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Presse Med. 2014; 43: 186–195 ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Dossier thématique

Testostérone plasmatique, obésité, syndrome métabolique et diabète Gaëtan Prévost, Florence Eas, Jean-Marc Kuhn

CHU de Rouen, hôpital Bois-Guillaume, service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, 76230 Bois-Guillaume, France

Correspondance : Disponible sur internet le : 22 novembre 2013

Gaëtan Prévost, CHU de Rouen, hôpital Bois-Guillaume, service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, 147, avenue du Maréchal-Juin, 76230 BoisGuillaume, France. [email protected]

Key points Plasma testosterone, obesity, metabolic syndrome and diabetes

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The frequency of diabetes and/or metabolic syndrome rises concurrently with that of body mass index (BMI). In adult men, plasma testosterone level changes evolve inversely to that of BMI. Plasma total testosterone, sex hormone-binding globulin (SHBG) and free testosterone are significantly lower in adult men with a clinical and biological pattern of metabolic syndrome (MetS) than in those without such a pattern. After adjustment for confounding factors, diabetes type 2 (DT2) remains associated with a significant decrease of plasma testosterone level. The androgenic blockade, used as a treatment for disseminated prostate cancer, induces a metabolic pattern similar to MetS. In men older than 65 years, a decrease of plasma testosterone level is associated with an increased risk of stroke or of death linked to a cardiovascular event. After exclusion of contraindications, the substitution with androgens of a demonstrated hypogonadism in a obese patient, notably when obesity is associated with a pattern of MetS and/or a DT2, could have some metabolic and cardiovascular advantages.

Points essentiels La fréquence du diabète et/ou du syndrome métabolique s’accroît parallèlement à l’élévation de l’index de masse corporelle (IMC). Chez l’homme adulte, le taux de testostérone plasmatique évolue inversement au chiffre de l’IMC. Les taux de testostérone plasmatique totale, de protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) et de testostérone libre sont significativement inférieurs chez les hommes adultes dont le profil clinico-biologique correspond au syndrome métabolique (SMet) par rapport à ceux qui en sont dépourvus. Après ajustement pour des facteurs confondants, le diabète de type 2 (DT2) reste associé à une réduction significative de la testostéronémie. Le blocage androgénique utilisé comme thérapie du carcinome prostatique disséminé est inducteur d’un profil métabolique de type SMet. Chez l’homme de plus de 65 ans, un abaissement du taux de testostérone plasmatique est significativement associé à un risque accru d’accident vasculaire cérébral ou de décès de cause cardiovasculaire. En l’absence de contre-indications, la compensation d’un déficit confirmé en testostérone chez le patient obèse ayant a fortiori un profil de SMet ou un DT2, pourrait apporter des bénéfices métaboliques et cardiovasculaires.

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Testostérone plasmatique, obésité, syndrome métabolique et diabète

O

les traitements par blocage androgénique du carcinome de prostate ne relevant pas d’un acte chirurgical curateur s’associent significativement plus souvent que dans la population générale à une prise de poids, à un profil métabolique de type SMet et à une fréquence accrue de l’intolérance au glucose ou de DT2. Chez l’homme, une baisse de la testostéronémie a été démontrée dans chacun des trois cadres pathologiques que constituent obésité, SMet et DT2. Il s’agit donc bien là d’un point commun supplémentaire à ces trois entités, point commun dont l’identification a amené à s’interroger sur son implication physiopathologique, sa valeur pronostique et l’intérêt thérapeutique d’un rééquilibrage du statut androgénique. 

