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Actas Urol Esp. 2015;xxx(xx):xxx---xxx
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ESPECIAL
Programa de monitorización de la vigilancia activa en cáncer de próstata en Espa˜ na de la Sociedad Espa˜ nola de Urología; resultados preliminares J. Rubio-Briones a,∗ , A. Borque b , L.M. Esteban c , I. Iborra a , P.A. López d , J.M. Gil b , Y. Pallás e , Ll. Fumadó f , S. Martínez-Breijo g , V. Chantada g , E. Gómez h , C. Quicios i , C.B. Congregado j , R. Medina j , M. Ortiz k , M. Montesino l , F. Clar m , J. Soto n y J.M. Campá n˜ a
Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, Espa˜ na Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa˜ na c Escuela Universitaria La Almunia, Zaragoza, Espa˜ na d Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia, Espa˜ na e Hospital de Manises, Valencia, Espa˜ na f Hospital del Mar, Barcelona, Espa˜ na g Hospital Juan Canalejo, La Coru˜ na, Espa˜ na h Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, Espa˜ na i Fundación Jiménez-Díaz, Madrid, Espa˜ na j Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Espa˜ na k Hospital General Universitario de Elche, Alicante, Espa˜ na l Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, Espa˜ na m Hospital de la Ribera, Alzira, Valencia, Espa˜ na n Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espa˜ na ˜ n Hospital Universitario Araba, Álava, Espa˜ na b
Recibido el 19 de mayo de 2015; aceptado el 20 de mayo de 2015
PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Vigilancia activa; Estudios multicéntricos; Pronóstico; Información
∗
Resumen Objetivos: Presentar un registro nacional de pacientes con cáncer de próstata seguidos mediante vigilancia activa, con la intención de testar la hipótesis de que la mortalidad cáncer específica en pacientes de muy bajo riesgo y riesgo bajo es menor del 5% a 15 a˜ nos. Material y métodos: Estudio multicéntrico observacional (AEU-PIEM/2014/0001) promovido por la Asociación Espa˜ nola de Urología mediante su plataforma para estudios multicéntricos, en donde los criterios de inclusión clínico-patológicos son: cT1a-cT3a, PSA ≤ 20 ng/ml, biopsia (Bx) inicial mínima de 10 cilindros, número de cilindros afectos ≤ 3, Gleason 1.◦ = 3 y Gleason 2.◦ ≤ 4,
Autor para correspondencia. Correo electrónico: jrubio@fivo.org (J. Rubio-Briones).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.05.006 0210-4806/© 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Rubio-Briones J, et al. Programa de monitorización de la vigilancia activa en cáncer de próstata en Espa˜ na de la Sociedad Espa˜ nola de Urología; resultados preliminares. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.05.006
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J. Rubio-Briones et al y volumen prostático conocido (en cc). No se establece un seguimiento unificado para todos los centros reclutadores, y sí una encuesta en la que se reflejen las características del seguimiento en función de unos parámetros tangibles que permitan su comparabilidad. Con la misma filosofía de flexibilidad no se considera obligada la utilización de determinados biomarcadores o de RMN mutiparamétrica para su inclusión. Resultados: Se presentan las características y posibilidades del registro a modo descriptivo y los resultados preliminares de 324 pacientes incluidos en sus primeros 5 meses de funcionamiento por 15 centros reclutadores. De la misma forma se describen las variables clínico-patológicas, biomarcadores, técnicas de radiodiagnóstico y cuestionarios de calidad de vida contemplados por la base de datos, así como las posibilidades de seguimiento indefinido y abierto a cualquier tratamiento activo reconocido en guías clínicas. Conclusiones: La AEU-PIEM/2014/0001 constituye una herramienta extremadamente útil a todos los urólogos espa˜ noles para la investigación clínica multicéntrica, y sin duda permitirá la difusión de la vigilancia activa entre nuestros pacientes de una forma más coordinada, permitiendo mantener las ventajas del screening oportunista optimizado en cáncer de próstata sin incurrir en el sobretratamiento. © 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Prostate cancer; Active surveillance; Multicentre studies; Prognosis; Information
Preliminary results from the monitoring programme of the active surveillance for prostate cancer in Spain of the Society Spanish of Urology Abstract Objectives: To present a National Registry of patients with prostate cancer as monitored through active surveillance, with the intention of testing the hypothesis that cancer-specific mortality in very low-risk and low-risk patients is less than 5% at 15 years. Material and methods: A multicentre observational study (AEU-PIEM/2014/0001) sponsored by the Spanish Association of Urology was conducted using their platform for multicentre studies. The clinical-pathological inclusion criteria were as follows: cT1a-cT3a, PSA ≤ 20 ng/ml, initial minimum biopsy of 10 cores, number of affected cores ≤ 3, 1st Gleason score of 3 and 2nd Gleason score ≤ 4 and a known prostate volume (in cc). A unified follow-up was not established for all recruiting centres; however, a survey was conducted that reflects the follow-up characteristics based on a number of tangible parameters that allow for their comparison. With the same philosophy of flexibility, the use of certain biomarkers and multiparametric MRI was not considered necessary for inclusion. Results: We describe the Registry’s characteristics and possibilities, as well as the preliminary results from the 324 patients included in its first 5 months of operation in the 15 recruiting centres. We also report the clinical-pathological variables, biomarkers, radiodiagnosis technique and quality-of-life questionnaires considered for the database, as well as the possibilities for indefinite follow-up, remaining open to any active treatment recognized in clinical guidelines. Conclusions: The AEU-PIEM/2014/0001 represents an extremely useful tool for all Spanish urologists for multicentre clinical research. The registry will undoubtedly enable the dissemination of active surveillance of our patients in a more coordinated manner, thus maintaining the advantages of optimised opportunistic screening for prostate cancer without resulting in overtreatment. © 2015 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La vigilancia activa (VA) es una estrategia de manejo conservador del cáncer de próstata (CaP) de bajo riesgo que es reconocida por las guías clínicas europeas con nivel de evidencia 2a, grado de recomendación A1 . Es posible que en los próximos a˜ nos estudios multicéntricos como el Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT)2 permitan modificar al alza dicho nivel de evidencia, al compararlo con tratamientos activos de una forma prospectiva y aleatorizada.
