Leitthema Nervenarzt 2014 DOI 10.1007/s00115-013-3888-3 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
M. Krenzer1 · W. Oertel1 · C. Trenkwalder2 1 Klinik für Neurologie, Philipps-Universität Marburg, Marburg 2 Paracelsus-Elena-Klinik Kassel, Kassel
Praktische Diagnostik und Therapie des Restless-legs-Syndroms Das Restless-legs-Syndrom (RLS), das „Syndrom der unruhigen Beine“, ist ein Syndrom, das folgende Komponenten umfasst: Bewegungsdrang, schmerzhafte Missempfindungen und Schlafstörung. Es wird klinisch anhand von vier essenziellen Kriterien diagnostiziert (. Infobox 1). RLS tritt häufig familiär auf; außerdem ist das Syndrom mit verschiedenen neurologischen, internistischen und metabolischen Erkrankungen assoziiert, von denen ein kleiner Teil und dessen Therapiemöglichkeiten vorgestellt wird (. Tab. 1, 2).
Genetik
Essenzielle Kriterien
Im Rahmen genomweiter Assoziationsstudien wurden bisher Varianten von sechs Genen identifiziert, von denen ein Teil für Proteine kodiert, die im Eisenstoffwechsel sowie in der frühen Embryonalentwicklung spinaler Neurone eine Rolle spielen [38, 40, 58, 59].
1. Es besteht ein nahezu unwiderstehlicher Bewegungsdrang der Beine, der häufig von unangenehmen Empfindungen unterschiedlicher Qualität oder Schmerzen begleitet wird.
Pathophysiologie
Abzugrenzen sind die sog. „RLS mimics“ (. Tab. 3). Bei RLS-Mimics handelt es sich um Störungen, bei denen die essenziellen RLS-Kriterien erfüllt sein können, ohne dass tatsächlich ein RLS vorliegt. RLS-Mimics sprechen nicht auf eine RLS-spezifische Medikation an. Eine klare Abgrenzung von „RLS mit Komorbidität“ ist in der Praxis nicht immer möglich; als Faustregel gilt, dass sich eine dopaminerge Medikation bei RLS-Mimics als wirkungslos erweist.
Die Pathophysiologie des RLS ist nicht hinreichend geklärt. Diskutiert werden eine Imbalance des dopaminergen und opiodidergen spinalen Systems, Störungen des Eisenstoffwechsels mit Interaktion im dopaminergen System, Störungen somatosensorischer Afferenzen sowie eine Beteiligung des Sympathikus. Auch hypoxische und metabolische Vorgänge scheinen eine Rolle bei der Symptomausprägung zu spielen; ferner konnte ein Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen wie arterieller Hypertonie gezeigt werden [8, 14, 30, 36, 42]. Neue Erkenntnisse sind in . Infobox 3 zusammengefasst.
Epidemiologie
Diagnostik
RLS stellt mit einer Prävalenz von 5–15% in der kaukasischen Bevölkerung die häufigste neurologische Schlafstörung dar. Unabhängig von der Population sind Frauen etwa doppelt so häufig betroffen. Der durchschnittliche Erkrankungsbeginn liegt in der 3. und 4. Dekade, selten im Kindesalter [7].
Die Diagnose RLS wird anhand der klinischen Symptome gestellt. Entscheidend sind die folgenden vier essenziellen Kriterien nach dem Konsens der internationalen RLS Study Group (. Infobox 1, [4]).
