Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 517–523

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Mise au point

Radiothérapie postopératoire des cancers de la prostate Postoperative radiotherapy of prostate cancer S. Guérif a,∗ , I. Latorzeff b , J.-L. Lagrange c , C. Hennequin d , S. Supiot e , A. Garcia f , P. Franc¸ois f , M. Soulié g , P. Richaud h , L. Salomon i a

Service de radiothérapie, pôle régional de cancérologie, CHU de Poitiers, 350, avenue Jacques-Cœur, 86000 Poitiers, France Service de radiothérapie, groupe Oncorad Garonne, clinique Pasteur, « L’Atrium », 1, rue de la Petite-Vitesse, 31300 Toulouse, France Service de radiothérapie, hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France d Service de radiothérapie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefeaux, 75475 Paris cedex, France e Service de radiothérapie, institut de cancérologie de l’Ouest, centre René-Gauducheau, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain, France f UF radiophysique, pôle régional de cancérologie, CHU de Poitiers, 350, avenue Jacques-Cœur, 86000 Poitiers, France g Service d’urologie, CHU Rangueil, 1, avenue du Pr-Jean-Poulhès, 31400 Toulouse, France h Service de radiothérapie, centre régional de lutte contre le cancer, institut Bergonié, 229, cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux, France i Service d’urologie, CHU Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France b c

i n f o

a r t i c l e

Mots clés : Cancer de la prostate Radiothérapie postopératoire Traitement adjuvant Traitement de rattrapage

r é s u m é Dix à 40 % des patients traités par prostatectomie totale sont atteints d’une rechute biochimique précoce ou tardive correspondant à une évolution locale ou à distance de la maladie. Le risque de récidive après prostatectomie totale dépend du stade initial, de l’analyse de la pièce opératoire et de la concentration sérique de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) après la chirurgie. Trois essais randomisés ont montré qu’une irradiation adjuvante réduisait le risque de progression tumorale sans entraîner de toxicité majeure. La radiothérapie de rattrapage en cas de rechute biochimique tardive permet un contrôle dans 60 % à 70 % des cas. Plusieurs stratégies de recherche sont étudiées par le groupe d’étude des tumeurs urogénitales (Gétug) et l’Association franc¸aise d’urologie (Afu) pour améliorer le ratio thérapeutique de la radiothérapie postopératoire. L’essai du Gétug et de l’Afu 17 discute du moment optimal de cette irradiation par la comparaison d’une radiothérapie adjuvante à une radiothérapie de rattrapage. L’essai du Gétug et de l’Afu 22 pose la question de la place d’une hormonothérapie courte associée à une radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité pelvienne (RCMI) guidée par l’image en cas de PSA détectable immédiatement après la chirurgie. La mise en place d’un contrôle de qualité multicentrique au sein du Gétug et de l’Afu permettra le développement des prochains essais cliniques d’escalade de dose après la chirurgie. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Prostate cancer Postoperative radiotherapy Adjuvant treatment Salvage treatment

Between 10 and 40% of patients who have undergone a radical prostatectomy may have a biologic recurrence. Local or distant failure represents the possible patterns of relapse. Patients at high-risk for local relapse have extraprostatic disease, positive surgical margins or seminal vesicles infiltration or high Gleason score at pathology. Three phase-III randomized clinical trials have shown that, for these patients, adjuvant irradiation reduces the risk of tumoral progression without higher toxicity. Salvage radiotherapy for late relapse allows a disease control in 60–70% of the cases. Several research in order to improve the therapeutic ratio of the radiotherapy after prostatectomy are evaluate in the French Groupe d’Étude des Tumeurs Urogénitales (Gétug) and of the French association of urology (Afu). The Gétug-Afu 17 trial will provide answers to the question of the optimal moment for postoperative radiotherapy for pT3-4 R1 pN0 Nx patients, with the objective of comparing an immediate treatment to a differed early treatment initiated at biological recurrence. The Gétug-Afu 22 questions the place of a short hormonetherapy combined

∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (S. Guérif). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.07.149 1278-3218/© 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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with image-guided, intensity-modulated radiotherapy (IMRT) in adjuvant situation for a detectable prostate specific antigen (PSA). The implementation of a multicenter quality control within the Gétug-Afu in order to harmonize a modern postoperative radiotherapy will allow the development of a dose escalation IMRT after surgery. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La prostatectomie totale est un traitement de référence des tumeurs localisées de la prostate chez les hommes avec une espérance de vie supérieure à 10 ans, quel que soit le groupe à risque [1,2]. Dix à 40 % des patients opérés justifient d’une irradiation complémentaire, soit précoce, soit différée, en fonction du risque de la survenue d’une récidive [3]. Certains facteurs aident à documenter cette notion de risque et permettre de sélectionner l’approche thérapeutique la plus adaptée à chaque cas. Les propositions complémentaires à la prostatectomie totale sont une radiothérapie adjuvante, une radiothérapie de rattrapage, et une hormonothérapie exclusive ou associée à la radiothérapie. Cet article propose de faire le point sur les critères de décision, les essais cliniques et les voies de recherche pour améliorer le ratio thérapeutique de la radiothérapie postopératoire. 2. Quels sont les facteurs de décision pour une radiothérapie après prostatectomie totale ? Le risque d’évolution du cancer de la prostate après prostatectomie totale est fonction de critères cliniques préthérapeutiques (stade clinique T, score de Gleason et concentration sérique initiale d’antigène spécifique de la prostate [PSA]), mais aussi de critères postopératoires biologiques et anatomopathologiques [4–6]. Les facteurs de décision de cette irradiation complémentaire à la prostatectomie totale sont multiples selon les situations cliniques rencontrées : la situation où le PSA est indétectable, celle avec un PSA détectable, celle avec un curage ilio-obturateur positif, enfin celle d’une récidive biochimique. 2.1. Immédiatement après chirurgie 2.1.1. PSA indétectable Une radiothérapie adjuvante après chirurgie peut être décidée avant la prostatectomie totale pour les cancers de pronostic défavorable dans le cadre d’une prise en charge multidisciplinaire avec une confirmation de son indication après une analyse anatomopathologique de la pièce opératoire [2,7]. Un traitement adjuvant doit être envisagé sur la présence de facteurs pronostiques péjoratifs anatomopathologiques, de l’atteinte des tranches de section, surtout si elles sont multiples et/ou d’une longueur supérieure à 3 mm, d’une tumeur classée pT3, d’un score de Gleason élevé (plus de 7), d’une atteinte des vésicules séminales [6]. 2.1.2. PSA détectable L’échec de la prostatectomie totale est classiquement défini par une concentration sérique de PSA de plus de 0,1 ng/mL dans les trois mois après l’intervention confirmée par un deuxième dosage [1,2]. Un PSA détectable est défini par la persistance d’une concentration de PSA dont le seuil de détection varie de 0,002 à 0,2 ng/mL [8,9]. Ce facteur est généralement prédictif d’une progression du cancer de la prostate [10]. Cependant, ce marqueur peut correspondre à la présence de tissu prostatique résiduel, mais celui-ci reste constant autour de 0,4 ng/mL.