Sin embargo, es mucha ya la evidencia retrospectiva sobre la oportunidad de la VA para evitar el sobretratamiento del CaP derivado del diagnóstico precoz o screening oportunista3,4 . Distintos grupos han marcado las directrices de protocolización y han demostrado que la VA no es inferior en supervivencia cáncer específica a mediano ni a largo plazo5 , y sin embargo sí que se han demostrado ganancias evidentes en calidad de vida cuando estos parámetros se han comparado con los distintos tratamientos activos existentes6 .
Cómo citar este artículo: Rubio-Briones J, et al. Programa de monitorización de la vigilancia activa en cáncer de próstata en Espa˜ na de la Sociedad Espa˜ nola de Urología; resultados preliminares. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.05.006
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Programa de monitorización de vigilancia activa en cáncer de próstata de la AEU Para la implementación de un programa de VA se han recomendado unos estándares7 . No tiene en principio límite de edad, aunque se recomienda plantear a cualquier paciente con una expectativa de vida > 10 a˜ nos, estimable a partir del índice de Charlson u otros recursos predictivos on-line8 , que sin embargo tampoco parecen superar al buen juicio clínico9 . La VA conlleva un riguroso seguimiento clínico-patológico hasta que criterios objetivos de progresión aconsejen el tratamiento activo de dicho CaP con intención curativa. El desarrollo personal y de los distintos servicios de urología en determinadas técnicas quirúrgicas, y la justificación económica a determinadas inversiones en infraestructuras y material, lastran en algún caso la implementación de protocolos de VA en algunos hospitales. Nuestro objetivo es, mediante infraestructura técnica de la Plataforma para estudios multicéntricos (PIEM), dependiente del Instituto de Investigación en Urología de la Asociación Espa˜ nola de Urología (AEU), desarrollar una base de datos (BD) multicéntrica en Espa˜ na que permita la recogida ambispectiva de los pacientes en VA, estableciendo unos mínimos estándares que permitan una homogeneización suficiente de la muestra a seguir, pero con un rango amplio en las variables de entrada y una libertad en los programas de seguimiento que permitan estudios comparativos de subgrupos en un futuro. Pretendemos también promocionar subestudios que permitan optimizar los criterios de selección y seguimiento de los pacientes incluidos, analizar su calidad de vida u otros objetivos a definir, y a tal fin está ya abierto el «Estudio del score de las 4-kallicreínas como factor de predicción de reclasificación tumoral en un programa de vigilancia activa en cáncer de próstata» que utiliza pacientes incluidos prospectivamente para la valoración de este nuevo biomarcador10 . Presentamos de forma preliminar los resultados del proyecto a 5 meses desde su apertura on line (www.piem.aeu.es).
Material y métodos Datos registrales de la base de datos Siguiendo las directrices de la PIEM, el proyecto se presentó a valoración por la AEU el 15 de enero de 2014; fue aprobado el 15 marzo del mismo a˜ no tras valoración por el órgano decisorio y la oficina de ética de la AEU, y aprobado también por el comité de ética del Hospital 12 de Octubre de Madrid a fecha 29 de julio de 2014, registrándose con el código AEU-PIEM/2014/000111 . Tras la configuración técnica e informática de la misma, finalmente inició el reclutamiento de pacientes el 30 de julio de 2014. Dada las características de la base y sus objetivos esta no tiene en principio fecha de cierre de reclutamiento. Pretende como mínimo un análisis estadístico bianual, siendo este criterio modificable en función de los intereses del grupo a análisis intermedios.
Características del proyecto Se trata de un estudio multicéntrico observacional, no aleatorizado, de carácter ambispectivo (retro y prospectivo), abierto a participación por cualquier urólogo miembro de la AEU que ejerza su actividad en la medicina pública o
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privada. Su estructura organizativa es la de 2 urólogos investigadores principales (IP) y responsables de la BD, un Comité Asesor formado por un estadístico y 3 urólogos y tiene unas normas publimétricas establecidas, todo ello consultable on line11 . De cada centro asociado se acepta un único investigador asociado (IA) en aras de la operatividad.