Der Bewegungsdrang wird von den Betroffenen als akut, quälend und unwiderstehlich beschrieben und kann klar von unbewussten repetitiven Bewegungen abgegrenzt werden. Im Hinblick auf die Lokalisation sind fast immer die Beine betroffen; zusätzlich können, v. a. in späteren Krankheitsstadien, die Symptome auch in anderen Körperteilen, insbesondere den Armen, bestehen [9]. Typischerweise fällt den Patienten die genaue Charakterisierung der
Infobox 1 Essenzielle Kriterien für die klinische Diagnose Restlesslegs-Syndrom 1. Bewegungsdrang der Beine, selten der Arme, sowie unangenehme Sensationen in den Beinen, seltener in Armen und anderen Körperteilen 2. Der Bewegungsdrang oder die unangenehmen Sensationen treten ausschließlich oder verstärkt in Ruhe (Liegen oder Sitzen) auf 3. Eine Besserung der Symptome durch Bewegung (Umhergehen, Dehnen) ist möglich und hält für die Dauer der Aktivität an 4. Es liegt eine Tageszeitabhängigkeit vor, d. h. der Bewegungsdrang oder die Sensationen treten nur am Abend oder in der Nacht auf bzw. treten zu diesen Zeiten stärker auf als tagsüber. Der Nervenarzt 2014
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Leitthema Tab. 1 Restless-legs-Syndrom bei Komorbidität und Therapiemöglichkeiten Erkrankung Eisenmangel (oft Teil des idiopathischen RLS)
Urämie
Hintergrund Niedrige Ferritinspiegel im Liquor von RLS-Patienten [43] Sonographischer und histologischer Nachweis verminderter Eisenablagerungen im ZNS von RLS-Patienten [11, 37] Positive Korrelation zwischen Kreatininspiegel und RLS-Beschwerden [10] Besserung der RLS-Symptome nach erfolgreicher Nierentransplantation [28] Hohe Koinzidenz von RLS und hereditärer und diabetischer Neuropathie [22]
Periphere Neuropathien
Medikamentennebenwirkungen
Depression Schwangerschaft
Verschlechterung oder Erstmanifestation des RLS unter medikamentöser Therapie, v. a. Mirtazapin, Dopaminantagonisten (. Tab. 2) Bidirektionaler Zusammenhang RLS und Depression [44] RLS-Symptome bei 26% aller Schwangeren v. a. im letzten Trimenon [29]
Therapie Eisen-Sucrose oder EisenFerroxymaltose bei niedrigen Serumferritinspiegeln 25) und geplanter dopaminerger Medikation oder altersunabhängig bei schwerer Symptomatik und geplanter opioiderger Medikation, F Patienten mit RLS und gleichzeitig bestehender schlafbezogener Atmungsstörung mit unter Pharmakotherapie persistierender RLS-Symptomatik, F gutachterlichen Fragestellungen [53].
sollte zunächst eine ursächlich behandelbare assoziierte Komorbidität ausgeschlossen bzw. behandelt werden. Besteht weiterhin die Indikation zur Pharmakotherapie, wird nach dem in . Abb. 2 dargestellten Algorithmus verfahren [33].
Therapie
Hierbei sollte beachtet werden, dass in den Zulassungsstudien ausschließlich Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS eingeschlossen waren.
Jeder fünfte Patient mit RLS wünscht eine medizinische Behandlung [21]. Vor Beginn einer medikamentösen Therapie
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Zunächst ist eine ursächlich behandelbare assoziierte Komorbidität auszuschließen
Abb. 2 9 Algorithmus zur Therapie des klinisch relevanten Restless-legs-Syndrome (RLS; mod. nach [33], mit freundlicher Genehmigung von John Wiley & Sons). IRLS International RLS Severity Scale
Mildes bis moderates RLS: Levodopa (L-DOPA) plus Decarboxylasehemmer Bei fehlender Kontraindikation gegen eine dopaminerge Medikation wird bei leicht- und mittelgradiger Ausprägung der RLS-Symptomatik (IRLS 15, d. h. mit mittelschwerem RLS, sowie Patienten nach Augmentation unter Levodopatherapie können mit Dopaminagonisten behandelt werden.
Datenlage
Für die Indikation RLS sind in Deutschland Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin-Pflaster zugelassen. In dieser Arbeit werden im Hinblick auf den Wirksamkeitsnachweis lediglich Studien mit Evidenzgrad I vorgestellt. Eine Übersicht über weitere Studien findet sich bei anderen Autoren [18, 53].
