Klin. Pttdialr. 204 (1992)

Pilotstudie zur Amiloridinhalation bei Kindern mit cystischer Fibrose J. Ried/er, J. Huttegger Kinderspital Salzburg (Vorstand: Univ. Prof. DDr. E. G. Huber)

Zusammenfassung

Die Zystische Fibrose (CF) geht mit gestörter bronchialer Schleimelimination einher. Natrium- und Chloridgehalt der bronchialen Sekrete sind vermindert, was für reduzierten Wassergehalt und zähes Sputum verantwortlich sein könnte. Inhalatatives Amiloridhydrochlorid, ein Natrium-Transport-Blocker, vermag den Natriumgehalt in den Bronchialsekreten zu erhöhen und eine Verbesserung der mukoziliären Clearance zu bewirken. Wir haben in einer plazebokontrollierten, doppelblinden, crossover Studie an 9 CF-Patienten im Alter von 6 bis 21 Jahren die Wirksamkeit von inhalativem Amilorid (10 -3M) auf tägliche Sputummenge, Sputumbeschaffenheit und Lungenfunktionswerte untersucht. Die Studie dauerte vier Monate, wobei je zwei Monate Amilorid oder O,907oiges Kochsalz inhaliert wurde. Wir konnten sehen, daß Amilorid eine Erhöhung der mittleren Sputummenge pro Tag von 11,75 g (± 5,96) auf 18,5 g (± 10,34) bewirkte. Dies bedeutete eine Zunahme um 57%. Von manchen Patienten wurde ein unangenehmes Nachlaufen berichtet. Ebenso wurde häufig eine Zweischichtung des Expektorats beobachtet. Nicht für alle Patienten schien eine Verflüssigung des Sputums einzutreten. Bezüglich FVC, FEVI> PEF, FEF so und FEF 2S kam es zu keiner signifikanten oder klinisch bedeutsamen Veränderung. Es konnten keine pulmonalen oder extrapulmonalen Nebenwirkungen festgestellt werden. Weitere Studien werden notwendig sein, um die Auswirkung einer mehrjährigen Amiloridinhalation auf den Verlauf der Erkrankung erfassen zu können.

Einleitung

Der zelluläre Defekt der Zystischen Fibrose (CF) liegt im gestörten Ionentransport (13). An der apikalen Membran der Epithelzelle des Respirationstraktes besteht eine reduzierte Permeabilität für Chloridionen sowie eine gesteigerte Rückresorption von Natriumionen (2, 4). Diese Ionen-Transportstörungen sind vermutlich verantwortlich für die verminderte bronchiale Schleimclearance (11, 1). Das Bronchialsekret von CF Patienten enthält weniger Natrium- und Chloridionen (12). Dadurch könnte es zu vermindertem Wassergehalt des Sputums und damit zäherem Schleim kommen (12, 10).

Klin. Pädiatr. 204 (1992) 158-162 © 1992 F. Enke Verlag Stuttgart

A Pilot Study of Aerosolized Amiloride in CF Children

Bronchial clearance is impaired in cystic fibrosis (CF). Respiratory secretions contain less sodium and chlorid, resulting in reduced airway water content. Aerosolized amiloride, a sodium transport blocker, was shown to normalize the amount of sodium in bronchial mucus, leading to an improvement in mucociliary clearance. In a controlled, double blind crossover study on nine CF children we tried to assess the efficacy of twice daily inhaled amiloride (10 -3M) on sputum weight, consistency of sputum and lung function (FEFI> FVC, FEFso , FEF 2S , PEF). Each treatment period (amiloride versus 0,9% saline) lasted for two months. We could show that inhaled amiloride was able to increase mean sputum weight per day from 11,75 g (±5,96) up to 18,5 g (± 10,34). This was equal to an increase of 57%. Some children feit that sputum expectoration lasted longer while using amiloride and that even for some hours after inhalation they expectorated a sputum-like fluid. We were able to detect, at least in some patients, that their sputum consisted of two parts, one showing more solid contents, the other more fluid-like contents. This was, however, not a consistent feature. No significant or clinical important differences were found for pulmonary function test data. There were no pulmonary or extra pulmonary side effects from treatment with amiloride. Further studies should be undertaken to assess the efficacy of longer lasting amiloride inhalation on the course of the disease in CF patients.

Mehrere Arbeiten konnten beweisen, daß durch Applikation von Amilorid, einem Natrium KanalBlocker, auf die luminale Seite des respiratorischen Epithels eine Reduzierung der erhöhten transepithelialen Potentialdifferenz erreicht werden konnte (3, 5, 6, 14). In Folgestudien konnte schließlich gezeigt werden, daß inhalatives Amilorid die Sputumrheologie (7), die mukoziliäre Clearance und die Hustenclearance (I, 8) sowie in der Langzeitanwendung auch die Lungenfunktion (7) bei erwachsenen CF Patienten verbessern kann. Ziel unserer Studie war die Erfassung der Wirksamkeit einer zweimonatigen Amiloridinhalation auf Sputummenge und Lungenfunktion bei Kindern und Jugendlichen mit CF.

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Pilotstudie zur Amiloridinhalation bei Kindern mit cystischer Fibrose

Klin. Pädiatr. 204 (1992)

-------------------------------------Patrentendaten Alter (Jahre)

Geschlecht

Gewicht (kg)

Sputumbakteriologie

8

m.

