Aktuelle Diagnostik & Therapie | Review article
Phäochromozytom: Diagnostik und Therapie Pheochromocytoma: update on diagnosis and therapy
Autoren
M. Gruber1 R. Därr1,2 G. Eisenhofer1,2
Institut
1 Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der
Technischen Universität Dresden
2 Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Neurochemie,
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden
Endokrinologie Aktuelle Diagnostik & Therapie | Review article
Schlüsselwörter Phäochromozytom Paragangliom neuroendokrine Tumoren
q q q
Keywords pheochromocytoma paraganglioma neuroendocrine tumors
q q q
eingereicht 15.11.2013 akzeptiert 14.02.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0033-1360082 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 486–489 · © Georg Thie0 me Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Dr. Matthias Gruber Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden Tel. 0351/458-13423 Fax 0351/458-7391 eMail Matthias.Gruber@ uniklinikum-dresden.de
Einleitung ▼ Phäochromozytome (P) sind seltene katecholaminproduzierende neuroendokrine Tumoren mit Ursprung in den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks mit einer Prävalenz von ca. 0,2– 0,3 % unter Patienten mit arterieller Hypertonie [1, 15]. Bei Patienten mit einem zufällig entdeckten Nebennierentumor liegt die Prävalenz bei rund 3 % [2]. 15 % der katecholaminsezernierenden Tumore liegen extraadrenal und werden als Paragangliome (PGL) bezeichnet. Diese entstehen sowohl im Grenzstrang des sympathischen Nervensystems als auch in den parasympathischen Ganglien im Kopf- und Halsbereich. Phäochromozytome und Paragangliome (P/PGL) können durch paroxysmale Katecholaminexzesse schwere hypertensive Entgleisungen verursachen. Dabei können akute kardiovaskuläre Komplikationen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder auch eine mit infarktähnlicher Symptomatik einhergehende Takotsubo-Kardiomyopathie auftreten. Die intraoperative Mortalität des während der Operation zufällig entdeckten Phäochromozytoms wurde in früheren Berichten mit bis zu 45 % angegeben [10].
Symptomatik und klinisches Erscheinungsbild ▼
Kopfschmerzen und Schwitzen in Kombination mit einer hypertensiven Entgleisung. Klassischerweise geht der akute Anfall bei den betroffenen Patienten mit einer auffälligen Gesichtsblässe und einer durch den adrenergen Schub ausgelösten förmlichen körperlichen Erstarrung einher. Diese Symptomatik wird in der Regel zu den unten aufgeführten diagnostischen Maßnahmen führen. Die wegweisende Symptomatik liegt jedoch nicht immer vor. Eine Übersicht über mögliche Symptome bzw. klinische Erscheinungen gibt q Tab. 1 . Problematisch ist, dass primär asymptomatische Verläufe relativ häufig sind. Insbesondere die mit hohem Malignitätsrisiko verbundene genetisch bedingte Form bei SDHB-Mutation stellt sich oft eher subklinisch dar [14]. Selbst paroxysmale hypertensive Entgleisungen sind nicht zwingend. Sowohl Verläufe mit permanenter arterieller Hypertonie als auch gänzlich ohne Bluthochdruck oder anderer klinische Symptomatik, sog. „silent“ P/PGL, sind bekannt. Andererseits muss auch bei jungen Patienten mit arterieller Hypertonie an ein P/PGL gedacht werden. Erst recht muss die Kombination eines nicht autoimmun bedingten Diabetes mellitus mit einer arteriellen Hypertonie beim jungen Erwachsenen den Verdacht auf eine vermehrte Katecholaminsekretion aufkommen lassen.
Als typische Symptomatik des Phäochromozytoms gilt die Trias paroxysmale Tachykardie, Tab. 1
Symptomatik und Klinik von Phäochromozytomen und Paragangliomen.
Klassische paroxysmaleTrias: Tachykardie, Kopfschmerzen und Schwitzen mit hypertensiver Entgleisung persistierende arterielle Hypertonie und orthostatische Hypotonie paroxysmale Blässe Tremor, Panikattacken und Angststörung Diabetes mellitus Gewichtsverlust, Obstipation und abdominelle Beschwerden Polyurie, Polydipsie
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3 Typische Klinik (paroxysmale Tachykardie, Kopfschmerzen, Schwitzen), insbesondere bei hypertensiven Entgleisungen und aufgehobenem Tag/Nacht-Rhythmus des Blutdrucks 3 Adrenales Inzidentalom oder zufällig entdeckte retroperitoneale Raumforderung unklarer Genese 3 Therapieresistente arterielle Hypertonie 3 Bekanntes hereditäres Syndrom wie MEN2, NF1 oder VHL sowie eine bekannte SDHx-Mutation 3 Bekanntes familiäres P/PGL ohne prädisponierende Mutation 3 Unerklärliche hypertensive Entgleisungen während Operation und Narkose
kurzgefasst Phäochromozytome und Paragangliome können auch ohne die typische Trias paroxysmale Tachykardie, Schwitzen und Kopfschmerzen auftreten und anstelle der paroxysmalen Blutdruckentgleisungen auch mit permanenter oder ohne arterielle Hypertonie einhergehen.