La définition de cette population ne fait pas l’objet de recommandations internationales consensuelles compte tenu d’une variabilité du seuil de détectabilité des tests [1,2,11]. Le PSA détectable peut correspondre à plusieurs situations cliniques : la persistance de cellules tumorales dans la loge ou du tissu prostatique normal (bénin) ectopique, la présence de micrométastases infracliniques pelviennes ou à distance [10,12]. Une étude franc¸aise multicentrique rétrospective a décrit plusieurs options thérapeutiques réalisées ; l’hormonothérapie exclusive immédiate ou différée, la radiothérapie exclusive ou associée à une hormonothérapie courte ou longue [13]. La décision d’une radiothérapie complémentaire est fonction de l’évolution du PSA et de l’analyse de la pièce opératoire [14]. 2.1.3. Atteinte des ganglions L’impact du curage ganglionnaire sur les résultats carcinologiques et le traitement adjuvant à adopter en présence d’un curage positif reste discuté même si l’hormonothérapie est le traitement de référence. L’atteinte ganglionnaire est un facteur de risque important de récidive biochimique, supérieur à 60 % [15]. L’envahissement ganglionnaire minime (une ou deux intrapelviennes, micrométastases) pourrait être un marqueur local et non pas général de l’extension de la maladie en faveur d’une prise en charge à visée curative par radiothérapie pelvienne après prostatectomie totale [16–18]. 2.2. En situation de rattrapage La récidive après chirurgie se traduit dans la quasi-totalité des cas par une réascension progressive du PSA. La récidive biochimique se définie par une concentration sérique de PSA supérieure à 0,2 ng/mL, confirmée et en augmentation à 3 mois d’intervalle alors qu’il était initialement indétectable [19]. Certains éléments sont en faveur d’une récidive locale atteinte des tranches de section, score de Gleason pathologique inférieur à 7, absence d’envahissement des vésicules séminales, curage ganglionnaire négatif, survenue tardive de la récidive, temps de doublement long du PSA (de moins de 10 mois) [20]. La récidive locale est, en principe, prise en charge par un traitement à visée locale, et sa prise en charge doit être précoce, avant que la concentration sérique de PSA ne dépasse 1 ng/mL [21]. À l’inverse, d’autres arguments plaident en faveur d’une récidive « à distance » : tumeur R0, score de Gleason pathologique supérieur à 7, atteinte des vésicules séminales, atteinte ganglionnaire, survenue rapide de la récidive (moins d’un an). La récidive « à distance » justifie en principe d’un traitement hormonal. Le moment idéal de la mise en route de ce traitement est discuté. L’affirmation du caractère local ou non de la récidive peut être rendue difficile par l’existence d’arguments contraires et la récidive peut être locale et générale [1,2,19]. La place de l’étude de la cinétique du PSA pour étayer le caractère local ou systémique de la rechute biochimique doit être précisée car la radiothérapie de rattrapage, quel que soit le temps de doublement de la concentration sérique du PSA, même inférieur à six mois, peut apporter un bénéfice de survie globale [22].

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Les nouvelles techniques d’imagerie (IRM, TEP) devraient permettre de préciser la topographie de la récidive afin de guider le choix du traitement adjuvant. Ces techniques sont performantes pour des concentrations sériques de PSA de plus de 1 ng/mL. L’IRM dynamique permet la détection de récidives mesurant plus de 5 mm, pour une concentration sérique de PSA inférieure à 2 ng/mL, avec une valeur prédictive négative de 95 % [23]. La TEP à la choline en cas de récidive biochimique a une sensibilité qui varie de 38 à 98 % selon le seuil de concentration sérique de PSA entre 0,2 et 1 ng/mL après prostatectomie totale [24].

3. Quels sont les résultats cliniques de la radiothérapie après prostatectomie totale ? 3.1. Radiothérapie de rattrapage La radiothérapie de rattrapage est utilisée soit précocement chez les patients dont le PSA est détectable, soit en différé en cas de récidive biochimique après un suivi régulier du PSA [2].

3.1.1. PSA détectable Lorsque le PSA est détectable après la prostatectomie totale, la radiothérapie postopératoire exclusive ou associée à l’hormonothérapie a probablement un potentiel curatif. Les essais 8794 du SouthWestern Oncology Group (SWOG) et 22911 de l’European Organization for Reseach and Treatment of Cancer (EORTC), qui ont inclus une proportion de patients atteints de cancer à haut risque de récidive avec un PSA résiduel (40 % et 11 %, respectivement), ont conclu à l’efficacité de la radiothérapie adjuvante [25,26]. La détection d’un PSA résiduel était un facteur indépendant de la survie biochimique dans l’étude de l’EORTC 22911. L’essai du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 96-01 a montré un intérêt à l’association d’une hormonothérapie longue par Bicalutamide® en situation adjuvante immédiate associée à une radiothérapie postopératoire pour un PSA non négativé avec une concentration sérique de 0,2 ng/mL à 4 ng/mL [19]. L’essai 0534 du RTOG 0534 et l’essai 22 du Gétug et de l’Afu évaluent la place d’une hormonothérapie courte et de l’irradiation pelvienne associée à celle de la loge prostatique dans cette situation [27,28]. Ce dernier inclut des patients avec une concentration sérique de PSA détectable entre 0,2 ng/mL et 2 ng/mL, quel que soit le statut pré- ou postopératoire, en l’absence d’envahissement ganglionnaire.