33

f)seud. aer. Staph aur.

2

6

m.

22

0.87

1,41

0,42

0,75

Pseud aer. Staph. aur.

3

12

m.

32

1,16

1,47

0,62

1,09

Staph. aur. E. coll

4

21

m.

45

1,24

2,00

0,31

0,77

f)seud. aer.

5

14

w.

42

1,38

2,33

0,48

0,95

f)seud. aer. Staph. aur.

6

13

w.

25

1,21

1,67

0,83

1,25

Pseud. aer. Staph. aur.

7

13

w.

19

0,90

0,22

0,35

f~lebslella

0,65

f)seud. aer. f~lebsielia

8

20

m

51

1,65

2,82

0,47

0,95

Pseud. aer.

9

19

m.

52

2,05

3,27

0,51

1,43

f)seud. aer. Staph. aur.

Methode und Patienten

Die Studie wurde an 9 CF Patienten durchgeführt (3 weiblich, 6 männlich). Das mittlere Alter lag bei 14 Jahren (6-21) (Tab. 1). Einschlußkriterien: Gesicherte Diagnose der CF durch klinische Symptome, Röntgenveränderungen und Schweißtest mit Natrium oder Chlorid > 60 m val/I. Alter ~ 6 Jahre. Ausschlußkriterien: Akute pulmonale Verschlechterung; instabile pulmonale Situation während der letzten Monate; unverläßliche Durchführung der Thoraxphysiotherapie (autogene Drainage (AD) oder PEP Maske); intra-individuelle Variabilität bei drei aufeinander folgenden Lungenfunktionstests (FEVI) > 5070; nicht gewährleistete Complianceüberwachung durch Eltern.

Studiendesign Die Studie wurde randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert und crossover durchgeführt. Jeder Therapieblock dauerte zwei Monate. Wegen der kurzen Halbwertszeit von Amilorid (4 Stunden) wurde keine wash out Phase für notwendig erachtet. Die Studie wurde von Jänner bis Mai durchgeführt. Unter den Patienten waren keine Baumpollenallergiker. Die Begleittherapie wurde unverändert belassen (Vitamine, Pankreasfermente, ßz Mimetika, inhalative Antibiotika, Dauerantibiotika sowie die Art der Thoraxphysiotherapie). Zwei Patienten inhalierten seit einem Jahr respektive zwei Jahren 2 x 200 mcg BDP, ein Patient setzte seine cardiale Therapie (Digitalis, ACE Hemmer, Carnitin, Antiarrhythmicum) unverändert fort. Randomisiert inhalierten die Patienten 2 x tgl. vor der AD oder PEP Therapie entweder 2 ml Amiloridhydrochlorid 10 - 3 M (0,3 mg/mI) in 0,9070 NaCI oder 2

ml 0,9070 NaCI plus 50 mg/mi Chinin als Bitterstoff. Wir schlossen uns der Konzentrationsempfehlung von App und Mitarbeitern an (1). Die Lösung wurde codiert in lichtgeschützten Fläschchen a 50 ml bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Bei einem Patient kam es während einer kalten Nacht zum Ausfall des Amilorids. Der Bitterstoffzusatz im Kochsalz mußte beigefügt werden, damit die Patienten in der doppelblinden Versuchsanordnung nicht Amilorid am Geschmack erkennen konnten. Als Verneblergerät diente der Pari-Inhalierboy. Alle Patienten verwendeten Mundstücke. Obwohl in Knowles Studie Amilorid 4 mal täglich inhaliert wurde, entschlossen wir uns zu einer 2 mal täglichen Verabreichung. Da auch die Thoraxphysiotherapie 2 mal pro Tag durchgeführt wurde, schien uns die Kopplung an diese Therapie sinnvoll. Zudem stellten wir bei früheren Studien fest, daß eine 4 malige Inhalation von den meisten CF Jugendlichen aufgrund zu großen Zeitaufwandes kaum durchgeführt wird. Am Beginn der Studie wurden bei allen Patienten Basislungenfunktionswerte erhoben (FEV1, FVC, FEF zs , FEFso , PEF), eine bakteriologische Sputumanalyse vorgenommen und Blutbild, Elektrolyte und Harn bei 5 Patienten untersucht. Nach jedem zweimonatigen Therapieblock wurden die selben Parameter gemessen, sowie ein subjektiver Score (Appetit, Husten, Belastbarkeit, Kurzatmigkeit, Pfeifen, Gewichtsverlauf) erhoben. Die Patienten wurden angehalten, täglich ihre expektorierte Sputummenge in 20 ml Plastikfläschchen zu messen und zu dokumentieren. Außer der Menge sollte auch Farbe, Beschaffenheit und Konsistenz vermerkt werden.

Statistik Der Mittelwertsvergleich der Lungenfunktionsparameter erfolgte mittels Student t-Test für abhän-

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Tab. 1

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J. Ried/er, I. Huttegger

gige Stichproben. Als Signifikanzniveau wurde p

[Pilot study of amiloride inhalation in children with cystic fibrosis].

Bronchial clearance is impaired in cystic fibrosis (CF). Respiratory secretions contain less sodium and chlorid, resulting in reduced airway water con...
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