ARTICLE SPECIAL
(~ Masson, Paris. Ann Fr Anesth Reanim, 11 : 509-515, 1992
Pharmacologie des hydroxy thylamidons de bas poids mol culaire Pharmacology of low molecular weight hydroxyethylstarches J.F. BARON Departement d'Anesthesie-Reanimation, Service du Professeur P. Viars, H6pital Pitie-Salp~triere, 47, boulevard de I'HOpital, 75013 Paris.
RI~SUM¢: A u cours des dix derni6res ann6es, la pratique clinique du remplissage vasculaire a 6t6 consid6rablement modifi6e. La plupart des cliniciens ont 61imin6 toute utilisation du plasma frais congel6 et les solutions colloYdales naturelles ou synth6tiques sont largement utilis6es. Bien que les habitudes cliniques soient variables d ' u n e institution h l'autre, une augmentation consid6rable de la c o n s o m m a t i o n d'albumine h u m a i n e a 6t6 constat6e, n o t a m m e n t au cours des cinq derni6res ann6es. Les cons6quences 6conomiques de cette strat6gie sont consid6rables et justifient la recherche de solutions 6conomlques et sores pour remplacer l'albumine humaine. Les hydroxy6thylamidons de bas poids mol6culaire ( H E A BPM) sont, par leurs propri6t6s pharmacologiques, les colloides de synth6se les plus proches de l'albumine humaine. Les H E A B P M sont des polysaccharides naturels modifi6s, dont les caract6ristiques physicochimiques peuvent 6tre d6finies par leur poids mol6culaire et leur taux d'hydroxy6thylation_ Le poids mol6culaire moyen de ces solutions polydispers6es est de l'ordre de 200-250 kd pour le poids mol6culaire en poids et d'environ 60 kd pour le poids mol6culaire en hombre. L'hydroxy6thylation stabilise la solution et ralentit l'hydrolyse de I ' H E A par l'alpha-amylase. Le taux d'hydroxy6thylation est au mieux appr6ci6 par le taux de substitution molaire qui est le rapport molaire des concentrations d'hydroxy6thyl-6ther et de glucose. Les H E A pr6sentent la particularit6 par rapport aux autres solut6s macromol6culaires d'avoir une pharmacocm6tique d'61imination ind6pendante d u poids mol6culaire mais directement li6e au taux de substitution molaire. Les produits commercialis6s en France sont Elohes ® et Lomol ®. Elohes ®, concentr6 ~ 6 %, a un pouvoir oncotique proche du plasma, d6termine une expansion vol6mique initiale sup6rieure au volume perfus6 et exerce une action prolong6e sur 24 heures gr~ce h son taux de substitution molaire de 0,62. Lomol ®, concentr6 ~ 10 %, est hyperoncotique, d6termine une expansion vol6mique initiale n e t t e m e n t sup6rieure au volume perfus6, mais son 61imination est plus rapide en raison d ' u n taux de substitution molaire de 0,45. La tol6rance de ces produits est 6 g a l e m e n t un avantage par rapport aux autres solut6s macromol6culaires. Mots-cl6s : A P P A R E I L C A R D I O V A S C U L A 1 R E ques, hydroxydthylamidons.
INTRODUCTION
La compensation des pertes sanguines et le traitement des hypovoldmies et des 6tats de choc ont connu au cours des derni6reg ann6es une 6volution notable. D e fait, ce sont les risques significatifs associds ~ la transfusion sanguine qui ont pour l'essentiel assur6 la promotion de la strat6gie actuelle. Celle-ci recouvre diff6rents aspects qui incluent la diminution du saignement perop6ratoire, l'h6modilution normovoldmique, l'autotrans-
Re~u le 12 novembre 1991, accept6 apr6s r6vision le 26 mars 1992. Cet expos6 a 6t6 pr6sent6 au 33 c Congr6s National d'Anesth6sie et de R6animation (22 septembre 1991) lors de la table ronde sur l'Elohes ® (Laboratoire Bios6dra).