3.1.2. Récidive biochimique Les facteurs prédictifs de réponse de la radiothérapie sont : la concentration sérique de PSA avant la chirurgie et la radiothérapie, le temps de doublement du PSA, l’intervalle libre entre la chirurgie et la récidive biochimique, le score de Gleason pathologique, le statut des marges chirurgicales, l’invasion des vésicules séminales, le niveau de dose délivrée et la qualité de la radiothérapie [1,2,19,21,29,30]. La radiothérapie de rattrapage, débutée précocement avant que la concentration sérique de PSA ne dépasse 0,5 à 1 ng/mL, permet dans 50 % des cas d’obtenir une réponse durable en l’absence de facteurs de récidive à distance [4,13,19] et dans un tiers des cas en présence d’un ou deux facteurs défavorables [31,32]. Le cas le plus favorable est celui d’un patient avec une concentration de PSA basse (inférieur à 1, voire 0,5 ng/mL), un score de Gleason inférieur à 8, des tranches de section envahies et un temps de doublement du PSA supérieur à dix mois selon Stephenson et al. [31]. Tous les patients bénéficient de cette radiothérapie quel que soit le temps de doublement du PSA après la prostatectomie totale [22].

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L’apport d’une hormonothérapie courte associée à la radiothérapie de rattrapage est en cours d’évaluation dans trois essais randomisés : • l’essai du RTOG 96-01 de phase III, dont l’inclusion de 771 atteints de cancer de stade pT3, pN0, pT2pN0, M0, après résection microscopiquement incomplète (R1), avec une concentration sérique de PSA n’excédant pas 4 ng/mL, est clôturée, a fait l’objet d’une communication orale. Les traitements comparés étaient la radiothérapie de rattrapage à 64,8 Gy avec 150 mg/j de bicalutamide 150 mg/j pendant deux ans et la radiothérapie de 64,8 Gy et un placebo. La survie globale n’était pas statistiquement différente, mais le traitement hormonal apparaissait bénéfique en temps jusqu’à progression avec un gain significatif statistiquement de 57 % contre 40 % (p < 0,001). Les patients qui avaient un temps de doublement du PSA inférieur ou égal à 24 mois bénéficiaient de l’hormonothérapie. Les résultats à long terme ne sont pas encore connus [14] ; • l’essai du Gétug et de l’Afu 16 en France a comparé une radiothérapie de 66 Gy de la loge prostatique avec et sans agoniste de la LH-RH pendant six mois. Le recrutement est clos après inclusion de 748 patients et les résultats sont en attente ; • l’essai 05-34 du RTOG compare une radiothérapie limitée à la loge prostatique avec un traitement hormonal de quatre à six mois et une radiothérapie pelvienne ganglionnaire associée au même traitement hormonal dans une population ayant une concentration de PSA entre 0,1 et 2 ng/mL [27]. L’étude du Gétug Gep 12 pose la question de la tolérance d’une hormonothérapie par Zytiga® en complément de la radiothérapie de rattrapage de la loge de prostatectomie. Les patients en situation de rechute biochimique après prostatectomie totale sont souvent traités par déprivation androgénique avant la mise en évidence des métastases [30,33]. Les données de l’hormonothérapie de rattrapage ne permettent pas de définir clairement la place de cette stratégie. La radiothérapie de rattrapage doit être discutée quelle que soit la cinétique du PSA car elle apporte un bénéfice en termes de survie globale [22]. 3.2. Radiothérapie adjuvante Trois études randomisées, celle de l’EORTC 22911, celle du SWOG 8794 et celle de l’ARO (Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie) 9602 ont montré un avantage de survie sans récidive biochimique [25,26,34]. L’étude du SWOG 8794 a également montré une amélioration significative des probabilités de la survie spécifique et de survie globale [35]. L’analyse des données fournies sur la toxicité urinaire et digestive par ces études a confirmé la faible toxicité de la radiothérapie adjuvante des études rétrospectives avec moins de 5 % de cas d’effets de grades 3 et 4 et une conservation de la qualité de vie des patients à long terme [36,37]. La radiothérapie adjuvante semble avoir une efficacité supérieure à la radiothérapie de rattrapage avec un taux de contrôle biochimique durable augmenté de 10 à 20 % à cinq ans. Cependant, les critères de sélection actuels des patients atteints de cancer à haut risque de récidive après prostatectomie totale entraînent une irradiation non nécessaire chez 20 à 40 % des patients compte tenu de l’évolution naturelle du cancer de la prostate. La date de début de la radiothérapie après prostatectomie est encore un sujet de controverse entre les partisans d’une approche adjuvante pour augmenter le taux de contrôle local de la maladie et les partisans d’une radiothérapie de rattrapage pour éviter une radiothérapie adjuvante non nécessaire [38,39]. Trois essais internationaux sont en cours de recrutement pour mieux connaître les critères décisionnels de ces deux attitudes

