ARCPED-3540; No of Pages 5
Rec¸u le : 1er avril 2013 Accepte´ le : 29 octobre 2013
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Un cas familial d’ence´phalopathie ne´crosante aigue¨ post-infectieuse associe´ a` une mutation du ge`ne RANBP2 Postinfectious family case of acute necrotizing encephalopathy caused by RANBP2 gene mutation C. Di Meglioa, A. Canoa, M. Milha, N. Girardb, L. Burglenc, B. Chabrola,* a
Centre de re´fe´rence des maladies me´taboliques, service de neurologie pe´diatrique, hoˆpital d’Enfants, CHU Timone, 265, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, France b Service de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, hoˆpital de la Timone Enfant, CHU Timone, 13385 Marseille cedex 05, France c Service de ge´ne´tique et embryologie me´dicales, CHU, hoˆpital d’Enfants Armand-Trousseau, 75571 Paris, France
Summary
Re´sume´
Acute necrotizing encephalopathy is a rare neurologic disease most often triggered by a febrile viral event affecting an otherwise healthy infant. The clinical course is characterized by rapid deterioration of the neurological condition that often leads to coma and requires intensive care. The diagnosis is usually suggested by MRI, which shows symmetrical and focal necrotic lesions of thalami. Acute necrotizing encephalopathy has been linked in recent studies to an autosomal-dominant mutation of the gene for the protein RANbinding protein 2. Case report. We report three cases in siblings of Tunisian origin. Two of them presented with acute necrotizing encephalopathy at the age of 9 months in the immediate aftermath of a viral infection. The molecular study conducted in the family showed that both patients and their mother were carriers of the missense mutation gene RANbinding protein 2. Comments. Although the role of Ran BP2 protein is incompletely known, mutation of the RANBP2 gene causes rare, reversible central neurologic disorders. Suspected diagnosis is facilitated by MRI, which shows specific lesions of multifocal, symmetric involvement of the thalami, brainstem tegmentum, supratentorial white matter, and cerebellum. Due to the low frequency of the disease and its nonspecific clinical presentation, the diagnosis of acute necrotizing encephalopathy is a major challenge, while preventative measures can be proposed in familial mutation. ß 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’ence´phalopathie aigue¨ ne´crosante (EAN) est une maladie neurologique rare de´clenche´e a` la suite d’une fie`vre le plus souvent d’origine virale affectant des nourrissons ou des enfants jusque la` en bonne sante´. L’e´volution clinique se caracte´rise par une de´te´rioration rapide de l’e´tat neurologique aboutissant presque toujours a` un coma et ne´cessitant une prise en charge en re´animation. Le diagnostic est conforte´ par l’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale qui montre des le´sions spe´cifiques de ne´crose syme´trique et focale des thalami. L’EAN a e´te´ associe´e dans de re´centes e´tudes a` l’existence d’une mutation autosomique dominante du ge`ne de la prote´ine RAN-binding protein 2. Nous rapportons le cas d’une fratrie (trois enfants) d’origine tunisienne dans laquelle deux enfants ont pre´sente´ de fac¸on certaine une EAN a` l’aˆge de 9 mois dans les suites imme´diates d’une infection virale. L’e´tude mole´culaire a mis en e´vidence une mutation faux-sens du ge`ne RAN-binding protein 2 chez les deux enfants pour lesquels un pre´le`vement e´tait disponible. Parmi les tableaux d’ence´phalopathie aigue¨ de l’enfant, la reconnaissance de cette nouvelle entite´ neurologique, rare, permet non seulement une prise en charge symptomatique pre´coce, mais aussi un conseil ge´ne´tique plus pre´cis. ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
* Auteur correspondant.e-mail : [email protected] (B. Chabrol). 0929-693X/$ - see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.10.023 Archives de Pe´diatrie 2013;xxx:1-5
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C. Di Meglio et al.
1. Introduction L’ence´phalopathie aigue ¨ ne´crosante (EAN) est une entite´ neurologique rare, initialement de´crite dans des populations d’Asie du sud-est (Japon, Taiwan). Un nombre croissant de cas a e´te´ rapporte´ dans des populations caucasiennes, cependant, l’incidence reste difficile a` e´valuer. En 2006, Mastroyianni et al. avaient trouve´ 240 cas en Asie, 5 en Ame´rique du Nord et 10 en Europe [1]. L’EAN affecte principalement les nourrissons jusque la` en bonne sante´, le plus souvent au de´cours d’une infection virale. De pre´sentation non spe´cifique, elle est caracte´rise´e par une de´te´rioration rapide de l’e´tat neurologique dans les 3 a` 5 jours suivant une infection virale commune. Il s’agit d’une affection grave dont la mortalite´ est e´leve´e (30 %) et, si la gue´rison est possible, les se´quelles sont fre´quentes [2]. Une prise en charge en unite´ de re´animation est toujours ne´cessaire. Le diagnostic est e´voque´ par l’imagerie par re´sonance magne´tique ce´re´brale (IRM) qui montre des le´sions ne´crotiques syme´triques et focales des thalami tre`s spe´cifiques. Re´cemment Neilson et al. ont montre´ une relation entre une EAN et la pre´sence d’une mutation autosomique dominante dans le ge`ne codant pour la prote´ine RAN-binding protein 2 [3–5]. Ces formes d’EAN sont associe´es a` un risque de re´cidive y compris a` l’aˆge adulte et surviennent en moyenne a` un aˆge plus tardif que les EAN sans mutation de RANBP2. Nous rapportons le cas d’une fratrie de trois enfants d’origine tunisienne dont deux au moins avaient pre´sente´ une EAN a` l’aˆge de 9 mois dans les suites imme´diates d’une infection virale banale, et dont l’e´tude mole´culaire a mis en e´vidence une mutation faux-sens du ge`ne RAN-binding protein 2 chez les deux enfants dont l’Aldosterone-Sensitive Distal Nephron (ASDN) e´tait disponible.