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Dopaminerge Medikamente stellen die Therapie der Wahl dar Die Wirksamkeit von Pramipexol wurde in einer prospektiven, doppelblinden,
placebokontrollierten Studie über 26 Wochen nachgewiesen. Hier zeigte sich eine Augmentationsrate von 9,2 und 6% für Placebo, was die Variabilität der Schweregradskala erkennen lässt. Die Augmentationsrate unter Pramipexol wurde in einer offenen Langzeitstudie noch deutlich höher eingestuft. In dieser – allerdings retrospektiven, d. h. unkontrollierten Studie, die nicht dem Evidenzgrad I entspricht – seien nach 10 Jahren fast 90% der Patienten wegen möglicher Augmentation nicht mehr mit Pramipexol behandelt worden [27, 39]. Eine signifikante Überlegenheit von Ropinirol gegenüber Placebo über 6 Monate (mit anschließender offener Phase über 40 Wochen) hat die Zulassungsstudie ergeben, in der sich eine Augmentationsrate von knapp 4% ergab, wobei es sich jedoch um spontane Äußerungen der Patienten handelte und Augmentation nicht spezifisch erfragt wurde [16]. Die klinische Wirksamkeit des transdermal angewandten Rotigotin wurde in zwei Evidenzgrad-I-Studien bei einer Augmentationsrate von etwa 10% gezeigt [23, 48]. Zu diesem Wirkstoff liegt auch eine Langzeitstudie („open-label“) über 5 Jahre zu Wirksamkeit und Sicherheit vor, in der 5% der Patienten bei Dosierungen bis 3 mg/Tag eine Augmentation entwickelten [32]. Ein therapeutischer Effekt konnte weiterhin für Pergolid und – insbesondere auch in Langzeitstudien – für Cabergolin gezeigt werden [47, 52]. Diese Dopaminagonisten sollten, trotz guter Wirksamkeit, aufgrund ihrer ergolinen Struktur und den möglichen Nebenwirkungen von Herzklappen- und anderen Fibrosen nur unter regelmäßiger Überwachung mittels Echokardiographie als Mittel der 3. Wahl verordnet werden.
Anwendung
Es empfiehlt sich ein schrittweises Aufdosieren. Die Initialdosis von Pramipexol beträgt 0,18 mg abends und sollte möglichst nicht über 0,36 mg gesteigert werden. Die empfohlene Initialdosis für Ropinirol liegt bei 0,25 mg; sie wird bei Bedarf nach 3 Tagen verdoppelt und anschließend wöchentlich um 0,5 mg gesteigert. Die mittlere und meist ausreichende DoDer Nervenarzt 2014
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Leitthema Infobox 3 Neue Erkenntnisse zum Restless-legs-Syndrom F Patienten mit RLS weisen, möglicherwei-
se aufgrund einer autonomen Dysfunktion, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse auf [15] F In genomweiten Assoziationsstudien wurden bisher sechs Genvarianten bei Patienten mit RLS festgestellt [58] F Im Tiermodell zeigte eine Maus mit einer Mutante eines der identifizierten Gene einen RLS-artigen Phänotyp [13] F Eine Mitbeteiligung anderer Strukturen (Thalamus) und Transmittersysteme wie Glutamat wird diskutiert [3] F Hypoxie ist möglicherweise ein entscheidender Faktor in der Entstehung der RLSSymptome [34]
sis beträgt 2 mg/Tag; die Maximaldosis liegt bei 4 mg/Tag. Die Behandlung mit dem RotigotinPflaster sollte in einer Dosierung von 1 mg/24 h initiiert werden; eine wöchentliche Steigerung um 1 mg/24 h ist bis auf 3 mg/24 h möglich. Es konnte jedoch keine signifikant bessere Wirksamkeit von 3 mg gegenüber 2 mg nachgewiesen werden. Vergleichende Studien der verschiedenen Dopaminagonisten fehlen; es erfolgt daher eine Auswahl nach Verträglichkeit und Nebenwirkungsprofil.
Nebenwirkungen
Prinzipiell treten bei allen Dopaminagonisten die gleichen Nebenwirkungen wie auch bei der Therapie der Parkinson-Erkrankung, d. h. überwiegend Übelkeit, auf. Die Augmentationsraten sind insgesamt niedriger als unter Levodopa, jedoch zwischen den Studien aufgrund unterschiedlicher Protokolle und Erhebungsbögen für Augmentation nur schwer vergleichbar.
