Mise au point
Pathologie des surre´ nales
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Presse Med. 2014; 43: 420–427 ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Dossier thématique
Hypertension artérielle d’origine surrénale : reconnaître, évaluer et prendre en charge Laurence Amar, Aurélien Lorthioir, Alessandra Giavarini, Pierre-François Plouin, Michel Azizi
Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital européen Georges-Pompidou, unité d’hypertension artérielle, 75908 Paris cedex 15, France
Correspondance : Disponible sur internet le : 23 février 2014
Pierre-François Plouin, hôpital européen Georges-Pompidou, unité fonctionnelle d’hypertension artérielle, 20, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France. [email protected]
Key points Presentations and management of adrenal hypertension
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The frequency of the diagnosed causes of secondary hypertension is only known from hospital-based records, which probably overestimate the true prevalence. Excluding oral contraceptive users and cases with renal failure, their overall frequency was estimated at 1 percent in the eighties, 5 percent in the nineties, and 9 percent in recent years. This increase in frequency was mostly due to an increased number of diagnosed cases of endocrine hypertension. The diagnosis of endocrine hypertension is not synonymous with the diagnosis of a surgically correctable form of hypertension. Indeed, hypertension is surgically curable in a minority of patients, mostly in patients with aldosterone-secreting adenomas or with pheochromocytomas or functional paragangliomas. The presentation, screening, diagnosis and therapeutic management of endocrine hypertension are discussed in the present issue.
Points essentiels L’hyperaldostéronisme primaire est la cause la plus fréquente d’hypertension artérielle (HTA) secondaire et l’adénome produisant de l’aldostérone est la première cause d’hypertension curable. Le dépistage de l’hyperaldostéronisme primaire utilise le rapport aldostérone sur rénine. Ce test est sensible mais non spécifique. Le diagnostic doit être confirmé par un test de freinage ou par la répétition des dosages après adaptation de la kaliémie et du traitement. L’imagerie peut détecter un nodule surrénal mais la confirmation d’une sécrétion unilatérale revient au cathétérisme des veines surrénales. La surrénalectomie est indiquée en cas de sécrétion unilatérale avec l’objectif de guérir ou de contrôler l’hypertension. La chirurgie peut être remplacée par les antagonistes minéralocorticoïdes s’ils sont bien tolérés et s’ils contrôlent facilement l’HTA. Le diagnostic de phéochromocytome ou de paragangliome secrétant repose sur une mesure des métanéphrines dans le plasma ou les urines des 24 h. L’imagerie doit explorer les surrénales et les autres sites paraganglionnaires. La tumorectomie est nécessaire quel que soit le statut tensionnel. Les formes familiales sont fréquentes et souvent récidivantes. Une surveillance au long cours est nécessaire pour dépister une récidive bénigne ou maligne.
tome 43 > n84 > avril 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.06.032
Hypertension artérielle d’origine surrénale : reconnaître, évaluer et prendre en charge
n peut identifier une pathologie sous-jacente dans environ 5 cas sur 100 d’hypertension artérielle (HTA). Parmi ces HTA secondaires, les plus fréquentes et les plus fréquemment curables sont les HTA surrénales. L’HTA n’est pas la manifestation dominante des syndromes de Cushing (voir les articles J. Bertherat et d’O. Chabre). En revanche, elle est quasi constante dans l’hyperaldostéronisme primaire (HAP) et dans les phéochromocytomes (PH) ou paragangliomes (PGL). Les HTA surrénales sont généralement révélées par les manifestations de l’hypersécrétion : excès d’aldostérone dans l’HAP, excès de catécholamines dans les PH/PGL. Parfois la tumeur est au premier plan : c’est la découverte fortuite d’une masse surrénale chez un hypertendu – un incidentalome – qui amène à la recherche d’une hypersécrétion et au diagnostic d’HTA surrénale (voir l’article d’A. Tabarin). Nous n’abordons pas ici les cas exceptionnels de blocs de la stéroïdogénèse et de tumeurs à déoxycorticostérone qui entraînent un hyperminéralocorticisme autre que l’hyperaldostéronisme. La prévalence des HTA surrénales et des incidentalomes est estimée à partir de séries hospitalières, ce qui expose à une surestimation par des biais de référence et d’exploration. L’accord se fait sur la fréquence élevée des HAP, de l’ordre de 4 % de l’ensemble des hypertendus [1], alors que celle des PH/PGL ne dépasse pas 1 pour 1000 [2]. La fréquence des incidentalomes dépend du motif et de la fréquence des prescriptions d’échographie ou d’imagerie en coupes : scanner ou imagerie par résonance magnétique (IRM). Parmi les incidentalomes, environ 2 % sont des adénomes produisant de l’aldostérone (APA) et 4 % des PH [3] ; on ne connaît pas la fréquence des APA et des PH parmi les incidentalomes découverts chez des hypertendus.
Hyperaldostéronisme primaire Définition et histoire naturelle L’HAP est une hypersécrétion autonome d’aldostérone, nonadaptée et non-stimulée par le système rénine-angiotensine [4]. Les causes dominantes sont l’hyperplasie idiopathique et l’APA qui représentent 60 et 30 % des cas respectivement, les autres étant l’hyperplasie primitive, une forme d’HAP unilatérale et les rares cas familiaux. La reconnaissance du type d’HAP conditionne le traitement car seules les formes unilatérales sont curables. La prévalence de l’HAP semble plus élevée chez les patients ayant une HTA avec hypokaliémie, de grade 3 ou résistante au traitement [5]. Parmi les HAP, l’hypokaliémie est plus fréquente dans l’APA que dans l’hyperplasie idiopathique. À âge, sexe et pression artérielle (PA) analogues, les patients ayant un HAP ont un risque plus élevé de complications cardiovasculaires (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque et arythmie) que les patients ayant une HTA essentielle [6]. tome 43 > n84 > avril 2014
Dépistage Il est ciblé sur les HTA avec hypokaliémie, résistantes (noncontrôlées malgré une trithérapie dont un diurétique) ou associées à un incidentalome [4]. Il repose sur la détermination du rapport aldostérone sur rénine (RAR). En cas d’élévation, une deuxième mesure est réalisée après addition d’un sel de potassium si la kaliémie est < 3,6 mmol/L et après suppression des médicaments qui modifient ce rapport [4]. Les antagonistes du récepteur minéralocorticoïde (ARM) (spironolactone, éplérénone) et les inhibiteurs directs de la rénine sont arrêtés pendant six semaines ; les autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, les diurétiques, les bêtabloquants et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens sont arrêtés pendant deux semaines. On peut maintenir un inhibiteur calcique non dihydropyridinique (vérapamil, diltiazem) et/ ou un alpha-bloquant [4]. Le seuil de RAR pour le dépistage dépend des méthodes et des unités utilisées (tableau I).
Confirmation Le RAR est un test sensible mais peu spécifique, amenant à des diagnostics par excès [4,7]. Une confirmation est donc nécessaire. La recommandation américaine de l’Endocrine Society [4] préconise un test de freinage (charge sodée orale ou intraveineuse, administration de captopril ou fludrocortisone), les HAP « vrais » étant considérés comme non freinables. Néanmoins, 20 à 25 % des HAP latéralisés ou guéris par la chirurgie sont freinables [7,10] et l’exigence d’un HAP non freinable peut induire une perte de chance. Notre alternative est de retenir la présence d’un hyperaldostéronisme primaire si le RAR et la valeur absolue de l’aldostérone sont élevés à deux reprises [7].