: solutds de remplissage ; S A N G : substituts plasmati-
fusion diff6rde et la r6cupdration des pertes sanguines. L'h6modilution normovol6mique est la base c o m m u n e de ces techniques dans la mesure off aucune 6conomie significative de produits sanguins ne peut 6tre r6alisde sans une diminution concomitante de l'hdmatocrite en deqh de sa valeur physiologique. L'h6modilution peut ~tre non intentionnelle c o m m e dans le cadre du traitement des 6tats de choc, ou' intentionnelle, cons& quence des techniques d'6conomie de produits sanguins utilis6es en milieu chirurgical. La mise en
Tires a part: J.F. Baron.
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pratique de cette stratdgie, aujourd'hui commundment admise, fait une large place g l'utilisation des produits de remplissage, indispensables ~ la restauration ou au maintien de la vol6mie. En France, jusqu'fi une pdriode rdcente, la conduite du remplissage vasculaire n'avait pratiquement jamais fait l'objet d'un d6bat approfondi quant au choix du solut6 de remplissage. En fait, le produit de remplissage le plus utilis6 a longtemps 6t6 le plasma frais congel6 ou ses 6quivalents, au point de motiver la publication d'une circulaire de la Direction Gdndrale de la Sant6, en date du 28 aoOt 1987, recommandant de ne plus utiliser le plasma comme produit de remplissage en raison du risque de transmission de maladies virales. La mise en oeuvre de cette strat6gie ldgitime a essentiellement favoris6 l'utilisation de l'albumine humaine. Un tel choix, aux consdquences 6conomiques consid6rables, ne saurait 6tre justifi6 que si ce substitut pr6sentait des avantages ddterminants par rapport aux produits de synthbse. Or, le seul avantage de l'albumine humaine par rapport aux produits de synth6se est son innocuit6 presque parfaite. Au reste, l'analyse des donn6es de la litt6rature objective que la rdputation de l'albumine humaine est surfaite, tant en ce qui concerne son pouvoir d'expansion vol6mique, que sa durde d'action. Cette efficacit6 au demeurant modeste pour un coot 61ev6 avait justifi6 que les experts de la Conf6rence de Consensus rdunis ~ ce sujet recommandent son usage & quelques indications pr6cises. Par ailleurs, ces experts soulignaient l'int6r6t d'utiliser dans la plupart des situations les cristalloides ou les colloides de synth~se. En d6pit de ces recommandations, l'albumine humaine continue d'6tre largement utilis6e, sans doute en raison des limitations rencontr6es avec les autres solut6s de remplissage jusqu'ici disponibles. En effet, si la place des cristalloides est incontestde dans le traitement des hypovoldmies mineures, leur faible efficacit6 conduit ~ prdfdrer - l e ~ colloides de synth6se en cas d'hypovol6mie moddrde ou grave. Actuellement, les g61atines sont les produits les plus employ6s en France. Leurs plus grands avantages sont la possibilit6 d'en utiliser un volume illimit6 et l'absence de rdpercussion sur l'hdmostase. Toutefois, les g61atines ne sont dou6es que d'une expansion vol6mique modeste, inf6rieure au volume perfus6, et d'une courte dur6e d'action. De plus, elles sont ~ l'origine de rdactions ailergiques relativement frdquentes. Parmi les dextrans, seuls les dextrans 40 3,5 % et les dextrans 60-70 ~ 6 % sont aujourd'hui utilis6s. Les premiers ont des propri6t6s pharmacologiques voisines des g61atines, les seconds ont une dur6e d'action plus longue mais voient leur usage limit6 par les troubles biologiques et cliniques de l'h6mostase qu'ils peuvent provoquer. La possibilit6 de pr6venir les r6actions
J.F. BARON
allergiques induites par les dextrans est certes un avantage mais complique leur utilisation. La commercialisation rdcente d'un nouveau type de substitut du plasma, les hydroxy6thylamidons ( H E A ) , est susceptible de faire 6voluer significativement la strat6gie du remplissage vasculaire. 1. CARACTI~RISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES DES HEA
Les hydroxy6thylamidons sont des polysaccharides naturels modifi6s extraits de mais riche en amylopectine (fig. 1). Les solutions d'amidon naturel sont instables et rapidement hydrolys6es par l'amylase. L'hydroxy6thylation ou 6th6rification permet de stabiliser la solution et de ralentir l'hydrolyse. Les caract6ristiques physicochimiques des H E A peuvent 6tre d6finies au moyen de deux param6tres : leur taux d'hydroxy6thylation et leur poids mol6culaire [41].