Off-label-Therapie des schweren RLS: Opiate Opiate kommen bei Kontraindikationen gegen dopaminerge Medikation sowie beim Therapieversagen derselben zum Einsatz. Es handelt sich derzeit um eine Off-label-Therapie; der Zulassungsantrag für Oxycodon/Naloxon wurde kürzlich eingereicht.
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Datenlage
Die Datenlage hinsichtlich der opioidergen Therapie ist bisher begrenzt, jedoch konnte in einer kürzlich veröffentlichten randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie über 12 Wochen mit anschließender offener Phase über 40 Wochen gezeigt werden, dass ein retardiertes Oxycodon/Naloxon-Präparat eine signifikante, deutliche Verbesserung auf der IRLS sowie für die Lebensqualität des Patienten erzielte [46].
Anwendung
Eine individuelle Dosistitration ist erforderlich. In der zitierten Studie erfolgte eine Steigerung über 6 Wochen, ausgehend von 5 mg Oxycodon/2,5 mg Naloxon bis auf maximal 40/20 mg pro Tag, wobei die mittlere Dosis bei 22 mg/14 mg, verteilt auf zwei Tagesdosen, lag. Das Auftreten der bekannten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Opiaten, insbesondere Obstipation, ist möglich und eine dementsprechende Aufklärung nötig. Im Gegensatz zur dopaminergen Therapie ist bisher keine Augmentation für den Beobachtungszeitraum von einem Jahr beschrieben.
Andere Therapieoptionen Nach Ausschöpfen der o. g. Therapien kann ein individueller Heilversuch mit Pregabalin (off-label) unternommen werden, das sich in einer 6-wöchigen randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie als wirksam erwiesen hat [1]. Weitere Medikamente, die für RLS untersucht wurden, sind die die sog. α2∆-Liganden, die auch in der Behandlung von Epilepsie oder chronischen Schmerzen eingesetzt werden: Gabapentin hat sich in einer Dosis von bis zu 1800 mg als signifikant wirksam gegen RLS erwiesen [19]. In den USA ist das dazugehörige Prodrug Gabapetin Enacarbil zur Behandlung des RLS zugelassen, in Deutschland jedoch nicht erhältlich. Bei RLS-Patienten mit begleitenden Schmerzsyndromen oder Polyneuropathien können hier additive Effekte auch für die Komorbiditäten vermutet werden; Daten hierzu sind nicht verfügbar.
Der Nutzen einer Behandlung mit Benzodiazepinen, Amantadin, Clonidin sowie Nahrungsergänzungsmitteln (wie Magnesium) konnte bis jetzt nicht ausreichend belegt werden (Übersicht bei [50]).
Ausblick Einige neue Erkenntnisse der letzten 2 Jahre sind in . Infobox 3 zusammengefasst. Weitere Forschung auf diesen Gebieten verspricht tiefere Einblicke, insbesondere in die Pathophysiologie und Therapie des RLS.
Fazit für die Praxis F RLS ist eine häufige neurologische Erkrankung, die in der Regel die drei Komponenten Bewegungsdrang, (schmerzhafte) Missempfindungen mit deutlicher Verschlechterung am Abend und Schlafstörung umfasst. F Die Beeinträchtigung des Patienten und mögliche Auswirkungen auf psychiatrische Symptome oder der Zusammenhang mit einer nächtlichen Hypertonie wird unterschätzt und ist Gegenstand aktueller Untersuchungen. F Die Diagnostik erfolgt anhand der klinischen Symptomatik (. Infobox 2); Zusatzuntersuchungen dienen insbesondere dem Ausschluss von Komorbiditäten und RLS-Mimics. F Dopaminerge Medikamente stellen die Therapie der Wahl dar.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. C. Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Kassel Klinikstr. 16, 34128 Kassel [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. M. Krenzer gibt an, dass in der Vergangenheit eine Förderung durch Boehringer Ingelheim (BIF MD Fellowship) bestand. W.H. Oertel gibt an, im Besitz von Aktien (Roche) und beratend für Desitin, Proteosys, Novartis und Orion Pharma tätig zu sein. Er ist im Beratungsausschuss bei Bayer-Schering, Bioprojet, Boehringer Ingelheim, Merck-Serono, Mundipharma, Novartis, Orion Pharma, Schwarz Pharma Neuroscience/(UCB), Teva tätig und erhielt Hono-
rare von Boehringer Ingelheim, Desitin, GlaxoSmithKline, Novartis, Orion Pharma, Schwarz Pharma Neuroscience/(UCB) und Teva. Weiterhin besteht finanzielle Förderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). C. Trenkwalder gibt an, dass Interessenkonflikte bez. der vorliegenden Arbeit Vifor, UCB, Mundipharma und Boehringer Ingelheim betreffen.