Imagerie Le scanner avec des coupes fines et une mesure de la densité spontanée et du washout est l’imagerie de première intention, l’IRM ayant une moindre définition [4]. Il recherche un nodule unilatéral, hypodense (< 10 unités Hounsfield), dont le diamètre est habituellement inférieur à 2 cm, très suggestif d’un APA (figure 1). Les surrénales sont épaisses ou micronodulaires, sans adénome individualisé, et parfois normales au scanner dans l’hyperplasie idiopathique comme dans l’hyperplasie primitive. Le scanner permet d’exclure un carcinome corticosurrénal, généralement de grand volume et de structure hétérogène [4]. La présence d’un nodule n’exclut pas la coexistence fortuite d’une hyperplasie idiopathique et d’un incidentalome non sécrétant. Toutefois, la prévalence des incidentalomes est liée à l’âge et un nodule unilatéral chez un patient de moins de 40 ans ayant un HAP confirmé est très évocateur d’un APA [7]. Certaines équipes se contentent à cet âge de la combinaison de la biologie et du scanner pour confirmer ou infirmer l’indication opératoire [11]. D’autres insistent sur le caractère peu sensible et spécifique du scanner [12]. L’Endocrine Society demande la confirmation d’une hypersécrétion unilatérale chez
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L Amar, A Lorthioir, A Giavarini, P-F Plouin, M Azizi
Tableau I Conditions et méthodes d’exploration des hypertensions d’origine surrénale Conditions d’exploration
Tests biologiques et seuils diagnostiques
Hyperaldostéronisme primaires Dépistage Mesure du RAR en régime et traitement libres
ARP et aldostérone en unité massique : le seuil de RAR le plus courant est à 30 ng/mL.h [4] CRA et aldostérone en unité molaire : 64 pmol/mU ; pour ne pas surestimer le RAR, nous fixons pour son calcul la CRA à 5 mU/L [7]
Diagnostic Adaptation préalable du traitement : arrêt 15 jours des antihypertenseurs et des AINS, 45 jours des antagonistes de la rénine et des ARM ; correction de l’hypokaliémie par du chlorure de potassium Prélèvement entre 8 et 10 h Obtenir 2 mesures du RAR en position couchée ou assise, ou avant et après freinage (le plus souvent par 2 litres de sérum salé isotonique perfusés en 4 h)
Seuil usuel pour l’aldostérone après charge en sel : 10 ng/mL (277 pmol/L) [4] La combinaison de 2 mesures de RAR > 64 pmol/mU et d’une aldostéronémie > 500 pmol/L en position couchée ou > 555 pmol/L en position assise ou debout est très suggestive d’HAP [7]
Latéralisation Mêmes condition que ci-dessus. Le CVS peut être fait avec ou sans stimulation par l’ACTH ; cette stimulation n’est pas nécessaire en cas de cathétérisme simultané des 2 veines surrénales
Les seuils les plus courants pour les index de sélectivité et de latéralisation sont de 2 et 4 sans ACTH ; après ACTH ils sont de 3–5 et 2,6–4 [8]
Phéochromocytome et paragangliomes sécrétants Dépistage et diagnostic Pas d’interférence cliniquement significative pour la mesure des métanéphrines fractionnées urinaires par HPLC ; mesurer simultanément la créatininurie pour corriger les erreurs de recueil urinaire Pour les métanéphrines plasmatiques libres : prélèvement après 20 min en position couchée ; pas de caféine depuis la veille ; pas de paracétamol dans les 8 jours précédents si l’on utilise la mesure par HPLC (pas d’interférence avec la spectrométrie de masse)
Métanéphrine et normétanéphrine urinaires des 24 h : 1,3 et 2,6 mmol/24 h [9] Métanéphrines urinaires totales rapportées à la créatininurie : 0,35 mmol/mmol [21] Métanéphrine et normétanéphrine plasmatiques libres : 0,3 et 0,6 nmol/L [9]
ACTH : adrénocorticotropic hormone ; AINS : anti-inflammatoires non-stéroïdiens ; ARM : antagonistes du récepteur minéralocorticoïde ; ARP : activité rénine plasmatique ; CRA : concentration de rénine active ; HAP : hyperaldostéronisme primaire ; CVS : cathétérisme des veines surrénales ; HPLC : chromatographie liquide à haute pression ; RAR : rapport aldostérone sur rénine.
les candidats à la chirurgie par un cathétérisme des veines surrénales (CVS) [4].
Cathétérisme des veines surrénales
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Il permet d’écarter la coexistence fortuite d’une hyperplasie idiopathique et d’un adénome non sécrétant, et inversement de reconnaître une hypersécrétion unilatérale en l’absence d’adénome dans le cas d’une hyperplasie primitive [4,13]. Il permet de mesurer le cortisol et l’aldostérone dans les deux veines surrénales et dans la veine cave. On vérifie que les cathéters sont en place par la mesure du rapport de cortisolémie entre la veine surrénale et la veine cave (index de sélectivité, dont le seuil est généralement fixé à 2). Cela fait, on compare le rapport aldostérone sur cortisol entre les deux
cotés (index de latéralisation) ; si l’index de latéralisation est > 4 (le seuil le plus couramment utilisé), on considère que l’HAP est unilatéral et qu’il existe une indication opératoire. Les mesures peuvent être réalisées avec ou sans stimulation par l’ACTH ; un cathétérisme simultané des deux veines surrénales rend cette stimulation inutile. Le CVS est un examen invasif et difficile à réaliser mais ses risques sont minimes dans les centres experts. Une étude coopérative portant sur 2604 CVS dans 20 centres a trouvé un taux de rupture veineuse de 0,6 % et une mortalité nulle [8]. Cette étude souligne en revanche le manque de standardisation du CVS : cathétérisme bilatéral simultané ou non, avec ou sans stimulation, avec divers seuils pour les index de sélectivité et de latéralisation. tome 43 > n84 > avril 2014
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40 % des APA dans les populations d’origine européenne, les mutations étant plus fréquentes chez les femmes et associées à une hypokaliémie plus sévère [15]. Il s’agit de mutations somatiques ne s’exprimant que dans l’APA, les mutations constitutionnelles responsables des HAP familiaux de type I, II ou III étant considérablement plus rares [16].
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Traitement
Figure 1 Aspect scannographique d’un adénome produisant de l’aldostérone (A) et d’un phéochromocytome (B) A. Scanner non-injecté : adénome hypodense. B. Scanner injecté à un temps artériel permettant de voir une forte prise de contraste par le phéochromocytome.