Diagnostik des Phäochromozytoms ▼ Biochemische Diagnostik Wie bei endokrinen Erkrankungen ein allgemeines Prinzip, steht der biochemische Nachweis eines Katecholaminexzesses an erster Stelle der Diagnose eines P/PGL. Zu frühe Bildgebung würde nur zu vermehrt falsch positiven Befunden führen. Mittlerweile ist in der biochemischen Diagnostik anstelle der Bestimmung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin die Bestimmung der O-methylierten Metabolite Metanephrin und Normetanephrin (zusammen als Metanephrine bezeichnet) im Plasma gut etabliert. Die besten Ergebnisse werden mit der Bestimmung der freien Metanephrin- und Normetanephrinwerte mittels chromatografischer Methoden erreicht. Alternativ zur Bestimmung im Plasma kann auch die Bestimmung der fraktionierten Metanephrin- und Normetanephrinwerte im 24 h Sammelurin erfolgen, allerdings mit geringerer diagnostischer Sicherheit. Seit einiger Zeit wird darüber hinaus die Bestimmung des O-methylierten Metabolits von Dopamin, das Methoxytyramin, in der Diagnostik von P/PGL eingesetzt. Mit der Bestimmung von Methoxytyramin ist die diagnostische Treffsicherheit insbesondere bei Patienten mit Paragangliomen und SDHB- sowie SDHD-Mutation mit Normalbefunden für Metanephrin und Normetanephrin verbessert worden [7, 8]. Zur Vermeidung falsch positiver Ergebnisse sollte die Blutentnahme unter Nüchternbedingungen nach 30 minütigem Liegen erfolgen, am besten über eine zuvor gelegte Venenverweilkanüle [5]. Die derzeit modernste Methode der Bestimmung von Metanephrin, Normetanephrin und Methoxytyramin ist die HPLCFlüssigkeitschromatografie gekoppelt mit massenspekrometrischer Messung (LC-MS/MS) [16]. Bei isoliert leicht erhöhten Normetanephrinwerten im Plasma kann der Clonidin-Suppressionstest die autonome Katecholaminsekretion ausschließen oder beweisen helfen [4]. Dabei erfolgt zunächst die Blutentnahme zur Bestimmung der Basalwerte unter Standardbedingungen und nach Applikation von 0,3 mg Clonidin oral die erneute Abnahme nach 3 h. Ein Abfall des Normetanephrins im Plasma in den Normbereich oder um mehr als 40 % schließt das Vorliegen eines P/PGL aus.
Wichtig! Die Genauigkeit der biochemischen Diagnostik hängt entscheidend von der Einhaltung standardisierter Abnahmebedingungen bei der Bestimmung der Metanephrine und des Methoxytyramins ab.
Genetische Aspekte Früher wurde angenommen, dass 10 % der P/PGL genetisch bedingt sind. Inzwischen hat sich jedoch gezeigt, dass der Anteil von P/PGL mit einer genetischen Grundlage mit 30–40 % deutlich größer ist [19]. Bis vor kurzem waren 10 Kandidatengene bekannt [13]. Kürzlich wurde „hypoxia-inducible factor 2α“ (HIF2A) als 11. Gen beschrieben [20]. Genetisch bedingte P/PGL können im Rahmen von hereditären Syndromen wie der Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN2), der Neurofibromatosis Typ 1 (NF1) und der von Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL) oder durch Mutationen des Succinat-Dehydrogenase-Komplexes (SDHx-Mutationen), sowie des Tumor-Supressor-Gens transmembrane protein 127 (TMEM-127), des MYC-assoziierten Faktors X (MAX-Gen) oder des HIF2A (s. o.) bedingt sein. Weitere Charakterisierung der genetischen Formen: q Tab. 2. Für eine genetische Testung aller Patienten gibt es derzeit keine Evidenz, sie sollte aber bei jungen Patienten, insbesondere mit extraadrenalen Tumoren, und bei maligner Erkrankung durchgeführt werden. Anhand des biochemischen Profils der Metanephrin-, Normetanephrinwerte und des Methoxytyramins kann bei klinischen Hinweisen für eine Syndromerkrankung, sowie in Abhängigkeit vom Manifestationsalter und der Tumorgröße und -lokalisation eine gezielte und damit kosteneffektive genetische Diagnostik durchgeführt werden [9].
Morphologische Diagnostik Nach bestätigter biochemischer Diagnose erfolgt die morphologische Diagnostik mit CT oder MRT des Abdomens, bei entsprechendem Verdacht ggf. auch mit Beckenregion oder auch Thorax-, Kopf- und Halsregion.
