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Physiologische Grundlagen der Mikrozirkulation: vaskuläre Adaptation

Autor

A. R. Pries

Institut

Physiologie, Charité, Berlin

Schlüsselwörter " Retina l " Mikrozirkulation l " Sauerstoffversorgung l

Zusammenfassung

Abstract

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Die Mikrozirkulation ist die funktional entscheidende Endstrecke des Kreislaufs. In den Gefäßen mit Durchmessern unter ca. 300 µm finden die Durchblutungsregulation, der Stoffaustausch und wesentliche Vorgänge der Immunabwehr statt. Hierbei spielt eine Vielzahl einzelner Komponenten eine große Rolle, wie z. B. Mikrorheologie, endotheliale Oberflächenschicht, Gefäßpermeabilität, Endothelfunktion, Regulation des Gefäßmuskeltonus, Leukozyten-Endothel-Interaktion, vaskuläre Adaptation und Angiogenese. Der vorliegende Artikel ist primär auf die Rolle vaskulärer Anpassungsphänomene fokussiert. Viel stärker als größere Gefäße zeigt die Mikrozirkulation konstant Anpassungen an lokale hämodynamische und metabolische Signale. In Reaktion auf Änderungen des Bedarfs der Parenchymzellen erfolgen Änderungen des Gefäßdurchmessers existierender Gefäße (Tonusänderungen oder strukturelles „remodeling“), aber auch Neubildung oder Rückbildung von Mikrogefäßen (Angiogenese oder „pruning“). Diese Vorgänge werden unter dem Begriff „Angioadaptation“ zusammengefasst, die klinisch große Bedeutung z. B. für pathophysiologische Implikationen der Hypertonie und der altersbedingten Makuladegeneration besitzen.

The microcirculation is the functional “business end” of the cardiovascular system. In vessels with diameters below about 300 µm processes including the regulation of perfusion, exchange processes and relevant components of the immune system are localised. A large number of individual mechanisms are involved, including micro-rheology, the endothelial surface layer, vascular permeability, endothelial function, regulation of smooth muscle tone, leukocyte endothelial interaction, vascular adaptation and angiogenesis. The present article focusses mainly on the role of vascular adaptation. Much more than in large vessels, the microcirculation is characterised by constant adaptation to haemodynamic and metabolic signals. In reaction to changes in parenchymal demand, changes of the diameter of existing vessels (by changes in tone or by structural remodelling) as well as generation of new vessels (angiogenesis) or the pruning of vessels are elicited. These mechanisms are part of the so-called “angioadaptation” which is of great clinical relevance for the pathophysiological consequences of hypertension and age-related macular degeneration.

Mikrozirkulation und Mikrorheologie

standteile entstehen besondere Strömungsphänomene, die bei Gefäßdurchmessern unter 300 µm zunehmende Bedeutung erlangen [2]. Die wichtigsten Phänomene sind der FahraeusLindquist-Effekt und der Fahraeus-Effekt, die endotheliale Oberflächenschicht („ESL“) und die Phasenseparation. Der Fahraeus-Lindquist-Effekt beschreibt die Reduktion der apparenten Viskosität bei der Strömung von Blut durch englumige Gefäße " Abb. 1, links) [3]. Während in Röhren mit (l

Key words " retina l " microcirculation l " oxygen delivery l

eingereicht 22. 10. 2014 akzeptiert 27. 10. 2014 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1383394 Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 127–132 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Prof. Axel R. Pries, MD Physiologie Charité Charité-Platz 1 10117 Berlin Tel.: + 49/(0)30/4 50 52 85 01 Fax: + 49/(0)30/4 50 52 89 20 [email protected]

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Zur Mikrozirkulation werden im Allgemeinen Gefäße mit Durchmessern unter ca. 300 µm gerechnet [1, 2]. Dies schließt die sog. „small arteries“, Arteriolen, Kapillaren, Venolen und kleine Venen ein. Eine Begründung für die – natürlich willkürliche – Wahl der Grenze kann in der Mikrorheologie des Blutes gefunden werden. Durch die partikuläre Struktur des Blutes mit einem Volumenanteil (Hämatokrit) von ca. 45 % geformter Be-

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Physiological Basis of the Microcirculation: Vascular Adaptation

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Abb. 1 Mikrorheologische Phänomene.

