Urologia 2014 ; 81 ( 1): 16-24

DOI: 10.5301/uro.5000060

ORIGINAL ARTICLE

Focus on

Margini chirurgici positivi dopo una prostatectomia radicale Tommaso Prayer Galetti1, Francesco Cattaneo1, Irena Coati2, Marina Gardiman2 1 2

Clinica Urologica, Azienda Ospedale Università di Padova, Padova - Italy Anatomia Patologica, Azienda Ospedale Università di Padova, Padova - Italy

Positive surgical margins after radical prostatectomy Positive surgical margins (PSMs) in radical prostatectomy specimens are usually considered a negative prognostic parameter. However, their definition and the management of patients with PSMs remain unclear. The aim of the present review is to define pathological features of PSMs, to report their incidence and risk factors and to update PSMs prognostic meaning and possible treatment modalities. The average incidence of PSMs in contemporary series ranges from 6.5% to 32%. The likelihood of PSMs is influenced by pre-operative PSA (total-PSA and PSA-density), tumor features (volume, grade and stage), previous prostatic surgery (open or TURP), patients’ characteristics (BMI and pelvis shape) and surgeons’ skill. Although PSMs are a predictor of biochemical recurrence, their impact on cause specific survival is highly variable and largely influenced by the tumor Gleason Score. Adjuvant radiotherapy is an effective treatment in PSMs patients but early salvage radiotherapy may be an alternative option that guarantees equivalent survival benefits with less side effects. Further studies are required to define the best candidates to adjuvant or early salvage radiation therapy. Key words: Prostate cancer, Positive margins, Survival Parole chiave: Tumore prostatico, Margini chirurgici positivi, Sopravvivenza Accepted: March 10, 2014

INTRODUZIONE La presenza di margini chirurgici positivi (PSMs) dopo una prostatectomia radicale è considerata un parametro predittivo negativo che si associa ad una ripresa di malattia nel 6,5-32% dei pazienti in stadio pT2-pT3 (1). I margini chirurgici possono essere “positivi” per la presenza di un’estensione del tumore al di fuori della capsula della ghiandola prostatica, o essere la conseguenza di un’involontaria incisione chirurgica all’interno del tumore (2). Nel corso dell’ultimo decennio vi è stata una significativa evo16

luzione della problematica dei margini chirurgici positivi. Da una parte si è assistito alla modificazione delle tecniche chirurgiche, con una progressiva espansione delle prostatectomie radicali eseguite con tecnica laparoscopica robot assistita (RALRP). D’altra parte, si è assistito ad una progressiva standardizzazione delle modalità di preparazione e valutazione dei reperti anatomopatologici (3). Scopo di questo lavoro è descrivere l’attuale definizione di margini chirurgici positivi e le sue implicazioni dal punto di vista clinico.

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DEFINIZIONE ANATOMOPATOLOGICA DEI PSMs Da un punto di vista anatomopatologico la definizione dei PSMs non è semplice perché la prostata è una ghiandola non completamente circondata da una capsula fibrosa continua e ben definita. L’attuale definizione di PSMs è legata all’accordo ottenuto nell’ambito della International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens del 2009 (3). La prostata può essere analizzata in sezioni seriali complete di tutta la ghiandola (“wholemount specimens”) o secondo un predefinito schema di sezioni parziali (4). La scelta della tecnica è legata alla possibilità dei singoli Centri di effettuare sezioni seriali di tutta la prostata (“whole-mount specimens”) e di archiviarle in modo adeguato. Indipendentemente dalla modalità di sezione della prostata scelta, la valutazione anatomopatologica deve definire con precisione il grado della neoplasia, il suo stadio e la presenza o assenza di margini positivi. Per ottenere una accurata definizione dei margini è necessario colorare con china la superficie della ghiandola. I margini chirurgici vengono definiti “positivi” (PSMs) se la neoplasia tocca la superficie chinata della prostata rimossa (Figg. 1-3). I PSMs vengono suddivisi in due categorie: “non iatrogeni” e “iatrogeni”. Sono definiti margini chirurgici “non iatrogeni” quelli in cui l’estensione della neoplasia ai tessuti lassi periprostatici raggiunge la superficie chinata, mentre sono detti margini chirurgici “iatrogeni” quelli che derivano dall’incidentale incisione chirurgica della capsula in caso di tumore organo-confinato (Extra Prostatic Extension negativa, EPE-) o del tessuto fibroadiposo extracapsulare infiltrato in caso di tumore che si estende al di fuori della prostata (Extra Prostatic Extension positiva, EPE+). L’aggettivo “iatrogeno”, in questo caso, implica che una dissezione chirurgica più ampia avrebbe potuto evitare la positività del margine. La maggior parte degli studi dimostra che la distanza tra il tumore e la superficie chinata non è importante (5-8). È utile invece definire nel referto patologico la sede dei PSMs: posteriore, postero-laterale, laterale, anteriore, apicale e a livello del collo vescicale (base prostatica). La sede più frequente di PSMs è l’apice ghiandolare. Va a questo punto sottolineato che, quando si trova un margine positivo a questo livello, la neoplasia è comunque classificata pT2 come se il tumore fosse organo confinato. Questa scelta si giustifica con la considerazione che la capsula non è presente a livello dell’apice prostatico, e ciò rende difficile determinare se un margine chirur-