Hipótesis y objetivos Tratándose del subgrupo de pacientes con CaP que se incluyen, la hipótesis de trabajo es que la mortalidad cáncer-específica de los pacientes de riesgo bajo o muy bajo incluidos en la AEU-PIEM/2014/0001 sea menor al 5% nos de seguimiento. Enumeramos a continuación los a 15 a˜ objetivos que se pretenden analizar a corto, medio y largo plazo: • • • • • • •
• •
Supervivencia libre de tratamiento activo. Supervivencia cáncer específica en pacientes en VA. Supervivencia libre de metástasis. Supervivencia global. Porcentaje de pacientes con anatomía patológica desfavorable en el rescate con prostatectomía radical. Estudio de la capacidad pronóstica de las variables clínico patológicas para determinar la progresión. Estudio de los diferentes protocolos de seguimiento; se les exigirá a los IA un formulario que enmarque el esquema de seguimiento dentro de una escala de rigurosidad/flexibilidad que hemos generado basados en criterios preestablecidos. Ello nos permitirá comparar los distintos esquemas de seguimiento en función de su nivel de exigencia y efectividad. Valoración evolutiva del reclutamiento de pacientes en VA en el tiempo en nuestro país. Implementación de VA en Espa˜ na; diferencias por comunidades autónomas, tipo de hospital y características del IA.
Otros objetivos que podrán ser implementados de forma parcial o temporal por los IP o por los IA son el análisis de la calidad de vida de mediante cuestionarios (no obligatorios) a tal fin aceptados a nivel internacional (Expanded Prostate Cancer Index Composite, EPIC-26 Short Form)12 o desarrollados a nivel nacional, pero no validados prospectivamente (Cuestionario espa˜ nol de calidad de vida en pacientes con cáncer de próstata [CAVIPRES-30])13 .
Pacientes incluibles en AEU-PIEM/2014/0001 Pacientes de cualquier edad o raza, residentes en Espa˜ na, que firmen el consentimiento informado para ser incluidos en el protocolo de VA de su centro, diagnosticados anatomopatológicamente de un CaP con los siguientes requisitos como criterios de inclusión: • PSA < 20 ng/ml. • Volumen prostático conocido, preferentemente por ecografía transrectal y en su defecto por ecografía hipogástrica. • Estadio clínico; T1a,b o c , T2 a,b o c , T3a .
Cómo citar este artículo: Rubio-Briones J, et al. Programa de monitorización de la vigilancia activa en cáncer de próstata en Espa˜ na de la Sociedad Espa˜ nola de Urología; resultados preliminares. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.05.006
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J. Rubio-Briones et al
• N.◦ de cilindros mínimos exigidos en la biopsia diagnóstica: 10 • N.◦ de cilindros positivos para CaP en la biopsia diagnóstica: uno, 2 o 3. • Patrón primario de Gleason: 1, 2 o 3. • Patrón secundario de Gleason: 1, 2, 3 o 4.
Seguimiento de los pacientes incluidos en la AEU-PIEM/2014/0001 La BD no exige un seguimiento pre-establecido a los pacientes incluidos, respetando las pruebas y la cadencia de las mismas que cada centro haya preestablecido. Ello se hace para dar cabida a todas las estrategias y a todos los centros, dado que los distintos protocolos pueden estar supeditados a la accesibilidad a determinadas técnicas como la RMN multiparamétrica, la biopsia transperineal guiada por planilla de braquiterapia, biomarcadores, etc. que no son generalizables ni estandarizables. Se recomienda, pero no se exige, la realización de una biopsia de confirmación con un mayor número de cilindros que la diagnóstica, y se define aquella como la realizada antes del a˜ no de la realización de la biopsia diagnóstica.
Análisis estadístico Con objeto de este artículo de presentación se ha realizado un estudio descriptivo de la muestra, ya que para los datos tomados con carácter prospectivo no existe todavía el suficiente seguimiento como para realizar un análisis de supervivencia riguroso. Se realizará un estudio estadístico descriptivo y analítico de la BD de forma bianual.
podemos observar la distribución por edad, sexo y tipo de hospital asociados a los IA, y en la figura 2 el número de centros registrados y reclutadores por comunidades autónomas.
