Übersicht
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Pharmakologisches Neuroenhancement aus Sicht der Suchtmedizin Pharmacological Cognitive Enhancement from a Perspective of Misuse and Addiction Autoren
A. G. Franke1, M. Soyka2, 3
Institute
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Schlüsselwörter
Zusammenfassung
Abstract
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Pharmakologisches „Cognitive Enhancement“ (CE) oder auch „pharmakologisches Neuroenhancement“ (PN) beschreibt die Einnahme diverser Substanzen durch Gesunde mit dem Ziel, die eigene geistige Leistungsfähigkeit vor allem bezüglich Vigilanz, Aufmerksamkeit, Konzentration, Gedächtnis und Motivation zu verbessern. Die eingenommenen Substanzen lassen sich in Stimulanzien (Methylxanthintyp wie Koffein, Amphetamintyp wie Methylphenidat, Amphetamine und Modafinil) und Nicht-Stimulanzien (verschreibungspflichtige Medikamente wie Antidementiva, Antidepressiva und frei verkäufliche Präparate wie Phytopharmaka, z. B. Ginkgo biloba) unterteilen. Die Einnahmeprävalenzen weisen je nach Studie und Substanz große Unterschiede auf und liegen zwischen 1 % Lebenszeitprävalenz und 20 % EinJahres-Prävalenz. Das Missbrauchs- und Abhängigkeitsrisiko ist sehr unterschiedlich und scheint bei Nicht-Stimulanzien zu vernachlässigen zu sein, während es bei Stimulanzien vom Methylxanthintyp, v. a. aber vom Amphetamintyp nicht zu unterschätzen ist. Diese Übersichtsarbeit stellt die o. g. Substanzen mit ihren größtenteils auf einfache kognitive Teilleistungen begrenzten klinischen Effekten sowie suchtmedizinische Aspekte der zum PN eingesetzten Substanzen dar.
Pharmacological “cognitive enhancement” (CE) and “pharmacological neuroenhancement” (PN) are different terms to describe the use of diverse substances by healthy individuals aiming at an increase of individual cognitive skills. Targets of CE are an increase of vigilance, attention, concentration, memory and motivation. Substances used for pharmacological CE can be divided into two categories: stimulants and non-stimulants. The sub-group of methylxanthines like caffeine as well as the sub-group of amphetamines like prescription and illicit amphetamine as well as methylphenidate and modafinil belongs to the group of stimulants; antidementives, antidepressants, phytopharmaceutical products like Ginkgo biloba etc. belong to the group of non-stimulants. Prevalence rates depend on the (type of) study and (group of) substances used for CE. And they range from a 1 % lifetime prevalence rate up to 20 % oneyear prevalence rate. This review presents stimulant and non-stimulant substances, their limited clinical effects on cognitive skills as well as their prevalence rates and the aspect of misuse and addiction of the above-mentioned substances which belongs to their respective category.
Einleitung
bezeichnet [1]. In Anlehnung an den Doping-Begriff im Leistungs-, aber auch Breitensport wurde vor einigen Jahren der Begriff „Hirndoping“ eingeführt, der die Einnahme von verschreibungspflichtigen Medikamenten und illegalen Drogen zur geistigen Leistungssteigerung durch Gesunde beschreibt [2 – 6]. Deutlich wertneutralere Begriffe sind die des pharmakologischen „Cognitive Enhancement“ (CE) oder des „pharmakologischen Neuroenhancements“ (PN). Der Begriff PN beschreibt die Einnahme diverser Substanzen durch
● Pharmakologisches ● ● ● ● " " " "
Neuroenhancement Suchtmedizin Stimulanzien Missbrauch Abhängigkeit
Key words
● cognitive enhancement ● substance misuse/addiction ● stimulants ● misuse ● addiction " " " " "
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1398935 Fortschr Neurol Psychiatr 2015; 83: 83–90 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Dr. disc. pol. A. G. Franke, M. A. Fachbereich Soziale Arbeit, Bildung und Erziehung, Hochschule Neubrandenburg Brodaer Str. 2 17033 Neubrandenburg [email protected]
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Die Steigerung der eigenen Leistungsfähigkeit scheint ein der Menschheit ureigenes Ziel, das bereits seit Jahrtausenden mit verschiedenen Methoden verfolgt wurde. Schon in der griechischen Antike trainierten Athleten für die Olympischen Spiele und suchten nach Möglichkeiten, ihre körperliche Leistungsfähigkeit zu steigern. Die Einnahme von diversen Substanzen zur körperlichen Leistungssteigerung wird als „Doping“
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Fachbereich Soziale Arbeit, Bildung und Erziehung, Hochschule Neubrandenburg (University of Applied Sciences), Neubrandenburg Privatklinik Meiringen Psychiatrische Klinik, Universität München
Übersicht
Tab. 1
Einteilung der Substanzen, die zum pharmakologischen Neuroenhancement (PN) eingenommen werden.
Stimulanzien
Nicht-Stimulanzien
Frei verkäuflich (Over-the-Counter-Drugs) Methylxanthine, z. B. Koffein und koffeinhaltige Getränke wie Kaffee, Energy Drinks, Koffeintabletten
Phytopharmaka, z. B. Ginkgo biloba, Ginseng etc. Lifestyle- und Vitaminpräparate, z. B. Vitasprint ®, Dextro Energy ® etc. Homöopathische Substanzen und Präparate
Verschreibungspflichtige Substanzen
Verschreibungspflichtige Stimulanzien, dem Betäubungs- Antidementiva, Antidepressiva, diverse Betablocker, Benzodiazepine mittelgesetz (BtMG) unterliegend (verkehrsfähig): Methylphenidat (z. B. Ritalin ®), Amphetamine (z. B. Attentin ®)
Illegale Substanzen
Illegale Stimulanzien, dem BtMG unterliegend (nicht verkehrsfähig): Amphetamine (z. B. „Speed“, „Ecstasy“ etc.)
Gesunde mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung bezüglich Vigilanz, Aufmerksamkeit, Konzentration, Gedächtnis, Motivation usw. über ein „normales Maß“ hinaus. Zu den CE-/PN-Substanzen zählen sowohl verschreibungspflichtige Medikamente als auch illegale Drogen und frei verkäufliche Over-the-Counter (OTC)-Drugs [2, 3, 6 – 10]. Die Einnahme von OTC-Drugs wird mitunter als Soft-Enhancement bezeichnet, das auch die Einnahme von homöopathischen Mitteln umfasst [11]. Eine weitere Subdefinition ist die des „Mood Enhancement“ (ME). Dies beschreibt die Einnahme von Substanzen, vor allem Antidepressiva, mit dem Ziel, die eigene Stimmung über das „normale“ Maß hinaus zu verbessern oder in Gesellschaft „gefälliger“ und selbstsicherer aufzutreten [6, 10, 12]. Bei den mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung eingenommenen Substanzen lässt sich eine grundsätzliche Unterscheidung zwischen Stimulanzien und Nicht-Stimulanzien vor" Tab. 1), die bislang auf Kosten anderer Einteilungen nehmen (● nicht vorgenommen wurde und insbesondere unter Berücksichtigung des Missbrauchs- und Abhängigkeitsaspektes eine hohe Relevanz hat. Zu den Stimulanzien gehören zum einen Substanzen vom Methylxanthintyp wie Koffein mit diversen koffeinhaltigen Produkten und Präparaten (Kaffee, „caffeinated Drinks“, im Speziellen Energy Drinks, Koffeintabletten). Zum anderen gehören Substanzen vom Amphetamintyp wie Methylphenidat (MPH) (z. B. Ritalin®), Amphetamine (AMPH) (z. B. Attentin®, Adderall®) und Modafinil (z. B. Vigil®) zur Gruppe der Stimulanzien [2, 3, 6, 8 – 10, 13]. Zu den Nicht-Stimulanzien gehören OTC-Drugs wie das Phytopharmakon Ginkgo biloba (z. B. Tebonin®), diverse Lifestyle- und Vitaminpräparate (z. B. Vita sprint®, Dextro Energy® etc.) sowie verschreibungspflichtige Antidementiva und Antidepressiva [2, 3, 6, 9, 10, 13]. Mitunter werden auch Betablocker und teilweise auch Beruhigungsmittel, vor allem Benzodiazepine, zur Gruppe der PN-Substanzen hinzugezählt. Diese werden mitunter als Gegenregulation nach der Einnahme von stimulierenden Substanzen eingenommen [7, 11, 14]. Eine " Tab. 1. Übersicht der Substanzen und ihrer Zuordnung bietet ● Dieser Artikel soll zunächst die am weitesten verbreiteten Stimulanzien und Nicht-Stimulanzien zum PN in ihren klinischen Effekten anhand systematischer und aktueller klinischer Studien und vor allem anhand klinischer Studien mit naturalistischen Designs darstellen. Darüber hinaus geht er kurz auf die Verbreitung der PN-Substanzen ein und ordnet die Substanzen schließlich in suchtmedizinische Kategorien ein.
Stimulanzien zum pharmakologischen Neuroenhancement !