Le surrénalectomie coelioscopique supprime l’HAP et corrige l’hypokaliémie dans pratiquement tous les cas d’hypersécrétion unilatérale ; elle guérit l’HTA (PA < 140/90 mmHg sans traitement) dans un cas sur trois et améliore considérablement le contrôle tensionnel dans la plupart des autres cas [17]. Cette intervention a un objectif purement fonctionnel – guérir ou contrôler l’HTA – car les APA ne posent pas de menace tumorale. Il faut indiquer aux patients qu’un nodule hypodense de moins de 2 cm ne comporte aucun risque de malignité. L’indication est réservée aux cas d’HAP unilatéral et parmi ceuxci, aux patients jeunes ou aux cas de résistance ou d’intolérance aux traitements. À défaut d’indication chirurgicale, et notamment dans l’hyperplasie idiopathique, le traitement spécifique de l’HAP est l’emploi d’antagonistes du récepteur minéralocorticoïde. La spironolactone est efficace pour contrôler l’HTA et réduire le risque cardiovasculaire [18], mais son action anti-androgénique et progestative est source d’effets indésirables (impuissance, gynécomastie, irrégularité menstruelle). L’éplérénone est mieux tolérée que la spironolactone mais moins efficace [19] et elle n’a pas d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication en France. L’amiloride, un inhibiteur du canal sodique du tubule distal, peut être utile pour contrôler la kaliémie à condition d’être utilisé à forte dose (10 à 20 mg/j). Dans certains cas, l’amiloride peut être prescrit en combinaison avec la spironolactone, les deux médicaments étant alors prescrits à plus faibles doses. Dans la plupart des cas, ces médicaments doivent être combinés avec d’autres antihypertenseurs pour contrôler la pression artérielle. Enfin, dans l’HAP familial de type I, le traitement spécifique est une petite dose de dexaméthasone ; les ARM sont également efficaces et peuvent être utilisés en cas d’échec ou d’intolérance.
Données génétiques récentes
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Phéochromocytomes et paragangliomes sécrétants Les PH et les PGL sécrétants sont des tumeurs qui synthétisent des catécholamines. Elles naissent en majorité de la médullosurrénale (PH proprement dits) ; 10 à 20 % dérivent de paraganglions sympathiques extra-surrénaux (PGL). Les PGL sécrétants sont abdominaux, thoraciques et pelviens, très rarement cervicaux. Les patients porteurs de PH et de PGL sécrétants dans un contexte familial peuvent avoir aussi des PGL non sécrétants de la tête et du cou.
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La description en 2011 des mutations du gène KCNJ5 dans de nombreux APA a été déterminante pour la compréhension de la maladie [14]. KCNJ5 code le canal potassique Kir3.4. Le canal muté perd sa sélectivité pour le potassium, ce qui augmente la perméabilité pour le sodium et entraîne une dépolarisation avec entrée de calcium via les canaux calciques voltagedépendants. La dépolarisation chronique entraîne à son tour une hypersécrétion d’aldostérone et une prolifération des cellules glomérulées. Depuis cette découverte, on a montré la présence de mutations somatiques de ce canal dans 30 à
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Fréquence La prévalence des cas diagnostiqués chez les patients hypertendus est d’environ 1 pour 1000. Leur incidence dans la population générale est inférieure à 1 pour 100 000 personnes et par an. Leur incidence sur la vie entière est beaucoup plus élevée dans plusieurs maladies familiales : 1 à 5 % dans la neurofibromatose de type 1 (NF1), 15 à 20 % dans la maladie de von Hippel Lindau (VHL), 30 à 50 % dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2) ; elle est probablement voisine de 50 % chez les sujets porteurs de mutations des gènes de la succinate déshydrogénase (SDH) B ou D [2].
Présentation C’est typiquement la combinaison d’une HTA variable et de symptômes paroxystiques, notamment de céphalées, sueurs et palpitations [2]. Les paroxysmes sont spontanés, provoqués par l’hyperpression abdominale, ou induits par des médicaments comme les bêtabloquants et le métoclopramide [20]. L’association d’une hypotension orthostatique, d’un diabète sans surpoids ou encore d’une perte récente de poids est fréquente. Les PH/PGL peuvent être découverts au cours de l’exploration d’une HTA résistante au traitement ou fortuitement : actuellement 25 % des PH se présentent comme des incidentalomes [21]. Un diagnostic pré-symptomatique est possible chez les parents de sujets porteurs d’un PH ou d’un PGL familial qui portent la mutation responsable.
Diagnostic
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Les PH et PGL sécrétants synthétisent de la dopamine, de la noradrénaline et/ou de l’adrénaline. Ces amines sont partiellement ou totalement converties dans la tumeur en métanéphrines inactives. La sécrétion de catécholamines par exocytose (accompagnée d’une libération de chromogranine A) peut être modeste, absente ou paroxystique, alors que la libération des métanéphrines est passive et continue. En conséquence, la mesure des métanéphrines (normétanéphrine et métanéphrine) est plus sensible que celles des catécholamines ou de la chromogranine A [2,22,23]. Dans le cas des métanéphrines urinaires, une seule détermination est suffisante ; il est utile de mesurer simultanément la créatininurie pour tenir compte des erreurs dans la collecte des urines ; il n’est pas nécessaire d’acidifier le recueil [9]. En dehors des antidépresseurs tricycliques, les interférences médicamenteuses et alimentaires sont négligeables si la mesure est faite par chromatographie liquide à haute pression. La mesure des métanéphrines plasmatiques est plus simple que celle des métanéphrines urinaires mais le paracétamol, un antalgique banal délivré sans ordonnance, peut induire un faux positif avec la mesure courante par chromatographie liquide à haute pression. Il faut demander aux patients de s’abstenir de ce produit pendant 8 jours ou utiliser la mesure par spectrométrie de masse (tableau I) [23].
Chez les patients symptomatiques, en particulier les sujets hypertendus, les métanéphrines plasmatiques ou urinaires sont généralement très élevées et leur mesure assure une sensibilité et une spécificité supérieures à 95 % (figure 2). Chez les porteurs asymptomatiques d’une mutation associée aux PH/PGL, on recherche une tumeur petite et peu sécrétante. La mesure la plus sensible est alors celle des métanéphrines plasmatiques libres qui permet d’écarter un contingent de métanéphrines sulfo-conjuguées d’origine digestive [23]. Les patients porteurs de mutations de VHL, SDHB et SDHD ont une sécrétion quasi exclusive de normétanéphrine, alors qu’une élévation de métanéphrine est également présente en cas de NEM2 ou de NF1 [24].
Localisation tumorale Les objectifs de l’imagerie sont de localiser la ou les tumeurs primitives avec une bonne précision anatomique et de détecter d’éventuelles métastases. Pour le premier objectif, le scanner et l’IRM avec contraste ont une performance diagnostique excellente et similaire. Les produits de contraste non-ioniques ne provoquent pas de poussée sécrétoire [25]. Ces examens permettent d’examiner les surrénales et les sites abdominopelviens de PGL. La plupart des tumeurs sécrétantes se développent aux dépens des surrénales et mesurent plus de 4 cm. Elles se présentent comme des masses tissulaires souvent hétérogènes (figure 1). En combinaison avec l’imagerie en coupes, la scintigraphie à la 123I-métaiodobenzylguanidine (mIBG) et la tomographie par émission de positons au 18Fdéoxyglucose (TEP-FDG) ont la même performance mais cette dernière n’est pas spécifique [22]. La TEP à la 18F-dihydroxyphénylalanine (TEP-DOPA) est très performante pour localiser les PH/PGL, quelle qu’en soit la localisation. La TEP-FDG est supérieure à la mIBG pour la détection de métastases, notamment osseuses [26]. Certains médicaments doivent être supprimés quelques jours avant une scintigraphie à la mIBG car ils réduisent la capture du traceur, en particulier le labétalol et les médicaments antipsychotiques [27]. La scintigraphie à la mIBG doit être précédée par une imprégnation d’iode stable (Lugol fort ou gélules d’iodure de potassium) pour bloquer la capture d’iode 123 par la thyroïde. Les recommandations de la Société européenne de médecine nucléaire, publiées en 2012, proposent d’orienter le choix du traceur en fonction de la localisation de la tumeur et du statut mutationnel des patients [27] : mIBG en cas de PH d’allure sporadique et bénigne, TEP-FDG en cas de suspicion de tumeur maligne, TEP-DOPA pour les PGL.