Fig. 1 - Ampio margine chirurgico positivo “non iatrogeno” (PSMs).

Fig. 2 - Margine chirurgico positivo “non iatrogeno” (PSMs) focale.

gico sia intra-prostatico o extra-prostatico. L’altra sede frequente di PSMs è la base prostatica; questa rappresenta il margine prossimale della ghiandola e si localizza a livello dell’esile struttura muscolare che compone il collo vescicale. I PSMs a livello del collo vescicale sono frequentemente legati alla presenza di voluminosi tumori della base prostatica ma, anche in questo caso, la presenza di un margine positivo non influenza negativamente l’evoluzione clinica del paziente (9, 10). I PSMs anteriori si osservano in carcinomi T1a/b riscontrati nella zona trans-

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Margini chirurgici positivi dopo una prostatectomia radicale

Fig. 3 - Dettaglio di un margine chirurgico positivo “non iatrogeno” (PSMs).

Fig. 4 - Margine chirurgico positivo “iatrogeno”.

azionale della prostata e diagnosticati in corso di resezioni trans-uretrali (TURP). È consigliabile riportate nel referto anatomopatologico la lunghezza in millimetri dei PSMs; la maggior parte dei lavori presenti in letteratura, infatti, dimostra l’esistenza di una correlazione tra l’estensione in millimetri del margine chirurgico ed il rischio di ripresa di malattia (11-17). Come già detto, la presenza di un contatto tra tumore e superficie chinata della prostata può essere anche la conseguenza di un’involontaria incisione da parte del 18

Fig. 5 - Margine chirurgico positivo “iatrogeno” dubbio.

chirurgo all’interno del tumore durante la prostatectomia (Fig. 4). In questo caso si parla di “incisione capsulare”, anche se questo termine non è corretto poiché la prostata non è circondata da una vera e propria capsula. La sede più frequente di “incisione capsulare” è a livello delle benderelle neuro-vascolari, nel punto in cui il chirurgo tende a preservare al massimo le strutture erettili. Questo tipo di margini positivi viene riportato con un’incidenza che può variare dall’1.3% al 71% dei casi (18) e si correla anch’esso ad un incremento del rischio di ripresa di malattia (15). L’ampia variabilità di incidenza riportata in letteratura è legata alla difficoltà di identificare la presenza di una coesistente estensione extraghiandolare del tumore (EPE+) che talora è mascherata dalla presenza di una reazione desmoplastica stromale. Va inoltre tenuto presente che possono esistere dei “falsi” margini chirurgici positivi “iatrogeni”, legati allo scollamento durante l’intervento chirurgico di minuti frammenti di tessuto fibroso dalla capsula prostatica, che si ribattono verso l’esterno della ghiandola determinando un artefatto che può sembrare un margine chirurgico positivo (Fig. 5). Il criterio suggerito per definire un margine positivo legato ad un’involontaria incisione del chirurgo all’interno del tumore, distinguendolo dall’estensione del tumore al di fuori dalla ghiandola prostatica, è identificare a ridosso del margine della ghiandola colorato con china tanto il tumore quanto il parenchima ghiandolare sano (2). Un parametro, ancora non da tutti accettato, che sta re-