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Im Rahmen genomweiter Assoziationsstudien wurden bisher Varianten von sechs Genen identifiziert, von denen ein Teil für Proteine kodiert, die im Eisenstoffwechsel sowie in der frühen Embryonalentwicklung spinaler Neurone eine Rolle spielen [38, 40, 58, 59].
1. Es besteht ein nahezu unwiderstehlicher Bewegungsdrang der Beine, der häufig von unangenehmen Empfindungen unterschiedlicher Qualität oder Schmerzen begleitet wird.
Pathophysiologie
Abzugrenzen sind die sog. „RLS mimics“ (. Tab. 3). Bei RLS-Mimics handelt es sich um Störungen, bei denen die essenziellen RLS-Kriterien erfüllt sein können, ohne dass tatsächlich ein RLS vorliegt. RLS-Mimics sprechen nicht auf eine RLS-spezifische Medikation an. Eine klare Abgrenzung von „RLS mit Komorbidität“ ist in der Praxis nicht immer möglich; als Faustregel gilt, dass sich eine dopaminerge Medikation bei RLS-Mimics als wirkungslos erweist.
Die Pathophysiologie des RLS ist nicht hinreichend geklärt. Diskutiert werden eine Imbalance des dopaminergen und opiodidergen spinalen Systems, Störungen des Eisenstoffwechsels mit Interaktion im dopaminergen System, Störungen somatosensorischer Afferenzen sowie eine Beteiligung des Sympathikus. Auch hypoxische und metabolische Vorgänge scheinen eine Rolle bei der Symptomausprägung zu spielen; ferner konnte ein Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen wie arterieller Hypertonie gezeigt werden [8, 14, 30, 36, 42]. Neue Erkenntnisse sind in . Infobox 3 zusammengefasst.
Epidemiologie
Diagnostik
RLS stellt mit einer Prävalenz von 5–15% in der kaukasischen Bevölkerung die häufigste neurologische Schlafstörung dar. Unabhängig von der Population sind Frauen etwa doppelt so häufig betroffen. Der durchschnittliche Erkrankungsbeginn liegt in der 3. und 4. Dekade, selten im Kindesalter [7].
Die Diagnose RLS wird anhand der klinischen Symptome gestellt. Entscheidend sind die folgenden vier essenziellen Kriterien nach dem Konsens der internationalen RLS Study Group (. Infobox 1, [4]).
Der Bewegungsdrang wird von den Betroffenen als akut, quälend und unwiderstehlich beschrieben und kann klar von unbewussten repetitiven Bewegungen abgegrenzt werden. Im Hinblick auf die Lokalisation sind fast immer die Beine betroffen; zusätzlich können, v. a. in späteren Krankheitsstadien, die Symptome auch in anderen Körperteilen, insbesondere den Armen, bestehen [9]. Typischerweise fällt den Patienten die genaue Charakterisierung der
Infobox 1 Essenzielle Kriterien für die klinische Diagnose Restlesslegs-Syndrom 1. Bewegungsdrang der Beine, selten der Arme, sowie unangenehme Sensationen in den Beinen, seltener in Armen und anderen Körperteilen 2. Der Bewegungsdrang oder die unangenehmen Sensationen treten ausschließlich oder verstärkt in Ruhe (Liegen oder Sitzen) auf 3. Eine Besserung der Symptome durch Bewegung (Umhergehen, Dehnen) ist möglich und hält für die Dauer der Aktivität an 4. Es liegt eine Tageszeitabhängigkeit vor, d. h. der Bewegungsdrang oder die Sensationen treten nur am Abend oder in der Nacht auf bzw. treten zu diesen Zeiten stärker auf als tagsüber. Der Nervenarzt 2014