Koffein Koffein basiert auf der Grundstruktur der chemischen Gruppe der Methylxanthine. Der Koffeingehalt in einer Tasse Kaffee (ca. 150 ml) beträgt ca. 50 – 150 mg, der in anderen „gängigen“ methylxanthinhaltigen Getränken (Tee, Cola-Getränke) ist geringer [15]. Das einzige in Deutschland zugelassene Koffeinpräparat, Coffeinum®, enthält 200 mg Koffein pro Tablette; es ist indiziert zur kurzfristigen Beseitigung von Ermüdungserscheinungen und bis zu einer Tageshöchstdosis von 400 mg täglich zugelassen [16]. Es ist zwar apothekenpflichtig, nicht aber verschreibungspflichtig und somit zwar ohne ärztliches Rezept, aber nur in Apotheken erhältlich. Der wohl verbreitetste „Energy Drink“, Red Bull®, enthält in einer Dose (250 ml) neben weiteren Bestandteilen 80 mg Koffein und 1.000 mg Taurin. Andere Dosengrößen enthalten entsprechend höhere oder geringere Koffein- und Taurinmengen (355-ml-Dose: 110 mg Koffein; 473-ml-Dose: 150 mg Koffein; „Energy shot“ (60 ml): 80 mg). Zu Taurin, dessen Wirkmechanismus sowie dessen Effektivität kontrovers diskutiert wird, liegen Mutmaßungen über eine verstärkte Glucoseutilisation durch Mobilisation des Insulinspiegels vor, wobei andere Studien Taurin für gänzlich wirkungslos halten [17, 18]. Die molekularbiologischen Mechanismen von Koffein auf das ZNS sind noch nicht vollends aufgeklärt, wobei ausreichende Evidenzen für drei Wirkmechanismen vorliegen: 1. Inhibition des Abbaus von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) (vermittelt über Inhibition der zyklischen Nukleotidphosphodiesteraseaktivität), führen zu Akkumulierung von cAMP intrazellulär; daraus folgt eine bessere Verfügbarkeit von cAMP mit längerer Persistenz der über cAMP als second messenger ausgelösten Adrenalinwirkung [19, 20]; 2. Blockade von Adenosinrezeptoren (vor allem im Striatum) [20, 21]; 3. Mobilisation von intrazellulärem Calcium [20]. Eine ältere Übersichtsarbeit über randomisierte Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studien unter Verwendung von 50 – 600 mg Koffein (einmal bis mehrmals) an gesunden Probanden zeigte, dass Vigilanz und Aufmerksamkeit durch Koffein gegenüber Placebo bei Gesunden signifikant gesteigert werden können. Die Reaktionszeit in simplen Psychomotor-Tests wurde nur inkonsistent verringert; unter Schlafentzug traten die gezeigten Effekte deutlicher hervor, und auch Gedächtnisleistungen verbesserten sich gegenüber Placebo. Im Fall von Energy Drinks fielen die Effekte auf die Kognition ähnlich aus. Einzelne Studien aber zeigten leicht betonte Effekte von Energy Drinks [15]. In diesem Zusammenhang zeigte eine Studie an Drosophila melanogaster, dass
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Kombinationen aus hohen Koffeinmengen gepaart mit geringen Mengen Taurin deutlichere pro-vigilante Effekte auf die Tiere hatten als Koffein ohne Taurin [22]. Ziel einer Cochrane-Metaanalyse waren die Effekte von Koffein auf die Verletzungs- und Irrtumsgefahr von Schichtarbeitern. Während gezeigt werden konnte, dass Koffein über die Verbesserung von „concept formation“, Urteilskraft, Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Orientierung und Wahrnehmung die Anzahl von Fehlern insgesamt reduzierte, konnte auch gezeigt werden, dass Koffeinkonsum gegenüber Kurzzeitschlaf („Naps“) bei der Fehlerhäufigkeit überlegen war. Unglücklicherweise konnten die Autoren keine Studien einschließen, die Koffeineffekte auf Verletzungen bei Schichtarbeitern untersucht hatten [23]. Unter Simulation von Fußballspielen zeigten sich kognitiv verbessernde Effekte unter den Probanden mit Koffeinkonsum, die unter anderem präziseres Spielverhalten zeigten [24]. Eine aktuelle Studie über die kognitiven Effekte von Energy Drinks unter Nutzung von kognitiven Testverfahren weist auf gering bis mittelgradig ausgeprägte pro-kognitive Effekte bei vorangegangenem (partiellem) Schlafentzug hin, die über sechs Stunden anhalten [25]. Eine Literaturübersicht über die psychosozialen Effekte von Energy Drinks, deren Einfluss auf das Wohlbefinden und die Lebensqualität, weist auf zweifelhafte Effekte aller drei Aspekte hin. Insbesondere würden Energy Drinks in Kombination mit Alkohol genutzt, wodurch die Konsumenten zum einen risikofreudiger würden und zum anderen nach durchwachter Nacht eine exzessive Tagesschläfrigkeit am Folgetag aufwiesen [26]. Die Untersuchung von am Beginn ihres Berufslebens stehenden Chirurgen zeigt anhand eines Laparoskopiesimulators, dass die kognitiv beeinträchtigenden Schlafentzugseffekte durch eine Kombination von Koffein und Taurin (→ Energy Drink) in puncto psychomotorische Performance, Reaktionszeit und subjektiver Maßstäbe insoweit verbessert werden können, als dass keine Unterschiede mehr zu einem ausgeruhten Zustand bestanden. Dennoch konnte die Fehlerquote durch den Einsatz von Energy Drinks nicht reduziert werden [27]. Der Übersichtsarbeit von Nancy Wesensten über etwaige Bedenken gegenüber dem Koffein- und Energy-Drink-Konsum ist zu entnehmen, dass die einzige ernstzunehmende Sorge den durch beide Substanzen/Substanzmischungen induzierten Schlafstörungen zu gelten habe [28].
Methylphenidat und Amphetamine Während Methylphenidat als verschreibungspflichtiges Medikament gilt (z. B. Ritalin®), das dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG) unterliegt, sind Amphetamine sowohl als verschreibungspflichtiges und verkehrsfähiges BtMG-Medikament (z. B. Attentin®, Adderall®, usw.) als auch als illegale und nicht verkehrsfähige BtMG-Droge (z. B. „Speed“, „Ecstasy“ usw.) erhältlich. Indiziert und zugelassen sind MPH- und auch AMPH-Präparate unter anderem zur Behandlung der Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS). Die Zulassung von MPH zur Behandlung von Erwachsenen mit ADHS (z. B. Medikinet adult®) sowie die Zulassung von AMPH bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS (Attentin®) sind in Deutschland relativ neu. Nach anfänglich unretardierten Präparaten sind mittlerweile die allermeisten Präparate retardierte Formulierungen. Dies mag einem gewissen Abhängigkeitspotenzial Rechnung tragen, das im Verlauf des Artikels noch diskutiert wird. AMPH (und somit auch MPH) blockieren präsynaptische Noradrenalin- und Dopamintransporter, wobei sie durch eine fehlende
negative Rückkoppelung die monoaminerge Neurotransmission steigern. Im Gegensatz zu MPH haben AMPH einen zusätzlichen Wirkmechanismus: die Freisetzung vesikulär gespeicherten Dopamins. Dies führt zu einer aktivitätsunabhängigen und somit deutlicheren Steigerung der monoaminergen, insbesondere dopaminergen Aktivität [29]. Bedingt durch die oben genannten Wirkmechanismen steigern AMPH gemäß einer älteren Übersichtsarbeit bei Gesunden Vigilanz, Aufmerksamkeit, Konzentration und verkürzen Reaktionszeiten in simplen Reiz-Reaktions-Tests; dabei fielen die Effekte bei Schlafmangel der Probanden in den vorliegenden Studien deutlicher aus [15]. Darüber hinaus wiesen Repantis und Kollegen in einer Metaanalyse auf positive Effekte auf einzelne Domänen des Gedächtnisses hin [30]. Dies sind vermutlich, wie auch bei Koffein, mittelbare Effekte, die durch eine Vigilanz- und somit Aufmerksamkeits- und Konzentrationssteigerung erklärbar sein könnten. Im Tiermodell führte eine Infusion von MPH in den präfrontalen Kortex von Rattenhirnen zu einer signifikanten Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses [31]. Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit über „Single-dose“MPH-Applikation unter Gesunden weist auf deutlich pro-kognitive Effekte von MPH hin. Diese konnten bei fehlenden Effekten auf visuelles Lernen und Gedächtnis vor allem in den Bereichen Arbeitsgedächtnis, Verarbeitungsgeschwindigkeit, verbales Lernen und Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Vigilanz, schlussfolgerndes Denken und Problemlösekompetenzen gezeigt werden [32]. Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit über die Effektivität von MPH zum PN weist auf eine verbesserte kognitive Performance bei neuen Aufgaben und aufmerksamkeitsbedingten Aufgaben hin. Die gleiche Arbeit weist allerdings auch auf eine verbesserte Informationskonsolidierung unter AMPH hin [33]. Wood und Kollegen weisen in ihrer Übersichtsarbeit auf „cognitive enhancement and impairment“ durch Stimulanzieneinnahme hin und beschreiben eine U-förmige Dosis-Wirkungs-Beziehung [34]. Studien mit besonders alltagsrelevanten oder naturalistischen Designs liegen zu MPH und AMPH in Bezug auf kognitive (Teil-) Leistungen nicht vor.
Modafinil Modafinil wird unter den Präparatenamen Vigil® (BRD), Provigil® (USA) oder Alertec® (CAN) vermarktet und fällt nicht unter das BtMG. In Deutschland ist die einzige zugelassene Indikation die pharmakologische Behandlung der Narkolepsie. Dabei ist anzumerken, dass Modafinil die Zulassung für die Behandlung des sogenannten chronischen Schichtarbeitersyndroms und des Schlafapnoesyndroms mit exzessiver Tagesschläfrigkeit im Frühjahr 2011 eingebüßt hat. Grund war das nicht ausreichende NutzenRisiko-Profil von Modafinil bei den beiden letztgenannten Erkrankungen. Der noch nicht vollends aufgeklärte Wirkmechanismus wirkt sich auf das katecholaminerge, serotoninerge, glutamaterge, Gamma-Amino-Butter-Säure (GABA)-, Orexin- und histaminerge System aus. Viele dieser Effekte scheinen katecholaminerge Folgeeffekte zu sein [35]. Darüber hinaus gilt Modafinil zwar als Stimulans, fällt aber nicht unter das BtMG. Eine frühere Übersicht hat ergeben, dass Modafinil in RCTs Vigilanz, Aufmerksamkeit sowie Konzentration, aber auch die Reaktionsgeschwindigkeit bei Gesunden verbessert [15]. Darüber hinaus konnten Repantis und Kollegen herausarbeiten, dass Modafinil auch positive Effekte auf einzelne Domänen des Ge-
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dächtnisses hat, ohne dass ein Schlafdefizit besteht, wobei bei prolongiertem Schlafdefizit auch durch die wiederholte Gabe von Modafinil der müdigkeitsbedingte Abfall kognitiver Leistungen nicht aufzuhalten war [30]. Minzenberg und Carter haben neben anderen pro-kognitiven Effekten kognitiver Teilbereiche insbesondere pro-kognitive Aspekte in den Bereichen Arbeitsgedächtnis und episodisches Gedächtnis nachweisen können [35]. Die Applikation von 200 mg Modafinil bei unbeeinträchtigten Chirurgen führte bei Anwendung eines Teils der CANTAB-Testbatterie und unter Laparoskopiesimulation zu verbesserter Performance in den Bereichen Arbeitsgedächtnis, planendes Denken/Verhalten, Problemlösekompetenzen, geistige Flexibilität. Psychomotorische Aspekte wurden dabei nicht beeinflusst [36]. Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit über die Effektivität von Modafinil zum PN weist auf eine Verbesserung von Reaktionszeit, logischem Schlussfolgern und Problemlösekompetenzen hin [33].