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Prayer Galetti et al

centemente assumendo rilevanza nella descrizione dei PSMs, è l’identificazione del grado di differenziazione tumorale secondo Gleason nell’area del tumore a contatto con la superficie chinata della ghiandola (12-19). Rimane infine controversa l’opportunità di segnalare la presenza di incisioni chirurgiche involontarie a livello del tessuto prostatico sano. Mentre non viene in genere segnalata la presenza di poche ghiandole benigne a livello del margine chirurgico, vengono invece riportate incisioni chirurgiche più ampie che potrebbero correlarsi ad un progressivo incremento del PSA nel post operatorio.

INCIDENZA DEI MARGINI CHIRURGICI POSITIVI L’incidenza dei PSMs si correla allo stadio del tumore, passando dal 9% per gli stadi pT2 (4-23%) al 37% per i pT3 (29-50%), ed al 50% per i pT4 (40-74%) (2). I principali parametri che possono predire il successivo riscontro di PSMs, tanto con la ORP quanto con la RALRP, sono la presenza di un nodulo palpabile al reperto rettale (29), un elevato Body Mass Index (2), il PSA pre-operatorio (ng/mL), la PSA-density, la presenza di una pregressa chirurgia prostatica (TURP o adenomectomia a cielo aperto), lo stadio ed il volume del tumore (20-24, 35). Fondamentale è il ruolo dell’esperienza del chirurgo indipendentemente dal tipo di tecnica chirurgica utilizzata. Nel corso degli anni sono state identificate curve di apprendimento per la prostatectomia radicale “a cielo aperto” (ORP), laparoscopica (LRP) e laparoscopica robot assistita (RALRP) (25-27). Tutti gli studi dimostrano come la percentuale di PSMs sia più elevata all’inizio della curva di apprendimento e tenda quindi a ridursi con l’accumularsi dell’esperienza. Non esiste una univoca identificazione del numero minimo di interventi chirurgici da eseguire prima di raggiungere una stabile riduzione dei margini positivi. Le stime variano da 250 casi per la prostatectomia “open” e quella laparoscopica, agli oltre 1000 casi per la RALP. Al momento non esiste alcuna certezza che una tecnica chirurgica sia superiore rispetto alle altre in termini di minor rischio di determinare margini chirurgici positivi in corso di prostatectomia radicale (28-30). Il dato che risulta invece chiaro è che una volta completata la curva di apprendimento ed a parità di tecnica operatoria utilizzata, l’ampia variabilità della percentuale di margini positivi tra i diversi operatori è legata all’abilità del singolo chirurgo,

indipendentemente dal numero di interventi eseguiti (25, 26). La percentuale di PSMs nelle RALRP riportate tra il 2008 ed il 2011 varia dal 6.5 al 32%. I fattori che sembrano influenzare positivamente la curva di apprendimento dei chirurghi che si avvicinano alla tecnica robotica sono la loro precedente esperienza con la chirurgia aperta o laparoscopica e la frequenza di corsi di formazione dedicati (26, 31). Una delle difficoltà della RALRP è l’impossibilità di avere una percezione tattile della consistenza dei tessuti. Questa difficoltà è stata superata con la progressiva standardizzazione di punti di riferimento anatomici (32, 33) che consente di dissecare con precisione apice e benderelle neuro-vascolari. Per garantire una accurata dissezione apicale sono state proposte differenti tecniche che includono l’uso di ottiche a 30° o aggiuntive dalla porta di servizio, modalità di riduzione del sanguinamento dal complesso venoso dorsale mediante incremento della pressione del pneumoperitoneo, o approcci di dissezione posteriore all’apice (34, 35). L’altro punto controverso nell’esecuzione della RALRP è rappresentato dalla dissezione delle benderelle neuro-vascolari nel tentativo di preservare al meglio la potenza erettile. A livello del margine postero-laterale della prostata esistono diversi strati fasciali che possono condizionare il piano di dissezione. La dissezione può quindi essere condotta in un piano intrafasciale (nerve sparing completa), interfasciale (nerve sparing parziale) o extrafasciale (non nerve sparing). La scelta del piano ottimale è condizionata dalla conoscenza di dati clinici pre-operatori quali il reperto rettale, il numero e la localizzazione dei prelievi bioptici positivi e, ove disponibili, i dati di risonanza magnetica nucleare pre-biopsia. Nel corso della RALRP si possono utilizzare reperi anatomici quali i vasi venosi peri-prostatici (32) o il tessuto lasso che circonda le arterie para-prostatiche (33). Nel 2013 un gruppo di chirurghi coreani ha posto in risalto l’importanza dell’anatomia dello scavo pelvico dei pazienti: pelvi strette e profonde si correlerebbero ad una maggior incidenza di PSMs, indipendentemente dalla tecnica chirurgica (36). Infine l’incidenza dei PSMs è correlata non solo alle caratteristiche delle neoplasie e dei pazienti, ma anche a quelle degli ospedali dove i pazienti vengono operati. La probabilità di avere PSMs risulta infatti massima per i pazienti operati in ospedali in cui si eseguono non più di 10 prostatectomie radicali all’anno, o dove operano chirurghi con diverso livello di esperienza (37).