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Leitthema Tab. 1 Restless-legs-Syndrom bei Komorbidität und Therapiemöglichkeiten Erkrankung Eisenmangel (oft Teil des idiopathischen RLS)
Urämie
Hintergrund Niedrige Ferritinspiegel im Liquor von RLS-Patienten [43] Sonographischer und histologischer Nachweis verminderter Eisenablagerungen im ZNS von RLS-Patienten [11, 37] Positive Korrelation zwischen Kreatininspiegel und RLS-Beschwerden [10] Besserung der RLS-Symptome nach erfolgreicher Nierentransplantation [28] Hohe Koinzidenz von RLS und hereditärer und diabetischer Neuropathie [22]
Periphere Neuropathien
Medikamentennebenwirkungen
Depression Schwangerschaft
Verschlechterung oder Erstmanifestation des RLS unter medikamentöser Therapie, v. a. Mirtazapin, Dopaminantagonisten (. Tab. 2) Bidirektionaler Zusammenhang RLS und Depression [44] RLS-Symptome bei 26% aller Schwangeren v. a. im letzten Trimenon [29]
Therapie Eisen-Sucrose oder EisenFerroxymaltose bei niedrigen Serumferritinspiegeln 25) und geplanter dopaminerger Medikation oder altersunabhängig bei schwerer Symptomatik und geplanter opioiderger Medikation, F Patienten mit RLS und gleichzeitig bestehender schlafbezogener Atmungsstörung mit unter Pharmakotherapie persistierender RLS-Symptomatik, F gutachterlichen Fragestellungen [53].
sollte zunächst eine ursächlich behandelbare assoziierte Komorbidität ausgeschlossen bzw. behandelt werden. Besteht weiterhin die Indikation zur Pharmakotherapie, wird nach dem in . Abb. 2 dargestellten Algorithmus verfahren [33].
Therapie
Hierbei sollte beachtet werden, dass in den Zulassungsstudien ausschließlich Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS eingeschlossen waren.
Jeder fünfte Patient mit RLS wünscht eine medizinische Behandlung [21]. Vor Beginn einer medikamentösen Therapie
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Zunächst ist eine ursächlich behandelbare assoziierte Komorbidität auszuschließen
Abb. 2 9 Algorithmus zur Therapie des klinisch relevanten Restless-legs-Syndrome (RLS; mod. nach [33], mit freundlicher Genehmigung von John Wiley & Sons). IRLS International RLS Severity Scale
Mildes bis moderates RLS: Levodopa (L-DOPA) plus Decarboxylasehemmer Bei fehlender Kontraindikation gegen eine dopaminerge Medikation wird bei leicht- und mittelgradiger Ausprägung der RLS-Symptomatik (IRLS 15, d. h. mit mittelschwerem RLS, sowie Patienten nach Augmentation unter Levodopatherapie können mit Dopaminagonisten behandelt werden.
Datenlage
Für die Indikation RLS sind in Deutschland Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin-Pflaster zugelassen. In dieser Arbeit werden im Hinblick auf den Wirksamkeitsnachweis lediglich Studien mit Evidenzgrad I vorgestellt. Eine Übersicht über weitere Studien findet sich bei anderen Autoren [18, 53].