2. Observations 2.1. Cas no 1 Le premier enfant, sans ante´ce´dent particulier, e´tait de´ce´de´ a` l’aˆge de 9 mois dans un tableau d’ence´phalopathie aigue ¨, sans cause identifie´e, apre`s un e´pisode viral probable en Tunisie. Aucune exploration n’avait e´te´ effectue´e.
2.2. Cas no 2 Le deuxie`me enfant de sexe masculin, demi-fre`re du premier (ne´ de la meˆme me`re), aˆge´ de 9 mois a e´te´ admis au service d’accueil des urgences puis transfe´re´ en unite´ de re´animation devant un tableau neurologique d’aggravation progressive avec hypertonie extrapyramidale, agitation psychomotrice puis troubles de la conscience dans un contexte de fie`vre a` 38 8C. L’IRM ce´re´brale avait montre´ une image pseudotumorale des noyaux gris centraux et l’e´lectroence´phalogramme avait mis en e´vidence une e´lectroge`nese extreˆmement ample
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et lente de fre´quence delta largement pre´dominante traduisant une souffrance globale. Le bilan me´tabolique (chromatographie des acides amine´s dans le sang et les urines, chromatographie des acides organiques, lactates, pyruvate, biotinidase, ammonie´mie) ainsi que le bilan he´patique e´taient normaux. Devant ce tableau clinique et les images d’IRM, l’hypothe`se d’une cause tumorale avait e´te´ retenue, et un gliome infiltrant avait e´te´ e´voque´, en l’absence d’examen anatomopathologique. Le traitement chirurgical et radiothe´rapique s’e´tait complique´ d’un abce`s ce´re´bral. L’enfant avait alors e´te´ transfe´re´ dans notre unite´. L’hypothe`se tumorale n’avait pas e´te´ confirme´e et le diagnostic d’EAN avait e´te´ e´voque´. Cet enfant est de´ce´de´ a` l’aˆge de 5 ans d’une insuffisance respiratoire au cours d’une pneumopathie dans un contexte d’ence´phalopathie se´ve`re avec polyhandicap.
2.3. Cas no 3 Cette enfant e´tait la sœur cadette du cas no 2 et n’avait pas d’ante´ce´dent pe´rinatal particulier. Son de´veloppement psychomoteur initial avait e´te´ strictement normal. A` l’aˆge de 9 mois, elle avait e´galement pre´sente´ une fie`vre attribue´e a` une otite moyenne aigue ¨ simple. Dans les jours suivants e´tait apparue une agitation psychomotrice e´voluant rapidement vers des troubles de la conscience et ne´cessitant une prise en charge en unite´ de re´animation. Une tomodensitome´trie ce´re´brale re´alise´e en urgence avait montre´ des le´sions thalamiques et sous-thalamiques bilate´rales hypodenses. L’IRM ce´re´brale initiale avait re´ve´le´ une atteinte bilate´rale des thalami, de l’hypothalamus, des corps mamillaire, de la substance blanche sous-sellaire, des corps ge´nicule´s late´raux, des noyaux amygdaliens, des colliculi ante´rieurs, et bulbaires au niveau du faisceau pyramidal bilate´ral, des faisceaux late´raux en arrie`re des olives bulbaires, du pe´doncule central gauche, et des parahippocampes bilate´raux (fig. 1–3). Certaines le´sions pre´sentaient une augmentation de la diffusion. Le bilan me´tabolique n’avait pas montre´ d’anomalies spe´cifiques ; l’analyse du liquide ce´phalorachidien (LCR) avait re´ve´le´ une hyperprote´inorachie (2,44 g/L) avec hyperaminoacidorachie, mais la culture s’e´tait ave´re´e ste´rile. L’e´volution sous traitement symptomatique avait e´te´ favorable, avec re´gression rapide des signes neurologiques. Une IRM ce´re´brale de controˆle re´alise´e un an plus tard avait retrouve´ des anomalies moins importantes : ne´crose bilate´rale thalamique associe´e a` une ne´crose des colliculi infe´rieurs et a` de discrets hypersignaux de la substance blanche pe´riventriculaires poste´rieure (fig. 4) ; la spectroscopie en RM n’avait pas mis en e´vidence de lactate intrace´re´bral mais le N-ace´tyl-aspartate (NAA) e´tait diminue´ au niveau des noyaux gris centraux. Le de´veloppement psychomoteur de l’enfant avait par la suite e´te´ subnormal, des difficulte´s cognitives e´tant mises en e´vidence en classe de grande section d’e´cole maternelle. Un bilan neuropsychologique re´alise´ a` l’aˆge de 5 ans et 9 mois avait montre´ un de´ficit cognitif global. L’enfant a pre´sente´ par la suite deux
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Mutations du ge`ne RANBP2
Figure 1. Imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale, se´quence T2 axiale. Aspect d’hypersignaux syme´triques re´ve´lateurs de le´sions multifocales des thalami.