Nicht-stimulanzien zum pharmakologischen Neuroenhancement
mer-Demenz); zu den NMDA-Partialantagonisten gehört Memantine (Indikation: mittelgradige bis schwere Alzheimer-Demenz). Die Zulassung bei demenziellen Erkrankungen könnte Gesunde zu der Annahme veranlassen, dass Substanzen dieser beiden Substanzklassen auch bei Gesunden zum PN wirksam sein könnten, und somit dazu führen, dass sie zum PN missbraucht werden. Eine systematische Literaturrecherche von Repantis und Kollegen kommt zu dem Schluss, dass die vorliegenden Studien nicht geeignet seien, um Aussagen über die Wirksamkeit der Antidementiva zum PN zu treffen [45]. Eine ältere Übersichtsarbeit zeigt, dass von den verfügbaren Substanzklassen keine Steigerung von Vigilanz, Aufmerksamkeit, Konzentration und Reaktionszeit ausgeht. Bei verschiedenen neuropsychologischen Gedächtnistests zeigten sich allerdings je nach Test widersprüchliche Ergebnisse von einer Verschlechterung bis hin zu einer Verbesserung des Gedächtnisses [15]. Bei einer Untersuchung von Piloten in Flugsimulatoren nach Applikation von Donepezil über einen Monat schien Donepezil die Performance bei komplexen Flugsimulatoraufgaben aufrechtzuerhalten [46].
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Antidepressiva
Ginkgo biloba
Antidepressiva werden, wie bereits beschrieben, mitunter zum „Mood Enhancement“ anstatt zum PN im engeren Sinne eingesetzt. Außer mit dem Ziel, die eigene Stimmung über ein „normales“ Maß hinaus zu verbessern, werden sie auch mit dem Ziel eingenommen, selbstsicherer in Gesellschaft aufzutreten und die eigene „soziale Funktionsfähigkeit“ zu verbessern. RCTs zu den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRI) stammen zu großen Teilen aus den 1980er Jahren. Evidenzen für die missbräuchliche Einnahme dieser Antidepressiva zum Mood Enhancement sind einzelnen Monografien, amerikanischen Massenmedien und wissenschaftlichen Arbeiten zu entnehmen [12]. Wurden Antidepressiva früher bei jeglichen Formen der Depression angewendet, wird ihr Einsatz gemäß der S3-Leitlinie mittlerweile bei leichtgradigen depressiven Episoden aufgrund der geringen Effektstärke bei leichten depressiven Störungen nicht mehr empfohlen [47, 48]. Eine ältere Übersichtsarbeit weist auf fehlende Effekte von Antidepressiva zum Mood Enhancement hin [15]. Eine ältere Metaanalyse von Repantis und Kollegen weist auf geringfügige stimmungsverbessernde Effekte von Antidepressiva bei Gesunden hin (erst signifikant bei längerer Einnahme). Kognitive Domänen wie Vigilanz, Aufmerksamkeit und Gedächtnis wurden weder positiv noch negativ beeinflusst [49].
Die Verbreitung der Einnahme von Ginkgo biloba mit dem Ziel der Prävention von etwaigen demenziellen Erkrankungen oder bei (vermeintlichem) Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit sowie zur Steigerung der geistigen Leistungsfähigkeit beträgt in der Altersgruppe der über 60-jährigen hoch gebildeten Personen in Deutschland 15 % [37]. Der Arzneimittelfachinformation folgend ist die Einnahme von Ginkgo biloba außer bei der Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK), der Vertigo vaskulärer und involutiver Genese sowie bei bestehendem Tinnitus auch beim sog. „demenziellen Syndrom“ indiziert [38]. Ginkgo-biloba-Präparate sind Destillate der Blätter des asiatischen Ginkgo-Baums. Ginkgo biloba verfügt über hohe Mengen an Antioxidantien (Flavonoide, Terpenoide). Über die antioxidativen Eigenschaften hinaus konnten bislang keine weiteren putativen Wirkmechanismen bestätigt werden [39]. Eine große mehrfach aufgelegte Cochrane-Metaanalyse zeigt allerdings, dass Ginkgo biloba zur Therapie von Demenzen und leichten kognitiven Störungen wirkungslos ist, allerdings auch kein nennenswertes Nebenwirkungsprofil aufweist [40 – 42]. Eine aktuelle Metaanalyse schließt allerdings, dass die Einnahme von 240 mg Ginkgo biloba täglich bei mild cognitive impairment (MCI) und Demenz zu einer Stabilisierung oder einer verlangsamten Progredienz von nachlassenden kognitiven Leistungen und Verhaltensstörungen führt [43]. Übersichtsarbeiten zur Wirkung von Ginkgo biloba zum PN bei Gesunden zeigen keine pro-kognitiven Effekte bei Gesunden [15, 44].
Prävalenzen des pharmakologischen Neuroenhancements !
Antidementiva Zur Gruppe der Antidementiva gehören zwei Substanzklassen mit unterschiedlichem Wirkmechanismus, die in Deutschland zur Behandlung der Alzheimer-Demenz zugelassen sind. Acetylcholinesterase-Inhibitoren (ACh-I) und Partialantagonisten am glutamatergen N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor. Zu den ACh-I, die zu einer ubiquitären Inhibition der Acetylcholinesterase führen und somit zu einer Erhöhung der Acetylcholinkonzentration im synaptischen Spalt, gehören Donepezil, Galantamin und Rivastigmin (Indikation: milde bis mittelschwere Alzhei-
Daten zur Einnahme von Substanzen zur geistigen Leistungssteigerung unter verschiedenen Anteilen der Bevölkerung waren vor 2008 kaum verfügbar. Seither steigt die Anzahl von Publikationen, die sich mit der Einnahme von diversen Substanzen zum PN beschäftigen, rapide. Dies deutet auf eine zunehmende Verbreitung des Phänomens PN und damit auf seine zunehmende Relevanz hin. Eine erste große epidemiologische Übersicht über den Missbrauch von Stimulanzien aus verschiedenen Gründen ist die systematische Übersichtsarbeit von Wilens und Kollegen, die eine
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Übersicht
Suchtmedizinische Aspekte !
Eines der etwaigen Risiken bei der Einnahme von Neuroenhancern ist die Missbrauchs- und Suchtgefahr. Diese Frage wird bei den unterschiedlichen Substanzen mehr oder weniger kontrovers diskutiert, wobei deutliche Unterschiede zwischen Stimulanzien und Nicht-Stimulanzien deutlich werden.
Stimulanzien Die Gruppe der (Psycho-)Stimulanzien wird sowohl im ICD-10 in Kapitel V genannt („Psychische und Verhaltensstörungen durch psychotrope Substanzen“) als auch im DSM-IV bzw. DSM-5 unter den Substanzen, die zu „Mental and behavioural disorders due to psychoactive substance use“ führen können. Das ICD-10 nennt in diesem Zusammenhang nach Kokain (F14.-) explizit „Psychische und Verhaltensstörungen durch andere Stimulanzien, einschließlich Koffein“. Ob die Einnahme von Stimulanzien vom Methylxanthintyp, vor allem Koffein, zu Missbrauch und Abhängigkeit führen kann, wurde in der Vergangenheit kontrovers diskutiert; mittlerweile gilt, dass das abrupte Absetzen von Koffein zwar zu Entzugserscheinungen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit und Benommenheit führen kann, der Konsum von Koffein aber nicht als Missbrauch bezeichnet werden soll und Koffein nicht zu einer Abhängigkeit im eigentlichen Sinne führen kann [62, 63]. Daher entfallen im Falle von Koffein therapeutische Überlegungen zu Entzugsbehandlungen. Allerdings ist nicht zu unterschätzen, dass Energy Drinks häufig in Kombination mit Alkohol konsumiert werden und somit deren Missbrauch gemeinsam mit Alkohol zu Abhängigkeit führen kann, so dass man mittlerweile bereits vom problematischen Gebrauch von Energy Drinks unter Jugendlichen und jungen Erwachsenen spricht [26, 64]. Bezüglich der Stimulanzien vom AMPH-Typ schätzen die Vereinten Nationen, dass weltweit etwa 34 Mio. Menschen regelmäßig AMPH-ähnliche Stimulanzien missbrauchen [65]. AMPH-Stimulanzienmissbrauch hat eine lange Tradition: Zu den berühmten Konsumenten gehören z. B. Dr. Max Jacobson („Dr. Feelgood“), der in den 1960er und 1970er Jahren vielen wohlhabenden Patienten AMPH-Spritzen als „Muntermacher“ verabreichte (z. B. J. F. Kennedy, seiner Frau Jacky, dem Hollywoodfilmproduzenten Cecil B. De Mille, Judy Garland, Elvis Presley) [65]. In den USA kam es in der Folge zu einem erheblichen Missbrauch von AMPH und Metamphetamin (Met-AMPH). Met-AMPH wurde zunehmend als die wichtigste illegale Droge „der Armen auf dem Land“ angesehen, ist aber mittlerweile auch zunehmend in urbanen Zentren vertreten. Hoch relevante Motive des AMPH-Konsums sind sicher die euphorisierende und energiesteigernde Wirkung (insbesondere in der Techno-Szene) sowie die appetithemmende Wirkung zur Gewichtsreduktion; weitere sind Vigilanzsteigerung, der Wunsch, „high“ zu werden, Party-Zwecke und Experimentierlust sowie PN [50, 66]. Während Wilens und Kollegen bereits auf den Missbrauch und die große Verbreitung von zur ADHS-Behandlung indizierten Stimulanzien hingewiesen haben [50], haben Gahr und Kollegen dies kürzlich erweitert, indem sie darauf hinwiesen, dass die Mehrzahl der Fälle von missbräuchlich oral eingenommenem MPH auf Fälle von PN zurückzuführen ist [67]. Während beispielsweise Linssen und Kollegen das Missbrauchsrisiko von ADHS-Stimulanzien als Nebenwirkung bezeichnen, beschreiben Clemow und Kollegen in einer aktuellen Übersichtsarbeit den Missbrauch von Stimulanzien zur ADHS-Behandlung als „com-