HYDROXYI~THYLAMIDON CH2-O-CH2-CH2-OH
o
CH2-OH
o
OH CH2
H
o H
O-CH2-CH2-OH
o H
OH
Fig. 1. - - Formule chimique de l'hydroxy6thylamidon. L'hydroxy6thylation se fait g6n6ralement en C2 mais est aussi possible en C3 et C6.
L'hydroxy6thylation de la mol6cule, qui caract6rise la substitution sur les mol6cules de glucose de groupements hydroxyles par des radicaux hydroxy6thyl-6thers, augmente consid6rablement son hydrophilie et modifie la structure quaternaire de la mol6cule qui se d6ploie par constitution de gaines d'eau autour des chaines de H E A . Ainsi, poids mol6culaire identique, le volume de la mol6cule sera d'autant plus important que l'hydroxy6thylation est pouss6e. Le site d'hydroxy6thylation sur la mol6cule de glucose est pr6f6rentiellement C2, mais il est possible en C3 et C6. L'hydroxy6thylation en C2 est celle qui conf6re ~ la mol6cule la plus grande r6sistance ~t l'hydrolyse. Le taux d'hydroxy6thylation peut 6tre quantifi6 au moyen de deux param~tres : le degr6 de substitution et le taux de substitution molaire. Le premier est le pourcentage de mol6cules de glucose porteuses
n
HYDROXYI~THYLAMIDONS
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d'au moins un groupement hydroxydthyle, le second est le rapport molaire des concentrations d'hydroxydthyle et de glucose. Ce deuxi6me param6tre prend en consid6ration, contrairement au degr6 de substitution, les di ou trisubstitutions prdsentes au niveau de certaines mol6cules de glucose, traduisant mieux la rdsistance ~ l'hydrolyse par l'amylase [41]. Des taux de substitutions s'dchelonnant de 0,45 h 0,70 ont 6t6 utilis6s dans diffdrentes pr6parations commercialis6es /~ travers le monde. Le poids mol6culaire moyen de ces solutions polydispers6es est 6galement une caract6ristique importante de ces solutions. On distingue le poids moldculaire moyen en poids (Mw) qui est la moyenne arithmdtique des poids moldculaires, et le poids mol6culaire moyen en nombre (Mn) qui est le poids mol6culaire moyen des mol6cules exerqant le pouvoir colloido-osmotique. Le rapport Mw/Mn d6finit l'indice de polydispersit6 de la solution. Le premier H E A commercialis6 en Allemagne et aux Etats-Unis 6tait un H E A de haut poids moldculaire ( H E A HPM) caract6ris6 par un Mw de 450000, un Mn de 85000 et un taux de substitution molaire de 0,70. L'expansion vol6mique et la dur6e d'action de ce produit 6taient voisines de celles observ6es avec l'albumine humaine [4, 34]. Toutefois, cette solution n'dtait pas d6pourvue d'effets secondaires notamment sur la coagulation. D'autres H E A de plus petit poids moldculaire ont 6t6 secondairement ddvelopp6s [11, 22] ; ce sont les H E A de bas poids mol6culaire ( H E A BPM). Elohes ® et Lomol ® sont les premiers repr6sentants en France de cette nouvelle cat6gorie. Ces deux produits ont des caractdristiques voisines mais diffdrentes. Elohes ® est concentr6 ~ 6 % , a un Mw de 200000, un Mn de 60 000 et un taux de substitution molaire de 0,62. Lomol ® est concentr6 ~ 10 %, a un Mw de 250 000, un Mn de 60 000 et un taux de substitution molaire de 0,45.
2. P H A R M A C O C I N E T I Q U E
DES HEA
La pharmacocin6tique des H E A est plus influenc6e par leur taux de substitution molaire que par leur poids mol6culaire moyen [34]. En effet, le taux d'excr6tion urinaire est directement fonction du taux de substitution molaire [9, 14, 15] (fig. 2). De plus, il convient de noter que les donn6es pharmacocin6tiques usuelles sont peu appropri6es pour ces solutions polydispers6es, car elles ne d6crivent que la cin6tique ~
(~ Masson, Paris. Ann Fr Anesth Reanim, 11 : 509-515, 1992
Pharmacologie des hydroxy thylamidons de bas poids mol culaire Pharmacology of low molecular weight hydroxyethylstarches J.F. BARON Departement d'Anesthesie-Reanimation, Service du Professeur P. Viars, H6pital Pitie-Salp~triere, 47, boulevard de I'HOpital, 75013 Paris.