Enquête génétique Un tiers environ des patients ayant un PH ou un PGL sont porteurs de mutations constitutionnelles qui peuvent concerner au moins dix gènes et sont transmises sur le mode autosomique dominant [28]. Les mutations de RET sont la cause de la NEM2 ; les PH y sont fréquents, souvent bilatéraux, tome 43 > n84 > avril 2014
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Figure 2 Algorithme de décision dans les phéochromocytomes et paragangliomes sécrétants Adapté de [2].
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d’autres tumeurs évoquant une maladie syndromique (voir l’article de C. Cardot-Bauters).
Préparation opératoire et chirurgie Les PH et les PGL sécrétants exposent aux risques de l’hypersécrétion et de la croissance tumorale. Ces risques sont potentiellement mortels (poussées hypertensives, troubles du rythme, éventuellement progression métastatique) et justifient l’exérèse de tout PH/PGL diagnostiqué. La préparation à la chirurgie vise à normaliser la pression artérielle car la fréquence des complications per- et postopératoires augmente avec la PA préopératoire [2]. Du fait de la variabilité de la PA, il est utile d’obtenir un monitorage ambulatoire préopératoire avec l’objectif de réduire la moyenne des 24 h à 125/80 mmHg ou moins. Comme la majorité des tumeurs sécrète surtout de la noradrénaline, un agoniste a, les antagonistes a sont le traitement électif. La phénoxybenzamine, un a-bloquant noncompétitif, n’est pas disponible en France et l’on utilise un a-bloquant compétitif, la prazosine. La première prise de prazosine peut induire une chute de PA, si bien que la dose doit être augmentée très progressivement de 0,5 à 5 mg trois fois par jour lors d’une hospitalisation. Le blocage a induit généralement une tachycardie qui requiert l’ajout ultérieur d’un
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associés à un cancer médullaire de la thyroïde et parfois à une hyperparathyroïdie. Les mutations de NF1 entraînent la neurofibromatose de type 1 ; les PH sont rares et associés à des neurofibromes et à des taches café au lait. Les mutations de VHL sont responsables des types 2A, 2B et 2C de la maladie de von Hippel Lindau ; les PH y sont précoces, souvent bilatéraux ; ils sont isolés dans le type 2C, associés à des hémangioblastomes dans les types 2A et 2B et à des tumeurs rénales dans le type 2B. Parmi les gènes codant les sous-unités de la SDH, les principales mutations concernent SDHB et SDHD. Les mutations de SDHB sont souvent responsables de tumeurs malignes [28]. Les mutations de SDHD entraînent des tumeurs multiples thoraco-abdomino-pelviennes et des PGL non sécrétants de la tête et du cou. Enfin, des tumeurs peuvent être associées à des mutations de SDHA (PH et PGL d’apparence sporadique), de SDHC et de SDHAF2 (surtout PGL), de TMEM127 (PH d’apparence sporadique), ou de MAX (PH et PGL parfois malins). Il est difficile, long et coûteux de tester tous ces gènes chez tous les patients ayant un PH ou un PGL et le dépistage génétique doit être orienté. En dehors des cas familiaux où le gène muté est déjà connu, l’algorithme d’exploration tient compte de l’âge, de la présence de tumeurs uniques ou multiples, surrénales ou non, métastatiques ou non, et de la présence
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bêtabloquant. Les bêtabloquants (y compris le labétalol, qui est 6 fois plus bêtabloquant qu’a-bloquant) ne doivent pas être utilisés d’emblée car ils exposent à une poussée hypertensive [20]. Si le blocage adrénergique ne suffit pas à contrôler la PA, on peut ajouter une dihydropyridine. L’anesthésie et la chirurgie des patients porteurs de PH/PG est parfois complexe du fait du site et de la taille de la tumeur ou du fait de variations hémodynamiques au cours de l’induction, de l’intubation, de l’abord péritonéal ou de la manipulation de la tumeur. Le meilleur garant de la sécurité est une bonne préparation préopératoire et le recours à une équipe ayant une grande expérience de ces patients. La chirurgie miniinvasive par résection coelioscopique trans- ou rétropéritonéale a supplanté la laparotomie pour la majorité des tumeurs intraabdominales [29]. Dans les cas anatomiques favorables, on peut faire chez les patients ayant une maladie familiale une tumorectomie avec préservation d’une lame de cortex afin de retarder le besoin d’une substitution corticosurrénale en cas de PH bilatéral, synchrone ou asynchrone [29]. L’ablation de la tumeur supprime l’hypersécrétion et généralement l’HTA [2]. Elle n’élimine pas le risque de récidive à long terme, notamment dans les PH/PGL familiaux [30].
Risque de malignité et de récidive Les PH/PGL peuvent être malins et récidiver. Dans une compilation de 10 cohortes totalisant 991 patients avec un suivi postopératoire de 2 à 15 ans, 5,5 % des patients avaient une tumeur métastatique lors de la première exploration ; parmi ceux dont la première tumeur était bénigne, 11,3 % ont fait une récidive maligne et 6,2 % ont développé un nouveau PH ou un nouveau PGL [30]. L’une de ces cohortes estimait la probabilité de récidive métastatique ou de nouvelle tumeur à 16 % à 10 ans. En conséquence, un patient sur cinq ou six est exposé au long terme à une maladie persistante ou récidivante. On ne
connaît pas actuellement d’indicateur indépendant pour le risque de nouvel événement, sinon qu’il semble plus élevé en cas de tumeur familiale, ectopique ou volumineuse. Il est difficile de faire la part de ces trois indicateurs car les tumeurs familiales, au moins dans le cas des mutations de SDHB, sont plus fréquemment malignes, plus souvent ectopiques et plus volumineuses que les tumeurs sporadiques. Quoi qu’il en soit, la fréquence élevée des nouveaux événements impose une surveillance périodique (figure 2).
Diagnostic de malignité Il repose sur la présence de métastases, elles même définies par la présence de tissu chromaffine en dehors de sites paraganglionnaires, par exemple dans la graisse péritumorale, les ganglions lymphatiques, les viscères ou les os. Cette définition distingue les métastases de nouvelles tumeurs, fréquentes dans les maladies familiales, qui atteignent des sites paraganglionnaires. On remarque que la définition de la malignité par la présence de métastases est spécifique mais peu sensible : les tumeurs primitives qui entraînent des années plus tard une diffusion métastatique sont provisoirement classées comme bénignes. Ceci est lié à l’absence de critère ou de score fiable de malignité à l’examen histologique de la tumeur primaire [2]. Le traitement des cas métastatiques relève de centres de référence. Une exérèse complète est seule curative mais rarement accessible. Une réunion de concertation multidisciplinaire fait la part de la chirurgie, des techniques ablatives non chirurgicales (embolisation, radiofréquence), de la radiothérapie externe en cas de métastase osseuse douloureuse, de la radiothérapie métabolique et de la chimiothérapie. Un essai est en cours pour tester l’efficacité d’un antagoniste de l’angiogenèse. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pathologie des surre´ nales
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Presse Med. 2014; 43: 420–427 ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Dossier thématique
Hypertension artérielle d’origine surrénale : reconnaître, évaluer et prendre en charge Laurence Amar, Aurélien Lorthioir, Alessandra Giavarini, Pierre-François Plouin, Michel Azizi
Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital européen Georges-Pompidou, unité d’hypertension artérielle, 75908 Paris cedex 15, France
Correspondance : Disponible sur internet le : 23 février 2014
Pierre-François Plouin, hôpital européen Georges-Pompidou, unité fonctionnelle d’hypertension artérielle, 20, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France. [email protected]
Key points Presentations and management of adrenal hypertension
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The frequency of the diagnosed causes of secondary hypertension is only known from hospital-based records, which probably overestimate the true prevalence. Excluding oral contraceptive users and cases with renal failure, their overall frequency was estimated at 1 percent in the eighties, 5 percent in the nineties, and 9 percent in recent years. This increase in frequency was mostly due to an increased number of diagnosed cases of endocrine hypertension. The diagnosis of endocrine hypertension is not synonymous with the diagnosis of a surgically correctable form of hypertension. Indeed, hypertension is surgically curable in a minority of patients, mostly in patients with aldosterone-secreting adenomas or with pheochromocytomas or functional paragangliomas. The presentation, screening, diagnosis and therapeutic management of endocrine hypertension are discussed in the present issue.