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Ein-Jahres-Prävalenzrate für die Einnahme von Stimulanzien von 5 – 9 % unter Schülern im Highschool-Alter und 5 – 35 % von Studierenden an Colleges zeigen. Diese Angaben beziehen sich allerdings nur auf den generellen Missbrauch von Stimulanzien und nicht ausschließlich auf PN [50]. Daten, die unter Nichtstudierenden erhoben wurden, sind weit weniger zahlreich als Daten zum PN unter Studierenden. Franke und Kollegen wiesen mit ihren ersten europäischen Daten zum PN darauf hin, dass die Lebenszeitprävalenz der Einnahme von Kaffee 53 %, von Energy Drinks 39 % und von Koffeintabletten 11 % beträgt. Die Lebenszeitprävalenz der Einnahme von verschreibungspflichtigen Stimulanzien zum PN beträgt 1 %, die von illegalen Stimulanzien beträgt 3 % [51, 52]. Dabei wird gezeigt, dass insbesondere juristische, nicht aber ethische Aspekte eine entscheidende Rolle bei der Entscheidung über die Einnahme von Stimulanzien zum PN haben; ferner weisen die Konsumenten von Stimulanzien zum PN signifikant häufiger Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit als eine Kontrollgruppe auf [53, 54]. Middendorff und Kollegen weisen auf eine Lebenszeitprävalenzrate von 5 % für Hirndoping (durch z. B. AMPH, MPH, Modafinil, Kokain, Ecstasy usw.) und ebenfalls 5 % für Soft-Enhancement (pflanzliche und homöopathische Substanzen, Vitamine, Koffein) hin [11]. Dietz und Kollegen benutzten bei ihren Erhebungen zu PN eine spezielle Anonymisierungstechnik (Randomized Response Technique, RRT). Bei dieser ist für die Antwortenden auf dem Fragebogen klar erkennbar, dass die von ihnen gegebenen Antworten nicht zu ihnen persönlich zurückverfolgt werden können. Diese Untersuchungen zeigten Ein-Jahres-Prävalenzraten von 20 % für die Einnahme von illegalen Drogen, verschreibungspflichtigen Medikamenten sowie Koffeintabletten [55]. Drei aktuelle epidemiologische Studien aus der Schweiz zeigen, dass unter 6.000 befragten jungen Schweizer Männern eine EinJahres-Prävalenz von 3 % bezüglich „neuroenhancement drugs“ besteht [56]. Unter Studierenden bestehe eine Lebenszeitprävalenz von 8 % für verschreibungspflichtige Medikamente und von 33 % für den täglichen Gebrauch von Soft-Enhancern [57]. Die dritte Studie unter 1.800 Schweizer Studierenden weist auf eine Lebenszeitprävalenz von 5 % für Ritalin®, Adderall® und Modafinil hin [58]. Burgard und Kollegen haben 2013 die Abwässer eines amerikanischen Studentenwohnheims untersucht und gezeigt, dass die Höhe der Konzentrationen von Abbauprodukten im menschlichen Metabolismus von AMPH und MPH den Stressphasen bzw. Klausurphasen der Studierenden entspricht [59]. Studien an Berufstätigen liegen unter Lesern des Journals „Nature“, den Versicherten der Deutschen Angestelltenkrankenkasse (DAK) und unter Chirurgen vor. Die online-gestützte Befragung von „Nature“ zeigte 2008 eine Prävalenzrate von 20 % für die mindestens einmalige Einnahme von MPH, Modafinil oder Betablockern zum PN [7]. Die postalische Befragung der DAK stellte 2009 dar, dass 17 % der Befragten angaben, bereits „Medikamente zur Verbesserung der geistigen Leistungsfähigkeit oder psychischen Befindlichkeit eingenommen“ zu haben. 2 % gaben an, regelmäßig Substanzen zum PN einzunehmen [14]. Eine Paperand-Pencil-Befragung von 3.300 Chirurgen ergab eine Lebenszeitprävalenz von verschreibungspflichtigen Medikamenten und illegalen Drogen von 9 %. Dem entgegen steht die Anwendung der Anonymisierungstechnik von Dietz und Kollegen (RRT) in der gleichen Befragung, die eine doppelt so hohe Prävalenz von 20 % zeigt [60]. Für Energy Drinks konnte gezeigt werden, dass die Lebenszeitprävalenz bzw. Ein-Jahres-Prävalenz unter deutschen Chirurgen 24 % bzw. 15 % beträgt und für Koffeintabletten 13 % bzw. 6 % [61].
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Übersicht
mon health care problem“ [68]. Weitere Beispiele für ein Missbrauchsrisiko finden sich zahlreich in der Literatur. Besorgniserregend ist in Deutschland die starke Zunahme der Einfuhr von Met-AMPH („Crystal“), vor allem aus der tschechischen Republik [69], die auch den deutschen Bundestag erreichte. Interessanterweise gab ein kürzlich als Konsument identifizierter SPD-Bundestagsabgeordneter „Burnout“ und Leistungssteigerung als Einnahmegründe an. Ob Met-AMPH tatsächlich potenter ist und eher zu einer Abhängigkeit führt als AMPH, wird diskutiert, ist aber bislang nicht belegt [65]. Folgeschäden des Konsums von AMPH-Stimulanzien sind nicht zu gering einzuschätzen und größtenteils aus den neurochemischen Effekten von AMPH herzuleiten [70, 71]: Zu den psychiatrischen Risiken gehören unter anderem die AMPH-induzierten Psychosen. Die Toxizität umfasst neben den neurotoxischen Wirkungen auch Beeinträchtigungen der Herz-Kreislauf-Funktionen. Auch gewalttätiges und kriminelles Verhalten geht häufig mit AMPH-Konsum einher, aber auch neurokognitive Störungen und selbstverletzendes Verhalten. Nicht selten kommt es auch unter AMPH-Einfluss zu zwanghaftem und dauerhaftem Kratzen, in der Folge zu Hautgeschwüren und -abszessen. Hinzu kommt bei i. v.-Konsum das Infektionsrisiko. Psychische Abhängigkeitsmerkmale stehen bei Stimulanzien dabei im Vordergrund [65]. Beim Absetzen/Entzug von Stimulanzien vom AMPH-Typ ist eine mehr oder weniger lange Episode von depressiven Verstimmungen oder Dysphorie, begleitet von starkem Drogenverlangen („Craving“) zu beobachten. Dies wird oft durch bestimmte Umgebungs- oder Schlüsselreize angestoßen. Die Therapie ist schwierig. Eine Cochrane-Analyse zur Effizienz von Pharmakotherapien zur Behandlung des AMPH-Entzugs hat kaum aussagefähige Studien identifizieren können; eine Standardtherapie existiert nicht [72]. Bei Persistenz depressiver Symptome können Antidepressiva versucht werden. Sonst gibt es bislang keine evidenzbasierten pharmakologischen Strategien zur Entzugsbehandlung von Psychostimulanzien. Kokain und verwandte Stimulanzien sind besonders psychoaktive Substanzen mit hohem psychischen Abhängigkeitspotenzial. Für die Behandlung der Kokainabhängigkeit wurden zahllose Medikamente untersucht, ohne klaren Wirkungsnachweis [73]. Zu den untersuchten Substanzen gehören neben Propofol z. B. Amantadin, GABAerge Substanzen, Topiramat und Gabapentin, diverse noradrenerg wirksame Medikamente und Disulfiram. Mirtazapin gilt als wirkungslos [74]. Auch Modafinil wurde als Therapieoption (bei Met-AMPH-Abhängigkeit) ohne klares Ergebnis diskutiert [75]. Analog zur Substitutionsbehandlung bei Opiatabhängigkeit wird die Substitution bei chronischen AMPH-Konsumenten diskutiert. Pilotuntersuchungen hatten relativ gute Ergebnisse gezeigt, ein Pilot-RCT an einer kleinen Stichprobe zeigte jedoch keine signifikanten Effekte der Substitution mit Dexamphetamin [76, 77]. Während über das Missbrauchsrisiko derzeit viel diskutiert wird, findet sich kaum/keine Literatur zu einem etwaigen Missbrauchsoder Abhängigkeitsrisiko von Modafinil. Letzteres scheint aber ein geringeres Missbrauchspotenzial zu haben, während ein Abhängigkeitspotenzial bislang nicht beschrieben ist [35].
Nicht-Stimulanzien Ein Abhängigkeitsrisiko von Nicht-Stimulanzien ist bislang für die in diesem Artikel beschriebenen zum PN angewendeten Substanzen nicht bekannt. Je nach Definition könnte man allerdings die „Zweckentfremdung“ der jeweiligen Substanzen bereits als Missbrauch werten, die allerdings der Definition aus dem ICD-
10 nicht standhält, so dass man daher auch ein Missbrauchspotenzial verneinen müsste.
Conclusion !
Der Gebrauch von diversen Substanzen zum pharmakologischen Neuroenhancement ist ein noch relativ junges Phänomen, das erst in den letzten Jahren an wissenschaftlicher Beachtung und Bedeutung gewonnen hat. Die zu diesem Zweck von Studierenden und anderen Bevölkerungsgruppen eingesetzten Substanzen haben eine große Bandbreite und gehören teilweise zu den OTCDrugs, sind teilweise verschreibungspflichtig und unterliegen teilweise sogar dem BtMG. Aus der Unterteilung in Stimulanzien und Nicht-Stimulanzien ergibt sich eine bislang in der wissenschaftlichen Literatur nicht beachtete Unterscheidung, die für die Einordnung des Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzials der Substanzen von wesentlicher Bedeutung ist. Während bei den Nicht-Stimulanzien kein Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial zu bestehen scheint, ist Letzteres für die Stimulanzien vom Methylxanthintyp (Koffein), insbesondere aber für die Stimulanzien vom AMPH-Typ (MPH, AMPH) von höchster Relevanz. Aufklärung über das deutlich begrenzte pro-kognitive Potenzial für komplexe kognitive Anforderungen mitsamt einer Aufklärung über Risiken und Nebenwirkungen ist eine wichtige Maßnahme im Umgang mit Menschen/Patienten, die Substanzen zum PN einnehmen.
Take Home Message Pharmakologisches Neuroenhancement (PN) ist ein klinisch und ethisch aktuell hoch kontrovers diskutiertes Thema. Die zum PN eingenommenen Substanzen können in Stimulanzien und Nicht-Stimulanzien eingeteilt werden; diese Einteilung geht einher mit dem unterschiedlichen Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial. Letzteres scheint bei Nicht-Stimulanzien gering, während es bei Stimulanzien vom Methylxanthintyp (Koffein), insbesondere aber bei Stimulanzien vom Amphetamintyp zu beachten ist. Die Langzeitfolgen des Konsums von Substanzen zum PN sind bislang kaum untersucht.
Interessenkonflikt: A. G. Franke gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. M. Soyka hat Forschungsgelder, Reisekosten und Beraterhonorare von Novartis erhalten.