Figure 3. Imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale, se´quence T2 axiale. Hypersignal poste´rieur du tronc ce´re´bral avec aspect œde´matie´ du tronc ce´re´bral.
e´pisodes convulsifs dans des contextes d’hyperthermie (fie`vre ou tempe´rature exte´rieure e´leve´e).
2.4. E´tude mole´culaire des cas no 2 et 3
ante´ce´dents maternels n’a retrouve´ de symptomatologie neurologique au cours d’e´pisodes fe´briles, ceux-ci ayant e´te´ a` ses dires rares.
Devant cette symptomatologie d’EAN familiale, une e´tude mole´culaire du ge`ne RanBP2 a e´te´ re´alise´e chez les enfants (cas 2 et 3) et leurs parents. Les deux enfants et leur me`re e´taient porteurs d’une meˆme mutation non-sens du ge`ne codant pour RanBP2 (mutation p.Thr585Met). L’anamne`se des
3. Discussion
Figure 2. Imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale, se´quence T2 axiale passant par la fosse poste´rieure. Hypersignaux diffus des he´misphe`res ce´re´belleux et du tronc ce´re´bral.
Les premie`res descriptions d’EAN concernaient essentiellement des enfants originaires d’Asie du sud-est, mais un nombre croissant de cas a e´te´ rapporte´ dans les populations europe´ennes et ame´ricaines. Dans notre observation, il s’agissait d’enfants d’origine tunisienne ce qui, a` notre connaissance, n’a encore jamais e´te´ rapporte´. L’EAN est responsable d’un tableau neurologique aigu marque´ par une de´te´rioration rapide de la conscience parfois associe´e a` des convulsions, 3 a` 5 jours apre`s une infection virale [6]. C’est une affection de pronostic se´ve`re, la mortalite´ pouvant atteindre 30 %, et la majorite´ des survivants gardant des se´quelles neurologiques d’intensite´ variable. Contrairement au syndrome de Reye qui reste un diagnostic diffe´rentiel, on n’observe pas d’anomalies biologiques spe´cifiques dans l’EAN : en particulier pas d’hyperammonie´mie, d’hyperlactate´mie ni d’e´le´vation des transaminases. Par ailleurs, les anomalies histologiques des thalami sont tout a` fait particulie`res : il n’existe ni inflammation ni infiltration cellulaire mais une exsudation et des he´morragies pe´rivasculaires associe´es a` une ne´crose re´ve´latrices d’une dysfonction de la barrie`re he´matoence´phalique [1]. Ces le´sions sont visualise´es par l’imagerie. Skelton et al. ont de´crit les le´sions caracte´ristiques de l’EAN a` l’IRM : il s’agit de le´sions
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C. Di Meglio et al.
Figure 5. RanBP 2 prote´ine du pore nucle´aire. La fixation du complexe SUMO-Ubc9 au domaine E3-ligase de RanBP2 permet sa stabilisation et sa fixation a` un domaine lysine d’une prote´ine acceptrice. Figure 4. Imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale, T1 axiale de type inversion re´cupe´ration. Ne´crose bi-thalamique sous la forme d’un hyposignal T1 iso-intense par rapport au liquide ce´re´brospinal. On note un e´largissement des ventricules late´raux.