Durchmessern über 300 µm die Blutviskosität bei einem Hämatokrit von 0,45 etwa das 3,2-Fache der Plasmaviskosität beträgt, sinkt dieses Verhältnis im typischen Durchmesserbereich der Kapillaren (5–8 µm) auf das 1,3-Fache. Das heißt, der Transport von Blut erfordert nur 30% mehr Energie als der Transport von reinem Plasma. Diese Daten sind in Glasröhren gewonnen worden und lassen sich auf Blutgefäße übertragen, wenn die sog. endotheliale Oberflächenschicht („ESL“) berücksichtigt wird " Abb. 1, Mitte) [4, 5]. Auf der luminalen Oberfläche des Endo(l thels befindet sich eine schwer zu visualisierende, gelartige Schicht mit einer Dicke von ca. 0,5–1,5 µm [6]. Hierdurch ist der mikroskopisch ermittelte, anatomische Durchmesser größer als der für die Strömung relevante freie Durchmesser von Mikrogefäßen und dieser Unterschied ist quantitativ besonders im Kapillarbett relevant. Diese endotheliale Oberflächenschicht hat vielfältige Funktionen außerhalb der Mikrohämodynamik so z. B. im Bereich von Gefäßpermeabilität, Koagulation und Entzündung [5]. Der Fahraeus-Effekt beschreibt die dynamische Reduktion der Volumenkonzentration roter Blutkörperchen in Mikrogefäßen (HT, „tube hematocrit“) im Vergleich zum Hämatokrit des durchfließenden Blutes (HD, „discharge hematocrit“) [7–9]. Dieser Effekt beruht auf der Etablierung eines radialen Hämatokritprofils in Mikrogefäßen mit Konzentration der Erythozyten in den schneller fließenden axialen Strömungsbereichen. Die Senkung des HT, auch „Mikrohämatokrit“ genannt, im Vergleich zum HD ist am stärksten ausgeprägt in Gefäßen mit Durchmessern zwischen 8 und 14 µm, und bewirkt hier bei einem HD von 0,4–0,45 eine Absenkung um ca. 30 %. Eine weitere Besonderheit der mikrovaskulären Rheologie ist die " Abb. 1, rechts). An Verzweigungsstellen in Phasenseparation (l der Mikrozirkulation werden die Volumenströme von Plasma und Erythrozyten im Allgemeinen nicht gleichmäßig auf die Tochtergefäße verteilt. Meist bekommt das größere Gefäß mit der höheren Blutströmung einen überproportionalen Anteil von Erythrozyten und weist somit einen höheren Hämatokrit auf. Entsprechend haben kleinere Seitenäste oft einen deutlich erniedrigten Hämatokrit und es gibt auch nicht selten kapillare Gefäße, die zwar Plasmaströmung, aber keine oder nur sehr geringe Erythrozytenströmung zeigen.

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Abb. 2 Konzepte für Mikrogefäße und Netzwerke.

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Abb. 4 Oben: Computergestützte Rekonstruktionen mikrovaskulärer Netzwerke (Fläche ca. 3 × 5 mm) im Mesenterium der Ratte. Die Farben geben den Sauerstoffpartialdruck (links) und die Wandschubspannung (rechts) an. Unten: Mittelwerte (AVG) und Variationskoeffizienten (C. V.: Standardabweichung/Mittelwert) für morphologische und funktionelle Parameter. Die Daten repräsentieren 3129 Gefäßsegmente in 7 mesenterialen Netzwerken [15].

Mikrogefäße und Mikrogefäßnetzwerke !