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Pharmakologisches Neuroenhancement aus Sicht der Suchtmedizin Pharmacological Cognitive Enhancement from a Perspective of Misuse and Addiction Autoren
A. G. Franke1, M. Soyka2, 3
Institute
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3
Schlüsselwörter
Zusammenfassung
Abstract
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Pharmakologisches „Cognitive Enhancement“ (CE) oder auch „pharmakologisches Neuroenhancement“ (PN) beschreibt die Einnahme diverser Substanzen durch Gesunde mit dem Ziel, die eigene geistige Leistungsfähigkeit vor allem bezüglich Vigilanz, Aufmerksamkeit, Konzentration, Gedächtnis und Motivation zu verbessern. Die eingenommenen Substanzen lassen sich in Stimulanzien (Methylxanthintyp wie Koffein, Amphetamintyp wie Methylphenidat, Amphetamine und Modafinil) und Nicht-Stimulanzien (verschreibungspflichtige Medikamente wie Antidementiva, Antidepressiva und frei verkäufliche Präparate wie Phytopharmaka, z. B. Ginkgo biloba) unterteilen. Die Einnahmeprävalenzen weisen je nach Studie und Substanz große Unterschiede auf und liegen zwischen 1 % Lebenszeitprävalenz und 20 % EinJahres-Prävalenz. Das Missbrauchs- und Abhängigkeitsrisiko ist sehr unterschiedlich und scheint bei Nicht-Stimulanzien zu vernachlässigen zu sein, während es bei Stimulanzien vom Methylxanthintyp, v. a. aber vom Amphetamintyp nicht zu unterschätzen ist. Diese Übersichtsarbeit stellt die o. g. Substanzen mit ihren größtenteils auf einfache kognitive Teilleistungen begrenzten klinischen Effekten sowie suchtmedizinische Aspekte der zum PN eingesetzten Substanzen dar.
Pharmacological “cognitive enhancement” (CE) and “pharmacological neuroenhancement” (PN) are different terms to describe the use of diverse substances by healthy individuals aiming at an increase of individual cognitive skills. Targets of CE are an increase of vigilance, attention, concentration, memory and motivation. Substances used for pharmacological CE can be divided into two categories: stimulants and non-stimulants. The sub-group of methylxanthines like caffeine as well as the sub-group of amphetamines like prescription and illicit amphetamine as well as methylphenidate and modafinil belongs to the group of stimulants; antidementives, antidepressants, phytopharmaceutical products like Ginkgo biloba etc. belong to the group of non-stimulants. Prevalence rates depend on the (type of) study and (group of) substances used for CE. And they range from a 1 % lifetime prevalence rate up to 20 % oneyear prevalence rate. This review presents stimulant and non-stimulant substances, their limited clinical effects on cognitive skills as well as their prevalence rates and the aspect of misuse and addiction of the above-mentioned substances which belongs to their respective category.
Einleitung
bezeichnet [1]. In Anlehnung an den Doping-Begriff im Leistungs-, aber auch Breitensport wurde vor einigen Jahren der Begriff „Hirndoping“ eingeführt, der die Einnahme von verschreibungspflichtigen Medikamenten und illegalen Drogen zur geistigen Leistungssteigerung durch Gesunde beschreibt [2 – 6]. Deutlich wertneutralere Begriffe sind die des pharmakologischen „Cognitive Enhancement“ (CE) oder des „pharmakologischen Neuroenhancements“ (PN). Der Begriff PN beschreibt die Einnahme diverser Substanzen durch
● Pharmakologisches ● ● ● ● " " " "
Neuroenhancement Suchtmedizin Stimulanzien Missbrauch Abhängigkeit
Key words
● cognitive enhancement ● substance misuse/addiction ● stimulants ● misuse ● addiction " " " " "
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1398935 Fortschr Neurol Psychiatr 2015; 83: 83–90 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Dr. disc. pol. A. G. Franke, M. A. Fachbereich Soziale Arbeit, Bildung und Erziehung, Hochschule Neubrandenburg Brodaer Str. 2 17033 Neubrandenburg [email protected]
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Die Steigerung der eigenen Leistungsfähigkeit scheint ein der Menschheit ureigenes Ziel, das bereits seit Jahrtausenden mit verschiedenen Methoden verfolgt wurde. Schon in der griechischen Antike trainierten Athleten für die Olympischen Spiele und suchten nach Möglichkeiten, ihre körperliche Leistungsfähigkeit zu steigern. Die Einnahme von diversen Substanzen zur körperlichen Leistungssteigerung wird als „Doping“
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Fachbereich Soziale Arbeit, Bildung und Erziehung, Hochschule Neubrandenburg (University of Applied Sciences), Neubrandenburg Privatklinik Meiringen Psychiatrische Klinik, Universität München
Übersicht
Tab. 1
Einteilung der Substanzen, die zum pharmakologischen Neuroenhancement (PN) eingenommen werden.
Stimulanzien
Nicht-Stimulanzien
Frei verkäuflich (Over-the-Counter-Drugs) Methylxanthine, z. B. Koffein und koffeinhaltige Getränke wie Kaffee, Energy Drinks, Koffeintabletten
Phytopharmaka, z. B. Ginkgo biloba, Ginseng etc. Lifestyle- und Vitaminpräparate, z. B. Vitasprint ®, Dextro Energy ® etc. Homöopathische Substanzen und Präparate
Verschreibungspflichtige Substanzen
Verschreibungspflichtige Stimulanzien, dem Betäubungs- Antidementiva, Antidepressiva, diverse Betablocker, Benzodiazepine mittelgesetz (BtMG) unterliegend (verkehrsfähig): Methylphenidat (z. B. Ritalin ®), Amphetamine (z. B. Attentin ®)
Illegale Substanzen
Illegale Stimulanzien, dem BtMG unterliegend (nicht verkehrsfähig): Amphetamine (z. B. „Speed“, „Ecstasy“ etc.)
Gesunde mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung bezüglich Vigilanz, Aufmerksamkeit, Konzentration, Gedächtnis, Motivation usw. über ein „normales Maß“ hinaus. Zu den CE-/PN-Substanzen zählen sowohl verschreibungspflichtige Medikamente als auch illegale Drogen und frei verkäufliche Over-the-Counter (OTC)-Drugs [2, 3, 6 – 10]. Die Einnahme von OTC-Drugs wird mitunter als Soft-Enhancement bezeichnet, das auch die Einnahme von homöopathischen Mitteln umfasst [11]. Eine weitere Subdefinition ist die des „Mood Enhancement“ (ME). Dies beschreibt die Einnahme von Substanzen, vor allem Antidepressiva, mit dem Ziel, die eigene Stimmung über das „normale“ Maß hinaus zu verbessern oder in Gesellschaft „gefälliger“ und selbstsicherer aufzutreten [6, 10, 12]. Bei den mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung eingenommenen Substanzen lässt sich eine grundsätzliche Unterscheidung zwischen Stimulanzien und Nicht-Stimulanzien vor" Tab. 1), die bislang auf Kosten anderer Einteilungen nehmen (● nicht vorgenommen wurde und insbesondere unter Berücksichtigung des Missbrauchs- und Abhängigkeitsaspektes eine hohe Relevanz hat. Zu den Stimulanzien gehören zum einen Substanzen vom Methylxanthintyp wie Koffein mit diversen koffeinhaltigen Produkten und Präparaten (Kaffee, „caffeinated Drinks“, im Speziellen Energy Drinks, Koffeintabletten). Zum anderen gehören Substanzen vom Amphetamintyp wie Methylphenidat (MPH) (z. B. Ritalin®), Amphetamine (AMPH) (z. B. Attentin®, Adderall®) und Modafinil (z. B. Vigil®) zur Gruppe der Stimulanzien [2, 3, 6, 8 – 10, 13]. Zu den Nicht-Stimulanzien gehören OTC-Drugs wie das Phytopharmakon Ginkgo biloba (z. B. Tebonin®), diverse Lifestyle- und Vitaminpräparate (z. B. Vita sprint®, Dextro Energy® etc.) sowie verschreibungspflichtige Antidementiva und Antidepressiva [2, 3, 6, 9, 10, 13]. Mitunter werden auch Betablocker und teilweise auch Beruhigungsmittel, vor allem Benzodiazepine, zur Gruppe der PN-Substanzen hinzugezählt. Diese werden mitunter als Gegenregulation nach der Einnahme von stimulierenden Substanzen eingenommen [7, 11, 14]. Eine " Tab. 1. Übersicht der Substanzen und ihrer Zuordnung bietet ● Dieser Artikel soll zunächst die am weitesten verbreiteten Stimulanzien und Nicht-Stimulanzien zum PN in ihren klinischen Effekten anhand systematischer und aktueller klinischer Studien und vor allem anhand klinischer Studien mit naturalistischen Designs darstellen. Darüber hinaus geht er kurz auf die Verbreitung der PN-Substanzen ein und ordnet die Substanzen schließlich in suchtmedizinische Kategorien ein.
Stimulanzien zum pharmakologischen Neuroenhancement !