Points essentiels L’hyperaldostéronisme primaire est la cause la plus fréquente d’hypertension artérielle (HTA) secondaire et l’adénome produisant de l’aldostérone est la première cause d’hypertension curable. Le dépistage de l’hyperaldostéronisme primaire utilise le rapport aldostérone sur rénine. Ce test est sensible mais non spécifique. Le diagnostic doit être confirmé par un test de freinage ou par la répétition des dosages après adaptation de la kaliémie et du traitement. L’imagerie peut détecter un nodule surrénal mais la confirmation d’une sécrétion unilatérale revient au cathétérisme des veines surrénales. La surrénalectomie est indiquée en cas de sécrétion unilatérale avec l’objectif de guérir ou de contrôler l’hypertension. La chirurgie peut être remplacée par les antagonistes minéralocorticoïdes s’ils sont bien tolérés et s’ils contrôlent facilement l’HTA. Le diagnostic de phéochromocytome ou de paragangliome secrétant repose sur une mesure des métanéphrines dans le plasma ou les urines des 24 h. L’imagerie doit explorer les surrénales et les autres sites paraganglionnaires. La tumorectomie est nécessaire quel que soit le statut tensionnel. Les formes familiales sont fréquentes et souvent récidivantes. Une surveillance au long cours est nécessaire pour dépister une récidive bénigne ou maligne.
tome 43 > n84 > avril 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.06.032
Hypertension artérielle d’origine surrénale : reconnaître, évaluer et prendre en charge
n peut identifier une pathologie sous-jacente dans environ 5 cas sur 100 d’hypertension artérielle (HTA). Parmi ces HTA secondaires, les plus fréquentes et les plus fréquemment curables sont les HTA surrénales. L’HTA n’est pas la manifestation dominante des syndromes de Cushing (voir les articles J. Bertherat et d’O. Chabre). En revanche, elle est quasi constante dans l’hyperaldostéronisme primaire (HAP) et dans les phéochromocytomes (PH) ou paragangliomes (PGL). Les HTA surrénales sont généralement révélées par les manifestations de l’hypersécrétion : excès d’aldostérone dans l’HAP, excès de catécholamines dans les PH/PGL. Parfois la tumeur est au premier plan : c’est la découverte fortuite d’une masse surrénale chez un hypertendu – un incidentalome – qui amène à la recherche d’une hypersécrétion et au diagnostic d’HTA surrénale (voir l’article d’A. Tabarin). Nous n’abordons pas ici les cas exceptionnels de blocs de la stéroïdogénèse et de tumeurs à déoxycorticostérone qui entraînent un hyperminéralocorticisme autre que l’hyperaldostéronisme. La prévalence des HTA surrénales et des incidentalomes est estimée à partir de séries hospitalières, ce qui expose à une surestimation par des biais de référence et d’exploration. L’accord se fait sur la fréquence élevée des HAP, de l’ordre de 4 % de l’ensemble des hypertendus [1], alors que celle des PH/PGL ne dépasse pas 1 pour 1000 [2]. La fréquence des incidentalomes dépend du motif et de la fréquence des prescriptions d’échographie ou d’imagerie en coupes : scanner ou imagerie par résonance magnétique (IRM). Parmi les incidentalomes, environ 2 % sont des adénomes produisant de l’aldostérone (APA) et 4 % des PH [3] ; on ne connaît pas la fréquence des APA et des PH parmi les incidentalomes découverts chez des hypertendus.
Hyperaldostéronisme primaire Définition et histoire naturelle L’HAP est une hypersécrétion autonome d’aldostérone, nonadaptée et non-stimulée par le système rénine-angiotensine [4]. Les causes dominantes sont l’hyperplasie idiopathique et l’APA qui représentent 60 et 30 % des cas respectivement, les autres étant l’hyperplasie primitive, une forme d’HAP unilatérale et les rares cas familiaux. La reconnaissance du type d’HAP conditionne le traitement car seules les formes unilatérales sont curables. La prévalence de l’HAP semble plus élevée chez les patients ayant une HTA avec hypokaliémie, de grade 3 ou résistante au traitement [5]. Parmi les HAP, l’hypokaliémie est plus fréquente dans l’APA que dans l’hyperplasie idiopathique. À âge, sexe et pression artérielle (PA) analogues, les patients ayant un HAP ont un risque plus élevé de complications cardiovasculaires (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque et arythmie) que les patients ayant une HTA essentielle [6]. tome 43 > n84 > avril 2014
Dépistage Il est ciblé sur les HTA avec hypokaliémie, résistantes (noncontrôlées malgré une trithérapie dont un diurétique) ou associées à un incidentalome [4]. Il repose sur la détermination du rapport aldostérone sur rénine (RAR). En cas d’élévation, une deuxième mesure est réalisée après addition d’un sel de potassium si la kaliémie est < 3,6 mmol/L et après suppression des médicaments qui modifient ce rapport [4]. Les antagonistes du récepteur minéralocorticoïde (ARM) (spironolactone, éplérénone) et les inhibiteurs directs de la rénine sont arrêtés pendant six semaines ; les autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, les diurétiques, les bêtabloquants et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens sont arrêtés pendant deux semaines. On peut maintenir un inhibiteur calcique non dihydropyridinique (vérapamil, diltiazem) et/ ou un alpha-bloquant [4]. Le seuil de RAR pour le dépistage dépend des méthodes et des unités utilisées (tableau I).
Confirmation Le RAR est un test sensible mais peu spécifique, amenant à des diagnostics par excès [4,7]. Une confirmation est donc nécessaire. La recommandation américaine de l’Endocrine Society [4] préconise un test de freinage (charge sodée orale ou intraveineuse, administration de captopril ou fludrocortisone), les HAP « vrais » étant considérés comme non freinables. Néanmoins, 20 à 25 % des HAP latéralisés ou guéris par la chirurgie sont freinables [7,10] et l’exigence d’un HAP non freinable peut induire une perte de chance. Notre alternative est de retenir la présence d’un hyperaldostéronisme primaire si le RAR et la valeur absolue de l’aldostérone sont élevés à deux reprises [7].