Nuklearmedizinische Diagnostik Als nuklearmedizinische lokalisationsdiagnostische Standardmethode kommt die J-123-MIBG(Metaiodobenzylguanidin)-Szintigrafie zum Einsatz. Diese Methode bietet zudem die Möglichkeit, multiple Lokalisationen zu erkennen oder auch die Möglichkeit der nuklearmedizinischen Therapie bei primärer Inoperabilität. In den letzten Jahren hat jedoch aufgrund der zunehmend besseren Verfügbarkeit die Positronenemissionstomografie (PET) mit verschiedenen Radiotracern in Kombination mit einer CT oder MRT (PET-CT bzw. PET-MRT) an Bedeutung gewonnen und scheint der MIBG-Szintigrafie besonders bei familiären Syndromen mit extraadrenalen und metastasierten Tumoren überlegen zu sein [17].
kurzgefasst Diagnosestandard ist die Bestimmung von Metanephrin, Normetanephrin und Methoxytyramin im Plasma mit chromatografischen Methoden. Alternativ können die fraktionierten Metanephrine (Metanephrin, Normetanephrin) im 24-h-Sammelurin bestimmt werden mit jedoch etwas schlechterer diagnostischer Sicherheit. Anhand des biochemischen Musters der Metanephrine, Lokalisation der Tumore und Alter bei Diagnosestellung kann eine zielgerichtete genetische Diagnostik erfolgen.
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 486–489 · M. Gruber et al., Phäochromozytom: Diagnostik und …
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Wann sollte eine Diagnostik erfolgen? ▼
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Abb. 1 Phäochromozytom der rechten Nebenniere im Computertomogramm (Pfeil).
Therapie des lokalisierten Phäochromozytoms/ Paraganglioms ▼ Therapie der Wahl ist die Operation, nach Möglichkeit minimal invasiv mit laporoskopischer/ retroperitoneoskopischer Technik [3]. Zur Vermeidung narkose- oder operationsbedingter massiver Ausschüttung von Katecholaminen mit dem Risiko einer hypertensiven Krise gilt eine medikamentöse Vorbehandlung – meist mit einem Alpha-Rezeptorblocker – als anerkanntes Vorgehen. Annehmbar hat diese Maßnahme zur deutlichen Reduktion der intra- und postoperativen Mortalität beigetragen [12]. Allerdings ist der Nutzen der prophylaktischen Alpha-Rezeptorblockade nur durch retrospektive Daten belegt und wird daher auch kritisch gesehen [11], oder es wird ein nach Risiko stratifiziertes Vorgehen vorgeschlagen [18]. Ob das Risiko eines intraoperativen Katecholaminexzesses das mit der Alpha-Rezeptorblockade verbundene Risiko postoperativer Hypotonie überwiegt, ist derzeit unklar. Momentan spricht aber bis zum Vorliegen besserer Daten weiterhin alles für den Einsatz der präoperativen medikamentösen Therapie.
enten mit lokalisiertem P/PGL mit dem nicht selektiven AlphaRezeptorblocker Phenoxybenzamin beginnend etwa 14 d vor der Operation mit 2 × täglich 10 mg mit langsamer Steigerung der Dosis um 10 mg alle 2–3 d bis zum Erreichen der Zieldosis von ca. 1 mg/kg KG. Die Dosis wird individuell angepasst. Zeichen für eine ausreichende Dosierung sind eine verstopfte Nase und eine leichte Neigung zur orthostatischen Hypotonie. Bei Entwicklung einer Tachykardie (Pulsfrequenz > 100 /min) kann im Verlauf dann zusätzlich ein kardioselektiver Beta-Rezeptorblocker wie Metoprolol oder Bisoprolol eingesetzt werden. Unmittelbar zur Vorbereitung der Operation sollte eine Volumensubstitution mit isotoner Infusionslösung zur Minderung der postoperativen Hypotension bei relativem Volumenmangel aufgrund der vasokonstriktorischen Wirkung der Katecholamine durchgeführt werden. Nach der Operation ist für mindestens 24 h eine engmaschige Überwachung des Blutdruckes und des Blutzuckers notwendig. Alternativ kann zur Operationsvorbereitung auch der selektive, reversible Alpha-Rezeptorblocker Doxazosin eingesetzt werden (langsame Steigerung bis auf 32 mg/d). Das Risiko der postoperativen schweren Hypotension ist hier möglicherweise geringer bei ähnlicher Wirkung wie Phenoxybenzamin [6]. Etwa 2–6 Wochen postoperativ erfolgt eine biochemische Nachkontrolle. Im weiteren Verlauf werden bei sporadischen P/PGL jährliche Kontrollen über mindestens 10 Jahre empfohlen, im Falle extraadrenaler Lokalisation oder einer genetisch bedingten Form auch lebenslang [3]. Bei Patienten mit multilokalen, metastasierten oder malignen Phäochromozytomen sollte in einem erfahrenen Zentrum interdisziplinär ein entsprechendes Therapiekonzept erarbeitet werden. Neben der Operation kommen hier auch nuklearmedizinische Therapien und ggf. auch eine Chemotherapie in Frage.
Zum Vorgehen existieren keine Leitlinien und meist wird der nicht selektive Alpha-Rezeptorblocker Phenoxybenzamin eingesetzt. Am Zentrum bei uns erfolgt die Vorbereitung eines PatiTab. 2
kurzgefasst Die Operation gilt bei Phäochromozytomen/Paragangliomen als Therapie der ersten Wahl. Eine vorausgehende ca. zweiwöchige Vorbehandlung mit einem Alpha-Rezeptorblocker (z.B. Phenoxybenzamin) in einschleichender Dosierung ist erforderlich.
Suszeptibilitätsgene für Phäochromozytome/Paragangliome und phänotypische Aspekte (nach [3, 13]) .