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Margini chirurgici positivi dopo una prostatectomia radicale

TECNICA CHIRURGICA E MARGINI CHIRURGICI POSITIVI La più ampia revisione degli studi sulle tecniche di prostatectomia radicale è rappresentata dal lavoro di Tewari et al. del 2012 (28) che hanno valutato l’ incidenza di PSMs e i tassi di complicanze peri-opertorie nei 400 lavori pubblicati in letteratura dal 2002 al 2010 sulla prostatecomia radicale “a cielo aperto” (167.184 casi), laparoscopica (57.303 casi) e robotica (62.382 casi). Va rilevato come la loro meta-analisi sia gravata dalla mancanza di specifici trial prospettici randomizzati e sia pertanto influenzata dalla disomogenea distribuzione dei pazienti nelle varie modalità di trattamento e nei singoli studi, che non è del tutto possibile correggere con metodi statistici. Nonostante vi fossero delle differenze nella distribuzione dei PSMs tra le tre tecniche chirurgiche, l’unica differenza statisticamente significativa è risultata la minor incidenza di PSMs globale e nel sottogruppo pT2 con la RALRP rispetto alla prostatectomia laparoscopica. L’incidenza dei PSMs nei pazienti in stadio pT3 era equivalente nelle tre tecniche. Il dato è in contrasto con quanto riportato nel 2010 da Williams et al. che hanno dimostrato una minor incidenza dei PSMs nei pazienti pT3 sottoposti a prostatectomia radicale “a cielo aperto” (35). Una possibile spiegazione della differenza di risultati sta nel fatto che in questo secondo studio veniva riportata una comparazione testa-testa tra due soli chirurghi esperti, l’uno nella tecnica “a cielo aperto”, l’altro nella RALRP, e non una meta-analisi comprendente dati disomogenei. Nel loro studio comparativo del 2012 sulle caratteristiche dei PSMs Albadine et al. (29) confermano che la distribuzione nella sede dei PSMs è analoga con ORP, LRP e RALRP. Un riscontro peculiare di questo lavoro è quello che il lato prevalente dei PSMs, con tutte le metodiche, è il lato sinistro. La prevalenza dei PSMs a carico del lato sinistro era già stata descritta per le sole prostatectomie laparoscopiche (38) ed è quindi confermata anche per la RALRP, giustificandola con la difficoltà di movimento del terzo braccio del robot durante il completamento della dissezione del margine sinistro dell’apice. La sede e le caratteristiche dei PSMs sono state proposte da Barrè et al. quali indicatori della qualità nell’esecuzione di una prostatectomia radicale (36). In questo studio le incisioni intraprostatiche “involontarie” sono state suddivise in margini chirurgici (PSMs) iatrogeni (2.3%), incisioni superficiali o profonde della capsula ove la capsula 20

è presente (6.0%) ed incisioni estese nel tessuto prostatico benigno (5.4%) dove la capsula non è presente. Nel punto in cui la capsula era presente la massima percentuale di incisioni involontarie (46.8%) era localizzata a livello postero-laterale, in sede di dissezione delle benderelle neuro-vascolari. La presenza di incisioni capsulari multiple si associa infatti al riscontro di PSMs (p = 0.005). La presenza di incisioni all’interno del tessuto ghiandolare benigno a livello dell’apice o della base prostatica non si correla alla presenza di PSMs o all’esecuzione di una tecnica “nerve sparing”.