Zur Beschreibung von Mikrogefäßen und Mikrogefäßnetzwerken werden oft vereinfachte Konzepte benutzt, die zwar einige grundlegende Eigenschaften dieser Strukturen wiedergeben können, aber eine wesentliche Komponente, die Heterogenität der Mikrozirkulation, ausblenden. Das bekannteste Modell oder Konzept ist der Krogh-Zylinder, in dem eine Kapillare ein zylin-

" Abb. 2, oben). Um die notwendrisches Gewebsareal versorgt (l digen Parameter zu bestimmen, werden meist Messwerte von vielen Kapillaren gemittelt und die „typische“ Kapillare hat eine typische Länge, einen typischen Durchmesser etc. Ein Mikrogefäßnetzwerk wird dann als parallele Verschaltung von einer gegebenen Zahl solcher identischer Kapillaren interpretiert, die durch entsprechende symmetrische zu- und abführende Gefäße " Abb. 2, Mitte). Derartige Netzwerke sind versorgt werden (l

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Abb. 3 Mikrogefäßnetzwerk im Skelettmuskel (M. cremaster der Maus).

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Abb. 6 Metabolische Signale der Angioadaptation.

muskel, aufgenommen mit niedriger Vergrößerung und Fluoreszenz (oben) sowie mit höherer Vergrößerung im blauen Licht zur Kontrastierung der Erythrozyten. Es sind durchaus typische Muster erkennbar (z. B. Durchmesserabstufungen und mittlere Gefäßabstände), jedoch sind diese überlagert von zufälligen Verteilungen.

Heterogenität !

Abb. 5 Angioadaptive Prozesse.

symmetrisch und in der Theorie maximal effektiv, da sie keine Heterogenität aufweisen. Reale Netzwerke entsprechen diesen Konzepten jedoch im Allgemeinen nicht und weisen erhebliche Irregularität auf. Hierfür gibt es 2 Hauptgründe [10]: 1. Reale Mikrogefäßnetzwerke müssen das gesamte Gewebe versorgen, also auch die Regionen, in " Abb. 2, undenen sich zu- und abführende Gefäße befinden (l ten). Dies bedingt unterschiedliche Wege zu proximalen und distalen Kapillaren und erzeugt Asymmetrie. 2. Mikrovaskuläre Gefäßnetzwerke entstehen durch Prozesse der Angiogenese (s. u.) und besonders die Angiogenese durch Sprossung, wie in der Retina hochgradig stochastisch [11, 12], was notwendigerweise zu heterogenen Netzwerken führt. Dies ist bei mikroskopischen Un" Abb. 3 tersuchungen der Mikrozirkulation deutlich erkennbar. l zeigt 2 Ausschnitte eines Mikrogefäßnetzwerks aus dem Skelett-

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Die Heterogenität der Mikrozirkulation wird noch deutlicher bei einer quantitativen Analyse morphologischer und funktioneller Parameter. Für eine derartige Analyse sind neben experimentellen Untersuchungen auch Computersimulationen [13, 14] sehr relevant, da diese die Ermittlung von Parametern erlauben, die der direkten Messung in vielen Gefäßen nicht zugänglich sind. Dies trifft z. B. auf den intravasalen Druck oder den Sauerstoffpartialdruck zu. Daten für größere, komplett rekonstruierte Mikrogefäßnetzwerke zeigen sehr große Variabilität für alle relevanten morphologi" Abb. 4). Auch für die hoschen und funktionellen Parameter (l mogenste Gefäßkategorie, die Kapillaren, finden sich Variationskoeffizienten (Mittelwert/Standardabweichung) zwischen 0,28 und 1,76. Hierbei ist auffällig, dass morphologische Parameter und der vaskuläre Druck weniger Heterogenität aufweisen als die Blutströmungsparameter. Dies erklärt sich u. a. durch die starke Abhängigkeit des Strom-Zeit-Volumens (Q) vom Gefäßdurchmesser nach dem Poiseuille-Gesetz (Q ~ D4). Dieses Ausmaß an Heterogenität ist mit einer adäquaten Gewebsfunktion vereinbar. Für die Funktionsfähigkeit von Mikrogefäßnetzwerken ist jedoch die Kontrolle dieser Heterogenität und die Erhaltung einer dem Bedarf angemessenen Verteilung der lokalen Perfusion Voraussetzung.