Koffein Koffein basiert auf der Grundstruktur der chemischen Gruppe der Methylxanthine. Der Koffeingehalt in einer Tasse Kaffee (ca. 150 ml) beträgt ca. 50 – 150 mg, der in anderen „gängigen“ methylxanthinhaltigen Getränken (Tee, Cola-Getränke) ist geringer [15]. Das einzige in Deutschland zugelassene Koffeinpräparat, Coffeinum®, enthält 200 mg Koffein pro Tablette; es ist indiziert zur kurzfristigen Beseitigung von Ermüdungserscheinungen und bis zu einer Tageshöchstdosis von 400 mg täglich zugelassen [16]. Es ist zwar apothekenpflichtig, nicht aber verschreibungspflichtig und somit zwar ohne ärztliches Rezept, aber nur in Apotheken erhältlich. Der wohl verbreitetste „Energy Drink“, Red Bull®, enthält in einer Dose (250 ml) neben weiteren Bestandteilen 80 mg Koffein und 1.000 mg Taurin. Andere Dosengrößen enthalten entsprechend höhere oder geringere Koffein- und Taurinmengen (355-ml-Dose: 110 mg Koffein; 473-ml-Dose: 150 mg Koffein; „Energy shot“ (60 ml): 80 mg). Zu Taurin, dessen Wirkmechanismus sowie dessen Effektivität kontrovers diskutiert wird, liegen Mutmaßungen über eine verstärkte Glucoseutilisation durch Mobilisation des Insulinspiegels vor, wobei andere Studien Taurin für gänzlich wirkungslos halten [17, 18]. Die molekularbiologischen Mechanismen von Koffein auf das ZNS sind noch nicht vollends aufgeklärt, wobei ausreichende Evidenzen für drei Wirkmechanismen vorliegen: 1. Inhibition des Abbaus von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) (vermittelt über Inhibition der zyklischen Nukleotidphosphodiesteraseaktivität), führen zu Akkumulierung von cAMP intrazellulär; daraus folgt eine bessere Verfügbarkeit von cAMP mit längerer Persistenz der über cAMP als second messenger ausgelösten Adrenalinwirkung [19, 20]; 2. Blockade von Adenosinrezeptoren (vor allem im Striatum) [20, 21]; 3. Mobilisation von intrazellulärem Calcium [20]. Eine ältere Übersichtsarbeit über randomisierte Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studien unter Verwendung von 50 – 600 mg Koffein (einmal bis mehrmals) an gesunden Probanden zeigte, dass Vigilanz und Aufmerksamkeit durch Koffein gegenüber Placebo bei Gesunden signifikant gesteigert werden können. Die Reaktionszeit in simplen Psychomotor-Tests wurde nur inkonsistent verringert; unter Schlafentzug traten die gezeigten Effekte deutlicher hervor, und auch Gedächtnisleistungen verbesserten sich gegenüber Placebo. Im Fall von Energy Drinks fielen die Effekte auf die Kognition ähnlich aus. Einzelne Studien aber zeigten leicht betonte Effekte von Energy Drinks [15]. In diesem Zusammenhang zeigte eine Studie an Drosophila melanogaster, dass
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Kombinationen aus hohen Koffeinmengen gepaart mit geringen Mengen Taurin deutlichere pro-vigilante Effekte auf die Tiere hatten als Koffein ohne Taurin [22]. Ziel einer Cochrane-Metaanalyse waren die Effekte von Koffein auf die Verletzungs- und Irrtumsgefahr von Schichtarbeitern. Während gezeigt werden konnte, dass Koffein über die Verbesserung von „concept formation“, Urteilskraft, Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Orientierung und Wahrnehmung die Anzahl von Fehlern insgesamt reduzierte, konnte auch gezeigt werden, dass Koffeinkonsum gegenüber Kurzzeitschlaf („Naps“) bei der Fehlerhäufigkeit überlegen war. Unglücklicherweise konnten die Autoren keine Studien einschließen, die Koffeineffekte auf Verletzungen bei Schichtarbeitern untersucht hatten [23]. Unter Simulation von Fußballspielen zeigten sich kognitiv verbessernde Effekte unter den Probanden mit Koffeinkonsum, die unter anderem präziseres Spielverhalten zeigten [24]. Eine aktuelle Studie über die kognitiven Effekte von Energy Drinks unter Nutzung von kognitiven Testverfahren weist auf gering bis mittelgradig ausgeprägte pro-kognitive Effekte bei vorangegangenem (partiellem) Schlafentzug hin, die über sechs Stunden anhalten [25]. Eine Literaturübersicht über die psychosozialen Effekte von Energy Drinks, deren Einfluss auf das Wohlbefinden und die Lebensqualität, weist auf zweifelhafte Effekte aller drei Aspekte hin. Insbesondere würden Energy Drinks in Kombination mit Alkohol genutzt, wodurch die Konsumenten zum einen risikofreudiger würden und zum anderen nach durchwachter Nacht eine exzessive Tagesschläfrigkeit am Folgetag aufwiesen [26]. Die Untersuchung von am Beginn ihres Berufslebens stehenden Chirurgen zeigt anhand eines Laparoskopiesimulators, dass die kognitiv beeinträchtigenden Schlafentzugseffekte durch eine Kombination von Koffein und Taurin (→ Energy Drink) in puncto psychomotorische Performance, Reaktionszeit und subjektiver Maßstäbe insoweit verbessert werden können, als dass keine Unterschiede mehr zu einem ausgeruhten Zustand bestanden. Dennoch konnte die Fehlerquote durch den Einsatz von Energy Drinks nicht reduziert werden [27]. Der Übersichtsarbeit von Nancy Wesensten über etwaige Bedenken gegenüber dem Koffein- und Energy-Drink-Konsum ist zu entnehmen, dass die einzige ernstzunehmende Sorge den durch beide Substanzen/Substanzmischungen induzierten Schlafstörungen zu gelten habe [28].
Methylphenidat und Amphetamine Während Methylphenidat als verschreibungspflichtiges Medikament gilt (z. B. Ritalin®), das dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG) unterliegt, sind Amphetamine sowohl als verschreibungspflichtiges und verkehrsfähiges BtMG-Medikament (z. B. Attentin®, Adderall®, usw.) als auch als illegale und nicht verkehrsfähige BtMG-Droge (z. B. „Speed“, „Ecstasy“ usw.) erhältlich. Indiziert und zugelassen sind MPH- und auch AMPH-Präparate unter anderem zur Behandlung der Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS). Die Zulassung von MPH zur Behandlung von Erwachsenen mit ADHS (z. B. Medikinet adult®) sowie die Zulassung von AMPH bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS (Attentin®) sind in Deutschland relativ neu. Nach anfänglich unretardierten Präparaten sind mittlerweile die allermeisten Präparate retardierte Formulierungen. Dies mag einem gewissen Abhängigkeitspotenzial Rechnung tragen, das im Verlauf des Artikels noch diskutiert wird. AMPH (und somit auch MPH) blockieren präsynaptische Noradrenalin- und Dopamintransporter, wobei sie durch eine fehlende
negative Rückkoppelung die monoaminerge Neurotransmission steigern. Im Gegensatz zu MPH haben AMPH einen zusätzlichen Wirkmechanismus: die Freisetzung vesikulär gespeicherten Dopamins. Dies führt zu einer aktivitätsunabhängigen und somit deutlicheren Steigerung der monoaminergen, insbesondere dopaminergen Aktivität [29]. Bedingt durch die oben genannten Wirkmechanismen steigern AMPH gemäß einer älteren Übersichtsarbeit bei Gesunden Vigilanz, Aufmerksamkeit, Konzentration und verkürzen Reaktionszeiten in simplen Reiz-Reaktions-Tests; dabei fielen die Effekte bei Schlafmangel der Probanden in den vorliegenden Studien deutlicher aus [15]. Darüber hinaus wiesen Repantis und Kollegen in einer Metaanalyse auf positive Effekte auf einzelne Domänen des Gedächtnisses hin [30]. Dies sind vermutlich, wie auch bei Koffein, mittelbare Effekte, die durch eine Vigilanz- und somit Aufmerksamkeits- und Konzentrationssteigerung erklärbar sein könnten. Im Tiermodell führte eine Infusion von MPH in den präfrontalen Kortex von Rattenhirnen zu einer signifikanten Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses [31]. Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit über „Single-dose“MPH-Applikation unter Gesunden weist auf deutlich pro-kognitive Effekte von MPH hin. Diese konnten bei fehlenden Effekten auf visuelles Lernen und Gedächtnis vor allem in den Bereichen Arbeitsgedächtnis, Verarbeitungsgeschwindigkeit, verbales Lernen und Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Vigilanz, schlussfolgerndes Denken und Problemlösekompetenzen gezeigt werden [32]. Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit über die Effektivität von MPH zum PN weist auf eine verbesserte kognitive Performance bei neuen Aufgaben und aufmerksamkeitsbedingten Aufgaben hin. Die gleiche Arbeit weist allerdings auch auf eine verbesserte Informationskonsolidierung unter AMPH hin [33]. Wood und Kollegen weisen in ihrer Übersichtsarbeit auf „cognitive enhancement and impairment“ durch Stimulanzieneinnahme hin und beschreiben eine U-förmige Dosis-Wirkungs-Beziehung [34]. Studien mit besonders alltagsrelevanten oder naturalistischen Designs liegen zu MPH und AMPH in Bezug auf kognitive (Teil-) Leistungen nicht vor.
Modafinil Modafinil wird unter den Präparatenamen Vigil® (BRD), Provigil® (USA) oder Alertec® (CAN) vermarktet und fällt nicht unter das BtMG. In Deutschland ist die einzige zugelassene Indikation die pharmakologische Behandlung der Narkolepsie. Dabei ist anzumerken, dass Modafinil die Zulassung für die Behandlung des sogenannten chronischen Schichtarbeitersyndroms und des Schlafapnoesyndroms mit exzessiver Tagesschläfrigkeit im Frühjahr 2011 eingebüßt hat. Grund war das nicht ausreichende NutzenRisiko-Profil von Modafinil bei den beiden letztgenannten Erkrankungen. Der noch nicht vollends aufgeklärte Wirkmechanismus wirkt sich auf das katecholaminerge, serotoninerge, glutamaterge, Gamma-Amino-Butter-Säure (GABA)-, Orexin- und histaminerge System aus. Viele dieser Effekte scheinen katecholaminerge Folgeeffekte zu sein [35]. Darüber hinaus gilt Modafinil zwar als Stimulans, fällt aber nicht unter das BtMG. Eine frühere Übersicht hat ergeben, dass Modafinil in RCTs Vigilanz, Aufmerksamkeit sowie Konzentration, aber auch die Reaktionsgeschwindigkeit bei Gesunden verbessert [15]. Darüber hinaus konnten Repantis und Kollegen herausarbeiten, dass Modafinil auch positive Effekte auf einzelne Domänen des Ge-
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dächtnisses hat, ohne dass ein Schlafdefizit besteht, wobei bei prolongiertem Schlafdefizit auch durch die wiederholte Gabe von Modafinil der müdigkeitsbedingte Abfall kognitiver Leistungen nicht aufzuhalten war [30]. Minzenberg und Carter haben neben anderen pro-kognitiven Effekten kognitiver Teilbereiche insbesondere pro-kognitive Aspekte in den Bereichen Arbeitsgedächtnis und episodisches Gedächtnis nachweisen können [35]. Die Applikation von 200 mg Modafinil bei unbeeinträchtigten Chirurgen führte bei Anwendung eines Teils der CANTAB-Testbatterie und unter Laparoskopiesimulation zu verbesserter Performance in den Bereichen Arbeitsgedächtnis, planendes Denken/Verhalten, Problemlösekompetenzen, geistige Flexibilität. Psychomotorische Aspekte wurden dabei nicht beeinflusst [36]. Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit über die Effektivität von Modafinil zum PN weist auf eine Verbesserung von Reaktionszeit, logischem Schlussfolgern und Problemlösekompetenzen hin [33].