bésité, syndrome métabolique (SMet) et diabète de type II (DT2), qui sont susceptibles de constituer les étapes évolutives d’un même processus pathologique, partagent en outre de nombreux points communs. L’obésité androïde, qui prédispose au DT2, est un des éléments constitutifs du SMet, au même titre que l’intolérance au glucose. Image en miroir, le DT2 est quasi-constamment associé à une surcharge pondérale et à son cortège d’éléments constitutifs du SMet. Considérés individuellement, obésité, SMet et DT2 sont associés à un risque cardiovasculaire significativement accru. Une insulino-résistance, d’intensité plus ou moins marquée, est observée dans chacune de ces trois situations. Elle représente un des maillons physiopathologiques majeurs de leur retentissement cardiovasculaire commun. Tout comme l’obésité, les prévalences du SMet et du DT2 s’élèvent avec l’âge. Et fait de nombreuses fois démontré par les études épidémiologiques, elles restent supérieures chez l’homme à ce qui est observé dans le sexe féminin. A découlé fort logiquement de ce constat, la question du rôle éventuel des stéroïdes sexuels dans cette différence liée au genre. De nombreuses études ont mis en évidence, chez l’homme adulte, un lien indiscutable entre abaissement du taux de testostérone plasmatique et syndrome d’insulino-résistance. Insulino-résistance et hypotestostéronémie sont par ailleurs impliqués dans la physiopathologie de plusieurs facteurs de risque vasculaire : hypertension artérielle, trouble de l’équilibre glycémique, dyslipidémie [1–4]. Deux constations supplémentaires ont amené à évaluer plus précisément l’équilibre androgénique des hommes suivis pour obésité, SMet ou DT2 :  la fréquence de ces anomalies métaboliques s’élève avec l’âge tandis que parallèlement la sécrétion testiculaire endocrine décline ;

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Testostérone plasmatique et obésité : une relation bidirectionnelle Une réduction du taux de testostérone plasmatique, dont l’ampleur est inversement corrélée à l’index de masse corporelle (IMC), a été mise en évidence chez l’homme adulte en surcharge pondérale. Dans le surpoids simple ou l’obésité non morbide, le taux de testostérone libre reste situé dans les limites de la normale pour la tranche d’âge considérée. Dans ces deux situations, l’abaissement de la testostérone totale est en effet liée à la diminution du taux de la Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG), protéine porteuse des stéroïdes sexuels encore dénommée Testosterone-estradiol-Binding Globulin (TeBG) dont le taux est négativement corrélé à l’IMC (figure 1) [5]. L’obésité massive s’accompagne, par contre, d’une réduction de l’ensemble des fractions, libre et liée, de la testostérone plasmatique [6]. L’obésité androïde s’associe à une insulino-résistance. Testostéronémie totale et taux de SHBG plasmatique en représenteraient des marqueurs, susceptibles également d’être impliqués dans son développement et, à un stade évolutif ultérieur, à

Masse grasse (kg)

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SHBG nmol/l

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Corrélation inverse entre le taux de SHBG plasmatique et la masse grasse corporelle SHBG : Sex Hormone-Binding Globulin.

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D’après Mingrone et al. [5].

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celui d’un DT2. Il a été montré que le taux de testostérone plasmatique était fréquemment plus bas dans la population d’hommes atteints d’insulino-résistance que dans une population du même âge indemne de pathologie quelconque [2,7,8]. Les résultats de ces études font même l’hypothèse qu’un taux bas de testostérone plasmatique exposerait à un risque plus élevé de développement d’un DT2. D’autres auteurs suggèrent que l’abaissement du taux de testostérone plasmatique est un marqueur de prédiction de l’apparition du diabète [9,10]. A contrario, les hommes, obèses ou non, ayant un taux plus élevé de testostérone plasmatique seraient moins exposés au risque de survenue d’un diabète [11]. Le déficit en testostérone s’accompagne par lui-même d’une modification de la composition corporelle associée à une tendance à la prise de poids. La masse grasse, notamment viscérale, y est accrue tandis que la masse maigre, en particulier musculaire, est réduite [12]. La substitution par androgènes de l’homme hypogonadique a l’effet inverse sur la composition corporelle : réduction de la graisse viscérale et élévation de la masse maigre avec parallèlement augmentation de la force musculaire [13–15], mais ceci sans modification significative du poids total [16].

Mécanismes de l’interrelation entre testostérone plasmatique et obésité Il a été clairement montré que l’obésité représentait un facteur majeur de réduction des taux de testostérone totale et libre calculée et s’associait à une augmentation de l’insulinémie par comparaison aux patients de poids normal [17]. L’ascension très significative de la testostéronémie observée après perte de poids (figure 2), notamment la spectaculaire réduction