multifocales, syme´triques a` type d’hypersignal, impliquant les thalami, la substance blanche supratentorielle, le tronc ce´re´bral. Ces le´sions sont le plus souvent re´gressives en quelques semaines. Il a cependant e´te´ rapporte´ des se´quelles a` type d’atrophie corticale et de de´ge´ne´rescence focale kystique [7]. La physiopathologie de l’EAN reste mal comprise mais plusieurs faits sugge`rent le roˆle pre´ponde´rant d’une me´diation immunitaire : il s’agirait d’une re´ponse immune excessive a` un virus, ve´hicule´e par les interleukines 6 et 10 (IL-6 et IL-10) et le tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) et de nombreux auteurs parlent d’une « tempeˆte de cytokines » [8]. Le virus le plus souvent de´crit comme associe´ a` l’EAN est le virus Influenzae A, mais l’herpes-virus 6, les herpes simplex virus, ou le mycoplasme ont e´galement e´te´ incrimine´s [9]. Cependant, l’existence d’une meˆme symptomatologie en re´ponse a` des virus diffe´rents sugge`re une implication de facteurs propres a` l’hoˆte. L’EAN est un exemple parmi les nouveaux mode`les de physiopathologie infectieuse soulignant l’importance des facteurs ge´ne´tiques de l’hoˆte. La prote´ine RanBP2, code´e par le ge`ne RanBP2 localise´ sur le chromosome 2 (2q12.3), se situe sur la face cytoplasmique du pore nucle´aire [4]. Ses fonctions sont incomple`tement connues : elle est associe´e dans les neurones au transport intracellulaire via les microtubules, mais surtout aux mitochondries, sugge´rant un roˆle dans la production e´nerge´tique de la cellule [10]. Re´cemment l’e´quipe de Werner et al. a de´crit une des fonctions de RanBP2 en tant que E3-ligase dans la
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D’apre`s Werner et al. [11].
sumoylation, pre´cisant son roˆle dans le trafic intracellulaire (la sumoylation est un processus post-traductionnel permettant le transport nucle´o-cytoplasmique, la progression du cycle cellulaire ou encore la re´gulation de la transcription). La fixation du complexe SUMO-Ubc9 au domaine E3-ligase de RanBP2 permet sa stabilisation et sa fixation a` un domaine lysine d’une prote´ine acceptrice [11] (fig. 5). Les proprie´te´s biochimiques de cette dernie`re en seront modifie´es permettant selon la nature de la prote´ine : un transport intranucle´aire, interaction prote´ique, interaction ADN-prote´ine, une activite´ transcriptionnelle. [12]. L’EAN est une affection autosomique dominante dont la pe´ne´trance est incomple`te. Celle-ci est classiquement estime´e a` 40 %, et plus de la moitie´ des sujets atteints pre´sente des e´pisodes re´currents de ne´crose aigue ¨ [9]. Dans notre observation, la pe´ne´trance e´tait de 100 % pour les enfants mais nulle chez la me`re. Le traitement demeure essentiellement symptomatique. Des the´rapeutiques ciblant la re´ponse immunitaire ont re´cemment donne´ lieu a` des re´sultats encourageants. Il s’agit de diminuer la se´cre´tion de cytokines (IL-6, IL-10, TNF-alpha) par des bolus pre´coces de corticoı¨des ou des cures d’immunoglobulines [13]. De meˆme, l’hypothermie the´rapeutique, de´crite par l’e´quipe de Wendy, agit dans ce sens : une hypothermie de 48 heures a` 34 8C, associe´e a` une corticothe´rapie, a e´te´ associe´e a` une e´volution favorable chez une patiente [9]. Dans le cadre d’une EAN familiale avec une mutation identifie´e, sans autre pathologie associe´e, des conseils de pre´vention peuvent eˆtre donne´s pour e´viter les facteurs
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Mutations du ge`ne RANBP2
de´clenchants (vaccination antigrippale, anti-pyre´tiques syste´matique en cas de fe´bricule).
[3]
[4]
4. Conclusion L’EAN est une atteinte neurologique rare mais pourvoyeuse d’une grande morbi-mortalite´. Meˆme si le tableau clinique n’est pas spe´cifique, les images de ne´crose thalamique visibles en IRM sont tre`s caracte´ristiques. Il convient de reconnaıˆtre cette pathologie pour pouvoir instaurer une prise en charge pre´coce adapte´e et mettre en œuvre, lorsqu’une mutation de RanNP2 est mise en e´vidence, des mesures de pre´vention. L’analyse ge´ne´tique permet le diagnostic d’une maladie grave a` risque de re´cidives y compris a` l’aˆge adulte, mais sans the´rapeutique totalement efficace. Les conse´quences psychologiques de ce diagnostic doivent donc eˆtre anticipe´es et accompagne´es.