Gen
Chromosom
Katecholaminmetabolit
Erkrankung
RET
10q11.2
NMN, MN
P, oft bilateral; MEN 2a, 2b
VHL
3p25.3
NMN
P, oft bilateral oder multipel, selten sympath. oder Kopf- Hals- PGL, VHL-Erkrankung
NF1
17q11.2
NMN, MN
P, selten sympath. PGL; NF1
SDHB
1p36.13
MTY, NMN
häufig maligne, PGL und P
SDHD
11q23.1
MTY, NMN
oft multiple Kopf- und Hals- PGL, manchmal sympth. PGL, selten P
SDHC
1q23.3
MTY, NMN
Kopf- und Hals- PGL, selten P
SDHA
5p15.33
?
abdominale PGL, selten P
SDHAF2
11q12.2
?
Kopf- und Hals- PGL
TMEM127
2q11.2
MN, ? NMN
P, bilateral
MAX
14q23.3
MN, ? NMN
P, oft bilateral, selten PGL
HIF2A
2p21
? NMN
P bilateral, PGL, Polycythaemia vera
HIF2A = Hypoxia inducible factor 2A Gen, MAX = MYC-associated factor X Gen , MN = Metanephrin, MTY = Methoxytyramin , NF1 = Neurofibromatose Typ 1 Tumorsuppressorgen, NMN = Normetanephrin, P = Phäochromozytom, PGL = Paragangliom, RET = Rearrenged during transfection Protoonkogen, SDHA = Succinate dehydrogenase subunit A Gen, SDHAF2 = Succinate dehydrogenase complex assembly factor 2 Gen, SDHB = Succinate dehydrogenase subunit B Gen, SDHC= Succinate dehydrogenase subunit C Gen, SDHD = Succinate dehydrogenase subunit D Gen, TMEM-127 = Transmembrane protein 127 Gen, VHL = von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorgen
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 486–489 · M. Gruber et al., Phäochromozytom: Diagnostik und …
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Konsequenz für Klinik und Praxis 3Phäochromozytome/Paragangliome sind seltene katecholaminsezernierende Tumoren der chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks; in 15 % sind sie extraadrenal lokalisiert. In ca. 30–40 % handelt es sich um eine genetisch determinierte Erkrankung. 3Die Diagnostik erfolgt bei typischer klinischer Symptomatik, adrenalem Inzidentalom, therapierefraktärer arterieller Hypertonie und bekannter familiärer Erkrankung. 3Zur biochemischen Diagnostik ist die Bestimmung von Metanephrin, Normetanephrin und Methoxytyramin im Plasma mit chromatografischen Methoden die derzeit beste Methode. 3Therapeutisch kommt an erster Stelle die Operation nach Vorbehandlung mit einem Alpha-Rezeptorblocker zum Einsatz.
Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 Anderson GH Jr, Blakeman N, Streeten DH. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients. J Hypertens 1994; 12: 609–615 2 Cawood TJ, Hunt PJ, O'Shea D et al. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol 2009; 161: 513–527 3 Därr R, Lenders JW, Hofbauer LC et al. Pheochromocytoma – update on disease management. Ther Adv Endocrinol Metab 2012; 3: 11–26 4 Därr R, Lenders JW, Stange K et al. Diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma: the clonidine suppression test in patients with borderline elevations of plasma free normetanephrine. Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 76–81 5 Därr R, Pamporaki C, Peitzsch M et al. Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma using plasma free normetanephrine, metanephrine and methoxytyramine: Importance of supine sampling under fasting conditions. Clin Endocrinol 2013; Sep 18. doi: 10.1111/cen.12327 [Epub ahead of print] 6 Eisenhofer G, Bornstein SR. Surgery: Risks of hemodynamic instability in pheochromocytoma. Nat Rev Endocrinol 2010; 6: 06 301–2
7 Eisenhofer G, Goldstein DS, Sullivan P et al. Biochemical and clinical manifestations of dopamine-producing paragangliomas: utility of plasma methoxytyramine. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 04 2068–2075 8 Eisenhofer G, Lenders JW, Siegert G et al. Plasma methoxytyramine: a novel biomarker of metastatic pheochromocytoma and paraganglioma in relation to established risk factors of tumour size, location and SDHB mutation status. Eur J Cancer 2012; 48: 1739–1749 9 Eisenhofer G, Lenders JW, Timmers H et al. Measurements of plasma methoxytyramine, normetanephrine, and metanephrine as discriminators of different hereditary forms of pheochromocytoma. Clin Chem 2011; 57: 411–420 10 Fishbein L, Orlowski R, Cohen D. Pheochromocytoma/Paraganglioma: Review of perioperative management of blood pressure and update on genetic mutations associated with pheochromocytoma. J Clin Hypertens (Greenwich) 2013; 15: 428–434 11 Groeben H. Präoperative a-Rezeptoren-Blockade beim Phäochromozytom? – Kontra. Chirurg 2012; 83: 551–554 12 Hariskov S, Schumann R. Intraoperative management of patients with incidental catecholamine producing tumors: A literature review and analysis. J Anaesthesiol Clin Pharmacol 2013; 29: 41–46 13 Karasek D, Shah U, Frysak Z et al. An update on the genetics of pheochromocytoma. J Hum Hypertens 2013; 27: 141–147 14 Mannelli M, Lenders JW, Pacak K et al. Subclinical phaeochromocytoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26: 507–15 15 Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G et al. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med 2001; 134: 315–29 16 Peitzsch M, Prejbisz A, Kroiss M et al. Analysis of plasma 3-methoxytyramine, normetanephrine and metanephrine by ultraperformance liquid chromatography-tandem mass spectrometry: utility for diagnosis of dopamine-producing metastatic phaeochromocytoma. Ann Clin Biochem 2013; 50 (Pt 2): 147–155 17 Rufini V, Treglia G, Castaldi P et al. Comparison of metaiodobenzylguanidine scintigraphy with positron emission tomography in the diagnostic work-up of pheochromocytoma and paraganglioma: a systematic review. Q J Nucl Med Mol Imaging 2013; 57: 122–133 18 Shen J, Yu R. Perioperative management of pheochromocytoma: the heart of the issue. Minerva Endocrinol 2013; 38: 77–93 19 Vicha A, Musil Z, Pacak K. Genetics of pheochromocytoma and paraganglioma syndromes: new advances and future treatment options. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013; 20: 186–191 20 Taieb D, Yang C, Delenne B et al. First report of bilateral pheochromocytoma in the clinical spectrum of HIF2A-related polycythemia-paraganglioma syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: E908– E913
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 486–489 · M. Gruber et al., Phäochromozytom: Diagnostik und …
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Phäochromozytom: Diagnostik und Therapie Pheochromocytoma: update on diagnosis and therapy
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1 Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der
Technischen Universität Dresden
2 Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Neurochemie,
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden
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Schlüsselwörter Phäochromozytom Paragangliom neuroendokrine Tumoren
q q q
Keywords pheochromocytoma paraganglioma neuroendocrine tumors
q q q
eingereicht 15.11.2013 akzeptiert 14.02.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0033-1360082 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 486–489 · © Georg Thie0 me Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Dr. Matthias Gruber Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden Tel. 0351/458-13423 Fax 0351/458-7391 eMail Matthias.Gruber@ uniklinikum-dresden.de
Einleitung ▼ Phäochromozytome (P) sind seltene katecholaminproduzierende neuroendokrine Tumoren mit Ursprung in den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks mit einer Prävalenz von ca. 0,2– 0,3 % unter Patienten mit arterieller Hypertonie [1, 15]. Bei Patienten mit einem zufällig entdeckten Nebennierentumor liegt die Prävalenz bei rund 3 % [2]. 15 % der katecholaminsezernierenden Tumore liegen extraadrenal und werden als Paragangliome (PGL) bezeichnet. Diese entstehen sowohl im Grenzstrang des sympathischen Nervensystems als auch in den parasympathischen Ganglien im Kopf- und Halsbereich. Phäochromozytome und Paragangliome (P/PGL) können durch paroxysmale Katecholaminexzesse schwere hypertensive Entgleisungen verursachen. Dabei können akute kardiovaskuläre Komplikationen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder auch eine mit infarktähnlicher Symptomatik einhergehende Takotsubo-Kardiomyopathie auftreten. Die intraoperative Mortalität des während der Operation zufällig entdeckten Phäochromozytoms wurde in früheren Berichten mit bis zu 45 % angegeben [10].
Symptomatik und klinisches Erscheinungsbild ▼
Kopfschmerzen und Schwitzen in Kombination mit einer hypertensiven Entgleisung. Klassischerweise geht der akute Anfall bei den betroffenen Patienten mit einer auffälligen Gesichtsblässe und einer durch den adrenergen Schub ausgelösten förmlichen körperlichen Erstarrung einher. Diese Symptomatik wird in der Regel zu den unten aufgeführten diagnostischen Maßnahmen führen. Die wegweisende Symptomatik liegt jedoch nicht immer vor. Eine Übersicht über mögliche Symptome bzw. klinische Erscheinungen gibt q Tab. 1 . Problematisch ist, dass primär asymptomatische Verläufe relativ häufig sind. Insbesondere die mit hohem Malignitätsrisiko verbundene genetisch bedingte Form bei SDHB-Mutation stellt sich oft eher subklinisch dar [14]. Selbst paroxysmale hypertensive Entgleisungen sind nicht zwingend. Sowohl Verläufe mit permanenter arterieller Hypertonie als auch gänzlich ohne Bluthochdruck oder anderer klinische Symptomatik, sog. „silent“ P/PGL, sind bekannt. Andererseits muss auch bei jungen Patienten mit arterieller Hypertonie an ein P/PGL gedacht werden. Erst recht muss die Kombination eines nicht autoimmun bedingten Diabetes mellitus mit einer arteriellen Hypertonie beim jungen Erwachsenen den Verdacht auf eine vermehrte Katecholaminsekretion aufkommen lassen.
Als typische Symptomatik des Phäochromozytoms gilt die Trias paroxysmale Tachykardie, Tab. 1
Symptomatik und Klinik von Phäochromozytomen und Paragangliomen.