pondérale qui suit les interventions de chirurgie bariatrique [18], en constitue une démonstration quasi-expérimentale. Les mécanismes physiopathologiques liant surpoids et hypotestostéronémie apparaissent pluriels tant dans leur nature que dans leur points d’impact. L’insulino-résistance, en partie liée au surpoids, joue manifestement un rôle à différents niveaux du système hypothalamohypophyso-testiculaire. Au cours d’une étude longitudinale effectuée chez 262 patients, une corrélation négative a été mise en évidence entre les variations de la testostéronémie totale et la sensibilité à l’insuline, appréciée par l’index HOMA [17]. L’hypogonadisme satellite de l’obésité ne s’accompagne pas d’une élévation du taux des gonadotrophines, ce qui traduit une inertie de la commande gonadotrope. De fait, les obésités massives s’associent à une atténuation des paramètres de la pulsatilité (amplitude et fréquence des pics spontanés de LH) de la sécrétion des gonadotrophines. Par ailleurs, la réponse de la cellule gonadotrope hypophysaire à la stimulation aiguë par la GnRH est normale, ce qui plaide en faveur d’une altération rythmique d’origine hypothalamique plutôt que d’une paresse de la réponse hypophysaire [20]. Parmi les facteurs potentiellement responsables, qui ne sont cependant pas tous précisément identifiés, certaines interleukines impliquées dans les mécanismes d’insulino-résistance (TNFa, IL6 et Il-1b notamment) inhibent la sécrétion de GnRH dans des modèles animaux [21,22]. Par ailleurs, les souris invalidées pour le récepteur neuronal de l’insuline, modèle murin qui présente certaines analogies avec l’insulino-résistance, développent un hypogonadisme hypogonadotrope [23]. Le tissu adipeux est particulièrement riche en aromatase, enzyme qui assure la transformation des androgènes en

Figure 2 Relation linéaire entre la variation pondérale et le taux de testostérone plasmatique chez les patients atteints de diabète de type 2. Le diamètre de chaque point est proportionnel au nombre de patients évalués, qui varie de 10 (#) à 58 (+) selon les études

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D’après Grossmann et al. [19].

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Figure 3 Cercle physiopathologique d’auto-entretien liant obésité et déficit androgénique SMet : syndrome métabolique ; DT2 : diabète type 2 ; IL : interleukine ; LPL : lipoprotéine lipase ; TG : triglycérides ; TNFa : Tumor Necrosis Factor a. D’après Jones [28].

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paresse Leydigienne (figure 3) [28]. L’ensemble de ces modifications de l’équilibre androgénique apparaît susceptible d’induire des conséquences cliniques, de faciliter l’émergence d’un SMet et d’influer négativement sur l’équilibre glycémique.

Testostérone plasmatique et SMet : deuxième relation bidirectionnelle De nombreuses études ont évalué la fréquence de l’hypotestostéronémie relative au cours du SMet. Les patients dont les caractéristiques correspondent aux critères du SMet ont un taux de testostérone plasmatique significativement inférieur d’au moins 2 nmol/L (0,6 ng/mL) par comparaison aux appariés du même âge dénués de SMet [29]. Une récente métaanalyse [30] a regroupé les données de 52 études d’observation effectuées sur ce thème. Les données recueillies dans une population de 22 043 hommes ont ainsi pu être analysées et les résultats comparés en fonction de l’existence ou non d’un SMet. Cette méta-analyse confirme que les taux de testostérone totale, de SHBG et de testostérone libre sont significativement inférieurs chez les hommes dont le profil est caractéristique du SMet par rapport à ceux qui en sont dépourvus. Par ailleurs, l’hypogonadisme avéré apparaît

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estrogènes. Le traitement d’hommes obèses par un inhibiteur de l’aromatase induit une élévation nette de la LH et de la testostéronémie ce qui montre que l’oestradiol circulant, issu de la conversion de la testostérone par l’aromatase adipocytaire, est un des facteurs clés expliquant l’inertie gonadotrope de l’homme obèse [24]. D’autre part, la réponse du testicule endocrine de l’homme obèse à la stimulation gonadotrope est réduite par rapport à celle de l’adulte normo-pondéral [25]. L’obésité s’accompagne, outre d’un hyperinsulinisme, d’une augmentation proportionnelle à l’IMC du taux plasmatique de leptine, peptide produit par le tissu adipeux. Les cellules de Leydig du testicule expriment à la fois les récepteurs de l’insuline et de la leptine. L’un et l’autre de ces peptides hormonaux exercent un effet inhibiteur direct sur la stéroïdogenèse testiculaire et pourraient contribuer ainsi à l’atténuation de la réponse du testicule endocrine à la stimulation gonadotrope via le récepteur LH/hCG Leydigien [26,27]. L’abaissement du taux de testostérone plasmatique observé chez l’homme obèse semble donc relever de plusieurs mécanismes conjugués qui concourent à l’établissement d’un profil combinant hypogonadisme hypogonadotrope, réduction des fractions libre et/ou liée de la testostérone plasmatique et