Características de la población reclutada En la figura 3 podemos ver la distribución de edad de los pacientes, que varía desde los 40 hasta 78 a˜ nos, siendo la mediana 67 a˜ nos. Todos los incluidos son de raza blanca. Un 13% de los interrogados tiene antecedentes familiares de CaP. Doscientos veintiocho no toman medicación por sintomatología del tracto urinario inferior, y de los que lo hacen 32 (9,9% del total, que equivalen a un tercio de los medicados) toman inhibidores de la 5␣-reductasa. Once y 4 pacientes han sido diagnosticados tras una RTUP o una adenomectomía respectivamente. Se conoce información sobre el índice de masa corporal en 157 casos, con una mediana de 27,44 y un rango intercuartílico (IQR) 25-30. El ámbito de vida es urbano en 97 casos (82%) y rural en 22 (18%). Seis pacientes tienen estudios superiores (8%), 18 estudios medios (24%), 49 estudios elementales (64%), no tienen estudios 3 (4%) y en el resto no consta ese dato. Declaran pareja estable 77 casos (92%), soltería en 6 casos (7%) y hay una única persona viuda (1%). Sobre la vida laboral el número de casos que está en activo es 27 (28%), jubilados 64 (65%) y con incapacidad laboral 7 (7%). Por otro lado, declaran practicar deporte de forma regular 8 casos (10%), de forma esporádica 19 casos (23%) y no practican deporte 55 casos (67%). Entre los cuestionarios contemplados se han registrado datos del International Prostate Symptoms Score (IPSS), International Index of Erectile Function (IIEF), CAVIPRES-30 y EPIC-26 en 150 pacientes (46,3%), 132 (40,7%), 9 (2,7%) y 8 (2,4%) respectivamente, aunque su desglose no es motivo de esta presentación.
Resultados Participación y características del reclutamiento
Estadística descriptiva de las variables obligatorias de inclusión en la base de datos
Para la homogenización de la serie se ha considerado como fecha inicial para el análisis enero de 2000 y como fecha final para esta revisión los pacientes incluidos hasta el 31- de diciembre de 2014; hasta esa fecha, la AEU-PIEM/2014/0001 había registrado 35 centros, dando licencia a un IA por centro, de los que 15 habían incluido pacientes, obteniendo datos correspondientes a 324 pacientes. En la figura 1
El estadio clínico fue T1 en 295 casos (T1c en 291 casos, 89,8%) y T2 en 25 casos (T2c en 4 casos) (fig. 3) no constando en 4. El PSA inicial medido en los pacientes incluidos en el estudio varía desde 1 hasta 20 ng/ml, siendo su mediana 6 y el IQR 4,7-8 ng/ml. Dicho PSA inicial resulta menor a 5 ng/ml en 85 casos, en otros 193 entre 5 y 9,9 y, finalmente, igual o superior a 10 en 46 casos.
Edad investigador
Sexo investigador
Tipo de Hospital
General
Universitario
30 a 39 años
Masculino
40 a 49 años > 59 años
Femenino 50 a 59 años
Monográfico
Figura 1
Distribución porcentual de la edad y sexo de los investigadores asociados y del tipo de hospital donde reclutan pacientes.
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Programa de monitorización de vigilancia activa en cáncer de próstata de la AEU Centros hospitalarios registrados por comunidad autónoma
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Centros hospitalarios reclutadores por comunidad autónoma
A
B
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
4 3 2 1 0
Figura 2 Mapa por comunidades autónomas reflejando el número de centros registrados en la AEU-PIEM/2014/0001 (A) y del número de centros que habían reclutado pacientes a la fecha de análisis (31 de diciembre de 2014) (B).
El volumen de la próstata resultó en un rango de valores entre 11 y 263 cc, con una mediana de 40 cc y un IQR de 32-56 cc, mientras que el PSA densidad tiene unos valores de 0,14 y 0,1-0,2 ng/ml*cc para las mismas medidas. La distribución inicial de la suma de puntuación de Gleason en la biopsia es de 6 o menos en 318 casos (98%) y 7 (3 + 4) en 6 casos (2%) (fig. 3). La mediana de edad en cada grupo de Gleason es de 68 y 71 a˜ nos respectivamente. El número de cilindros medio realizados en la biopsia (Bx) diagnóstica fue de 13,7 (rango 10-70) (fig. 3), siendo positivos uno (209, 65%), 2 (92, 28%) y 3 (23, 7%). En cuanto al porcentaje de cilindros afectos en la biopsia, el rango varía entre 1 y 30%, con una mediana de 11,35% y un IQR 8-16,7%.