Imagerie Le scanner avec des coupes fines et une mesure de la densité spontanée et du washout est l’imagerie de première intention, l’IRM ayant une moindre définition [4]. Il recherche un nodule unilatéral, hypodense (< 10 unités Hounsfield), dont le diamètre est habituellement inférieur à 2 cm, très suggestif d’un APA (figure 1). Les surrénales sont épaisses ou micronodulaires, sans adénome individualisé, et parfois normales au scanner dans l’hyperplasie idiopathique comme dans l’hyperplasie primitive. Le scanner permet d’exclure un carcinome corticosurrénal, généralement de grand volume et de structure hétérogène [4]. La présence d’un nodule n’exclut pas la coexistence fortuite d’une hyperplasie idiopathique et d’un incidentalome non sécrétant. Toutefois, la prévalence des incidentalomes est liée à l’âge et un nodule unilatéral chez un patient de moins de 40 ans ayant un HAP confirmé est très évocateur d’un APA [7]. Certaines équipes se contentent à cet âge de la combinaison de la biologie et du scanner pour confirmer ou infirmer l’indication opératoire [11]. D’autres insistent sur le caractère peu sensible et spécifique du scanner [12]. L’Endocrine Society demande la confirmation d’une hypersécrétion unilatérale chez
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O
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L Amar, A Lorthioir, A Giavarini, P-F Plouin, M Azizi
Tableau I Conditions et méthodes d’exploration des hypertensions d’origine surrénale Conditions d’exploration
Tests biologiques et seuils diagnostiques
Hyperaldostéronisme primaires Dépistage Mesure du RAR en régime et traitement libres
ARP et aldostérone en unité massique : le seuil de RAR le plus courant est à 30 ng/mL.h [4] CRA et aldostérone en unité molaire : 64 pmol/mU ; pour ne pas surestimer le RAR, nous fixons pour son calcul la CRA à 5 mU/L [7]
Diagnostic Adaptation préalable du traitement : arrêt 15 jours des antihypertenseurs et des AINS, 45 jours des antagonistes de la rénine et des ARM ; correction de l’hypokaliémie par du chlorure de potassium Prélèvement entre 8 et 10 h Obtenir 2 mesures du RAR en position couchée ou assise, ou avant et après freinage (le plus souvent par 2 litres de sérum salé isotonique perfusés en 4 h)
Seuil usuel pour l’aldostérone après charge en sel : 10 ng/mL (277 pmol/L) [4] La combinaison de 2 mesures de RAR > 64 pmol/mU et d’une aldostéronémie > 500 pmol/L en position couchée ou > 555 pmol/L en position assise ou debout est très suggestive d’HAP [7]
Latéralisation Mêmes condition que ci-dessus. Le CVS peut être fait avec ou sans stimulation par l’ACTH ; cette stimulation n’est pas nécessaire en cas de cathétérisme simultané des 2 veines surrénales
Les seuils les plus courants pour les index de sélectivité et de latéralisation sont de 2 et 4 sans ACTH ; après ACTH ils sont de 3–5 et 2,6–4 [8]
Phéochromocytome et paragangliomes sécrétants Dépistage et diagnostic Pas d’interférence cliniquement significative pour la mesure des métanéphrines fractionnées urinaires par HPLC ; mesurer simultanément la créatininurie pour corriger les erreurs de recueil urinaire Pour les métanéphrines plasmatiques libres : prélèvement après 20 min en position couchée ; pas de caféine depuis la veille ; pas de paracétamol dans les 8 jours précédents si l’on utilise la mesure par HPLC (pas d’interférence avec la spectrométrie de masse)
Métanéphrine et normétanéphrine urinaires des 24 h : 1,3 et 2,6 mmol/24 h [9] Métanéphrines urinaires totales rapportées à la créatininurie : 0,35 mmol/mmol [21] Métanéphrine et normétanéphrine plasmatiques libres : 0,3 et 0,6 nmol/L [9]
ACTH : adrénocorticotropic hormone ; AINS : anti-inflammatoires non-stéroïdiens ; ARM : antagonistes du récepteur minéralocorticoïde ; ARP : activité rénine plasmatique ; CRA : concentration de rénine active ; HAP : hyperaldostéronisme primaire ; CVS : cathétérisme des veines surrénales ; HPLC : chromatographie liquide à haute pression ; RAR : rapport aldostérone sur rénine.
les candidats à la chirurgie par un cathétérisme des veines surrénales (CVS) [4].
Cathétérisme des veines surrénales
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Il permet d’écarter la coexistence fortuite d’une hyperplasie idiopathique et d’un adénome non sécrétant, et inversement de reconnaître une hypersécrétion unilatérale en l’absence d’adénome dans le cas d’une hyperplasie primitive [4,13]. Il permet de mesurer le cortisol et l’aldostérone dans les deux veines surrénales et dans la veine cave. On vérifie que les cathéters sont en place par la mesure du rapport de cortisolémie entre la veine surrénale et la veine cave (index de sélectivité, dont le seuil est généralement fixé à 2). Cela fait, on compare le rapport aldostérone sur cortisol entre les deux
cotés (index de latéralisation) ; si l’index de latéralisation est > 4 (le seuil le plus couramment utilisé), on considère que l’HAP est unilatéral et qu’il existe une indication opératoire. Les mesures peuvent être réalisées avec ou sans stimulation par l’ACTH ; un cathétérisme simultané des deux veines surrénales rend cette stimulation inutile. Le CVS est un examen invasif et difficile à réaliser mais ses risques sont minimes dans les centres experts. Une étude coopérative portant sur 2604 CVS dans 20 centres a trouvé un taux de rupture veineuse de 0,6 % et une mortalité nulle [8]. Cette étude souligne en revanche le manque de standardisation du CVS : cathétérisme bilatéral simultané ou non, avec ou sans stimulation, avec divers seuils pour les index de sélectivité et de latéralisation. tome 43 > n84 > avril 2014
Hypertension artérielle d’origine surrénale : reconnaître, évaluer et prendre en charge
40 % des APA dans les populations d’origine européenne, les mutations étant plus fréquentes chez les femmes et associées à une hypokaliémie plus sévère [15]. Il s’agit de mutations somatiques ne s’exprimant que dans l’APA, les mutations constitutionnelles responsables des HAP familiaux de type I, II ou III étant considérablement plus rares [16].
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Traitement
Figure 1 Aspect scannographique d’un adénome produisant de l’aldostérone (A) et d’un phéochromocytome (B) A. Scanner non-injecté : adénome hypodense. B. Scanner injecté à un temps artériel permettant de voir une forte prise de contraste par le phéochromocytome.