RI~SUM¢: A u cours des dix derni6res ann6es, la pratique clinique du remplissage vasculaire a 6t6 consid6rablement modifi6e. La plupart des cliniciens ont 61imin6 toute utilisation du plasma frais congel6 et les solutions colloYdales naturelles ou synth6tiques sont largement utilis6es. Bien que les habitudes cliniques soient variables d ' u n e institution h l'autre, une augmentation consid6rable de la c o n s o m m a t i o n d'albumine h u m a i n e a 6t6 constat6e, n o t a m m e n t au cours des cinq derni6res ann6es. Les cons6quences 6conomiques de cette strat6gie sont consid6rables et justifient la recherche de solutions 6conomlques et sores pour remplacer l'albumine humaine. Les hydroxy6thylamidons de bas poids mol6culaire ( H E A BPM) sont, par leurs propri6t6s pharmacologiques, les colloides de synth6se les plus proches de l'albumine humaine. Les H E A B P M sont des polysaccharides naturels modifi6s, dont les caract6ristiques physicochimiques peuvent 6tre d6finies par leur poids mol6culaire et leur taux d'hydroxy6thylation_ Le poids mol6culaire moyen de ces solutions polydispers6es est de l'ordre de 200-250 kd pour le poids mol6culaire en poids et d'environ 60 kd pour le poids mol6culaire en hombre. L'hydroxy6thylation stabilise la solution et ralentit l'hydrolyse de I ' H E A par l'alpha-amylase. Le taux d'hydroxy6thylation est au mieux appr6ci6 par le taux de substitution molaire qui est le rapport molaire des concentrations d'hydroxy6thyl-6ther et de glucose. Les H E A pr6sentent la particularit6 par rapport aux autres solut6s macromol6culaires d'avoir une pharmacocm6tique d'61imination ind6pendante d u poids mol6culaire mais directement li6e au taux de substitution molaire. Les produits commercialis6s en France sont Elohes ® et Lomol ®. Elohes ®, concentr6 ~ 6 %, a un pouvoir oncotique proche du plasma, d6termine une expansion vol6mique initiale sup6rieure au volume perfus6 et exerce une action prolong6e sur 24 heures gr~ce h son taux de substitution molaire de 0,62. Lomol ®, concentr6 ~ 10 %, est hyperoncotique, d6termine une expansion vol6mique initiale n e t t e m e n t sup6rieure au volume perfus6, mais son 61imination est plus rapide en raison d ' u n taux de substitution molaire de 0,45. La tol6rance de ces produits est 6 g a l e m e n t un avantage par rapport aux autres solut6s macromol6culaires. Mots-cl6s : A P P A R E I L C A R D I O V A S C U L A 1 R E ques, hydroxydthylamidons.
INTRODUCTION
La compensation des pertes sanguines et le traitement des hypovoldmies et des 6tats de choc ont connu au cours des derni6reg ann6es une 6volution notable. D e fait, ce sont les risques significatifs associds ~ la transfusion sanguine qui ont pour l'essentiel assur6 la promotion de la strat6gie actuelle. Celle-ci recouvre diff6rents aspects qui incluent la diminution du saignement perop6ratoire, l'h6modilution normovoldmique, l'autotrans-
Re~u le 12 novembre 1991, accept6 apr6s r6vision le 26 mars 1992. Cet expos6 a 6t6 pr6sent6 au 33 c Congr6s National d'Anesth6sie et de R6animation (22 septembre 1991) lors de la table ronde sur l'Elohes ® (Laboratoire Bios6dra).
: solutds de remplissage ; S A N G : substituts plasmati-
fusion diff6rde et la r6cupdration des pertes sanguines. L'h6modilution normovol6mique est la base c o m m u n e de ces techniques dans la mesure off aucune 6conomie significative de produits sanguins ne peut 6tre r6alisde sans une diminution concomitante de l'hdmatocrite en deqh de sa valeur physiologique. L'h6modilution peut ~tre non intentionnelle c o m m e dans le cadre du traitement des 6tats de choc, ou' intentionnelle, cons& quence des techniques d'6conomie de produits sanguins utilis6es en milieu chirurgical. La mise en
Tires a part: J.F. Baron.