IL RUOLO DEI PRELIEVI BIOPTICI ESTEMPORANEI INTRA-OPERATORI A lungo controversa è stata l’utilità di prelievi bioptici estemporanei seriati intra-operatori. Un forte supporto a favore del loro utilizzo abituale è stato fornito da Scholman et al. che hanno riportato i dati su 5392 pazienti dello studio NeuroSAFE in cui le sistematiche sezioni estemporanee seriate dei tessuti adiacenti alle benderelle neuro-vascolari hanno ridotto al 14% il rischio di margini chirurgici positivi durante RALP (39). Questi dati sono stati confermati da un secondo studio del 2013 di von Bodman che ha documentato una riduzione dei margini positivi in corso di RALP nerve sparing dal 22 all’8% (40). Entrambi gli studi, eseguiti presso centri di riferimento nazionali, non valutano però le difficoltà logistico-organizzative ed i costi economici dell’introduzione di sezioni estemporanee seriate nella routine quotidiana di una struttura ospedaliera.

IL SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEI MARGINI CHIRURGICI POSITIVI La presenza di PSMs implica un’incompleta resezione chirurgica del tumore ma il suo significato oncologico quale fattore certamente correlato ad una successiva ripresa di malattia è controverso (41). Parimenti controversa è l’importanza della sede dei PSMs. Nel 2013 Choo et al. hanno presentato uno studio su 1874 pazienti sottoposti a prostatectomia radicale con riscontro di neoplasie pT2-3a tra il 2000 ed il 2010, correlando la presenza dei PSMs e alla loro sede alla ripresa biochimica di malattia. La presenza di PSMs in assenza di interessamento neoplastico delle vescichette seminali o dei linfonodi è

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risultato un parametro predittivo indipendente della ripresa biochimica di malattia tanto nei pazienti ad alto rischio quanto nei pazienti a rischio intermedio. Nei pazienti ad alto rischio la presenza di PSMs a livello del collo vescicale e dell’apice si correlano alla ripresa di malattia, mentre il tipo di tecnica chirurgica utilizzata, ORP o RALRP, non la influenzano (42). Corcoran et al. (43) ipotizzano che i PSMs non modificano la probabilità di ripresa di malattia nei pazienti con malattia a basso rischio che non tendono comunque ad avere una ripresa di malattia. Al contrario, nei casi di neoplasie Gleason Score 8-10 ed a stadio più elevato, la presenza di PSMs comporta un maggior rischio di ripresa di malattia correlabile ad una mancanza di “radicalità” chirurgica in una malattia altamente aggressiva (19, 42).

IL TRATTAMENTO DEL PAZIENTE CON MARGINI CHIRURGICI POSITIVI La forma di trattamento più efficace in pazienti con PSMs è la radioterapia (RT) che può essere effettuata immediatamente dopo la chirurgia in tutti i pazienti con PSMs (RT adiuvante) o solo in quei casi in cui al riscontro di PSMs segue la comparsa di una ripresa biochimica di malattia (RT di salvataggio). Una radioterapia immediata offre il teorico vantaggio di trattare il minor volume neoplastico residuo prima che questo possa portare ad una diffusione di malattia a distanza, ma espone al rischio di trattare numerosi pazienti che in realtà non necessitano di alcun trattamento dal momento che, nonostante la presenza di PSMs, non avranno una successiva ripresa biochimica di malattia (42, 44); essi verrebbero inoltre esposti inutilmente ai possibili effetti collaterali della radioterapia. La RT di salvataggio, iniziata a valori mediani di PSA di 0.5 ng/mL, consentirebbe di dilazionare la radioterapia evitando il possibile impatto negativo sul recupero della continenza dopo chirurgia (45) senza compromettere il controllo di malattia. Recentemente i 3 trial prospettici randomizzati SWOG 8794 (46), EORTC 22911 (47) e ARO-96-02 (48) hanno documentato che la RT adiuvante può ridurre il rischio di progressione del PSA del 50-60%. Solo lo studio SWOG 8794, pur con il limite di una non omogenea distribuzione dei casi con Gleason score 8-10 nei bracci dello studio, è però stato in grado di dimostrare una riduzione del rischio di progressione metastatica e sopravvivenza globale a