Angioadaptation !

Mikrogefäße und Gefäßnetzwerke sind dynamische Strukturen, die sich in Durchmesser, Wanddicke und Gefäßzahl an lokale Sti-

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muli der Hämodynamik (endotheliale Wandschubspannung und transmuraler Druck) und der Metabolik (z. B. Sauerstoffpar" Abb. 5) betreffen tialdruck) anpassen [16]. Diese Anpassungen (l sowohl die Struktur bestehender Gefäße als auch die Anzahl von Gefäßen [17]. Die schnellsten Anpassungen werden durch Änderungen des Gefäßmuskeltonus vermittelt (oben). So können relevante Durchmesseränderungen im Verlauf weniger Sekunden erreicht werden. Länger anhaltende Änderungen des Gefäßmuskeltonus führen zu Anpassungen der Struktur der Gefäßwand („remodeling“‘) [18]. Es können unterschiedliche Kombinationen von Änderungen der Wandmasse und des Durchmessers beschrieben werden. Zu- oder Abnahme des Durchmessers werden als „outward“ bzw. „inward remodeling“ bezeichnet [19]. Wenn bei adaptiven Vorgängen die Wandmasse zunimmt spricht man von „hypertrophic remodeling“, bei Abnahme von „hypotrophic remodeling“, während Situationen mit gleichbleibender Wandmasse als „eutrophic“ charakterisiert werden. Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass bei essenzieller Hypertonie im Allgemeinen eine Verringerung des Gefäßdurchmessers kleiner Arterien bei gleichbleibender Wandmasse, also ein „inward eutrophic remodeling“ auftritt [20, 21]. Neben Änderungen von Tonus und strukturellem Gefäßdurchmesser kann eine Zunahme der Gefäßzahl durch kapilläre Sprossung oder durch Teilung existierender Gefäße erfolgen [22–24]. Für die Hypertonie bedeutsam ist eine Verringerung der Gefäßdichte durch die Rückbildung existierender Gefäße, das sog. „pruning“ [25, 26]. Die wichtigsten Signale für vaskuläre Adaptation werden durch die lokale hämodynamische und metabolische Situation in einzelnen Mikrogefäßen generiert [27]. Hierbei erzeugt der transmurale Druck akut eine Vasokonstriktion, die langfristig in „inward remodeling“ übergeht. Diese Reaktion ist für mikrovaskulä-

re Veränderungen bei Hypertonie entscheidend [20, 21]. Zusätzlich löst ein anhaltend erhöhter transmuraler Druck offensichtlich einen Verlust von Mikrogefäßen durch „pruning“ oder „rarefaction“ aus [28, 29]. Als kompensierender Mechanismus erzeugt die Blutströmung an der Endotheloberfläche eine Schubspannung, die im Endothel die Produktion vasodilatatorischer Autakoide (NO – Stickstoffmonoxid, Prostazyklin, EDHF – endothelabhängiger hyperpolarisierender Faktor) stimulieren [30]. Die metabolischen Anpassungen von Tonus und strukturellem Gefäßdurchmesser scheinen vor allem von der Gefäßwand oder " Abb. 6) direkt benachbarten Strukturen ausgelöst zu werden (l [31]. Neben Änderungen der Struktur existierender Gefäße reagieren mikrovaskuläre Gefäßnetzwerke auf Änderungen der hämodynamischen und metabolischen Situation auch mit Änderung der Gefäßzahl. Das metabolische Signal für eine Neubildung (Angiogenese) von Gefäßen wird durch persistierende Hypoxie " Abb. 6). Hierbei spielen Substanzen, wie im Gewebe ausgelöst (l der VEGF, eine zentrale Rolle. Neuere Untersuchungen [32] haben gezeigt, dass zusätzlich zu diesen klassischen Adaptationssignalen die Weiterleitung von Informationen entlang von Mikrogefäßen durch Konvektion mit dem Blut in der Strömungsrichtung und in der Gefäßwand durch Konduktion elektrischer Signale [33, 34] notwendig sind, um die Entstehung von funktionellen „shunts“ und von Malperfusion zu verhindern [32]. Da Mikrogefäßnetzwerke in einem kontinuierlichen dynamischen Prozess adaptieren, sind die involvierten Reaktionsmuster und ihre Regulation von entscheidender Bedeutung für die kontinuierliche Erhaltung der vaskulären Integrität. Hierbei spielt die Balance zwischen Signalen und Mediatoren, die zum Aufbau von neuen Gefäßen durch Angiogenese führen und de-