Nicht-stimulanzien zum pharmakologischen Neuroenhancement
mer-Demenz); zu den NMDA-Partialantagonisten gehört Memantine (Indikation: mittelgradige bis schwere Alzheimer-Demenz). Die Zulassung bei demenziellen Erkrankungen könnte Gesunde zu der Annahme veranlassen, dass Substanzen dieser beiden Substanzklassen auch bei Gesunden zum PN wirksam sein könnten, und somit dazu führen, dass sie zum PN missbraucht werden. Eine systematische Literaturrecherche von Repantis und Kollegen kommt zu dem Schluss, dass die vorliegenden Studien nicht geeignet seien, um Aussagen über die Wirksamkeit der Antidementiva zum PN zu treffen [45]. Eine ältere Übersichtsarbeit zeigt, dass von den verfügbaren Substanzklassen keine Steigerung von Vigilanz, Aufmerksamkeit, Konzentration und Reaktionszeit ausgeht. Bei verschiedenen neuropsychologischen Gedächtnistests zeigten sich allerdings je nach Test widersprüchliche Ergebnisse von einer Verschlechterung bis hin zu einer Verbesserung des Gedächtnisses [15]. Bei einer Untersuchung von Piloten in Flugsimulatoren nach Applikation von Donepezil über einen Monat schien Donepezil die Performance bei komplexen Flugsimulatoraufgaben aufrechtzuerhalten [46].
!
Antidepressiva
Ginkgo biloba
Antidepressiva werden, wie bereits beschrieben, mitunter zum „Mood Enhancement“ anstatt zum PN im engeren Sinne eingesetzt. Außer mit dem Ziel, die eigene Stimmung über ein „normales“ Maß hinaus zu verbessern, werden sie auch mit dem Ziel eingenommen, selbstsicherer in Gesellschaft aufzutreten und die eigene „soziale Funktionsfähigkeit“ zu verbessern. RCTs zu den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRI) stammen zu großen Teilen aus den 1980er Jahren. Evidenzen für die missbräuchliche Einnahme dieser Antidepressiva zum Mood Enhancement sind einzelnen Monografien, amerikanischen Massenmedien und wissenschaftlichen Arbeiten zu entnehmen [12]. Wurden Antidepressiva früher bei jeglichen Formen der Depression angewendet, wird ihr Einsatz gemäß der S3-Leitlinie mittlerweile bei leichtgradigen depressiven Episoden aufgrund der geringen Effektstärke bei leichten depressiven Störungen nicht mehr empfohlen [47, 48]. Eine ältere Übersichtsarbeit weist auf fehlende Effekte von Antidepressiva zum Mood Enhancement hin [15]. Eine ältere Metaanalyse von Repantis und Kollegen weist auf geringfügige stimmungsverbessernde Effekte von Antidepressiva bei Gesunden hin (erst signifikant bei längerer Einnahme). Kognitive Domänen wie Vigilanz, Aufmerksamkeit und Gedächtnis wurden weder positiv noch negativ beeinflusst [49].
Die Verbreitung der Einnahme von Ginkgo biloba mit dem Ziel der Prävention von etwaigen demenziellen Erkrankungen oder bei (vermeintlichem) Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit sowie zur Steigerung der geistigen Leistungsfähigkeit beträgt in der Altersgruppe der über 60-jährigen hoch gebildeten Personen in Deutschland 15 % [37]. Der Arzneimittelfachinformation folgend ist die Einnahme von Ginkgo biloba außer bei der Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK), der Vertigo vaskulärer und involutiver Genese sowie bei bestehendem Tinnitus auch beim sog. „demenziellen Syndrom“ indiziert [38]. Ginkgo-biloba-Präparate sind Destillate der Blätter des asiatischen Ginkgo-Baums. Ginkgo biloba verfügt über hohe Mengen an Antioxidantien (Flavonoide, Terpenoide). Über die antioxidativen Eigenschaften hinaus konnten bislang keine weiteren putativen Wirkmechanismen bestätigt werden [39]. Eine große mehrfach aufgelegte Cochrane-Metaanalyse zeigt allerdings, dass Ginkgo biloba zur Therapie von Demenzen und leichten kognitiven Störungen wirkungslos ist, allerdings auch kein nennenswertes Nebenwirkungsprofil aufweist [40 – 42]. Eine aktuelle Metaanalyse schließt allerdings, dass die Einnahme von 240 mg Ginkgo biloba täglich bei mild cognitive impairment (MCI) und Demenz zu einer Stabilisierung oder einer verlangsamten Progredienz von nachlassenden kognitiven Leistungen und Verhaltensstörungen führt [43]. Übersichtsarbeiten zur Wirkung von Ginkgo biloba zum PN bei Gesunden zeigen keine pro-kognitiven Effekte bei Gesunden [15, 44].
Prävalenzen des pharmakologischen Neuroenhancements !
Antidementiva Zur Gruppe der Antidementiva gehören zwei Substanzklassen mit unterschiedlichem Wirkmechanismus, die in Deutschland zur Behandlung der Alzheimer-Demenz zugelassen sind. Acetylcholinesterase-Inhibitoren (ACh-I) und Partialantagonisten am glutamatergen N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor. Zu den ACh-I, die zu einer ubiquitären Inhibition der Acetylcholinesterase führen und somit zu einer Erhöhung der Acetylcholinkonzentration im synaptischen Spalt, gehören Donepezil, Galantamin und Rivastigmin (Indikation: milde bis mittelschwere Alzhei-
Daten zur Einnahme von Substanzen zur geistigen Leistungssteigerung unter verschiedenen Anteilen der Bevölkerung waren vor 2008 kaum verfügbar. Seither steigt die Anzahl von Publikationen, die sich mit der Einnahme von diversen Substanzen zum PN beschäftigen, rapide. Dies deutet auf eine zunehmende Verbreitung des Phänomens PN und damit auf seine zunehmende Relevanz hin. Eine erste große epidemiologische Übersicht über den Missbrauch von Stimulanzien aus verschiedenen Gründen ist die systematische Übersichtsarbeit von Wilens und Kollegen, die eine
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Suchtmedizinische Aspekte !
Eines der etwaigen Risiken bei der Einnahme von Neuroenhancern ist die Missbrauchs- und Suchtgefahr. Diese Frage wird bei den unterschiedlichen Substanzen mehr oder weniger kontrovers diskutiert, wobei deutliche Unterschiede zwischen Stimulanzien und Nicht-Stimulanzien deutlich werden.
Stimulanzien Die Gruppe der (Psycho-)Stimulanzien wird sowohl im ICD-10 in Kapitel V genannt („Psychische und Verhaltensstörungen durch psychotrope Substanzen“) als auch im DSM-IV bzw. DSM-5 unter den Substanzen, die zu „Mental and behavioural disorders due to psychoactive substance use“ führen können. Das ICD-10 nennt in diesem Zusammenhang nach Kokain (F14.-) explizit „Psychische und Verhaltensstörungen durch andere Stimulanzien, einschließlich Koffein“. Ob die Einnahme von Stimulanzien vom Methylxanthintyp, vor allem Koffein, zu Missbrauch und Abhängigkeit führen kann, wurde in der Vergangenheit kontrovers diskutiert; mittlerweile gilt, dass das abrupte Absetzen von Koffein zwar zu Entzugserscheinungen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit und Benommenheit führen kann, der Konsum von Koffein aber nicht als Missbrauch bezeichnet werden soll und Koffein nicht zu einer Abhängigkeit im eigentlichen Sinne führen kann [62, 63]. Daher entfallen im Falle von Koffein therapeutische Überlegungen zu Entzugsbehandlungen. Allerdings ist nicht zu unterschätzen, dass Energy Drinks häufig in Kombination mit Alkohol konsumiert werden und somit deren Missbrauch gemeinsam mit Alkohol zu Abhängigkeit führen kann, so dass man mittlerweile bereits vom problematischen Gebrauch von Energy Drinks unter Jugendlichen und jungen Erwachsenen spricht [26, 64]. Bezüglich der Stimulanzien vom AMPH-Typ schätzen die Vereinten Nationen, dass weltweit etwa 34 Mio. Menschen regelmäßig AMPH-ähnliche Stimulanzien missbrauchen [65]. AMPH-Stimulanzienmissbrauch hat eine lange Tradition: Zu den berühmten Konsumenten gehören z. B. Dr. Max Jacobson („Dr. Feelgood“), der in den 1960er und 1970er Jahren vielen wohlhabenden Patienten AMPH-Spritzen als „Muntermacher“ verabreichte (z. B. J. F. Kennedy, seiner Frau Jacky, dem Hollywoodfilmproduzenten Cecil B. De Mille, Judy Garland, Elvis Presley) [65]. In den USA kam es in der Folge zu einem erheblichen Missbrauch von AMPH und Metamphetamin (Met-AMPH). Met-AMPH wurde zunehmend als die wichtigste illegale Droge „der Armen auf dem Land“ angesehen, ist aber mittlerweile auch zunehmend in urbanen Zentren vertreten. Hoch relevante Motive des AMPH-Konsums sind sicher die euphorisierende und energiesteigernde Wirkung (insbesondere in der Techno-Szene) sowie die appetithemmende Wirkung zur Gewichtsreduktion; weitere sind Vigilanzsteigerung, der Wunsch, „high“ zu werden, Party-Zwecke und Experimentierlust sowie PN [50, 66]. Während Wilens und Kollegen bereits auf den Missbrauch und die große Verbreitung von zur ADHS-Behandlung indizierten Stimulanzien hingewiesen haben [50], haben Gahr und Kollegen dies kürzlich erweitert, indem sie darauf hinwiesen, dass die Mehrzahl der Fälle von missbräuchlich oral eingenommenem MPH auf Fälle von PN zurückzuführen ist [67]. Während beispielsweise Linssen und Kollegen das Missbrauchsrisiko von ADHS-Stimulanzien als Nebenwirkung bezeichnen, beschreiben Clemow und Kollegen in einer aktuellen Übersichtsarbeit den Missbrauch von Stimulanzien zur ADHS-Behandlung als „com-