Klassische paroxysmaleTrias: Tachykardie, Kopfschmerzen und Schwitzen mit hypertensiver Entgleisung persistierende arterielle Hypertonie und orthostatische Hypotonie paroxysmale Blässe Tremor, Panikattacken und Angststörung Diabetes mellitus Gewichtsverlust, Obstipation und abdominelle Beschwerden Polyurie, Polydipsie
Heruntergeladen von: WEST VIRGINIA UNIVERSITY. Urheberrechtlich geschützt.
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3 Typische Klinik (paroxysmale Tachykardie, Kopfschmerzen, Schwitzen), insbesondere bei hypertensiven Entgleisungen und aufgehobenem Tag/Nacht-Rhythmus des Blutdrucks 3 Adrenales Inzidentalom oder zufällig entdeckte retroperitoneale Raumforderung unklarer Genese 3 Therapieresistente arterielle Hypertonie 3 Bekanntes hereditäres Syndrom wie MEN2, NF1 oder VHL sowie eine bekannte SDHx-Mutation 3 Bekanntes familiäres P/PGL ohne prädisponierende Mutation 3 Unerklärliche hypertensive Entgleisungen während Operation und Narkose
kurzgefasst Phäochromozytome und Paragangliome können auch ohne die typische Trias paroxysmale Tachykardie, Schwitzen und Kopfschmerzen auftreten und anstelle der paroxysmalen Blutdruckentgleisungen auch mit permanenter oder ohne arterielle Hypertonie einhergehen.
Diagnostik des Phäochromozytoms ▼ Biochemische Diagnostik Wie bei endokrinen Erkrankungen ein allgemeines Prinzip, steht der biochemische Nachweis eines Katecholaminexzesses an erster Stelle der Diagnose eines P/PGL. Zu frühe Bildgebung würde nur zu vermehrt falsch positiven Befunden führen. Mittlerweile ist in der biochemischen Diagnostik anstelle der Bestimmung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin die Bestimmung der O-methylierten Metabolite Metanephrin und Normetanephrin (zusammen als Metanephrine bezeichnet) im Plasma gut etabliert. Die besten Ergebnisse werden mit der Bestimmung der freien Metanephrin- und Normetanephrinwerte mittels chromatografischer Methoden erreicht. Alternativ zur Bestimmung im Plasma kann auch die Bestimmung der fraktionierten Metanephrin- und Normetanephrinwerte im 24 h Sammelurin erfolgen, allerdings mit geringerer diagnostischer Sicherheit. Seit einiger Zeit wird darüber hinaus die Bestimmung des O-methylierten Metabolits von Dopamin, das Methoxytyramin, in der Diagnostik von P/PGL eingesetzt. Mit der Bestimmung von Methoxytyramin ist die diagnostische Treffsicherheit insbesondere bei Patienten mit Paragangliomen und SDHB- sowie SDHD-Mutation mit Normalbefunden für Metanephrin und Normetanephrin verbessert worden [7, 8]. Zur Vermeidung falsch positiver Ergebnisse sollte die Blutentnahme unter Nüchternbedingungen nach 30 minütigem Liegen erfolgen, am besten über eine zuvor gelegte Venenverweilkanüle [5]. Die derzeit modernste Methode der Bestimmung von Metanephrin, Normetanephrin und Methoxytyramin ist die HPLCFlüssigkeitschromatografie gekoppelt mit massenspekrometrischer Messung (LC-MS/MS) [16]. Bei isoliert leicht erhöhten Normetanephrinwerten im Plasma kann der Clonidin-Suppressionstest die autonome Katecholaminsekretion ausschließen oder beweisen helfen [4]. Dabei erfolgt zunächst die Blutentnahme zur Bestimmung der Basalwerte unter Standardbedingungen und nach Applikation von 0,3 mg Clonidin oral die erneute Abnahme nach 3 h. Ein Abfall des Normetanephrins im Plasma in den Normbereich oder um mehr als 40 % schließt das Vorliegen eines P/PGL aus.
Wichtig! Die Genauigkeit der biochemischen Diagnostik hängt entscheidend von der Einhaltung standardisierter Abnahmebedingungen bei der Bestimmung der Metanephrine und des Methoxytyramins ab.
Genetische Aspekte Früher wurde angenommen, dass 10 % der P/PGL genetisch bedingt sind. Inzwischen hat sich jedoch gezeigt, dass der Anteil von P/PGL mit einer genetischen Grundlage mit 30–40 % deutlich größer ist [19]. Bis vor kurzem waren 10 Kandidatengene bekannt [13]. Kürzlich wurde „hypoxia-inducible factor 2α“ (HIF2A) als 11. Gen beschrieben [20]. Genetisch bedingte P/PGL können im Rahmen von hereditären Syndromen wie der Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN2), der Neurofibromatosis Typ 1 (NF1) und der von Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL) oder durch Mutationen des Succinat-Dehydrogenase-Komplexes (SDHx-Mutationen), sowie des Tumor-Supressor-Gens transmembrane protein 127 (TMEM-127), des MYC-assoziierten Faktors X (MAX-Gen) oder des HIF2A (s. o.) bedingt sein. Weitere Charakterisierung der genetischen Formen: q Tab. 2. Für eine genetische Testung aller Patienten gibt es derzeit keine Evidenz, sie sollte aber bei jungen Patienten, insbesondere mit extraadrenalen Tumoren, und bei maligner Erkrankung durchgeführt werden. Anhand des biochemischen Profils der Metanephrin-, Normetanephrinwerte und des Methoxytyramins kann bei klinischen Hinweisen für eine Syndromerkrankung, sowie in Abhängigkeit vom Manifestationsalter und der Tumorgröße und -lokalisation eine gezielte und damit kosteneffektive genetische Diagnostik durchgeführt werden [9].