Edad
Estadística descriptiva de las variables no obligatorias para la inclusión en la base de datos Se ha recogido el índice de Charlson en 115 pacientes (35,5%), presentando una puntuación media de 3,5, y el uso de estatinas en 76 pacientes (23,4%), siendo tomadores de estas 34 (44,7%). Respecto a otros marcadores predictivos, el cociente PSA libre/total y el PCA3 han sido medidos en 124 y 85 casos respectivamente, con unas medianas de 15% y 48 y unos IQR de 9,75-20% y 29-73 respectivamente. Se realizó resonancia magnética nuclear multiparamétrica (RMNmp) previa a la Bx diagnóstica en 9 casos (2,7%), siendo esta basada en la ecografía transrectal en 285 (88%). El tipo
Antecedentes familiares
Número de cilindros 250
80 200
200
60 150
150 40
100
20
100
50
0
50
0
0
[40,50] [50,55] [55,60] [60,65] [65,70] [70,75] [75,80] [80,90]
No
Sí
Suma de gleason
No consta
[10,15]
[15,20]
Estadio clínico
[20,40]
[40,70]
Patólogo 250
300 250
200
250 200 200
150 150
150
100
100
100
50
50
50 0
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Programa de monitorización de la vigilancia activa en cáncer de próstata en Espa˜ na de la Sociedad Espa˜ nola de Urología; resultados preliminares J. Rubio-Briones a,∗ , A. Borque b , L.M. Esteban c , I. Iborra a , P.A. López d , J.M. Gil b , Y. Pallás e , Ll. Fumadó f , S. Martínez-Breijo g , V. Chantada g , E. Gómez h , C. Quicios i , C.B. Congregado j , R. Medina j , M. Ortiz k , M. Montesino l , F. Clar m , J. Soto n y J.M. Campá n˜ a
Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, Espa˜ na Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa˜ na c Escuela Universitaria La Almunia, Zaragoza, Espa˜ na d Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia, Espa˜ na e Hospital de Manises, Valencia, Espa˜ na f Hospital del Mar, Barcelona, Espa˜ na g Hospital Juan Canalejo, La Coru˜ na, Espa˜ na h Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, Espa˜ na i Fundación Jiménez-Díaz, Madrid, Espa˜ na j Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Espa˜ na k Hospital General Universitario de Elche, Alicante, Espa˜ na l Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, Espa˜ na m Hospital de la Ribera, Alzira, Valencia, Espa˜ na n Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espa˜ na ˜ n Hospital Universitario Araba, Álava, Espa˜ na b
Recibido el 19 de mayo de 2015; aceptado el 20 de mayo de 2015
PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Vigilancia activa; Estudios multicéntricos; Pronóstico; Información
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Resumen Objetivos: Presentar un registro nacional de pacientes con cáncer de próstata seguidos mediante vigilancia activa, con la intención de testar la hipótesis de que la mortalidad cáncer específica en pacientes de muy bajo riesgo y riesgo bajo es menor del 5% a 15 a˜ nos. Material y métodos: Estudio multicéntrico observacional (AEU-PIEM/2014/0001) promovido por la Asociación Espa˜ nola de Urología mediante su plataforma para estudios multicéntricos, en donde los criterios de inclusión clínico-patológicos son: cT1a-cT3a, PSA ≤ 20 ng/ml, biopsia (Bx) inicial mínima de 10 cilindros, número de cilindros afectos ≤ 3, Gleason 1.◦ = 3 y Gleason 2.◦ ≤ 4,
Autor para correspondencia. Correo electrónico: jrubio@fivo.org (J. Rubio-Briones).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.05.006 0210-4806/© 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Rubio-Briones J, et al. Programa de monitorización de la vigilancia activa en cáncer de próstata en Espa˜ na de la Sociedad Espa˜ nola de Urología; resultados preliminares. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.05.006
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J. Rubio-Briones et al y volumen prostático conocido (en cc). No se establece un seguimiento unificado para todos los centros reclutadores, y sí una encuesta en la que se reflejen las características del seguimiento en función de unos parámetros tangibles que permitan su comparabilidad. Con la misma filosofía de flexibilidad no se considera obligada la utilización de determinados biomarcadores o de RMN mutiparamétrica para su inclusión. Resultados: Se presentan las características y posibilidades del registro a modo descriptivo y los resultados preliminares de 324 pacientes incluidos en sus primeros 5 meses de funcionamiento por 15 centros reclutadores. De la misma forma se describen las variables clínico-patológicas, biomarcadores, técnicas de radiodiagnóstico y cuestionarios de calidad de vida contemplados por la base de datos, así como las posibilidades de seguimiento indefinido y abierto a cualquier tratamiento activo reconocido en guías clínicas. Conclusiones: La AEU-PIEM/2014/0001 constituye una herramienta extremadamente útil a todos los urólogos espa˜ noles para la investigación clínica multicéntrica, y sin duda permitirá la difusión de la vigilancia activa entre nuestros pacientes de una forma más coordinada, permitiendo mantener las ventajas del screening oportunista optimizado en cáncer de próstata sin incurrir en el sobretratamiento. © 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Prostate cancer; Active surveillance; Multicentre studies; Prognosis; Information
Preliminary results from the monitoring programme of the active surveillance for prostate cancer in Spain of the Society Spanish of Urology Abstract Objectives: To present a National Registry of patients with prostate cancer as monitored through active surveillance, with the intention of testing the hypothesis that cancer-specific mortality in very low-risk and low-risk patients is less than 5% at 15 years. Material and methods: A multicentre observational study (AEU-PIEM/2014/0001) sponsored by the Spanish Association of Urology was conducted using their platform for multicentre studies. The clinical-pathological inclusion criteria were as follows: cT1a-cT3a, PSA ≤ 20 ng/ml, initial minimum biopsy of 10 cores, number of affected cores ≤ 3, 1st Gleason score of 3 and 2nd Gleason score ≤ 4 and a known prostate volume (in cc). A unified follow-up was not established for all recruiting centres; however, a survey was conducted that reflects the follow-up characteristics based on a number of tangible parameters that allow for their comparison. With the same philosophy of flexibility, the use of certain biomarkers and multiparametric MRI was not considered necessary for inclusion. Results: We describe the Registry’s characteristics and possibilities, as well as the preliminary results from the 324 patients included in its first 5 months of operation in the 15 recruiting centres. We also report the clinical-pathological variables, biomarkers, radiodiagnosis technique and quality-of-life questionnaires considered for the database, as well as the possibilities for indefinite follow-up, remaining open to any active treatment recognized in clinical guidelines. Conclusions: The AEU-PIEM/2014/0001 represents an extremely useful tool for all Spanish urologists for multicentre clinical research. The registry will undoubtedly enable the dissemination of active surveillance of our patients in a more coordinated manner, thus maintaining the advantages of optimised opportunistic screening for prostate cancer without resulting in overtreatment. © 2015 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La vigilancia activa (VA) es una estrategia de manejo conservador del cáncer de próstata (CaP) de bajo riesgo que es reconocida por las guías clínicas europeas con nivel de evidencia 2a, grado de recomendación A1 . Es posible que en los próximos a˜ nos estudios multicéntricos como el Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT)2 permitan modificar al alza dicho nivel de evidencia, al compararlo con tratamientos activos de una forma prospectiva y aleatorizada.