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Abb. 7 Balance von pro- und antiangiogenetischen Faktoren in der Kontrolle mikrovaskulärer Netzwerke.

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nen, die einen Gefäßabbau („pruning“), aber auch eine Gefäßsta" Abb. 7) [35–37]. bilisierung vermitteln, von großer Bedeutung (l Bei bestehendem Gleichgewicht zwischen diesen konkurrierenden Mechanismen wird eine optimierte Gefäßstruktur erreicht " Abb. 2) Bedingungen – eine [23], die die oben diskutierten (s. l adäquate Gefäßdichte mit geringen Diffusionsdistanzen und relativ geringem Strömungswiderstand – erfüllt. Ein Übergewicht angiogenetischer Faktoren (z. B. VEGF), aber auch eine Verringerung der optimierenden Prozesse „pruning“ und „remodeling“ führt zu irregulären Gefäßnetzwerken mit einer hohen Gefäßdichte [32].

Ausblick !

Die Mikrozirkulation ist zentral an vielen physiologischen und pathophysiologischen Vorgängen im Parenchym beteiligt. Kenntnisse über diese Vorgänge sind durch Optimierungen mikroskopischer und molekularer Techniken erheblich verbessert worden. Jedoch stellen die komplexen Wechselwirkungen und die Heterogenität in der Mikrozirkulation noch immer eine große Herausforderung für die Grundlagen- und klinische Forschung dar.

Interessenkonflikt !

Nein.

Literatur 1 Levy BI, Ambrosio G, Pries AR et al. Microcirculation in hypertension: a new target for treatment? Circulation 2001; 104: 735–740 2 Pries AR, Secomb TW. Blood Flow in microvascular Networks. In: Tuma RF, Durán WN, Ley K, eds. Handbook of Physiology: Microcirculation, 2nd ed. San Diego: Academic Press, Elsevier, 2008: 3–36 3 Pries AR, Neuhaus D, Gaehtgens P. Blood viscosity in tube flow: dependence on diameter and hematocrit. Am J Physiol 1992; 263: H1770– H1778 4 Pries AR, Secomb TW, Gessner T et al. Resistance to blood flow in microvessels in vivo. Circ Res 1994; 75: 904–915 5 Pries AR, Secomb TW, Gaehtgens P. The endothelial surface layer. Pflugers Arch 2000; 440: 653–666 6 Pries AR, Secomb TW. Microvascular blood viscosity in vivo and the endothelial surface layer. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: H2657–H2664 7 Goldsmith HL, Cokelet GR, Gaehtgens P. Robin Fahraeus: evolution of his concepts in cardiovascular physiology. Am J Physiol 1989; 257: H1005–H1015 8 Pries AR, Ley K, Gaehtgens P. Generalization of the Fahraeus principle for microvessel networks. Am J Physiol 1986; 251: H1324–H1332 9 Barbee JH, Cokelet GR. The Fahraeus effect. Microvasc Res 1971; 3: 6–16 10 Pries AR, Secomb TW. Origins of heterogeneity in tissue perfusion and metabolism. Cardiovasc Res 2009; 81: 328–335 11 Gariano RF, Gardner TW. Retinal angiogenesis in development and disease. Nature 2005; 438: 960–966