510
pratique de cette stratdgie, aujourd'hui commundment admise, fait une large place g l'utilisation des produits de remplissage, indispensables ~ la restauration ou au maintien de la vol6mie. En France, jusqu'fi une pdriode rdcente, la conduite du remplissage vasculaire n'avait pratiquement jamais fait l'objet d'un d6bat approfondi quant au choix du solut6 de remplissage. En fait, le produit de remplissage le plus utilis6 a longtemps 6t6 le plasma frais congel6 ou ses 6quivalents, au point de motiver la publication d'une circulaire de la Direction Gdndrale de la Sant6, en date du 28 aoOt 1987, recommandant de ne plus utiliser le plasma comme produit de remplissage en raison du risque de transmission de maladies virales. La mise en oeuvre de cette strat6gie ldgitime a essentiellement favoris6 l'utilisation de l'albumine humaine. Un tel choix, aux consdquences 6conomiques consid6rables, ne saurait 6tre justifi6 que si ce substitut pr6sentait des avantages ddterminants par rapport aux produits de synthbse. Or, le seul avantage de l'albumine humaine par rapport aux produits de synth6se est son innocuit6 presque parfaite. Au reste, l'analyse des donn6es de la litt6rature objective que la rdputation de l'albumine humaine est surfaite, tant en ce qui concerne son pouvoir d'expansion vol6mique, que sa durde d'action. Cette efficacit6 au demeurant modeste pour un coot 61ev6 avait justifi6 que les experts de la Conf6rence de Consensus rdunis ~ ce sujet recommandent son usage & quelques indications pr6cises. Par ailleurs, ces experts soulignaient l'int6r6t d'utiliser dans la plupart des situations les cristalloides ou les colloides de synth~se. En d6pit de ces recommandations, l'albumine humaine continue d'6tre largement utilis6e, sans doute en raison des limitations rencontr6es avec les autres solut6s de remplissage jusqu'ici disponibles. En effet, si la place des cristalloides est incontestde dans le traitement des hypovoldmies mineures, leur faible efficacit6 conduit ~ prdfdrer - l e ~ colloides de synth6se en cas d'hypovol6mie moddrde ou grave. Actuellement, les g61atines sont les produits les plus employ6s en France. Leurs plus grands avantages sont la possibilit6 d'en utiliser un volume illimit6 et l'absence de rdpercussion sur l'hdmostase. Toutefois, les g61atines ne sont dou6es que d'une expansion vol6mique modeste, inf6rieure au volume perfus6, et d'une courte dur6e d'action. De plus, elles sont ~ l'origine de rdactions ailergiques relativement frdquentes. Parmi les dextrans, seuls les dextrans 40 3,5 % et les dextrans 60-70 ~ 6 % sont aujourd'hui utilis6s. Les premiers ont des propri6t6s pharmacologiques voisines des g61atines, les seconds ont une dur6e d'action plus longue mais voient leur usage limit6 par les troubles biologiques et cliniques de l'h6mostase qu'ils peuvent provoquer. La possibilit6 de pr6venir les r6actions
J.F. BARON
allergiques induites par les dextrans est certes un avantage mais complique leur utilisation. La commercialisation rdcente d'un nouveau type de substitut du plasma, les hydroxy6thylamidons ( H E A ) , est susceptible de faire 6voluer significativement la strat6gie du remplissage vasculaire. 1. CARACTI~RISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES DES HEA
Les hydroxy6thylamidons sont des polysaccharides naturels modifi6s extraits de mais riche en amylopectine (fig. 1). Les solutions d'amidon naturel sont instables et rapidement hydrolys6es par l'amylase. L'hydroxy6thylation ou 6th6rification permet de stabiliser la solution et de ralentir l'hydrolyse. Les caract6ristiques physicochimiques des H E A peuvent 6tre d6finies au moyen de deux param6tres : leur taux d'hydroxy6thylation et leur poids mol6culaire [41].