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plus fréquent chez les patients atteints de SMet [6,31] et inversement la prévalence du SMet est plus élevée chez l’homme hypogonadique [32,33]. Le lien de causalité entre hypotestostéronémie et SMet n’est pas simple à établir. En effet, plusieurs études longitudinales effectuées chez l’homme suggèrent que la testostérone plasmatique puisse jouer un rôle physiopathologique dans le SMet [32,34,35]. Le registre danois, qui rassemble 859 patients atteints de syndrome de Klinefelter, cause la plus fréquente d’hypogonadisme masculin primaire, retrouve, avec une fréquence significativement plus élevée que chez les témoins, un profil métabolique défavorable et une obésité abdominale [36]. Dès la troisième semaine d’interruption de la substitution par androgènes de jeunes adultes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope a été observée une réduction de la sensibilité à l’insuline suggérant que le rôle modulateur de la testostérone passe en partie par des mécanismes indépendants des variations de la composition corporelle [37]. Bien que cela n’ait pas été observé au cours de la substitution androgénique d’hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux [33], de nombreuses études ont montré que la substitution par androgènes d’hommes adultes hypogonadiques améliorait [4,38] ou faisait disparaître les stigmates de SMet [39–41]. Un phénotype d’une similitude étroite à celui du SMet est observé chez l’homme traité par « blocage androgénique » pour carcinome de prostate ne relevant pas d’un geste chirurgical curateur [42]. La profonde hypotestostéronémie ainsi induite s’associe à une élévation significative de la glycémie à jeun, du taux des triglycérides et à une surcharge pondérale de type androïde, trois pièces constitutives du puzzle clinico-biologique caractéristique du SMet. Les chiffres de pression artérielle ne sont pas modifiés et le taux de LDL-cholestérol n’est que modestement accru. À l’inverse, l’élévation de la glycémie est une des principales répercussions métaboliques du « blocage androgénique ». Une glycémie à jeun > 7 mmol/L [43] a été retrouvée chez près de la moitié des hommes traités de cette manière. À glycémie égale, l’insulinémie à jeun s’élève significativement trois mois après l’initiation de la thérapeutique chez les deux tiers des hommes traités par « blocage androgénique » [44]. Une réduction de la sensibilité tissulaire à l’insuline apparaît être ainsi une des principales conséquences de l’absence d’androgènes. Parallèlement à la correction de certains paramètres du SMet grâce à la réduction pondérale chez l’homme s’observe une élévation des taux plasmatique de testostérone et de SHBG [45,46]. Ceci fournit un lien de causalité inverse entre SMet et hypotestostéronémie.

Mécanismes de l’interrelation entre testostérone plasmatique et SMet

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Les relations entre testostéronémie et SMet sont à l’évidence bidirectionnelles, vraisemblablement composites et soustendues par des mécanismes partagés pour partie par ceux de

la déflation androgénique accompagnatrice de l’obésité (voir supra) ou du DT2 (voir infra). Les résultats des études épidémiologiques effectuées chez les hommes et les femmes adultes apportent de plus en plus d’arguments en faveur de l’implication de la SHBG [30,47] dans l’émergence d’un SMet. Un abaissement du taux plasmatique de SHBG et/ou un polymorphisme particulier de la molécule pourraient intervenir comme un des facteurs physiopathologiques du SMet ou même du DT2 [48,49]. Il a été récemment montré, dans une importante population d’hommes atteints de SMet (cohorte NUVEMOX), qu’un taux bas de SHBG était associé à une glycémie à jeun et à un taux d’HbA1c plus élevés et ceci indépendamment du taux plasmatique des stéroïdes sexuels et de l’état de la fonction hépatique. L’association risque de DT2 et abaissement du taux de SHBG ne s’explique pas par l’élévation de l’IMC ou l’adiposité abdominale. Par contre, la stéatose hépatique, évaluée par IRM dans cette étude, pourrait jouer un important rôle physiopathologique dans cette relation inverse entre SHBG et altération du métabolisme glucidique [50]. L’ostéocalcine s’inscrit également dans le groupe des facteurs biologiques susceptibles de participer aux mécanismes physiopathologiques liant testostéronémie et SMet. L’ostéocalcine, dont les taux plasmatiques sont abaissés chez les patients obèses [51], influence directement la production de testostérone en régulant l’expression des enzymes de la stéroïdogenèse de la cellule de Leydig [52]. Il a par ailleurs été montré que le taux plasmatique de la forme peu carboxylée de l’ostéocalcine, qui jouerait un rôle favorable sur la tolérance au glucose et la prise de poids, était positivement corrélé à celui de la testostérone libre et négativement à celui de la LH chez des patients atteints de DT2 [53]. Cette relation existe indépendamment du taux d’HbA1c. Ce peptide, d’origine principalement osseuse, peut également être produit par le tissu adipeux sous contrôle positif des androgènes [54]. Il semble donc bien exister une relation bidirectionnelle entre testostérone et ostéocalcine, deux facteurs d’influence favorable sur le DT2 et le SMet.