Le surrénalectomie coelioscopique supprime l’HAP et corrige l’hypokaliémie dans pratiquement tous les cas d’hypersécrétion unilatérale ; elle guérit l’HTA (PA < 140/90 mmHg sans traitement) dans un cas sur trois et améliore considérablement le contrôle tensionnel dans la plupart des autres cas [17]. Cette intervention a un objectif purement fonctionnel – guérir ou contrôler l’HTA – car les APA ne posent pas de menace tumorale. Il faut indiquer aux patients qu’un nodule hypodense de moins de 2 cm ne comporte aucun risque de malignité. L’indication est réservée aux cas d’HAP unilatéral et parmi ceuxci, aux patients jeunes ou aux cas de résistance ou d’intolérance aux traitements. À défaut d’indication chirurgicale, et notamment dans l’hyperplasie idiopathique, le traitement spécifique de l’HAP est l’emploi d’antagonistes du récepteur minéralocorticoïde. La spironolactone est efficace pour contrôler l’HTA et réduire le risque cardiovasculaire [18], mais son action anti-androgénique et progestative est source d’effets indésirables (impuissance, gynécomastie, irrégularité menstruelle). L’éplérénone est mieux tolérée que la spironolactone mais moins efficace [19] et elle n’a pas d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication en France. L’amiloride, un inhibiteur du canal sodique du tubule distal, peut être utile pour contrôler la kaliémie à condition d’être utilisé à forte dose (10 à 20 mg/j). Dans certains cas, l’amiloride peut être prescrit en combinaison avec la spironolactone, les deux médicaments étant alors prescrits à plus faibles doses. Dans la plupart des cas, ces médicaments doivent être combinés avec d’autres antihypertenseurs pour contrôler la pression artérielle. Enfin, dans l’HAP familial de type I, le traitement spécifique est une petite dose de dexaméthasone ; les ARM sont également efficaces et peuvent être utilisés en cas d’échec ou d’intolérance.
Données génétiques récentes
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Phéochromocytomes et paragangliomes sécrétants Les PH et les PGL sécrétants sont des tumeurs qui synthétisent des catécholamines. Elles naissent en majorité de la médullosurrénale (PH proprement dits) ; 10 à 20 % dérivent de paraganglions sympathiques extra-surrénaux (PGL). Les PGL sécrétants sont abdominaux, thoraciques et pelviens, très rarement cervicaux. Les patients porteurs de PH et de PGL sécrétants dans un contexte familial peuvent avoir aussi des PGL non sécrétants de la tête et du cou.
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La description en 2011 des mutations du gène KCNJ5 dans de nombreux APA a été déterminante pour la compréhension de la maladie [14]. KCNJ5 code le canal potassique Kir3.4. Le canal muté perd sa sélectivité pour le potassium, ce qui augmente la perméabilité pour le sodium et entraîne une dépolarisation avec entrée de calcium via les canaux calciques voltagedépendants. La dépolarisation chronique entraîne à son tour une hypersécrétion d’aldostérone et une prolifération des cellules glomérulées. Depuis cette découverte, on a montré la présence de mutations somatiques de ce canal dans 30 à
L Amar, A Lorthioir, A Giavarini, P-F Plouin, M Azizi
Fréquence La prévalence des cas diagnostiqués chez les patients hypertendus est d’environ 1 pour 1000. Leur incidence dans la population générale est inférieure à 1 pour 100 000 personnes et par an. Leur incidence sur la vie entière est beaucoup plus élevée dans plusieurs maladies familiales : 1 à 5 % dans la neurofibromatose de type 1 (NF1), 15 à 20 % dans la maladie de von Hippel Lindau (VHL), 30 à 50 % dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2) ; elle est probablement voisine de 50 % chez les sujets porteurs de mutations des gènes de la succinate déshydrogénase (SDH) B ou D [2].
Présentation C’est typiquement la combinaison d’une HTA variable et de symptômes paroxystiques, notamment de céphalées, sueurs et palpitations [2]. Les paroxysmes sont spontanés, provoqués par l’hyperpression abdominale, ou induits par des médicaments comme les bêtabloquants et le métoclopramide [20]. L’association d’une hypotension orthostatique, d’un diabète sans surpoids ou encore d’une perte récente de poids est fréquente. Les PH/PGL peuvent être découverts au cours de l’exploration d’une HTA résistante au traitement ou fortuitement : actuellement 25 % des PH se présentent comme des incidentalomes [21]. Un diagnostic pré-symptomatique est possible chez les parents de sujets porteurs d’un PH ou d’un PGL familial qui portent la mutation responsable.
Diagnostic
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Les PH et PGL sécrétants synthétisent de la dopamine, de la noradrénaline et/ou de l’adrénaline. Ces amines sont partiellement ou totalement converties dans la tumeur en métanéphrines inactives. La sécrétion de catécholamines par exocytose (accompagnée d’une libération de chromogranine A) peut être modeste, absente ou paroxystique, alors que la libération des métanéphrines est passive et continue. En conséquence, la mesure des métanéphrines (normétanéphrine et métanéphrine) est plus sensible que celles des catécholamines ou de la chromogranine A [2,22,23]. Dans le cas des métanéphrines urinaires, une seule détermination est suffisante ; il est utile de mesurer simultanément la créatininurie pour tenir compte des erreurs dans la collecte des urines ; il n’est pas nécessaire d’acidifier le recueil [9]. En dehors des antidépresseurs tricycliques, les interférences médicamenteuses et alimentaires sont négligeables si la mesure est faite par chromatographie liquide à haute pression. La mesure des métanéphrines plasmatiques est plus simple que celle des métanéphrines urinaires mais le paracétamol, un antalgique banal délivré sans ordonnance, peut induire un faux positif avec la mesure courante par chromatographie liquide à haute pression. Il faut demander aux patients de s’abstenir de ce produit pendant 8 jours ou utiliser la mesure par spectrométrie de masse (tableau I) [23].
Chez les patients symptomatiques, en particulier les sujets hypertendus, les métanéphrines plasmatiques ou urinaires sont généralement très élevées et leur mesure assure une sensibilité et une spécificité supérieures à 95 % (figure 2). Chez les porteurs asymptomatiques d’une mutation associée aux PH/PGL, on recherche une tumeur petite et peu sécrétante. La mesure la plus sensible est alors celle des métanéphrines plasmatiques libres qui permet d’écarter un contingent de métanéphrines sulfo-conjuguées d’origine digestive [23]. Les patients porteurs de mutations de VHL, SDHB et SDHD ont une sécrétion quasi exclusive de normétanéphrine, alors qu’une élévation de métanéphrine est également présente en cas de NEM2 ou de NF1 [24].
Localisation tumorale Les objectifs de l’imagerie sont de localiser la ou les tumeurs primitives avec une bonne précision anatomique et de détecter d’éventuelles métastases. Pour le premier objectif, le scanner et l’IRM avec contraste ont une performance diagnostique excellente et similaire. Les produits de contraste non-ioniques ne provoquent pas de poussée sécrétoire [25]. Ces examens permettent d’examiner les surrénales et les sites abdominopelviens de PGL. La plupart des tumeurs sécrétantes se développent aux dépens des surrénales et mesurent plus de 4 cm. Elles se présentent comme des masses tissulaires souvent hétérogènes (figure 1). En combinaison avec l’imagerie en coupes, la scintigraphie à la 123I-métaiodobenzylguanidine (mIBG) et la tomographie par émission de positons au 18Fdéoxyglucose (TEP-FDG) ont la même performance mais cette dernière n’est pas spécifique [22]. La TEP à la 18F-dihydroxyphénylalanine (TEP-DOPA) est très performante pour localiser les PH/PGL, quelle qu’en soit la localisation. La TEP-FDG est supérieure à la mIBG pour la détection de métastases, notamment osseuses [26]. Certains médicaments doivent être supprimés quelques jours avant une scintigraphie à la mIBG car ils réduisent la capture du traceur, en particulier le labétalol et les médicaments antipsychotiques [27]. La scintigraphie à la mIBG doit être précédée par une imprégnation d’iode stable (Lugol fort ou gélules d’iodure de potassium) pour bloquer la capture d’iode 123 par la thyroïde. Les recommandations de la Société européenne de médecine nucléaire, publiées en 2012, proposent d’orienter le choix du traceur en fonction de la localisation de la tumeur et du statut mutationnel des patients [27] : mIBG en cas de PH d’allure sporadique et bénigne, TEP-FDG en cas de suspicion de tumeur maligne, TEP-DOPA pour les PGL.