HYDROXYI~THYLAMIDON CH2-O-CH2-CH2-OH
o
CH2-OH
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OH CH2
H
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O-CH2-CH2-OH
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OH
Fig. 1. - - Formule chimique de l'hydroxy6thylamidon. L'hydroxy6thylation se fait g6n6ralement en C2 mais est aussi possible en C3 et C6.
L'hydroxy6thylation de la mol6cule, qui caract6rise la substitution sur les mol6cules de glucose de groupements hydroxyles par des radicaux hydroxy6thyl-6thers, augmente consid6rablement son hydrophilie et modifie la structure quaternaire de la mol6cule qui se d6ploie par constitution de gaines d'eau autour des chaines de H E A . Ainsi, poids mol6culaire identique, le volume de la mol6cule sera d'autant plus important que l'hydroxy6thylation est pouss6e. Le site d'hydroxy6thylation sur la mol6cule de glucose est pr6f6rentiellement C2, mais il est possible en C3 et C6. L'hydroxy6thylation en C2 est celle qui conf6re ~ la mol6cule la plus grande r6sistance ~t l'hydrolyse. Le taux d'hydroxy6thylation peut 6tre quantifi6 au moyen de deux param~tres : le degr6 de substitution et le taux de substitution molaire. Le premier est le pourcentage de mol6cules de glucose porteuses
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HYDROXYI~THYLAMIDONS
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d'au moins un groupement hydroxydthyle, le second est le rapport molaire des concentrations d'hydroxydthyle et de glucose. Ce deuxi6me param6tre prend en consid6ration, contrairement au degr6 de substitution, les di ou trisubstitutions prdsentes au niveau de certaines mol6cules de glucose, traduisant mieux la rdsistance ~ l'hydrolyse par l'amylase [41]. Des taux de substitutions s'dchelonnant de 0,45 h 0,70 ont 6t6 utilis6s dans diffdrentes pr6parations commercialis6es /~ travers le monde. Le poids mol6culaire moyen de ces solutions polydispers6es est 6galement une caract6ristique importante de ces solutions. On distingue le poids moldculaire moyen en poids (Mw) qui est la moyenne arithmdtique des poids moldculaires, et le poids mol6culaire moyen en nombre (Mn) qui est le poids mol6culaire moyen des mol6cules exerqant le pouvoir colloido-osmotique. Le rapport Mw/Mn d6finit l'indice de polydispersit6 de la solution. Le premier H E A commercialis6 en Allemagne et aux Etats-Unis 6tait un H E A de haut poids moldculaire ( H E A HPM) caract6ris6 par un Mw de 450000, un Mn de 85000 et un taux de substitution molaire de 0,70. L'expansion vol6mique et la dur6e d'action de ce produit 6taient voisines de celles observ6es avec l'albumine humaine [4, 34]. Toutefois, cette solution n'dtait pas d6pourvue d'effets secondaires notamment sur la coagulation. D'autres H E A de plus petit poids moldculaire ont 6t6 secondairement ddvelopp6s [11, 22] ; ce sont les H E A de bas poids mol6culaire ( H E A BPM). Elohes ® et Lomol ® sont les premiers repr6sentants en France de cette nouvelle cat6gorie. Ces deux produits ont des caractdristiques voisines mais diffdrentes. Elohes ® est concentr6 ~ 6 % , a un Mw de 200000, un Mn de 60 000 et un taux de substitution molaire de 0,62. Lomol ® est concentr6 ~ 10 %, a un Mw de 250 000, un Mn de 60 000 et un taux de substitution molaire de 0,45.
2. P H A R M A C O C I N E T I Q U E
DES HEA
La pharmacocin6tique des H E A est plus influenc6e par leur taux de substitution molaire que par leur poids mol6culaire moyen [34]. En effet, le taux d'excr6tion urinaire est directement fonction du taux de substitution molaire [9, 14, 15] (fig. 2). De plus, il convient de noter que les donn6es pharmacocin6tiques usuelles sont peu appropri6es pour ces solutions polydispers6es, car elles ne d6crivent que la cin6tique ~
![[Controversy over the use of hydroxyethyl starch solutions. Is the use of low molecular weight hydroxyethyl starch contraindicated?].](/assets/img/hold.png)