[5]
[6]
[7]
[8] [9]
De´claration d’inte´reˆts
[10]
Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
[11]
Re´fe´rences [1]
[2]
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[12]
[13]
Neilson DE. The interplay of infection and genetics in acute necrotizing encephalopathy. Curr Opin Pediatr 2010;22: 751–7. Neilson DE, Adams MD, Orr CMD, et al. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet 2009;84:44–51. Neilson DE. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet 2009;84:44–51. Lizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, et al. Acute necrositing encephalopathy in childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:555–61. Skelton BW, Hollingshead MC, Sledd AT, et al. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: typical findings in an atypical disease. Pediatr Radiol 2008;38:810–3. Marco EJ, Anderson JE, Neilson DE, et al. Acute necrotizing encephalopathy in 3 brothers. Pediatrics 2010;125:693–8. Vargas WS, Merchant S, Solomon G. Favorable outcomes in acute necrotizing encephalopathy in a child treated with hypothermia. Pediat Neurol 2012;46:387–9. Gika AD, Rich P, Gupta S, et al. Recurrent acute necrotizing encephalopathy following influenza A in a genetically predisposed family. Dev Med Child Neurol 2010;52:99–102. Werner A, Flotho A, Melchior F. The RanBP2/RanGAP1-SUMO1/ Ubc9 complex is a multisubunit SUMO E3 Ligase. Mol Cell 2012;46:287–98. Gareau JR, Reverter D, Lima CD. Determinants of small ubiquitin-like modifier 1 (SUMO1) protein specificity, E3 ligase, and SUMO-RanGAP1 binding activities of nucleoporin RanBP2. J Biol Chem 2012;287:4740–51. Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, et al. Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev 2009;31: 221–7.
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Un cas familial d’ence´phalopathie ne´crosante aigue¨ post-infectieuse associe´ a` une mutation du ge`ne RANBP2 Postinfectious family case of acute necrotizing encephalopathy caused by RANBP2 gene mutation C. Di Meglioa, A. Canoa, M. Milha, N. Girardb, L. Burglenc, B. Chabrola,* a
Centre de re´fe´rence des maladies me´taboliques, service de neurologie pe´diatrique, hoˆpital d’Enfants, CHU Timone, 265, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, France b Service de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, hoˆpital de la Timone Enfant, CHU Timone, 13385 Marseille cedex 05, France c Service de ge´ne´tique et embryologie me´dicales, CHU, hoˆpital d’Enfants Armand-Trousseau, 75571 Paris, France
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Acute necrotizing encephalopathy is a rare neurologic disease most often triggered by a febrile viral event affecting an otherwise healthy infant. The clinical course is characterized by rapid deterioration of the neurological condition that often leads to coma and requires intensive care. The diagnosis is usually suggested by MRI, which shows symmetrical and focal necrotic lesions of thalami. Acute necrotizing encephalopathy has been linked in recent studies to an autosomal-dominant mutation of the gene for the protein RANbinding protein 2. Case report. We report three cases in siblings of Tunisian origin. Two of them presented with acute necrotizing encephalopathy at the age of 9 months in the immediate aftermath of a viral infection. The molecular study conducted in the family showed that both patients and their mother were carriers of the missense mutation gene RANbinding protein 2. Comments. Although the role of Ran BP2 protein is incompletely known, mutation of the RANBP2 gene causes rare, reversible central neurologic disorders. Suspected diagnosis is facilitated by MRI, which shows specific lesions of multifocal, symmetric involvement of the thalami, brainstem tegmentum, supratentorial white matter, and cerebellum. Due to the low frequency of the disease and its nonspecific clinical presentation, the diagnosis of acute necrotizing encephalopathy is a major challenge, while preventative measures can be proposed in familial mutation. ß 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’ence´phalopathie aigue¨ ne´crosante (EAN) est une maladie neurologique rare de´clenche´e a` la suite d’une fie`vre le plus souvent d’origine virale affectant des nourrissons ou des enfants jusque la` en bonne sante´. L’e´volution clinique se caracte´rise par une de´te´rioration rapide de l’e´tat neurologique aboutissant presque toujours a` un coma et ne´cessitant une prise en charge en re´animation. Le diagnostic est conforte´ par l’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale qui montre des le´sions spe´cifiques de ne´crose syme´trique et focale des thalami. L’EAN a e´te´ associe´e dans de re´centes e´tudes a` l’existence d’une mutation autosomique dominante du ge`ne de la prote´ine RAN-binding protein 2. Nous rapportons le cas d’une fratrie (trois enfants) d’origine tunisienne dans laquelle deux enfants ont pre´sente´ de fac¸on certaine une EAN a` l’aˆge de 9 mois dans les suites imme´diates d’une infection virale. L’e´tude mole´culaire a mis en e´vidence une mutation faux-sens du ge`ne RAN-binding protein 2 chez les deux enfants pour lesquels un pre´le`vement e´tait disponible. Parmi les tableaux d’ence´phalopathie aigue¨ de l’enfant, la reconnaissance de cette nouvelle entite´ neurologique, rare, permet non seulement une prise en charge symptomatique pre´coce, mais aussi un conseil ge´ne´tique plus pre´cis. ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
* Auteur correspondant.e-mail : [email protected] (B. Chabrol). 0929-693X/$ - see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.10.023 Archives de Pe´diatrie 2013;xxx:1-5
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C. Di Meglio et al.
