierung. Die aktive Immunisierung hinterläßt offenbar einen länger anhaltenden Schutz. Hyperimmunglobulinpräparate mit hohen Konzentrationen von HBs-Antikörpern unterdrücken nicht nur die akute Infektion, sondern auch die aktive Immunisierung. Deshalb wird von einzelnen Autoren dem handelsüblichen Immun-

Deutsche Medizinische Wochenschrift

globulinpräparat zur Prophylaxe der HBs-Antigen-positiven Hepatitis der Vorzug gegeben. Gegen ein solches Vorgehen ist einzuwenden, daß der gleiche Effekt durch Verminderung der Dosis des Hyperimmunglobulins auch erreicht werden müßte. Der Patient erhält wesentlich kleinere Injektionsmengen und wird mit weniger Ballastproteinen belastet. Voraussetzung für die »richtige« Dosierung von HBs-Antikörpern sind die Standardisierung der Antikörperkonzentrationen im Immunglobulinpräparat und die Kenntnis der Antikörperschutzkonzentrationen im Serum. Zur Ermittlung der Schutzschwellen sind Langzeitstudien vorzusehen, aus denen hervorgeht, bei welchen Antikörperkonzentrationen im Serum HBs-Antigen-positive Hepatitiden auftreten. Unsere Untersuchungen lassen bisher zwar noch keine Aussagen über Schutzschwellen zu, sie geben aber ein Beispiel für das Vorgehen. Die wichtigsten Parameter zur Charakterisierung einer Serumhepatitis (7) werden unter Kontrolle der Plasmaelimination von HBs-Antikörpern regelmäßig geprüft. In der Beobachtungszeit von sechs Monaten ist bei den von uns behandelten Kindern trotz zahlreicher Transfusionen keine Hepatitis aufgetreten. Bei Kindern, bei denen bereits eine Transaminasenerhöhung bestand, hatte die Gabe von Immunglobulin Anti-HBs keinen Einfluß auf den Krankheitsablauf. Von zehn Kontaktpersonen hatte nur eine einen flüchtigen Anstieg der Serumtransaminasen, aber auch dieser Proband hatte wie alle anderen Personen kein zirkulierendes HBs-Antigen und keine nachfolgende Bi!dung von HBs-Antikörpern. Die von uns ermittelte Halbwertzeit der HBs-Antikörper entspricht der Halbwertzeit nativen Immunglobulins IgG bei gesunden Personen. Dies gilt sowohl für die primär gesunden zehn Kontaktpersonen als auch für drei Kinder im chronischen Hämodialyseprogramm. Zwei Patienten aus dem chronischen Hämodialyseprogramm hatten deutlich beschleunigte Eliminationen der übertragenen Antikörper. Vor allem bei einem Kind mit extrem niedrigem IgG bestand eine Halbwertzeit von nur 7,8 Tagen; als Ursache für die kurze Halbwertzeit der HBs-Antikörper ist bei diesem Patienten ein verstärkter Immunglobulinkatabolismus anzunehmen. Ein Immunglobulinverlust über Darm oder Niere konnte ausgeschlossen werden. Bei Personen mit normaler Halbwertzeit übertragener Immunglobuline können prophylaktische Injektionen von Hyperimmungbobulin in größeren Zeitabständen erfolgen, da HBs-Antikörper lange nachweisbar bleiben. Der Vorschlag, gefährdete Patienten alle drei bis sechs Monate passiv zu immunisieren, steht in Einklang mit den von uns bestimmten Halbwertzeiten, allerdings müßten individuelle Einflußmaßnahmen auf die Antikörperelimination im Applikationsschema berücksichtigt werden, wie das Beispiel eines unserer Patienten mit erheblich verkürzter Halbwertzeit zeigt. Um möglichst bald über Schutzschwellen verbindliche Auskunft zu erhalten, sollten weitere gefährdete Personenkreise in eine Studie der begonnenen Art aufgenommen werden. Während weitgehend Einigkeit darin besteht, daß Personen nach Intensivkontakt mit HBs-Antigen-posi-

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Schmidt u. a.: Häufigkeit der primär biliären Lebererkrankungen

tivem Material oder mit Patienten, die an akuter HBsAntigen-positiver Hepatitis erkrankt sind, durch die Ubertragung von Immunglobulinen geschützt werden sollten, ist umstritten, ob Patienten, die wiederholt Blut oder Blutbestandteile erhalten, eine Immunprophylaxe erhalten sollten. Das wesentliche Argument gegen die regelmäßige selektive Immunprophylaxe mit Anti-HBs ist die Häufigkeit der HBs-Antigen-positiven Hepatitis, die nur etwa 30% der Serumhepatitis ausmacht. Da nach únserer Einschätzung die Gefährdung des medizinischen Personals und der Angehörigen bei HBs-Antigen-positiver Hepatitis die Gefährdung der Patienten selbst wesentlich übersteigt, sehen wir in der Verhütung der Erkrankung bei den Patienten eine zentrale Möglichkeit, die Ausbreitung der HBs-Antigen-positiven Hepatitis in Bereichen mit hohem allgemeinen Risiko erheblich einzudämmen. Aus diesem Grunde halten wir die regelmäßige Übertragung von Hepatitis-Hyperimmunglobulin auch bei Patienten in der chronischen Hämodialyse für angezeigt. Desmyter, J., A. F. Bradburne, C. Vermylen, R. Daneels, U. Boelaert: Hepatitis B immunoglobulin in prevention of HBs antigenaemia in haemodialysis patients. Lancet 1975/Ii,

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Prof. Dr. F. Bläker, Dr. H. Altrogge, Dr. H. H. Heliwege, C. Schliffke, Dr. W. Stephan Universitäts-Kinderklinik 2000 Hamburg 20, Martinistr. 52

Biotest-Serum-Institut 6000 Frankfurt/Main-Niederrad, Flughafenstr. 4

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Nr. 18, 30. April 1976, 101. Jg.

[Prevention of HBs antigen-positive serum hepatitis with hyperimmune-globulin anti-HBs].

Selection of donors to prevent HBs-antigen positive serum hepatitis has been only partially successful. For this reason the attempt was made to preven...
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