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thérapeutiques et la place de l’association à une hormonoradiothérapie : • l’essai australien et néo-zélandais RAVES de phase III du Trans-Tasman Radiation Oncologie Group (TROG) randomise les patients chez des patients atteints de cancer réséqué microscopiquement incomplètement (R1) et/ou de stade pT3 entre une radiothérapie adjuvante dans les quatre mois postopératoires de 64 Gy dans la loge et une radiothérapie de rattrapage à la même dose pour une concentration sérique de PSA réascensionnée à 0,2 ng/mL ou plus [40] ; • l’essai britannique de phase III randomisé Radiotherapy and Androgen Deprivation In Combination After Local Surgery (RADICALS) pose la question du délai de radiothérapie entre traitements adjuvant et de rattrapage et celle de l’hormonothérapie et de sa durée d’utilisation (pas d’hormonothérapie, hormonothérapie de 6 mois ou de 2 ans). La dose de radiothérapie est testée entre 66 Gy en 33 fractions ou 52,5 Gy en 20 fractions. Il est prévu d’inclure 4000 patients et une ou deux randomisations sont possibles [41] ; • l’essai franc¸ais du Gétug et de l’Afu 17 compare des radiothérapie adjuvante et de rattrapage chez les patients atteints de cancer de stade pT3-4 R1 pN0 ; un traitement par analogue de la LH-RH est donné pendant 6 mois dans les deux bras [42]. L’utilisation d’une hormonothérapie adjuvante exclusive ou associée à la radiothérapie est également en cours d’investigation : • l’essai de phase III de l’EORTC 22043 compare une radiothérapie adjuvante conformationnelle tridimensionnelle associée à l’acétate de leuprolide pendant 6 mois et une radiothérapie adjuvante seule. Les patients inclus sont stratifiés selon le pT (pT2R1 contre pT3R0 contre pT3R1), le score de Gleason (≤ 3+ 4 contre ≥ 3 + 4) et l’indice de performance 0 ou 1. Il est prévu d’inclure 600 patients [43] ; • l’essai de l’Afu et du Gétug 20 évalue dans une population à haut risque (Ro, score de Gleason ≥ 7, stade pT ≤ T3b, pN0, marges saines, PSA indétectable) le bénéfice d’une hormonothérapie adjuvante longue après prostatectomie radicale par rapport à une surveillance avec une stratification selon le choix des centres pour l’utilisation d’une radiothérapie adjuvante [44]. 3.3. Atteinte ganglionnaire Un curage ganglionnaire positif conduit à un traitement généralement hormonal. L’intérêt curatif du curage reste discuté car il n’existe pas d’étude contrôlée comparant un curage plus ou moins extensif et l’absence de curage [45,46]. L’avantage d’une hormonothérapie immédiate par rapport à l’hormonothérapie différée après prostatectomie radicale en cas d’atteinte ganglionnaire mis en évidence dans l’étude randomisée de Messing et al. et n’a pas été confirmé par les résultats de l’étude rétrospective du Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) [15,47]. Cinq essais randomisés incluant des patients atteints de cancer à haut risque d’envahissement ganglionnaire ou de micrométastase ont montré une augmentation des taux de contrôle biochimique, de contrôle local, de dissémination métastaique et survie globale à 10 ans avec l’association hormonoradiothérapie par rapport à une radiothérapie exclusive ou à l’hormonothérapie seule [48–52]. Le bénéfice d’une radiothérapie des aires ganglionnaires reste controversé pour la prise en charge du cancer de la prostate en place [18]. La place d’une radiothérapie pelvienne postopératoire associée au traitement de référence de métastase ganglionnaire pour compléter le contrôle local de la prostatectomie radicale doit être discutée au sein des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) en attendant la validation de cette attitude par des études contrôlées.