Pries AR. Physiologische Grundlagen der …

12 Rezzola S, Belleri M, Gariano G et al. In vitro and ex vivo retina angiogenesis assays. Angiogenesis 2014; 17: 429–442 13 Secomb TW, Beard DA, Frisbee JC et al. The role of theoretical modeling in microcirculation research. Microcirculation 2008; 15: 693–698 14 Secomb TW. Mechanics and computational simulation of blood flow in microvessels. Med Eng Phys 2011; 33: 800–804 15 Pries AR, Secomb TW, Gaehtgens P. Structure and hemodynamics of microvascular networks: heterogeneity and correlations. Am J Physiol 1995; 269: H1713–H1722 16 Pries AR, Reglin B, Secomb TW. Remodeling of blood vessels: responses of diameter and wall thickness to hemodynamic and metabolic stimuli. Hypertension 2005; 46: 726–731 17 Zakrzewicz A, Secomb TW, Pries AR. Angioadaptation: keeping the vascular system in shape. News Physiol Sci 2002; 17: 197–201 18 van den Akker J, Schoorl MJ, Bakker EN et al. Small artery remodeling: current concepts and questions. J Vasc Res 2010; 47: 183–202 19 Mulvany MJ. Vascular remodelling of resistance vessels: can we define this? Cardiovasc Res 1999; 41: 9–13 20 Mulvany MJ. Small artery remodelling in hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2012; 110: 49–55 21 Rizzoni D, Porteri E, Boari GE et al. Prognostic significance of small-artery structure in hypertension. Circulation 2003; 108: 2230–2235 22 Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997; 386: 671–674 23 Secomb TW, Alberding JP, Hsu R et al. Angiogenesis: an adaptive dynamic biological patterning problem. PLoS Comput Biol 2013; 9: e1002983 24 Styp-Rekowska B, Hlushchuk R, Pries AR et al. Intussusceptive angiogenesis: pillars against the blood flow. Acta Physiol (Oxf) 2011; 202: 213– 223 25 Cheng C, Diamond JJ, Falkner B. Functional capillary rarefaction in mild blood pressure elevation. Clin Transl Sci 2008; 1: 75–79 26 Antonios TF. Microvascular rarefaction in hypertension–reversal or over-correction by treatment? Am J Hypertens 2006; 19: 484–485 27 Pries AR, Reglin B, Secomb TW. Structural adaptation of microvascular networks: functional roles of adaptive responses. Am J Physiol 2001; 281: H1015–H1025 28 Freitas F, Estato V, Carvalho VF et al. Cardiac microvascular rarefaction in hyperthyroidism-induced left ventricle dysfunction. Microcirculation 2013; 20: 590–598 29 Goligorsky MS. Microvascular rarefaction: the decline and fall of blood vessels. Organogenesis 2010; 6: 1–10 30 Pries AR, Kuebler WM. Normal endothelium. Handb Exp Pharmacol 2006: 1–40 31 Reglin B, Secomb TW, Pries AR. Structural adaptation of microvessel diameters in response to metabolic stimuli: where are the oxygen sensors? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009; 297: H2206–H2219 32 Pries AR, Hopfner M, Le Noble F et al. The shunt problem: control of functional shunting in normal and tumour vasculature. Nat Rev Cancer 2010; 10: 587–593 33 de Wit C. Connexins pave the way for vascular communication. News Physiol Sci 2004; 19: 148–153 34 de Wit C, Griffith TM. Connexins and gap junctions in the EDHF phenomenon and conducted vasomotor responses. Pflugers Arch 2010; 459: 897–914 35 Tammela T, Zarkada G, Wallgard E et al. Blocking VEGFR‑3 suppresses angiogenic sprouting and vascular network formation. Nature 2008; 454: 656–660 36 Helotera H, Alitalo K. The VEGF family, the inside story. Cell 2007; 130: 591–592 37 Stalmans I, Ng YS, Rohan R et al. Arteriolar and venular patterning in retinas of mice selectively expressing VEGF isoforms. J Clin Invest 2002; 109: 327–336

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