1. Introduction L’ence´phalopathie aigue ¨ ne´crosante (EAN) est une entite´ neurologique rare, initialement de´crite dans des populations d’Asie du sud-est (Japon, Taiwan). Un nombre croissant de cas a e´te´ rapporte´ dans des populations caucasiennes, cependant, l’incidence reste difficile a` e´valuer. En 2006, Mastroyianni et al. avaient trouve´ 240 cas en Asie, 5 en Ame´rique du Nord et 10 en Europe [1]. L’EAN affecte principalement les nourrissons jusque la` en bonne sante´, le plus souvent au de´cours d’une infection virale. De pre´sentation non spe´cifique, elle est caracte´rise´e par une de´te´rioration rapide de l’e´tat neurologique dans les 3 a` 5 jours suivant une infection virale commune. Il s’agit d’une affection grave dont la mortalite´ est e´leve´e (30 %) et, si la gue´rison est possible, les se´quelles sont fre´quentes [2]. Une prise en charge en unite´ de re´animation est toujours ne´cessaire. Le diagnostic est e´voque´ par l’imagerie par re´sonance magne´tique ce´re´brale (IRM) qui montre des le´sions ne´crotiques syme´triques et focales des thalami tre`s spe´cifiques. Re´cemment Neilson et al. ont montre´ une relation entre une EAN et la pre´sence d’une mutation autosomique dominante dans le ge`ne codant pour la prote´ine RAN-binding protein 2 [3–5]. Ces formes d’EAN sont associe´es a` un risque de re´cidive y compris a` l’aˆge adulte et surviennent en moyenne a` un aˆge plus tardif que les EAN sans mutation de RANBP2. Nous rapportons le cas d’une fratrie de trois enfants d’origine tunisienne dont deux au moins avaient pre´sente´ une EAN a` l’aˆge de 9 mois dans les suites imme´diates d’une infection virale banale, et dont l’e´tude mole´culaire a mis en e´vidence une mutation faux-sens du ge`ne RAN-binding protein 2 chez les deux enfants dont l’Aldosterone-Sensitive Distal Nephron (ASDN) e´tait disponible.
2. Observations 2.1. Cas no 1 Le premier enfant, sans ante´ce´dent particulier, e´tait de´ce´de´ a` l’aˆge de 9 mois dans un tableau d’ence´phalopathie aigue ¨, sans cause identifie´e, apre`s un e´pisode viral probable en Tunisie. Aucune exploration n’avait e´te´ effectue´e.
2.2. Cas no 2 Le deuxie`me enfant de sexe masculin, demi-fre`re du premier (ne´ de la meˆme me`re), aˆge´ de 9 mois a e´te´ admis au service d’accueil des urgences puis transfe´re´ en unite´ de re´animation devant un tableau neurologique d’aggravation progressive avec hypertonie extrapyramidale, agitation psychomotrice puis troubles de la conscience dans un contexte de fie`vre a` 38 8C. L’IRM ce´re´brale avait montre´ une image pseudotumorale des noyaux gris centraux et l’e´lectroence´phalogramme avait mis en e´vidence une e´lectroge`nese extreˆmement ample
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et lente de fre´quence delta largement pre´dominante traduisant une souffrance globale. Le bilan me´tabolique (chromatographie des acides amine´s dans le sang et les urines, chromatographie des acides organiques, lactates, pyruvate, biotinidase, ammonie´mie) ainsi que le bilan he´patique e´taient normaux. Devant ce tableau clinique et les images d’IRM, l’hypothe`se d’une cause tumorale avait e´te´ retenue, et un gliome infiltrant avait e´te´ e´voque´, en l’absence d’examen anatomopathologique. Le traitement chirurgical et radiothe´rapique s’e´tait complique´ d’un abce`s ce´re´bral. L’enfant avait alors e´te´ transfe´re´ dans notre unite´. L’hypothe`se tumorale n’avait pas e´te´ confirme´e et le diagnostic d’EAN avait e´te´ e´voque´. Cet enfant est de´ce´de´ a` l’aˆge de 5 ans d’une insuffisance respiratoire au cours d’une pneumopathie dans un contexte d’ence´phalopathie se´ve`re avec polyhandicap.