Testostérone plasmatique et diabète : troisième relation bidirectionnelle Dans une étude transversale illustrative [19], un abaissement du taux de testostérone plasmatique totale a été retrouvé chez 247 des 574 diabétiques de type II (43 %). Par comparaison ce chiffre n’était que de 7 % (n = 5) chez les 69 diabétiques de type I étudiés. Le calcul de la testostéronémie libre à partir de la formule proposée par Vermeulen et al. [55], porte ces chiffres respectivement à 20 % et 57 % dans les populations de diabétiques de type I et II. La fréquence de la réduction du taux de testostérone totale dans le DT2, quatre fois supérieure à celle observée au cours du diabète de type I, apparaît majoritairement liée à la baisse du taux plasmatique de SHBG. Cette étude montre également que la réduction de la fraction libre calculée de la testostérone plasmatique (donc indépendante du tome 43 > n82 > février 2014

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Mécanismes de l’interrelation entre diabète et testostérone plasmatique Les liens existants entre testostérone plasmatique et DT2 apparaissent bidirectionnels, comme cela est observé pour les relations entre testostéronémie et SMet. Les deux facteurs majeurs d’influence sont l’âge et l’IMC. Ils agissent dans le même sens sur le taux de testostérone totale mais modifient inversement le taux de SHBG plasmatique, la surcharge pondérale l’abaissant et l’avancée en âge ayant l’effet contraire. Les études d’observation ont montré que l’obésité jouait le rôle prédominant dans les modifications de la testostéronémie observées au cours du DT2 [58]. Néanmoins, le diabète per se a son influence. Selon les résultats de l’étude NHANES, les hommes dont la testostérone libre calculée est située dans le tiers le plus inférieur sont en moyenne quatre fois plus exposés au développement d’un DT2, et ceci indépendamment de l’ethnie, l’âge ou l’IMC [59]. Un modèle quasi expérimental des liens existant entre hypogonadisme et diabète est fourni par l’observation de l’évolution métabolique des hommes traités par agonistes de la GnRH pour carcinome de la prostate. Un tiers des 73 196 patients atteints de carcinome prostatique, regroupés dans l’étude épidémiologique de Keating et al. [60], a été traité par blocage androgénique. Le risque d’apparition d’un diabète est, dans ce groupe, une fois et demisupérieur à celui des patients non traités de cette manière. Ce risque s’élève avec la prolongation du traitement antiandrogénique. Dans une étude plus récente portant sur près de 400 patients traités par blocage androgénique pour cancer de la prostate, Derweesh et al. [61] ont identifié l’apparition d’un diabète chez 11,3 % des patients et la détérioration de l’équilibre glycémique, jugée soit sur le taux d’hémoglobine glyquée soit sur la glycémie à jeun, chez 19,5 et 28,6 % des malades préalablement diabétiques. L’association à un IMC > 30 kg/ m2, multiplie par 4,6 le risque d’apparition d’un diabète. La proportion d’hommes dont la glycémie à jeun est > 7 mmol/L est de 44 % chez les patients traités par blocage androgénique alors qu’elle n’est respectivement que de 12 et 11 % chez ceux traités exclusivement par chirurgie et dans le groupe témoin tome 43 > n82 > février 2014