Les essais cliniques en cours et futurs devraient permettre de mieux préciser les critères de sélection des patients pour choisir une prise en charge locale ou générale et déterminer la date du début de la radiothérapie après une prostatectomie totale. 4. Quelles sont les modalités de la radiothérapie postopératoire ? L’augmentation du ratio thérapeutique de la radiothérapie postopératoire résultera, d’une part, d’une meilleure connaissance des critères de sélection des patients en situation de bonne réponse à la radiothérapie exclusive associée ou pas à une hormonothérapie, et d’autre part, de la maîtrise des techniques d’irradiation complexes afin de délivrer précisément une dose tumoricide optimale sur la totalité de la maladie locorégionale. 4.1. Radiothérapie standard Cette radiothérapie postopératoire doit être effectuée selon les critères de qualité de radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle du Gétug [53]. La dose recommandée par l’American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) est de 64 à 66 Gy sur le lit de la prostatectomie. Ce palier de dose permis par la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle a entraîné une augmentation du taux de contrôle biochimique durable avec un taux de toxicité aiguë et tardive urinaire et digestive de grade 3 et 4 n’excédant pas 5 % par rapport à la radiothérapie classique [25,26,34]. 4.2. Radiothérapie des aires ganglionnaires L’irradiation des aires ganglionnaires après prostatectomie et sa dose optimale restent discutées en fonction des caractéristiques tumorales initiales, de l’étendue du curage ganglionnaire réalisé et de l’utilisation de la formule prédictive de l’envahissement ganglionnaire [18,54–56]. Cette irradiation doit être réalisée selon les recommandations de délinéation des aires ilio-obturatrices en utilisant une radiothérapie avec modulation d’intensité (RCMI) pour ne pas augmenter la morbidité digestive de ce traitement (référentiels du Gétug, de la Société franc¸aise de radiothérapie oncologique [SFRO] et de l’ASTRO). La question de l’intérêt de la RCMI pelvienne sur le contrôle tumoral et la protection de la vessie et du rectum est posée par les essais 0534 du RTOG et 22 du Gétug et de l’Afu [27,28]. 4.3. Escalade de dose après la chirurgie Malgré une amélioration du taux de contrôle biochimique à 5 ans par la radiothérapie adjuvante, 40 à 50 % des patients seront atteints d’une récidive, généralement locale [57,58]. Les essais du SWOG 8794 et de l’EORTC 22911 ont évalué une radiothérapie adjuvante de 60 à 64 Gy pour contrôler une maladie microscopique résiduelle après prostatectomie totale. Ces récidives locales suggèrent plusieurs hypothèses : • une dose non dans le volume cible anatomoclinique ; • une définition du volume cible imprécise ne correspondant pas à la maladie microscopique résiduelle au niveau du lit opératoire ; • un défaut de couverture du volume cible anatomoclinique par l’isodose de prescription. Plusieurs études rétrospectives suggèrent une relation entre la dose délivrée au lit opératoire et le taux de contrôle biochimique à 5 ans [59]. La dose délivrée dans le volume cible anatomoclinique serait un facteur indépendant de la réponse biochimique et de la toxicité urinaire et digestive. L’escalade de dose s’accompagne