Morphologische Diagnostik Nach bestätigter biochemischer Diagnose erfolgt die morphologische Diagnostik mit CT oder MRT des Abdomens, bei entsprechendem Verdacht ggf. auch mit Beckenregion oder auch Thorax-, Kopf- und Halsregion.
Nuklearmedizinische Diagnostik Als nuklearmedizinische lokalisationsdiagnostische Standardmethode kommt die J-123-MIBG(Metaiodobenzylguanidin)-Szintigrafie zum Einsatz. Diese Methode bietet zudem die Möglichkeit, multiple Lokalisationen zu erkennen oder auch die Möglichkeit der nuklearmedizinischen Therapie bei primärer Inoperabilität. In den letzten Jahren hat jedoch aufgrund der zunehmend besseren Verfügbarkeit die Positronenemissionstomografie (PET) mit verschiedenen Radiotracern in Kombination mit einer CT oder MRT (PET-CT bzw. PET-MRT) an Bedeutung gewonnen und scheint der MIBG-Szintigrafie besonders bei familiären Syndromen mit extraadrenalen und metastasierten Tumoren überlegen zu sein [17].
kurzgefasst Diagnosestandard ist die Bestimmung von Metanephrin, Normetanephrin und Methoxytyramin im Plasma mit chromatografischen Methoden. Alternativ können die fraktionierten Metanephrine (Metanephrin, Normetanephrin) im 24-h-Sammelurin bestimmt werden mit jedoch etwas schlechterer diagnostischer Sicherheit. Anhand des biochemischen Musters der Metanephrine, Lokalisation der Tumore und Alter bei Diagnosestellung kann eine zielgerichtete genetische Diagnostik erfolgen.
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Wann sollte eine Diagnostik erfolgen? ▼
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Aktuelle Diagnostik & Therapie | Review article
Abb. 1 Phäochromozytom der rechten Nebenniere im Computertomogramm (Pfeil).
Therapie des lokalisierten Phäochromozytoms/ Paraganglioms ▼ Therapie der Wahl ist die Operation, nach Möglichkeit minimal invasiv mit laporoskopischer/ retroperitoneoskopischer Technik [3]. Zur Vermeidung narkose- oder operationsbedingter massiver Ausschüttung von Katecholaminen mit dem Risiko einer hypertensiven Krise gilt eine medikamentöse Vorbehandlung – meist mit einem Alpha-Rezeptorblocker – als anerkanntes Vorgehen. Annehmbar hat diese Maßnahme zur deutlichen Reduktion der intra- und postoperativen Mortalität beigetragen [12]. Allerdings ist der Nutzen der prophylaktischen Alpha-Rezeptorblockade nur durch retrospektive Daten belegt und wird daher auch kritisch gesehen [11], oder es wird ein nach Risiko stratifiziertes Vorgehen vorgeschlagen [18]. Ob das Risiko eines intraoperativen Katecholaminexzesses das mit der Alpha-Rezeptorblockade verbundene Risiko postoperativer Hypotonie überwiegt, ist derzeit unklar. Momentan spricht aber bis zum Vorliegen besserer Daten weiterhin alles für den Einsatz der präoperativen medikamentösen Therapie.
enten mit lokalisiertem P/PGL mit dem nicht selektiven AlphaRezeptorblocker Phenoxybenzamin beginnend etwa 14 d vor der Operation mit 2 × täglich 10 mg mit langsamer Steigerung der Dosis um 10 mg alle 2–3 d bis zum Erreichen der Zieldosis von ca. 1 mg/kg KG. Die Dosis wird individuell angepasst. Zeichen für eine ausreichende Dosierung sind eine verstopfte Nase und eine leichte Neigung zur orthostatischen Hypotonie. Bei Entwicklung einer Tachykardie (Pulsfrequenz > 100 /min) kann im Verlauf dann zusätzlich ein kardioselektiver Beta-Rezeptorblocker wie Metoprolol oder Bisoprolol eingesetzt werden. Unmittelbar zur Vorbereitung der Operation sollte eine Volumensubstitution mit isotoner Infusionslösung zur Minderung der postoperativen Hypotension bei relativem Volumenmangel aufgrund der vasokonstriktorischen Wirkung der Katecholamine durchgeführt werden. Nach der Operation ist für mindestens 24 h eine engmaschige Überwachung des Blutdruckes und des Blutzuckers notwendig. Alternativ kann zur Operationsvorbereitung auch der selektive, reversible Alpha-Rezeptorblocker Doxazosin eingesetzt werden (langsame Steigerung bis auf 32 mg/d). Das Risiko der postoperativen schweren Hypotension ist hier möglicherweise geringer bei ähnlicher Wirkung wie Phenoxybenzamin [6]. Etwa 2–6 Wochen postoperativ erfolgt eine biochemische Nachkontrolle. Im weiteren Verlauf werden bei sporadischen P/PGL jährliche Kontrollen über mindestens 10 Jahre empfohlen, im Falle extraadrenaler Lokalisation oder einer genetisch bedingten Form auch lebenslang [3]. Bei Patienten mit multilokalen, metastasierten oder malignen Phäochromozytomen sollte in einem erfahrenen Zentrum interdisziplinär ein entsprechendes Therapiekonzept erarbeitet werden. Neben der Operation kommen hier auch nuklearmedizinische Therapien und ggf. auch eine Chemotherapie in Frage.