Sin embargo, es mucha ya la evidencia retrospectiva sobre la oportunidad de la VA para evitar el sobretratamiento del CaP derivado del diagnóstico precoz o screening oportunista3,4 . Distintos grupos han marcado las directrices de protocolización y han demostrado que la VA no es inferior en supervivencia cáncer específica a mediano ni a largo plazo5 , y sin embargo sí que se han demostrado ganancias evidentes en calidad de vida cuando estos parámetros se han comparado con los distintos tratamientos activos existentes6 .
Cómo citar este artículo: Rubio-Briones J, et al. Programa de monitorización de la vigilancia activa en cáncer de próstata en Espa˜ na de la Sociedad Espa˜ nola de Urología; resultados preliminares. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.05.006
+Model ACURO-771; No. of Pages 8
ARTICLE IN PRESS
Programa de monitorización de vigilancia activa en cáncer de próstata de la AEU Para la implementación de un programa de VA se han recomendado unos estándares7 . No tiene en principio límite de edad, aunque se recomienda plantear a cualquier paciente con una expectativa de vida > 10 a˜ nos, estimable a partir del índice de Charlson u otros recursos predictivos on-line8 , que sin embargo tampoco parecen superar al buen juicio clínico9 . La VA conlleva un riguroso seguimiento clínico-patológico hasta que criterios objetivos de progresión aconsejen el tratamiento activo de dicho CaP con intención curativa. El desarrollo personal y de los distintos servicios de urología en determinadas técnicas quirúrgicas, y la justificación económica a determinadas inversiones en infraestructuras y material, lastran en algún caso la implementación de protocolos de VA en algunos hospitales. Nuestro objetivo es, mediante infraestructura técnica de la Plataforma para estudios multicéntricos (PIEM), dependiente del Instituto de Investigación en Urología de la Asociación Espa˜ nola de Urología (AEU), desarrollar una base de datos (BD) multicéntrica en Espa˜ na que permita la recogida ambispectiva de los pacientes en VA, estableciendo unos mínimos estándares que permitan una homogeneización suficiente de la muestra a seguir, pero con un rango amplio en las variables de entrada y una libertad en los programas de seguimiento que permitan estudios comparativos de subgrupos en un futuro. Pretendemos también promocionar subestudios que permitan optimizar los criterios de selección y seguimiento de los pacientes incluidos, analizar su calidad de vida u otros objetivos a definir, y a tal fin está ya abierto el «Estudio del score de las 4-kallicreínas como factor de predicción de reclasificación tumoral en un programa de vigilancia activa en cáncer de próstata» que utiliza pacientes incluidos prospectivamente para la valoración de este nuevo biomarcador10 . Presentamos de forma preliminar los resultados del proyecto a 5 meses desde su apertura on line (www.piem.aeu.es).
Material y métodos Datos registrales de la base de datos Siguiendo las directrices de la PIEM, el proyecto se presentó a valoración por la AEU el 15 de enero de 2014; fue aprobado el 15 marzo del mismo a˜ no tras valoración por el órgano decisorio y la oficina de ética de la AEU, y aprobado también por el comité de ética del Hospital 12 de Octubre de Madrid a fecha 29 de julio de 2014, registrándose con el código AEU-PIEM/2014/000111 . Tras la configuración técnica e informática de la misma, finalmente inició el reclutamiento de pacientes el 30 de julio de 2014. Dada las características de la base y sus objetivos esta no tiene en principio fecha de cierre de reclutamiento. Pretende como mínimo un análisis estadístico bianual, siendo este criterio modificable en función de los intereses del grupo a análisis intermedios.
Características del proyecto Se trata de un estudio multicéntrico observacional, no aleatorizado, de carácter ambispectivo (retro y prospectivo), abierto a participación por cualquier urólogo miembro de la AEU que ejerza su actividad en la medicina pública o
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privada. Su estructura organizativa es la de 2 urólogos investigadores principales (IP) y responsables de la BD, un Comité Asesor formado por un estadístico y 3 urólogos y tiene unas normas publimétricas establecidas, todo ello consultable on line11 . De cada centro asociado se acepta un único investigador asociado (IA) en aras de la operatividad.