2.3. Cas no 3 Cette enfant e´tait la sœur cadette du cas no 2 et n’avait pas d’ante´ce´dent pe´rinatal particulier. Son de´veloppement psychomoteur initial avait e´te´ strictement normal. A` l’aˆge de 9 mois, elle avait e´galement pre´sente´ une fie`vre attribue´e a` une otite moyenne aigue ¨ simple. Dans les jours suivants e´tait apparue une agitation psychomotrice e´voluant rapidement vers des troubles de la conscience et ne´cessitant une prise en charge en unite´ de re´animation. Une tomodensitome´trie ce´re´brale re´alise´e en urgence avait montre´ des le´sions thalamiques et sous-thalamiques bilate´rales hypodenses. L’IRM ce´re´brale initiale avait re´ve´le´ une atteinte bilate´rale des thalami, de l’hypothalamus, des corps mamillaire, de la substance blanche sous-sellaire, des corps ge´nicule´s late´raux, des noyaux amygdaliens, des colliculi ante´rieurs, et bulbaires au niveau du faisceau pyramidal bilate´ral, des faisceaux late´raux en arrie`re des olives bulbaires, du pe´doncule central gauche, et des parahippocampes bilate´raux (fig. 1–3). Certaines le´sions pre´sentaient une augmentation de la diffusion. Le bilan me´tabolique n’avait pas montre´ d’anomalies spe´cifiques ; l’analyse du liquide ce´phalorachidien (LCR) avait re´ve´le´ une hyperprote´inorachie (2,44 g/L) avec hyperaminoacidorachie, mais la culture s’e´tait ave´re´e ste´rile. L’e´volution sous traitement symptomatique avait e´te´ favorable, avec re´gression rapide des signes neurologiques. Une IRM ce´re´brale de controˆle re´alise´e un an plus tard avait retrouve´ des anomalies moins importantes : ne´crose bilate´rale thalamique associe´e a` une ne´crose des colliculi infe´rieurs et a` de discrets hypersignaux de la substance blanche pe´riventriculaires poste´rieure (fig. 4) ; la spectroscopie en RM n’avait pas mis en e´vidence de lactate intrace´re´bral mais le N-ace´tyl-aspartate (NAA) e´tait diminue´ au niveau des noyaux gris centraux. Le de´veloppement psychomoteur de l’enfant avait par la suite e´te´ subnormal, des difficulte´s cognitives e´tant mises en e´vidence en classe de grande section d’e´cole maternelle. Un bilan neuropsychologique re´alise´ a` l’aˆge de 5 ans et 9 mois avait montre´ un de´ficit cognitif global. L’enfant a pre´sente´ par la suite deux
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Mutations du ge`ne RANBP2
Figure 1. Imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale, se´quence T2 axiale. Aspect d’hypersignaux syme´triques re´ve´lateurs de le´sions multifocales des thalami.
Figure 3. Imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale, se´quence T2 axiale. Hypersignal poste´rieur du tronc ce´re´bral avec aspect œde´matie´ du tronc ce´re´bral.
e´pisodes convulsifs dans des contextes d’hyperthermie (fie`vre ou tempe´rature exte´rieure e´leve´e).
2.4. E´tude mole´culaire des cas no 2 et 3
ante´ce´dents maternels n’a retrouve´ de symptomatologie neurologique au cours d’e´pisodes fe´briles, ceux-ci ayant e´te´ a` ses dires rares.
Devant cette symptomatologie d’EAN familiale, une e´tude mole´culaire du ge`ne RanBP2 a e´te´ re´alise´e chez les enfants (cas 2 et 3) et leurs parents. Les deux enfants et leur me`re e´taient porteurs d’une meˆme mutation non-sens du ge`ne codant pour RanBP2 (mutation p.Thr585Met). L’anamne`se des
3. Discussion
Figure 2. Imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale, se´quence T2 axiale passant par la fosse poste´rieure. Hypersignaux diffus des he´misphe`res ce´re´belleux et du tronc ce´re´bral.
Les premie`res descriptions d’EAN concernaient essentiellement des enfants originaires d’Asie du sud-est, mais un nombre croissant de cas a e´te´ rapporte´ dans les populations europe´ennes et ame´ricaines. Dans notre observation, il s’agissait d’enfants d’origine tunisienne ce qui, a` notre connaissance, n’a encore jamais e´te´ rapporte´. L’EAN est responsable d’un tableau neurologique aigu marque´ par une de´te´rioration rapide de la conscience parfois associe´e a` des convulsions, 3 a` 5 jours apre`s une infection virale [6]. C’est une affection de pronostic se´ve`re, la mortalite´ pouvant atteindre 30 %, et la majorite´ des survivants gardant des se´quelles neurologiques d’intensite´ variable. Contrairement au syndrome de Reye qui reste un diagnostic diffe´rentiel, on n’observe pas d’anomalies biologiques spe´cifiques dans l’EAN : en particulier pas d’hyperammonie´mie, d’hyperlactate´mie ni d’e´le´vation des transaminases. Par ailleurs, les anomalies histologiques des thalami sont tout a` fait particulie`res : il n’existe ni inflammation ni infiltration cellulaire mais une exsudation et des he´morragies pe´rivasculaires associe´es a` une ne´crose re´ve´latrices d’une dysfonction de la barrie`re he´matoence´phalique [1]. Ces le´sions sont visualise´es par l’imagerie. Skelton et al. ont de´crit les le´sions caracte´ristiques de l’EAN a` l’IRM : il s’agit de le´sions
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Archives de Pe´diatrie 2013;xxx:1-5
C. Di Meglio et al.
Figure 5. RanBP 2 prote´ine du pore nucle´aire. La fixation du complexe SUMO-Ubc9 au domaine E3-ligase de RanBP2 permet sa stabilisation et sa fixation a` un domaine lysine d’une prote´ine acceptrice. Figure 4. Imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale, T1 axiale de type inversion re´cupe´ration. Ne´crose bi-thalamique sous la forme d’un hyposignal T1 iso-intense par rapport au liquide ce´re´brospinal. On note un e´largissement des ventricules late´raux.