Enquête génétique Un tiers environ des patients ayant un PH ou un PGL sont porteurs de mutations constitutionnelles qui peuvent concerner au moins dix gènes et sont transmises sur le mode autosomique dominant [28]. Les mutations de RET sont la cause de la NEM2 ; les PH y sont fréquents, souvent bilatéraux, tome 43 > n84 > avril 2014
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Figure 2 Algorithme de décision dans les phéochromocytomes et paragangliomes sécrétants Adapté de [2].
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d’autres tumeurs évoquant une maladie syndromique (voir l’article de C. Cardot-Bauters).
Préparation opératoire et chirurgie Les PH et les PGL sécrétants exposent aux risques de l’hypersécrétion et de la croissance tumorale. Ces risques sont potentiellement mortels (poussées hypertensives, troubles du rythme, éventuellement progression métastatique) et justifient l’exérèse de tout PH/PGL diagnostiqué. La préparation à la chirurgie vise à normaliser la pression artérielle car la fréquence des complications per- et postopératoires augmente avec la PA préopératoire [2]. Du fait de la variabilité de la PA, il est utile d’obtenir un monitorage ambulatoire préopératoire avec l’objectif de réduire la moyenne des 24 h à 125/80 mmHg ou moins. Comme la majorité des tumeurs sécrète surtout de la noradrénaline, un agoniste a, les antagonistes a sont le traitement électif. La phénoxybenzamine, un a-bloquant noncompétitif, n’est pas disponible en France et l’on utilise un a-bloquant compétitif, la prazosine. La première prise de prazosine peut induire une chute de PA, si bien que la dose doit être augmentée très progressivement de 0,5 à 5 mg trois fois par jour lors d’une hospitalisation. Le blocage a induit généralement une tachycardie qui requiert l’ajout ultérieur d’un
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associés à un cancer médullaire de la thyroïde et parfois à une hyperparathyroïdie. Les mutations de NF1 entraînent la neurofibromatose de type 1 ; les PH sont rares et associés à des neurofibromes et à des taches café au lait. Les mutations de VHL sont responsables des types 2A, 2B et 2C de la maladie de von Hippel Lindau ; les PH y sont précoces, souvent bilatéraux ; ils sont isolés dans le type 2C, associés à des hémangioblastomes dans les types 2A et 2B et à des tumeurs rénales dans le type 2B. Parmi les gènes codant les sous-unités de la SDH, les principales mutations concernent SDHB et SDHD. Les mutations de SDHB sont souvent responsables de tumeurs malignes [28]. Les mutations de SDHD entraînent des tumeurs multiples thoraco-abdomino-pelviennes et des PGL non sécrétants de la tête et du cou. Enfin, des tumeurs peuvent être associées à des mutations de SDHA (PH et PGL d’apparence sporadique), de SDHC et de SDHAF2 (surtout PGL), de TMEM127 (PH d’apparence sporadique), ou de MAX (PH et PGL parfois malins). Il est difficile, long et coûteux de tester tous ces gènes chez tous les patients ayant un PH ou un PGL et le dépistage génétique doit être orienté. En dehors des cas familiaux où le gène muté est déjà connu, l’algorithme d’exploration tient compte de l’âge, de la présence de tumeurs uniques ou multiples, surrénales ou non, métastatiques ou non, et de la présence
L Amar, A Lorthioir, A Giavarini, P-F Plouin, M Azizi
bêtabloquant. Les bêtabloquants (y compris le labétalol, qui est 6 fois plus bêtabloquant qu’a-bloquant) ne doivent pas être utilisés d’emblée car ils exposent à une poussée hypertensive [20]. Si le blocage adrénergique ne suffit pas à contrôler la PA, on peut ajouter une dihydropyridine. L’anesthésie et la chirurgie des patients porteurs de PH/PG est parfois complexe du fait du site et de la taille de la tumeur ou du fait de variations hémodynamiques au cours de l’induction, de l’intubation, de l’abord péritonéal ou de la manipulation de la tumeur. Le meilleur garant de la sécurité est une bonne préparation préopératoire et le recours à une équipe ayant une grande expérience de ces patients. La chirurgie miniinvasive par résection coelioscopique trans- ou rétropéritonéale a supplanté la laparotomie pour la majorité des tumeurs intraabdominales [29]. Dans les cas anatomiques favorables, on peut faire chez les patients ayant une maladie familiale une tumorectomie avec préservation d’une lame de cortex afin de retarder le besoin d’une substitution corticosurrénale en cas de PH bilatéral, synchrone ou asynchrone [29]. L’ablation de la tumeur supprime l’hypersécrétion et généralement l’HTA [2]. Elle n’élimine pas le risque de récidive à long terme, notamment dans les PH/PGL familiaux [30].
Risque de malignité et de récidive Les PH/PGL peuvent être malins et récidiver. Dans une compilation de 10 cohortes totalisant 991 patients avec un suivi postopératoire de 2 à 15 ans, 5,5 % des patients avaient une tumeur métastatique lors de la première exploration ; parmi ceux dont la première tumeur était bénigne, 11,3 % ont fait une récidive maligne et 6,2 % ont développé un nouveau PH ou un nouveau PGL [30]. L’une de ces cohortes estimait la probabilité de récidive métastatique ou de nouvelle tumeur à 16 % à 10 ans. En conséquence, un patient sur cinq ou six est exposé au long terme à une maladie persistante ou récidivante. On ne
connaît pas actuellement d’indicateur indépendant pour le risque de nouvel événement, sinon qu’il semble plus élevé en cas de tumeur familiale, ectopique ou volumineuse. Il est difficile de faire la part de ces trois indicateurs car les tumeurs familiales, au moins dans le cas des mutations de SDHB, sont plus fréquemment malignes, plus souvent ectopiques et plus volumineuses que les tumeurs sporadiques. Quoi qu’il en soit, la fréquence élevée des nouveaux événements impose une surveillance périodique (figure 2).
Diagnostic de malignité Il repose sur la présence de métastases, elles même définies par la présence de tissu chromaffine en dehors de sites paraganglionnaires, par exemple dans la graisse péritumorale, les ganglions lymphatiques, les viscères ou les os. Cette définition distingue les métastases de nouvelles tumeurs, fréquentes dans les maladies familiales, qui atteignent des sites paraganglionnaires. On remarque que la définition de la malignité par la présence de métastases est spécifique mais peu sensible : les tumeurs primitives qui entraînent des années plus tard une diffusion métastatique sont provisoirement classées comme bénignes. Ceci est lié à l’absence de critère ou de score fiable de malignité à l’examen histologique de la tumeur primaire [2]. Le traitement des cas métastatiques relève de centres de référence. Une exérèse complète est seule curative mais rarement accessible. Une réunion de concertation multidisciplinaire fait la part de la chirurgie, des techniques ablatives non chirurgicales (embolisation, radiofréquence), de la radiothérapie externe en cas de métastase osseuse douloureuse, de la radiothérapie métabolique et de la chimiothérapie. Un essai est en cours pour tester l’efficacité d’un antagoniste de l’angiogenèse. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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