[42]. En outre, chez l’homme diabétique atteint d’un carcinome de prostate, la suppression de l’influence androgénique s’accompagne d’un accroissement des besoins en insuline [62]. Le profond hypogonadisme hypogonadotrope ainsi induit est indiscutablement bénéfique sur le plan carcinologique mais apparaît responsable d’effets indésirables aux premiers rangs desquels on retrouve les troubles métaboliques. Une réduction du taux de testostérone plasmatique s’associe à court terme à une diminution de la sensibilité à l’insuline [63] et, à plus longue échéance, à une perte de masse maigre et une augmentation de masse grasse, deux facteurs en lien avec l’insulino-résistance. À l’inverse la substitution androgénique d’un hypogonadisme l’améliore [64]. Sur la base de résultats obtenus dans des modèles animaux, il n’est par ailleurs pas exclu que la testostérone puisse également exercer un effet protecteur direct sur la cellule b des îlots de Langherans [65]. De façon attendue, le risque d’association au DT2 d’une diminution de la testostéronémie s’élève avec l’âge et le surpoids comme chez le patient non diabétique. Dhindsa et al. [2] ont constaté 24 % d’hypogonadiques chez les diabétiques de type 2 cinquantenaires contre 55 % après 70 ans. Pasquali et al. [17] ont montré que l’obésité, plus fréquemment observée chez les patients DT2, était un facteur majeur de réduction des taux de testostérone totale et libre calculée et d’augmentation de l’insulinémie par rapport aux patients de poids normal. Les autres mécanismes physiopathologiques de l’hypogonadisme associé au DT2 sont nombreux et en partie communs avec ceux retrouvés pour le tandem testostéronémie-obésité. C’est notamment le cas de l’influence inhibitrice de l’insulino-résistance et de certaines cytokines (TNFa, IL-1b) sur la sécrétion gonadotrope. L’insulinorésistance intervient également par le biais d’une réduction de la synthèse hépatique de SHBG. Cette conséquence, qui expose plus aisément à la survenue d’un DT2 [47,48], peut en outre se trouver majorée par la présence de certains polymorphismes de la SHBG responsables par eux-mêmes d’un abaissement du taux plasmatique de cette protéine de transport. La concentration plasmatique de CRP est par ailleurs nettement plus élevée chez l’homme lorsque le DT2 s’associe à un hypogonadisme [66]. La présence de médiateurs de l’inflammation, susceptibles d’interférer avec les voies de transduction de l’insuline, peut ainsi contribuer à l’insulino-résistance [67]. A contrario de ce qui peut être observé dans l’obésité simple, et bien que le taux d’oestradiol plasmatique soit positivement lié à la masse de graisse viscérale [68] l’oestradiolémie n’est pas élevée, ce qui suggère que l’oestradiol ne joue pas de rôle physiopathologique notable dans la genèse de l’hypogonadisme hypogonadotrope du patient atteint de DT2 [2,69]. Si l’hypogonadisme est le plus souvent observé au cours du DT2, il est également susceptible de s’associer au diabète de type I. Avec le critère fourni par le calcul de la testostérone plasmatique libre, un hypogonadisme est retrouvé chez 20 % des patients atteints d’un diabète de type I [19]. Cette réduction de la

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taux de SHBG) est corrélée aux indices d’insulino-résistance aussi bien chez les diabétiques de type I que chez ceux de type II. La fraction libre de la testostérone apparaît donc être un des marqueurs (et peut être un des acteurs) de la sensibilité à l’insuline, chez les patients diabétiques, au même titre que cela a été montré dans une population de patients non diabétiques [56,57]. Les résultats de l’étude sus citée sont confortés par ceux de deux méta-analyses récentes qui ont respectivement comparé les données de 850 DT2 versus 2000 témoins pour l’une [11] et 1822 DT2 versus 10 009 témoins pour l’autre [29]. Même après ajustement pour les facteurs confondants suivants, âge, IMC, tour de taille, le DT2 reste associé à une réduction significative de la testostéronémie.