Hipótesis y objetivos Tratándose del subgrupo de pacientes con CaP que se incluyen, la hipótesis de trabajo es que la mortalidad cáncer-específica de los pacientes de riesgo bajo o muy bajo incluidos en la AEU-PIEM/2014/0001 sea menor al 5% nos de seguimiento. Enumeramos a continuación los a 15 a˜ objetivos que se pretenden analizar a corto, medio y largo plazo: • • • • • • •
• •
Supervivencia libre de tratamiento activo. Supervivencia cáncer específica en pacientes en VA. Supervivencia libre de metástasis. Supervivencia global. Porcentaje de pacientes con anatomía patológica desfavorable en el rescate con prostatectomía radical. Estudio de la capacidad pronóstica de las variables clínico patológicas para determinar la progresión. Estudio de los diferentes protocolos de seguimiento; se les exigirá a los IA un formulario que enmarque el esquema de seguimiento dentro de una escala de rigurosidad/flexibilidad que hemos generado basados en criterios preestablecidos. Ello nos permitirá comparar los distintos esquemas de seguimiento en función de su nivel de exigencia y efectividad. Valoración evolutiva del reclutamiento de pacientes en VA en el tiempo en nuestro país. Implementación de VA en Espa˜ na; diferencias por comunidades autónomas, tipo de hospital y características del IA.
Otros objetivos que podrán ser implementados de forma parcial o temporal por los IP o por los IA son el análisis de la calidad de vida de mediante cuestionarios (no obligatorios) a tal fin aceptados a nivel internacional (Expanded Prostate Cancer Index Composite, EPIC-26 Short Form)12 o desarrollados a nivel nacional, pero no validados prospectivamente (Cuestionario espa˜ nol de calidad de vida en pacientes con cáncer de próstata [CAVIPRES-30])13 .
Pacientes incluibles en AEU-PIEM/2014/0001 Pacientes de cualquier edad o raza, residentes en Espa˜ na, que firmen el consentimiento informado para ser incluidos en el protocolo de VA de su centro, diagnosticados anatomopatológicamente de un CaP con los siguientes requisitos como criterios de inclusión: • PSA < 20 ng/ml. • Volumen prostático conocido, preferentemente por ecografía transrectal y en su defecto por ecografía hipogástrica. • Estadio clínico; T1a,b o c , T2 a,b o c , T3a .
Cómo citar este artículo: Rubio-Briones J, et al. Programa de monitorización de la vigilancia activa en cáncer de próstata en Espa˜ na de la Sociedad Espa˜ nola de Urología; resultados preliminares. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.05.006
+Model ACURO-771; No. of Pages 8
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J. Rubio-Briones et al
• N.◦ de cilindros mínimos exigidos en la biopsia diagnóstica: 10 • N.◦ de cilindros positivos para CaP en la biopsia diagnóstica: uno, 2 o 3. • Patrón primario de Gleason: 1, 2 o 3. • Patrón secundario de Gleason: 1, 2, 3 o 4.
Seguimiento de los pacientes incluidos en la AEU-PIEM/2014/0001 La BD no exige un seguimiento pre-establecido a los pacientes incluidos, respetando las pruebas y la cadencia de las mismas que cada centro haya preestablecido. Ello se hace para dar cabida a todas las estrategias y a todos los centros, dado que los distintos protocolos pueden estar supeditados a la accesibilidad a determinadas técnicas como la RMN multiparamétrica, la biopsia transperineal guiada por planilla de braquiterapia, biomarcadores, etc. que no son generalizables ni estandarizables. Se recomienda, pero no se exige, la realización de una biopsia de confirmación con un mayor número de cilindros que la diagnóstica, y se define aquella como la realizada antes del a˜ no de la realización de la biopsia diagnóstica.
Análisis estadístico Con objeto de este artículo de presentación se ha realizado un estudio descriptivo de la muestra, ya que para los datos tomados con carácter prospectivo no existe todavía el suficiente seguimiento como para realizar un análisis de supervivencia riguroso. Se realizará un estudio estadístico descriptivo y analítico de la BD de forma bianual.
podemos observar la distribución por edad, sexo y tipo de hospital asociados a los IA, y en la figura 2 el número de centros registrados y reclutadores por comunidades autónomas.
Características de la población reclutada En la figura 3 podemos ver la distribución de edad de los pacientes, que varía desde los 40 hasta 78 a˜ nos, siendo la mediana 67 a˜ nos. Todos los incluidos son de raza blanca. Un 13% de los interrogados tiene antecedentes familiares de CaP. Doscientos veintiocho no toman medicación por sintomatología del tracto urinario inferior, y de los que lo hacen 32 (9,9% del total, que equivalen a un tercio de los medicados) toman inhibidores de la 5␣-reductasa. Once y 4 pacientes han sido diagnosticados tras una RTUP o una adenomectomía respectivamente. Se conoce información sobre el índice de masa corporal en 157 casos, con una mediana de 27,44 y un rango intercuartílico (IQR) 25-30. El ámbito de vida es urbano en 97 casos (82%) y rural en 22 (18%). Seis pacientes tienen estudios superiores (8%), 18 estudios medios (24%), 49 estudios elementales (64%), no tienen estudios 3 (4%) y en el resto no consta ese dato. Declaran pareja estable 77 casos (92%), soltería en 6 casos (7%) y hay una única persona viuda (1%). Sobre la vida laboral el número de casos que está en activo es 27 (28%), jubilados 64 (65%) y con incapacidad laboral 7 (7%). Por otro lado, declaran practicar deporte de forma regular 8 casos (10%), de forma esporádica 19 casos (23%) y no practican deporte 55 casos (67%). Entre los cuestionarios contemplados se han registrado datos del International Prostate Symptoms Score (IPSS), International Index of Erectile Function (IIEF), CAVIPRES-30 y EPIC-26 en 150 pacientes (46,3%), 132 (40,7%), 9 (2,7%) y 8 (2,4%) respectivamente, aunque su desglose no es motivo de esta presentación.