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Ein-Jahres-Prävalenzrate für die Einnahme von Stimulanzien von 5 – 9 % unter Schülern im Highschool-Alter und 5 – 35 % von Studierenden an Colleges zeigen. Diese Angaben beziehen sich allerdings nur auf den generellen Missbrauch von Stimulanzien und nicht ausschließlich auf PN [50]. Daten, die unter Nichtstudierenden erhoben wurden, sind weit weniger zahlreich als Daten zum PN unter Studierenden. Franke und Kollegen wiesen mit ihren ersten europäischen Daten zum PN darauf hin, dass die Lebenszeitprävalenz der Einnahme von Kaffee 53 %, von Energy Drinks 39 % und von Koffeintabletten 11 % beträgt. Die Lebenszeitprävalenz der Einnahme von verschreibungspflichtigen Stimulanzien zum PN beträgt 1 %, die von illegalen Stimulanzien beträgt 3 % [51, 52]. Dabei wird gezeigt, dass insbesondere juristische, nicht aber ethische Aspekte eine entscheidende Rolle bei der Entscheidung über die Einnahme von Stimulanzien zum PN haben; ferner weisen die Konsumenten von Stimulanzien zum PN signifikant häufiger Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit als eine Kontrollgruppe auf [53, 54]. Middendorff und Kollegen weisen auf eine Lebenszeitprävalenzrate von 5 % für Hirndoping (durch z. B. AMPH, MPH, Modafinil, Kokain, Ecstasy usw.) und ebenfalls 5 % für Soft-Enhancement (pflanzliche und homöopathische Substanzen, Vitamine, Koffein) hin [11]. Dietz und Kollegen benutzten bei ihren Erhebungen zu PN eine spezielle Anonymisierungstechnik (Randomized Response Technique, RRT). Bei dieser ist für die Antwortenden auf dem Fragebogen klar erkennbar, dass die von ihnen gegebenen Antworten nicht zu ihnen persönlich zurückverfolgt werden können. Diese Untersuchungen zeigten Ein-Jahres-Prävalenzraten von 20 % für die Einnahme von illegalen Drogen, verschreibungspflichtigen Medikamenten sowie Koffeintabletten [55]. Drei aktuelle epidemiologische Studien aus der Schweiz zeigen, dass unter 6.000 befragten jungen Schweizer Männern eine EinJahres-Prävalenz von 3 % bezüglich „neuroenhancement drugs“ besteht [56]. Unter Studierenden bestehe eine Lebenszeitprävalenz von 8 % für verschreibungspflichtige Medikamente und von 33 % für den täglichen Gebrauch von Soft-Enhancern [57]. Die dritte Studie unter 1.800 Schweizer Studierenden weist auf eine Lebenszeitprävalenz von 5 % für Ritalin®, Adderall® und Modafinil hin [58]. Burgard und Kollegen haben 2013 die Abwässer eines amerikanischen Studentenwohnheims untersucht und gezeigt, dass die Höhe der Konzentrationen von Abbauprodukten im menschlichen Metabolismus von AMPH und MPH den Stressphasen bzw. Klausurphasen der Studierenden entspricht [59]. Studien an Berufstätigen liegen unter Lesern des Journals „Nature“, den Versicherten der Deutschen Angestelltenkrankenkasse (DAK) und unter Chirurgen vor. Die online-gestützte Befragung von „Nature“ zeigte 2008 eine Prävalenzrate von 20 % für die mindestens einmalige Einnahme von MPH, Modafinil oder Betablockern zum PN [7]. Die postalische Befragung der DAK stellte 2009 dar, dass 17 % der Befragten angaben, bereits „Medikamente zur Verbesserung der geistigen Leistungsfähigkeit oder psychischen Befindlichkeit eingenommen“ zu haben. 2 % gaben an, regelmäßig Substanzen zum PN einzunehmen [14]. Eine Paperand-Pencil-Befragung von 3.300 Chirurgen ergab eine Lebenszeitprävalenz von verschreibungspflichtigen Medikamenten und illegalen Drogen von 9 %. Dem entgegen steht die Anwendung der Anonymisierungstechnik von Dietz und Kollegen (RRT) in der gleichen Befragung, die eine doppelt so hohe Prävalenz von 20 % zeigt [60]. Für Energy Drinks konnte gezeigt werden, dass die Lebenszeitprävalenz bzw. Ein-Jahres-Prävalenz unter deutschen Chirurgen 24 % bzw. 15 % beträgt und für Koffeintabletten 13 % bzw. 6 % [61].
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mon health care problem“ [68]. Weitere Beispiele für ein Missbrauchsrisiko finden sich zahlreich in der Literatur. Besorgniserregend ist in Deutschland die starke Zunahme der Einfuhr von Met-AMPH („Crystal“), vor allem aus der tschechischen Republik [69], die auch den deutschen Bundestag erreichte. Interessanterweise gab ein kürzlich als Konsument identifizierter SPD-Bundestagsabgeordneter „Burnout“ und Leistungssteigerung als Einnahmegründe an. Ob Met-AMPH tatsächlich potenter ist und eher zu einer Abhängigkeit führt als AMPH, wird diskutiert, ist aber bislang nicht belegt [65]. Folgeschäden des Konsums von AMPH-Stimulanzien sind nicht zu gering einzuschätzen und größtenteils aus den neurochemischen Effekten von AMPH herzuleiten [70, 71]: Zu den psychiatrischen Risiken gehören unter anderem die AMPH-induzierten Psychosen. Die Toxizität umfasst neben den neurotoxischen Wirkungen auch Beeinträchtigungen der Herz-Kreislauf-Funktionen. Auch gewalttätiges und kriminelles Verhalten geht häufig mit AMPH-Konsum einher, aber auch neurokognitive Störungen und selbstverletzendes Verhalten. Nicht selten kommt es auch unter AMPH-Einfluss zu zwanghaftem und dauerhaftem Kratzen, in der Folge zu Hautgeschwüren und -abszessen. Hinzu kommt bei i. v.-Konsum das Infektionsrisiko. Psychische Abhängigkeitsmerkmale stehen bei Stimulanzien dabei im Vordergrund [65]. Beim Absetzen/Entzug von Stimulanzien vom AMPH-Typ ist eine mehr oder weniger lange Episode von depressiven Verstimmungen oder Dysphorie, begleitet von starkem Drogenverlangen („Craving“) zu beobachten. Dies wird oft durch bestimmte Umgebungs- oder Schlüsselreize angestoßen. Die Therapie ist schwierig. Eine Cochrane-Analyse zur Effizienz von Pharmakotherapien zur Behandlung des AMPH-Entzugs hat kaum aussagefähige Studien identifizieren können; eine Standardtherapie existiert nicht [72]. Bei Persistenz depressiver Symptome können Antidepressiva versucht werden. Sonst gibt es bislang keine evidenzbasierten pharmakologischen Strategien zur Entzugsbehandlung von Psychostimulanzien. Kokain und verwandte Stimulanzien sind besonders psychoaktive Substanzen mit hohem psychischen Abhängigkeitspotenzial. Für die Behandlung der Kokainabhängigkeit wurden zahllose Medikamente untersucht, ohne klaren Wirkungsnachweis [73]. Zu den untersuchten Substanzen gehören neben Propofol z. B. Amantadin, GABAerge Substanzen, Topiramat und Gabapentin, diverse noradrenerg wirksame Medikamente und Disulfiram. Mirtazapin gilt als wirkungslos [74]. Auch Modafinil wurde als Therapieoption (bei Met-AMPH-Abhängigkeit) ohne klares Ergebnis diskutiert [75]. Analog zur Substitutionsbehandlung bei Opiatabhängigkeit wird die Substitution bei chronischen AMPH-Konsumenten diskutiert. Pilotuntersuchungen hatten relativ gute Ergebnisse gezeigt, ein Pilot-RCT an einer kleinen Stichprobe zeigte jedoch keine signifikanten Effekte der Substitution mit Dexamphetamin [76, 77]. Während über das Missbrauchsrisiko derzeit viel diskutiert wird, findet sich kaum/keine Literatur zu einem etwaigen Missbrauchsoder Abhängigkeitsrisiko von Modafinil. Letzteres scheint aber ein geringeres Missbrauchspotenzial zu haben, während ein Abhängigkeitspotenzial bislang nicht beschrieben ist [35].
Nicht-Stimulanzien Ein Abhängigkeitsrisiko von Nicht-Stimulanzien ist bislang für die in diesem Artikel beschriebenen zum PN angewendeten Substanzen nicht bekannt. Je nach Definition könnte man allerdings die „Zweckentfremdung“ der jeweiligen Substanzen bereits als Missbrauch werten, die allerdings der Definition aus dem ICD-
10 nicht standhält, so dass man daher auch ein Missbrauchspotenzial verneinen müsste.
Conclusion !
Der Gebrauch von diversen Substanzen zum pharmakologischen Neuroenhancement ist ein noch relativ junges Phänomen, das erst in den letzten Jahren an wissenschaftlicher Beachtung und Bedeutung gewonnen hat. Die zu diesem Zweck von Studierenden und anderen Bevölkerungsgruppen eingesetzten Substanzen haben eine große Bandbreite und gehören teilweise zu den OTCDrugs, sind teilweise verschreibungspflichtig und unterliegen teilweise sogar dem BtMG. Aus der Unterteilung in Stimulanzien und Nicht-Stimulanzien ergibt sich eine bislang in der wissenschaftlichen Literatur nicht beachtete Unterscheidung, die für die Einordnung des Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzials der Substanzen von wesentlicher Bedeutung ist. Während bei den Nicht-Stimulanzien kein Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial zu bestehen scheint, ist Letzteres für die Stimulanzien vom Methylxanthintyp (Koffein), insbesondere aber für die Stimulanzien vom AMPH-Typ (MPH, AMPH) von höchster Relevanz. Aufklärung über das deutlich begrenzte pro-kognitive Potenzial für komplexe kognitive Anforderungen mitsamt einer Aufklärung über Risiken und Nebenwirkungen ist eine wichtige Maßnahme im Umgang mit Menschen/Patienten, die Substanzen zum PN einnehmen.
Take Home Message Pharmakologisches Neuroenhancement (PN) ist ein klinisch und ethisch aktuell hoch kontrovers diskutiertes Thema. Die zum PN eingenommenen Substanzen können in Stimulanzien und Nicht-Stimulanzien eingeteilt werden; diese Einteilung geht einher mit dem unterschiedlichen Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial. Letzteres scheint bei Nicht-Stimulanzien gering, während es bei Stimulanzien vom Methylxanthintyp (Koffein), insbesondere aber bei Stimulanzien vom Amphetamintyp zu beachten ist. Die Langzeitfolgen des Konsums von Substanzen zum PN sind bislang kaum untersucht.
Interessenkonflikt: A. G. Franke gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. M. Soyka hat Forschungsgelder, Reisekosten und Beraterhonorare von Novartis erhalten.
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