10 anni. Il dato non è però stato confermato dallo studio EORTC 22911 di Bollà (49) né dagli studi retrospettivi di RT di salvataggio (50, 51). Va ricordato, inoltre, che i trial prospettici di radioterapia post-operatoria definivano come indicazione all’eventuale RT di salvataggio, nel braccio di controllo, il riscontro di un nodulo palpabile all’esplorazione rettale o un innalzamento significativo del PSA, con un valore mediano di 1ng/mL. Entrambe queste situazioni si verificano però quando la ripresa di malattia è ormai da tempo evidente e non coincidono con le attuali indicazioni alla RT di salvataggio, che propongono un trattamento per valori di PSA tra 0.5 e 1.0 ng/ mL (2). L’importanza del momento in cui viene effettuata la RT di salvataggio è dimostrata dai risultati dello studio di Briganti et al. (51) che confrontano RT adiuvante ed RT di salvataggio in pazienti con neoplasie in stadio pT3N0, con un intervallo di tempo dalla chirurgia ≤6 mesi nel braccio di RT adiuvante, o un valore di PSA ≤0,5ng/mL nel caso della RT di salvataggio. In questa popolazione di pazienti con PSMs non vi è alcuna differenza in termini di ripresa biochimica di malattia tra le due modalità di RT. A conferma di questa osservazione i tre studi di confronto tra RT adiuvante e di salvataggio condotti da Trabulsi (52), Budiharto (53) e Ost (54) concordano nell’indicare che, indipendentemente dalla tecnica di irradiazione, i pazienti candidabili ad una RT adiuvante siano quelli con PSMs, Gleason score 8-10 ed interessamento delle vescichette seminali.

CONCLUSIONI I margini chirurgici positivi (PSMs) sono considerati un fattore prognostico negativo nonostante la loro rilevanza clinica sia fortemente condizionata dal grado di differenziazione della neoplasia. La presenza di PSMs è legata alle caratteristiche della neoplasia (PSA pre-operatorio, PSA-density, stadio e volume), del paziente (Body Mass Index e conformazione della pelvi) ed all’esperienza del chirurgo, indipendentemente dalla tecnica chirurgica scelta. La radioterapia (RT) è efficace nel trattamento dei pazienti con PSMs ma non esistono al momento dati che consentano di indicare quando è più opportuno programmare una RT adiuvante o di salvataggio.

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Margini chirurgici positivi dopo una prostatectomia radicale

RIASSUNTO Nonostante la presenza di margini chirurgici positivi (PSMs) nel reperto operatorio dopo prostatectomia radicale sia considerato un fattore prognostico negativo la loro esatta definizione e la gestione del Paziente con PSMs rimangono controversi. Scopo della presente review è precisare la definizione anatomopatologica dei PSMs, la loro incidenza ed loro il significato clinico. Nelle serie contemporanee l’ incidenza di PSMs varia dal 6,5 al 32%. La probabilità di avere PSMs è influenzata dal valore del PSA pre operatorio (totale e densità), dalle caratteristiche del tumore (volume - grado - stadio), dalla precedente chirurgia, dalle caratteristiche dei Pazienti (BMI,struttura del bacino) e dall’ abilità del chirurgo. Nonostante la presenza di PSMs predica la ripresa biochimica di malattia il loro impatto sulla sopravvivenza è controverso e fortemente condizionato dal Gleason Score del tumore. La radioterapia adiuvante è efficace

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nel trattamento dei Pazienti con PSMs ma può forse essere sostituita in molti casi dalla radioterapia di salvataggio precoce con eguali risultati e minori complicanze. Disclaimers Informed consent: Informed consent was obtained by all participants. Financial support: No financial support was received. Conflict of interest: No conflict of interest was evidenced.

Indirizzo degli Autori: Tommaso Prayer Galetti Clinica Urologica Azienda Ospedale Università di Padova Via Giustiniani 1 35128 Padova, Italy [email protected]

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[Positive surgical margins after radical prostatectomy].

Positive surgical margins (PSMs) in radical prostatectomy specimens are usually considered a negative prognostic parameter. However, their definition ...
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