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d’une augmentation significative de la toxicité digestive et urinaire si on utilise une radiothérapie classique ou conformationnelle tridimensionnelle [60,61]. Une majorité de centres américains utilise ces techniques coûteuses malgré l’absence d’étude contrôlée comparant la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle et la RCMI pour réaliser l’escalade de dose en routine [62,63]. Les possibilités d’escalade de dose d’après une définition standardisée des volumes cibles et des organes critiques par RCMI guidée par l’image ont fait uniquement l’objet d’études rétrospectives. Une escalade de dose de 68 Gy ou plus en dose équivalente normofractionnée ou hypofractionnée permettrait une augmentation potentielle de 10 à 20 % du taux de contrôle biochimique sans augmentation significative du taux de toxicité sévère par rapport au niveau de dose recommandé actuellement [64–67]. Cependant le faible recul, moins de 36 mois pour la série la plus ancienne, ne permet pas de valider cette hypothèse. La comparaison de la RCMI e t de la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle postopératoires n’a pas fait l’objet d’études contrôlées. L’avantage dosimétrique de la RCMI de la protection des organes à risque ne se traduit pas systématiquement en pratique clinique [68–71]. L’intérêt de l’hypofractionnement en situation postopératoire semble être discutable compte tenu de la définition même du volume de planification incluant une portion des organes à risque. Cette modalité d’irradiation pourrait rester attractive en termes de réduction de coût pour la société et de la durée du temps de traitement pour le patient. L’expérience de la radiothérapie hypofractionnée postopératoire reste à ce jour limitée à trois études de phase II avec un recul médian inférieur à deux ans [72–74]. Les doses explorées par RCMI en deux temps dans le volume cible anatomoclinique varient de 65 Gy à 70 Gy et dans le pelvis de 45 Gy à 54 Gy avec une dose de 2,5 à 3 Gy par fraction. L’escalade de dose de radiothérapie postopératoire doit être pratiquée dans le cadre d’études contrôlées assurant un contrôle de qualité complexe de la RCMI et du guidage par l’image. Une étude de phase III (SAKK 09/10) comparant 64 Gy en 32 fractions et 70 Gy en 35 fractions est en cours d’inclusion chez des patients atteints de cancer des stade pT2a-3b, R0-1, pN0 ou cN0 avec deux dosages de concentration sérique de PSA successifs entre 0,1 et 2 ng/mL [75]. Le groupe Gétug-Afu met en place une phase II de RCMI pelvienne et de la loge avec un repositionnement guidé par l’image pour définir un bras expérimental en escalade de dose normo- ou hypofractionnée en situation adjuvante. 4.4. Contrôle qualité de la radiothérapie après prostatectomie radicale La définition d’un volume cible après prostatectomie totale en l’absence d’imagerie suffisamment sensible reste subjective et difficile malgré l’utilisation de divers consensus de délinéation, des informations pré- et postopératoires [76,77]. La définition du volume cible anatomoclinique et des organes à risque après prostatectomie totale reste non consensuel au niveau international et a fait l’objet de quatre consensus publiés [78–81]. Il existe des différences significatives entre ces consensus dans la définition du volume cible anatomoclinique, dans la variabilité entre les observateurs et dans leur capacité à couvrir la maladie prostatique définie sur l’IRM préopératoire [82]. La définition des marges de sécurité à partir du volume cible anatomoclinique pour définir le volume de planification prévisionnelle ne fait pas l’objet d’un consensus actuellement. Certaines équipes réduisent leurs marges suivant leur possibilité de pratiquer la RCMI et le guidage par l’image après prostatectomie (réunion annuelle de l’ASTRO de 2014) [63]. Les connaissances cliniques sur les contraintes de dose concernant le volume cible anatomoclinique et les organes à risque en situation postopératoire sont peu nombreuses. La standardisation du contrôle qualité des contraintes de dose-volume par la