multifocales, syme´triques a` type d’hypersignal, impliquant les thalami, la substance blanche supratentorielle, le tronc ce´re´bral. Ces le´sions sont le plus souvent re´gressives en quelques semaines. Il a cependant e´te´ rapporte´ des se´quelles a` type d’atrophie corticale et de de´ge´ne´rescence focale kystique [7]. La physiopathologie de l’EAN reste mal comprise mais plusieurs faits sugge`rent le roˆle pre´ponde´rant d’une me´diation immunitaire : il s’agirait d’une re´ponse immune excessive a` un virus, ve´hicule´e par les interleukines 6 et 10 (IL-6 et IL-10) et le tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) et de nombreux auteurs parlent d’une « tempeˆte de cytokines » [8]. Le virus le plus souvent de´crit comme associe´ a` l’EAN est le virus Influenzae A, mais l’herpes-virus 6, les herpes simplex virus, ou le mycoplasme ont e´galement e´te´ incrimine´s [9]. Cependant, l’existence d’une meˆme symptomatologie en re´ponse a` des virus diffe´rents sugge`re une implication de facteurs propres a` l’hoˆte. L’EAN est un exemple parmi les nouveaux mode`les de physiopathologie infectieuse soulignant l’importance des facteurs ge´ne´tiques de l’hoˆte. La prote´ine RanBP2, code´e par le ge`ne RanBP2 localise´ sur le chromosome 2 (2q12.3), se situe sur la face cytoplasmique du pore nucle´aire [4]. Ses fonctions sont incomple`tement connues : elle est associe´e dans les neurones au transport intracellulaire via les microtubules, mais surtout aux mitochondries, sugge´rant un roˆle dans la production e´nerge´tique de la cellule [10]. Re´cemment l’e´quipe de Werner et al. a de´crit une des fonctions de RanBP2 en tant que E3-ligase dans la
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D’apre`s Werner et al. [11].
sumoylation, pre´cisant son roˆle dans le trafic intracellulaire (la sumoylation est un processus post-traductionnel permettant le transport nucle´o-cytoplasmique, la progression du cycle cellulaire ou encore la re´gulation de la transcription). La fixation du complexe SUMO-Ubc9 au domaine E3-ligase de RanBP2 permet sa stabilisation et sa fixation a` un domaine lysine d’une prote´ine acceptrice [11] (fig. 5). Les proprie´te´s biochimiques de cette dernie`re en seront modifie´es permettant selon la nature de la prote´ine : un transport intranucle´aire, interaction prote´ique, interaction ADN-prote´ine, une activite´ transcriptionnelle. [12]. L’EAN est une affection autosomique dominante dont la pe´ne´trance est incomple`te. Celle-ci est classiquement estime´e a` 40 %, et plus de la moitie´ des sujets atteints pre´sente des e´pisodes re´currents de ne´crose aigue ¨ [9]. Dans notre observation, la pe´ne´trance e´tait de 100 % pour les enfants mais nulle chez la me`re. Le traitement demeure essentiellement symptomatique. Des the´rapeutiques ciblant la re´ponse immunitaire ont re´cemment donne´ lieu a` des re´sultats encourageants. Il s’agit de diminuer la se´cre´tion de cytokines (IL-6, IL-10, TNF-alpha) par des bolus pre´coces de corticoı¨des ou des cures d’immunoglobulines [13]. De meˆme, l’hypothermie the´rapeutique, de´crite par l’e´quipe de Wendy, agit dans ce sens : une hypothermie de 48 heures a` 34 8C, associe´e a` une corticothe´rapie, a e´te´ associe´e a` une e´volution favorable chez une patiente [9]. Dans le cadre d’une EAN familiale avec une mutation identifie´e, sans autre pathologie associe´e, des conseils de pre´vention peuvent eˆtre donne´s pour e´viter les facteurs
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Mutations du ge`ne RANBP2
de´clenchants (vaccination antigrippale, anti-pyre´tiques syste´matique en cas de fe´bricule).
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4. Conclusion L’EAN est une atteinte neurologique rare mais pourvoyeuse d’une grande morbi-mortalite´. Meˆme si le tableau clinique n’est pas spe´cifique, les images de ne´crose thalamique visibles en IRM sont tre`s caracte´ristiques. Il convient de reconnaıˆtre cette pathologie pour pouvoir instaurer une prise en charge pre´coce adapte´e et mettre en œuvre, lorsqu’une mutation de RanNP2 est mise en e´vidence, des mesures de pre´vention. L’analyse ge´ne´tique permet le diagnostic d’une maladie grave a` risque de re´cidives y compris a` l’aˆge adulte, mais sans the´rapeutique totalement efficace. Les conse´quences psychologiques de ce diagnostic doivent donc eˆtre anticipe´es et accompagne´es.
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De´claration d’inte´reˆts
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Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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Re´fe´rences [1]
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