Zum Vorgehen existieren keine Leitlinien und meist wird der nicht selektive Alpha-Rezeptorblocker Phenoxybenzamin eingesetzt. Am Zentrum bei uns erfolgt die Vorbereitung eines PatiTab. 2
kurzgefasst Die Operation gilt bei Phäochromozytomen/Paragangliomen als Therapie der ersten Wahl. Eine vorausgehende ca. zweiwöchige Vorbehandlung mit einem Alpha-Rezeptorblocker (z.B. Phenoxybenzamin) in einschleichender Dosierung ist erforderlich.
Suszeptibilitätsgene für Phäochromozytome/Paragangliome und phänotypische Aspekte (nach [3, 13]) .
Gen
Chromosom
Katecholaminmetabolit
Erkrankung
RET
10q11.2
NMN, MN
P, oft bilateral; MEN 2a, 2b
VHL
3p25.3
NMN
P, oft bilateral oder multipel, selten sympath. oder Kopf- Hals- PGL, VHL-Erkrankung
NF1
17q11.2
NMN, MN
P, selten sympath. PGL; NF1
SDHB
1p36.13
MTY, NMN
häufig maligne, PGL und P
SDHD
11q23.1
MTY, NMN
oft multiple Kopf- und Hals- PGL, manchmal sympth. PGL, selten P
SDHC
1q23.3
MTY, NMN
Kopf- und Hals- PGL, selten P
SDHA
5p15.33
?
abdominale PGL, selten P
SDHAF2
11q12.2
?
Kopf- und Hals- PGL
TMEM127
2q11.2
MN, ? NMN
P, bilateral
MAX
14q23.3
MN, ? NMN
P, oft bilateral, selten PGL
HIF2A
2p21
? NMN
P bilateral, PGL, Polycythaemia vera
HIF2A = Hypoxia inducible factor 2A Gen, MAX = MYC-associated factor X Gen , MN = Metanephrin, MTY = Methoxytyramin , NF1 = Neurofibromatose Typ 1 Tumorsuppressorgen, NMN = Normetanephrin, P = Phäochromozytom, PGL = Paragangliom, RET = Rearrenged during transfection Protoonkogen, SDHA = Succinate dehydrogenase subunit A Gen, SDHAF2 = Succinate dehydrogenase complex assembly factor 2 Gen, SDHB = Succinate dehydrogenase subunit B Gen, SDHC= Succinate dehydrogenase subunit C Gen, SDHD = Succinate dehydrogenase subunit D Gen, TMEM-127 = Transmembrane protein 127 Gen, VHL = von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorgen
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Konsequenz für Klinik und Praxis 3Phäochromozytome/Paragangliome sind seltene katecholaminsezernierende Tumoren der chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks; in 15 % sind sie extraadrenal lokalisiert. In ca. 30–40 % handelt es sich um eine genetisch determinierte Erkrankung. 3Die Diagnostik erfolgt bei typischer klinischer Symptomatik, adrenalem Inzidentalom, therapierefraktärer arterieller Hypertonie und bekannter familiärer Erkrankung. 3Zur biochemischen Diagnostik ist die Bestimmung von Metanephrin, Normetanephrin und Methoxytyramin im Plasma mit chromatografischen Methoden die derzeit beste Methode. 3Therapeutisch kommt an erster Stelle die Operation nach Vorbehandlung mit einem Alpha-Rezeptorblocker zum Einsatz.
Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 Anderson GH Jr, Blakeman N, Streeten DH. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients. J Hypertens 1994; 12: 609–615 2 Cawood TJ, Hunt PJ, O'Shea D et al. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol 2009; 161: 513–527 3 Därr R, Lenders JW, Hofbauer LC et al. Pheochromocytoma – update on disease management. Ther Adv Endocrinol Metab 2012; 3: 11–26 4 Därr R, Lenders JW, Stange K et al. Diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma: the clonidine suppression test in patients with borderline elevations of plasma free normetanephrine. Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 76–81 5 Därr R, Pamporaki C, Peitzsch M et al. Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma using plasma free normetanephrine, metanephrine and methoxytyramine: Importance of supine sampling under fasting conditions. Clin Endocrinol 2013; Sep 18. doi: 10.1111/cen.12327 [Epub ahead of print] 6 Eisenhofer G, Bornstein SR. Surgery: Risks of hemodynamic instability in pheochromocytoma. Nat Rev Endocrinol 2010; 6: 06 301–2
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