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fraction biologiquement active de la testostérone, contraste avec une testostéronémie totale normale dans la majorité des études menées dans le diabète de type I. Cette apparente discordance est liée à une élévation du taux plasmatique de SHBG [70]. Contrairement à ce qui se produit au cours du DT2, la carence relative en insuline dans le sang portal, caractéristique du diabète de type I, favorise la synthèse de la protéine porteuse et explique le profil particulier associant testostéronémie totale normale et réduction de sa fraction libre. Des modulations de ce profil de base peuvent être apportées par l’influence contraire de l’IMC sur le taux plasmatique de SHBG [71] ou par l’apparition d’une neuropathie qui peut participer à la constitution d’un déficit testiculaire primaire [72]. L’ensemble des données de la littérature suggère donc que, par des mécanismes complexes, le déficit en androgènes soit un des facteurs favorisant l’émergence d’un diabète ou l’aggravation d’un diabète préexistant. Ainsi que cela est désormais recommandé par l’American Diabetes Association (ADA) ceci incite à rechercher l’existence d’un hypogonadisme chez le patient dont le diabète est connu. Il convient également de détecter l’émergence d’un diabète ou l’aggravation d’un diabète préexistant chez le patient dont la pathologie relève d’un traitement par blocage androgénique.

Testostérone et SHBG plasmatiques, marqueurs du risque vasculaire

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Les conséquences des modifications métaboliques associées à l’hypogonadisme ne sont pas négligeables. S’inscrit au premier rang le risque vasculaire. Une importante étude de cohorte chez des septuagénaires a montré, après ajustement pour les autres principaux facteurs confondants, que le risque de survenue d’un accident vasculaire cérébral ou d’un accident ischémique transitoire était deux fois plus élevé lorsque le taux de testostérone plasmatique total ou libre était bas [73]. Le phénotype métabolique retrouvé chez l’homme hypogonadique pourrait ainsi constituer le lien physiopathologique entre hypotestostéronémie et complications vasculaires et possiblement risque vital. Laughlin et al. ont mis en évidence dans une cohorte d’hommes âgés suivis sur une période de dix ans que le risque de décès était presque doublé chez ceux dont le taux de testostérone plasmatique à l’entrée dans l’étude était le plus bas [74]. Il faut remarquer que dans cette étude les causes cardiovasculaires de décès sont le plus fréquemment observées sans pouvoir bien sûr conclure qu’il y ait un lien direct entre testostéronémie et risque vital. Les résultats des évaluations transversales et longitudinales issues de la Framingham Heart Study, et recueillies chez plusieurs milliers d’hommes suivis au long terme, montrent que l’association entre testostéronémie libre et SMet disparaît après ajustement pour l’âge, l’IMC et la sensibilité à l’insuline. Les liens identifiés entre testostérone totale, d’une part, SMet et risque vasculaire, d’autre part, s’expliquent en fait par la

corrélation linéaire qui existe entre testostéronémie totale et taux plasmatique de SHBG [75]. Les taux de testostérone plasmatique totale sont étroitement liés à ceux de la SHBG. Le taux plasmatique de la protéine de transport apparaît être un facteur indépendant associé au risque de survenue d’un SMet [76]. Ce dernier, modulé par l’âge, l’IMC et le degré d’insulinorésistance, apparaît donc comme un marqueur plus fiable de ce risque. Ceci est à rapprocher de la baisse du taux plasmatique de SHBG observée chez l’obèse et du lien mis en évidence entre taux plasmatique de SHBG et risque de survenue d’un DT2 [29,47]. Il n’est cependant pas exclu que coexiste une relation inverse et indépendante de la précédente entre testostéronémie, d’une part, résistance à l’insuline et SMet, d’autre part [19,26,77] qui expliquerait certains bénéfices métaboliques de la substitution par androgènes.

Bénéfices potentiels de la substitution androgènes ? La baisse des taux plasmatiques de testostérone et de SHBG s’observe donc dans les trois situations associées à une élévation du risque vasculaire qui ont été précédemment évoquées : obésité, SMet et DT2. Bien que beaucoup d’arguments plaident en faveur d’une relation bidirectionnelle entre modifications du statut hormonal et troubles métaboliques, s’est logiquement posé la question de l’intérêt d’instaurer une substitution androgénique, notamment pour rompre le cercle vicieux d’autoentretien intervenant dans la physiopathologie d’une telle situation. Les résultats des essais entrepris sont contrastés et influencés notamment par le type de population incluse. Sonmez et al. [32], dans une étude menée chez des patients atteints d’un hypogonadisme hypogonadotrope congénital, conclut à un effet délétère de l’androgénothérapie substitutive sur les paramètres du SMet. À l’inverse, d’autres études concluent en faveur de cette substitution dans des situations aussi variées que SMet [40], obésité [78] et diabète. Une substitution par testostérone d’un groupe de patients diabétiques de type II pendant trois mois a été suivie d’une réduction significative des glycémies à jeun et postprandiale et du taux d’hémoglobine glyquée par rapport aux chiffres initiaux [37]. La substitution androgénique de patients ayant à la fois un diabète de type II insulino-requérant et un abaissement significatif du taux de testostérone plasmatique a permis de réduire substantiellement la dose quotidienne d’insuline [4]. Une substitution prolongée par testostérone a amélioré la sensibilité à l’insuline [79] et ce gain de sensibilité est apparu proportionnel au D de testostérone [80]. Ce rééquilibrage de la balance androgénique a également été suivi d’une diminution de la masse grasse. Les taux plasmatiques de leptine et d’adiponectine s’abaissent significativement par restauration d’un taux physiologique d’androgènes [81]. Une testostéronémie située dans la moitié supérieure de la norme représenterait l’objectif optimal à atteindre. Elle permettrait d’obtenir un effet positif sur tome 43 > n82 > février 2014