Resultados Participación y características del reclutamiento
Estadística descriptiva de las variables obligatorias de inclusión en la base de datos
Para la homogenización de la serie se ha considerado como fecha inicial para el análisis enero de 2000 y como fecha final para esta revisión los pacientes incluidos hasta el 31- de diciembre de 2014; hasta esa fecha, la AEU-PIEM/2014/0001 había registrado 35 centros, dando licencia a un IA por centro, de los que 15 habían incluido pacientes, obteniendo datos correspondientes a 324 pacientes. En la figura 1
El estadio clínico fue T1 en 295 casos (T1c en 291 casos, 89,8%) y T2 en 25 casos (T2c en 4 casos) (fig. 3) no constando en 4. El PSA inicial medido en los pacientes incluidos en el estudio varía desde 1 hasta 20 ng/ml, siendo su mediana 6 y el IQR 4,7-8 ng/ml. Dicho PSA inicial resulta menor a 5 ng/ml en 85 casos, en otros 193 entre 5 y 9,9 y, finalmente, igual o superior a 10 en 46 casos.
Edad investigador
Sexo investigador
Tipo de Hospital
General
Universitario
30 a 39 años
Masculino
40 a 49 años > 59 años
Femenino 50 a 59 años
Monográfico
Figura 1
Distribución porcentual de la edad y sexo de los investigadores asociados y del tipo de hospital donde reclutan pacientes.
Cómo citar este artículo: Rubio-Briones J, et al. Programa de monitorización de la vigilancia activa en cáncer de próstata en Espa˜ na de la Sociedad Espa˜ nola de Urología; resultados preliminares. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.05.006
+Model
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ACURO-771; No. of Pages 8
Programa de monitorización de vigilancia activa en cáncer de próstata de la AEU Centros hospitalarios registrados por comunidad autónoma
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Centros hospitalarios reclutadores por comunidad autónoma
A
B
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
4 3 2 1 0
Figura 2 Mapa por comunidades autónomas reflejando el número de centros registrados en la AEU-PIEM/2014/0001 (A) y del número de centros que habían reclutado pacientes a la fecha de análisis (31 de diciembre de 2014) (B).
El volumen de la próstata resultó en un rango de valores entre 11 y 263 cc, con una mediana de 40 cc y un IQR de 32-56 cc, mientras que el PSA densidad tiene unos valores de 0,14 y 0,1-0,2 ng/ml*cc para las mismas medidas. La distribución inicial de la suma de puntuación de Gleason en la biopsia es de 6 o menos en 318 casos (98%) y 7 (3 + 4) en 6 casos (2%) (fig. 3). La mediana de edad en cada grupo de Gleason es de 68 y 71 a˜ nos respectivamente. El número de cilindros medio realizados en la biopsia (Bx) diagnóstica fue de 13,7 (rango 10-70) (fig. 3), siendo positivos uno (209, 65%), 2 (92, 28%) y 3 (23, 7%). En cuanto al porcentaje de cilindros afectos en la biopsia, el rango varía entre 1 y 30%, con una mediana de 11,35% y un IQR 8-16,7%.
Edad
Estadística descriptiva de las variables no obligatorias para la inclusión en la base de datos Se ha recogido el índice de Charlson en 115 pacientes (35,5%), presentando una puntuación media de 3,5, y el uso de estatinas en 76 pacientes (23,4%), siendo tomadores de estas 34 (44,7%). Respecto a otros marcadores predictivos, el cociente PSA libre/total y el PCA3 han sido medidos en 124 y 85 casos respectivamente, con unas medianas de 15% y 48 y unos IQR de 9,75-20% y 29-73 respectivamente. Se realizó resonancia magnética nuclear multiparamétrica (RMNmp) previa a la Bx diagnóstica en 9 casos (2,7%), siendo esta basada en la ecografía transrectal en 285 (88%). El tipo
Antecedentes familiares
Número de cilindros 250
80 200
200
60 150
150 40
100
20
100
50
0
50
0
0
[40,50] [50,55] [55,60] [60,65] [65,70] [70,75] [75,80] [80,90]
No
Sí
Suma de gleason
No consta
[10,15]
[15,20]
Estadio clínico
[20,40]
[40,70]
Patólogo 250
300 250
200
250 200 200
150 150
150
100
100
100
50
50
50 0
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