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Dopaminerge Medikamente stellen die Therapie der Wahl dar Die Wirksamkeit von Pramipexol wurde in einer prospektiven, doppelblinden,
placebokontrollierten Studie über 26 Wochen nachgewiesen. Hier zeigte sich eine Augmentationsrate von 9,2 und 6% für Placebo, was die Variabilität der Schweregradskala erkennen lässt. Die Augmentationsrate unter Pramipexol wurde in einer offenen Langzeitstudie noch deutlich höher eingestuft. In dieser – allerdings retrospektiven, d. h. unkontrollierten Studie, die nicht dem Evidenzgrad I entspricht – seien nach 10 Jahren fast 90% der Patienten wegen möglicher Augmentation nicht mehr mit Pramipexol behandelt worden [27, 39]. Eine signifikante Überlegenheit von Ropinirol gegenüber Placebo über 6 Monate (mit anschließender offener Phase über 40 Wochen) hat die Zulassungsstudie ergeben, in der sich eine Augmentationsrate von knapp 4% ergab, wobei es sich jedoch um spontane Äußerungen der Patienten handelte und Augmentation nicht spezifisch erfragt wurde [16]. Die klinische Wirksamkeit des transdermal angewandten Rotigotin wurde in zwei Evidenzgrad-I-Studien bei einer Augmentationsrate von etwa 10% gezeigt [23, 48]. Zu diesem Wirkstoff liegt auch eine Langzeitstudie („open-label“) über 5 Jahre zu Wirksamkeit und Sicherheit vor, in der 5% der Patienten bei Dosierungen bis 3 mg/Tag eine Augmentation entwickelten [32]. Ein therapeutischer Effekt konnte weiterhin für Pergolid und – insbesondere auch in Langzeitstudien – für Cabergolin gezeigt werden [47, 52]. Diese Dopaminagonisten sollten, trotz guter Wirksamkeit, aufgrund ihrer ergolinen Struktur und den möglichen Nebenwirkungen von Herzklappen- und anderen Fibrosen nur unter regelmäßiger Überwachung mittels Echokardiographie als Mittel der 3. Wahl verordnet werden.
Anwendung
Es empfiehlt sich ein schrittweises Aufdosieren. Die Initialdosis von Pramipexol beträgt 0,18 mg abends und sollte möglichst nicht über 0,36 mg gesteigert werden. Die empfohlene Initialdosis für Ropinirol liegt bei 0,25 mg; sie wird bei Bedarf nach 3 Tagen verdoppelt und anschließend wöchentlich um 0,5 mg gesteigert. Die mittlere und meist ausreichende DoDer Nervenarzt 2014
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Leitthema Infobox 3 Neue Erkenntnisse zum Restless-legs-Syndrom F Patienten mit RLS weisen, möglicherwei-
se aufgrund einer autonomen Dysfunktion, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse auf [15] F In genomweiten Assoziationsstudien wurden bisher sechs Genvarianten bei Patienten mit RLS festgestellt [58] F Im Tiermodell zeigte eine Maus mit einer Mutante eines der identifizierten Gene einen RLS-artigen Phänotyp [13] F Eine Mitbeteiligung anderer Strukturen (Thalamus) und Transmittersysteme wie Glutamat wird diskutiert [3] F Hypoxie ist möglicherweise ein entscheidender Faktor in der Entstehung der RLSSymptome [34]
sis beträgt 2 mg/Tag; die Maximaldosis liegt bei 4 mg/Tag. Die Behandlung mit dem RotigotinPflaster sollte in einer Dosierung von 1 mg/24 h initiiert werden; eine wöchentliche Steigerung um 1 mg/24 h ist bis auf 3 mg/24 h möglich. Es konnte jedoch keine signifikant bessere Wirksamkeit von 3 mg gegenüber 2 mg nachgewiesen werden. Vergleichende Studien der verschiedenen Dopaminagonisten fehlen; es erfolgt daher eine Auswahl nach Verträglichkeit und Nebenwirkungsprofil.
Nebenwirkungen
Prinzipiell treten bei allen Dopaminagonisten die gleichen Nebenwirkungen wie auch bei der Therapie der Parkinson-Erkrankung, d. h. überwiegend Übelkeit, auf. Die Augmentationsraten sind insgesamt niedriger als unter Levodopa, jedoch zwischen den Studien aufgrund unterschiedlicher Protokolle und Erhebungsbögen für Augmentation nur schwer vergleichbar.
Off-label-Therapie des schweren RLS: Opiate Opiate kommen bei Kontraindikationen gegen dopaminerge Medikation sowie beim Therapieversagen derselben zum Einsatz. Es handelt sich derzeit um eine Off-label-Therapie; der Zulassungsantrag für Oxycodon/Naloxon wurde kürzlich eingereicht.
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Datenlage
Die Datenlage hinsichtlich der opioidergen Therapie ist bisher begrenzt, jedoch konnte in einer kürzlich veröffentlichten randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie über 12 Wochen mit anschließender offener Phase über 40 Wochen gezeigt werden, dass ein retardiertes Oxycodon/Naloxon-Präparat eine signifikante, deutliche Verbesserung auf der IRLS sowie für die Lebensqualität des Patienten erzielte [46].