Testostérone plasmatique, obésité, syndrome métabolique et diabète

le système ostéoarticulaire, les muscles, l’érythropoïèse, les équilibres lipidiques et glucidiques, l’adiposité viscérale et l’insulino-résistance, la libido et la fonction érectile et in fine la qualité de vie. Par ailleurs, la supplémentation par testostérone de patients diabétiques se plaignant de difficultés érectiles, améliore le résultat du traitement par inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V, corroborant le fait que l’efficacité du sildénafil partage avec l’activation de la NO-synthase une part d’androgéno-dépendance [82,83]. Dans une étude pilote récente, Kalinchenko et al. [84] ont mis en évidence dans quelques cas un effet bénéfique de la substitution par androgènes sur le processus de cicatrisation de lésions artérielles du pied chez le diabétique, résultat qui pourrait être lié à un effet non génomique de la testostérone sur la paroi vasculaire [85]. Au nombre des facteurs sur lesquels repose la décision de s’abstenir ou au contraire de mise en route d’une androgénothérapie dans ces situations doit s’inscrire le fait que l’obtention d’une réduction pondérale substantielle ou d’un meilleur équilibre du diabète sont susceptibles par eux-mêmes d’atténuer ou de faire disparaître un hypogonadisme que l’on pourrait considérer comme fonctionnel. Néanmoins, cette évolution qui ne peut avoir qu’une influence positive sur la fonction testiculaire endocrine, n’est sans doute pas suffisante à elle seule dans une majorité de cas, ce qui amène alors à discuter, dans un deuxième temps, l’intérêt d’une substitution par androgènes. Dans une étude longitudinale de cinq ans, Saad et al. [86] ont rapporté que le traitement par undécanoate de testostérone d’obèses dont la testostéronémie initiale moyenne était < 3 ng/mL aurait été suivi d’une perte de poids moyenne de 16 kg, ramenant l’IMC de 33 à 29 kg/m2. Les mêmes auteurs ont rapporté que la substitution par testostérone majorait significativement les effets

bénéfiques pondéraux et métaboliques de la diététique et de l’exercice physique [86].

Conclusion Obésité, SMet et DT2 s’accompagnent fréquemment d’un déficit androgénique. À taux physiologiques, la testostérone exerce des effets bénéfiques sur l’insulino-sensibilité, la composition corporelle, les paramètres du SMet, la production de cytokines pro-inflammatoires et la fonction des cellules endothéliales. Pour ces raisons, la détection d’un déficit androgénique apparaît justifiée chez les obèses, les patients atteints d’un SMet ou de DT2. Le dépistage systématique d’un déficit gonadique chez le patient diabétique, qui fait désormais partie des recommandations de l’American Diabetes Association, sera d’autant plus à réaliser qu’existent des symptômes cliniques pouvant lui être attribués. Dans ce cas, une démarche similaire apparaît souhaitable chez le patient obèse ou au profil de SMet. La compensation du déficit androgénique chez le patient obèse ayant a fortiori un profil de SMet ou un DT2 pourrait offrir de réels avantages potentiels. L’objectif du traitement serait alors de situer le taux de testostérone plasmatique dans la moitié supérieure de la norme pour la tranche d’âge. L’initiation d’un tel traitement nécessite bien évidemment d’avoir au préalable affirmé une baisse anormale du taux de testostérone plasmatique, d’avoir écarté ses contre-indications absolues (notamment prostatiques) et d’établir une étroite surveillance de la tolérance et de l’efficacité de cette substitution.

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Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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