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définition du référentiel QUANTEC (Quantitative Analysis Of Normal Tissue Effect in the Clinic) n’est pas validé [83]. L’utilisation de la RCMI ne permettrait pas le respect des recommandations du QUANTEC et de l’essai RADICALS sur les contraintes de dose-volume aux organes à risque sans une dégradation de la couverture du volume cible anatomoclinique quel que soit le consensus de délinéation choisi [84]. La variabilité de la qualité de la radiothérapie après prostatectomie totale est un élément pouvant compromettre la capacité des essais à répondre aux questions que se posent les cliniciens concernant la place des différentes attitudes après prostatectomie totale [85]. La validation clinique de la RCMI postopératoire nécessitera une démarche multicentrique d’harmonisation des pratiques par un contrôle de qualité des paramètres dosimétriques au sein des futurs essais du du Gétug et de l’Afu. La plateforme Internet d’échange multicentrique du contrôle qualité de l’essai 22 du Gétug et de l’Afu a pour objectif la mise à plat des problèmes médicaux et physiques liées à l’utilisation de la RCMI et du guide par l’image après prostatectomie totale. Secondairement, une définition des déviations acceptables concernant les contraintes de dose-volume sur le volume cible anatomoclinique et les organes à risque sera élaborée en tenant de la diversité des équipements de RCMI utilisés (accélérateurs, logiciels de planification dosimétrique, équipements de contrôle qualité). La mise en place d’un contrôle qualité multicentrique de la RCMI après prostatectomie totale devrait améliorer les résultats cliniques des futurs essais et faciliter leur généralisation en routine comme l’a été le Gétug 06 pour l’introduction de la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle en France pour les cancers de la prostate en place de pronostic intermédiaire [86]. L’inclusion des patients dans les essais en cours et futurs du Gétug-Afu est primordiale pour mieux préciser la place des traitements adjuvants ou de rattrapage après prostatectomie totale. Déclaration d’intérêts S.G. : investigateur principal essai Gétug-Afu 22 (Ferring). Investigateur des essais Gétug-Afu 17, 20 (Ipsen, Astellas) ; conseil (Ipsen, Astellas, Takeda, Ferring) ; conférences : intervenant (Sanofi, Ipsen, Astellas, Ferring). I.L. : investigateur des essais Gétug-Afu 17, 20, 21, 22, 23 (Ipsen, Astellas, Janssen, Ferring, Sanofi) ; conseil (Ipsen, Astellas, Takeda, Ferring, Janssen, Sanofi) ; conférences : intervenant (Brainlab, Novartis, Sanofi, Ipsen, Astellas, Takeda, Ferring, Janssen). C.H. : activité de conseil (Ipsen, Astellas, Takeda, Ferring). S.S. : investigateur principal essai du Gétug GEP 12. M.S. : co-investigateur principal des essais Gétug-Afu 17 (Ipsen) ; investigateur essai Gétug-Afu 20 (Astellas) ; consultant : (Ferring, Ipsen, Sanofi, Janssen) ; conférencier, réunions scientifiques : (Astellas, GSK, Ipsen, Janssen, Pierre Fabre, Novartis, Sanofi, Takeda, Zambon). P.R. : investigateur principal essai du Gétug-Afu 18. L.S. : co-investigateur principal Gétug-Afu. J.-L.L, A.G. et P.F. déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev VB, Schmid HP, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Actas Urol Esp 2009;33:113–26. [2] Salomon L, Bastide C, Beuzeboc P, Cormier L, Fromont G, Hennequin C, et al. Recommandations en onco-urologie 2013 du CCAfu : cancer de la prostate. Prog Urol 2013;23:69–101. [3] Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;271:1591–7. [4] Baccala A, Reuther AM, Bianco FJ, Scardino PT, Kattan MW, Klein EA. Complete resection of seminal vesicles at radical prostatectomy results in substantial

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