Anwendung
Eine individuelle Dosistitration ist erforderlich. In der zitierten Studie erfolgte eine Steigerung über 6 Wochen, ausgehend von 5 mg Oxycodon/2,5 mg Naloxon bis auf maximal 40/20 mg pro Tag, wobei die mittlere Dosis bei 22 mg/14 mg, verteilt auf zwei Tagesdosen, lag. Das Auftreten der bekannten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Opiaten, insbesondere Obstipation, ist möglich und eine dementsprechende Aufklärung nötig. Im Gegensatz zur dopaminergen Therapie ist bisher keine Augmentation für den Beobachtungszeitraum von einem Jahr beschrieben.
Andere Therapieoptionen Nach Ausschöpfen der o. g. Therapien kann ein individueller Heilversuch mit Pregabalin (off-label) unternommen werden, das sich in einer 6-wöchigen randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie als wirksam erwiesen hat [1]. Weitere Medikamente, die für RLS untersucht wurden, sind die die sog. α2∆-Liganden, die auch in der Behandlung von Epilepsie oder chronischen Schmerzen eingesetzt werden: Gabapentin hat sich in einer Dosis von bis zu 1800 mg als signifikant wirksam gegen RLS erwiesen [19]. In den USA ist das dazugehörige Prodrug Gabapetin Enacarbil zur Behandlung des RLS zugelassen, in Deutschland jedoch nicht erhältlich. Bei RLS-Patienten mit begleitenden Schmerzsyndromen oder Polyneuropathien können hier additive Effekte auch für die Komorbiditäten vermutet werden; Daten hierzu sind nicht verfügbar.
Der Nutzen einer Behandlung mit Benzodiazepinen, Amantadin, Clonidin sowie Nahrungsergänzungsmitteln (wie Magnesium) konnte bis jetzt nicht ausreichend belegt werden (Übersicht bei [50]).
Ausblick Einige neue Erkenntnisse der letzten 2 Jahre sind in . Infobox 3 zusammengefasst. Weitere Forschung auf diesen Gebieten verspricht tiefere Einblicke, insbesondere in die Pathophysiologie und Therapie des RLS.
Fazit für die Praxis F RLS ist eine häufige neurologische Erkrankung, die in der Regel die drei Komponenten Bewegungsdrang, (schmerzhafte) Missempfindungen mit deutlicher Verschlechterung am Abend und Schlafstörung umfasst. F Die Beeinträchtigung des Patienten und mögliche Auswirkungen auf psychiatrische Symptome oder der Zusammenhang mit einer nächtlichen Hypertonie wird unterschätzt und ist Gegenstand aktueller Untersuchungen. F Die Diagnostik erfolgt anhand der klinischen Symptomatik (. Infobox 2); Zusatzuntersuchungen dienen insbesondere dem Ausschluss von Komorbiditäten und RLS-Mimics. F Dopaminerge Medikamente stellen die Therapie der Wahl dar.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. C. Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Kassel Klinikstr. 16, 34128 Kassel [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. M. Krenzer gibt an, dass in der Vergangenheit eine Förderung durch Boehringer Ingelheim (BIF MD Fellowship) bestand. W.H. Oertel gibt an, im Besitz von Aktien (Roche) und beratend für Desitin, Proteosys, Novartis und Orion Pharma tätig zu sein. Er ist im Beratungsausschuss bei Bayer-Schering, Bioprojet, Boehringer Ingelheim, Merck-Serono, Mundipharma, Novartis, Orion Pharma, Schwarz Pharma Neuroscience/(UCB), Teva tätig und erhielt Hono-
rare von Boehringer Ingelheim, Desitin, GlaxoSmithKline, Novartis, Orion Pharma, Schwarz Pharma Neuroscience/(UCB) und Teva. Weiterhin besteht finanzielle Förderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). C. Trenkwalder gibt an, dass Interessenkonflikte bez. der vorliegenden Arbeit Vifor, UCB, Mundipharma und Boehringer Ingelheim betreffen.
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