PHARMACOLOGIE

Thérapie 2015 Septembre-Octobre; 70 (5): 403–414 DOI: 10.2515/therapie/2015025

CLINIQUE

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Les bases pharmacologiques de la thérapeutique. Analyse pharmacologique du résumé des caractéristiques d’un produit ( le « RCP ») pour le thérapeute Philippe Lechat Commission du Médicament et des Dispositifs Médicaux de l’AP-HP, Paris, France Texte reçu le 5 janvier 2015 ; accepté le 13 janvier 2015

Mots clés : résumé des caractéristiques d’un produit ; RCP ; pharmacologie ; thérapeutique

Résumé – Le résumé des caractéristiques d’un produit (le RCP), principale annexe de son dossier d’autorisation de mise sur le marché, comporte 12 rubriques. Les rubriques 1 à 3 concernent la dénomination, le dosage, la forme pharmaceutique et la composition du médicament. La rubrique 4 est celle des données cliniques (indications, posologies, modes d’administration, contre-indications, précautions d’emploi, interactions, impact et risques sur la fertilité, la contraception, la grossesse et l’allaitement, les effets sur la capacité à la conduite automobile et l’utilisation des machines, les effets indésirables et les risques en relation avec un surdosage. La rubrique 5 est celle des propriétés pharmacologiques (pharmacodynamie et pharmacocinétique). La rubrique 6 fournit les informations d’ordre pharmaceutique (excipients, nature du contenant, durée et modalités de conservation, modalités d’élimination des déchets etc…). Les rubriques 7 à 10 sont administratives (dates et titulaire d’autorisationde mise sur le marché), les rubriques 11 et 12 concernent les radiopharmaceutiques (dosimétrie et modalités de préparation).

Keywords: summary of product caracteristics; SPC; pharmacology; therapeutics

Abstract – Pharmacological Basis for Therapeutics. Pharmacological Analysis of Summary of Product Characteristics (SPC) for Physicians. The summary of product characteristics, the SPC, is the major annex document of Marketing Authorisation (MA) dossier for a medicine. This document is the reference document for health care professionnals since it contains all necessary and opposable information for its therapeutic use. The SPC is initially submitted by the MA applicant and deeply revised in details by regulatory authorities, the national agencies for national MA, and the European Medicine Agency (EMA) for the european centralized procedures. The SPC presents with 12 sections each one being divided into several paragraphs. Sections 1-3 present the name, dosage, qualitative and quantitative composition, the pharmaceutical form of the medicine. Section 4 contains all the clinical particulars : Therapeutic indications, posology and methods of administration, contra-indications, special warnings and precautions for use, interactions, impact on fertility, contraception, pregnancy, lactation, effects on ability to drive and use machines, undesirable effects and risk associated with overdose. Section 5 describes pharmacological properties (pharmacodynamics and pharmacokinetics) and preclinical safety data. Section 6 describes the pharmaceutical particulars: excipients, incompatibilities, shelf live, nature and content of container, special precautions for disposal. Sections 7-10 are administrative ones (date of MA, MA holder), sections 11 and 12 are specific to radiopharmaceuticals (dosimetry and modalities of preparation). SPC is available free of charge on national regulatory agency websites and on EMA website. Sections of SPC finally have to be considered as the pharmacological basis of therapeutic use for each medicine.

Abréviations : voir en fin d’article.

Article publié par EDP Sciences

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Lechat

Introduction Les propriétés pharmacologiques et les qualités pharmaceutiques d’un médicament sont à la base de ses actions thérapeutiques potentielles. L’utilisation thérapeutique d’un médicament est régie par les conditions de son autorisation de mise sur le marché (AMM) qui sont présentées dans le résumé des caractéristiques du produit (le RCP), annexe I de l’AMM. La règle générale pour le prescripteur est donc celle d’une prescription des médicaments dans le cadre de leur AMM, avec certaines possibilités bien cadrées de conditions de prescription hors AMM. La version initiale d’un RCP est soumise par les firmes pharmaceutiques aux agences d’enregistrement (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé [ANSM] ou agence européenne European Medicines Agency [EMA]) lors du dépôt d’un dossier de demande d’AMM. La version finale est celle qui a été revue et corrigée par les agences après d’intenses discussions avec les firmes, surtout pour les médicaments les plus récents et en particuliers ceux qui ont suivi une procédure d’AMM européenne centralisée. Il en est de même pour la notice d’information au patient (annexe III de l’AMM). Le RCP représente ainsi le véritable aboutissement de tout le développement d’un médicament, fruit d’un consensus scientifique européen pour les procédures européennes, et de surcroît document de référence opposable lors d’une prescription médicale à un patient donné. Les monographies comme celles de Vidal ou Thériaque se basent toutes strictement sur le RCP de l’ANSM ou de l’EMA (en fonction du type de procédure) comme référentiel de base pour établir leur documentation. Le RCP est mis à jour en permanence en fonction des informations nouvelles sur les effets et les risques liés au médicament détectés après sa mise sur le marché. Il est ordonné en 12 rubriques (les deux dernières concernant uniquement les radio-pharmaceutiques). Chaque rubrique comporte des paragraphes numérotés. Ces différentes rubriques sont en fait interconnectées, se répondent, se complètent réciproquement entre elles avec des « cross références » (par exemple entre effets indésirables et contre-indications). Le RCP est ainsi conçu pour être lu dans sa totalité de A à Z (en principe !) pour en obtenir toute la cohérence et la vision complète des recommandations à suivre pour la prescription médicale, la validation pharmaceutique ainsi que l’administration par les personnels infirmiers. Une grande partie d’ailleurs des mesures de minimisation des risques des plans de gestion des risques consiste à notifier les différents risques et leurs modalités de prévention dans les différentes rubriques du RCP. Le RCP et la notice d’information pour les patients d’un médicament qui a une AMM sont accessibles gratuitement sur le site de l’ANSM pour les procédures nationales incluant les AMM par reconnaissance mutuelle et décentralisée (répertoire des spécialités pharmaceutiques) et sur le site de l’agence européenne pour les procédures d’AMM centralisées. Ces informations sont également accessibles sur le site du Ministère de la Santé.[1,2] Compte tenu de l’importance du RCP, c’est donc à une lecture pharmacologique et pharmaceutique de ses différentes rubriques

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que cet article se propose de faire pour fournir au thérapeute les bases pharmacologiques et pharmaceutiques de sa prescription.

1. Rubrique 1 : nom du produit (dénomination), dosage, forme pharmaceutique 1.1. Dénomination (implications pour la prescription en DCI) La carte d’identité d’un médicament qui a une AMM comporte en fait trois dénominations : le nom commercial, la dénomination commune internationale (DCI, attribuée par l’Organisation Mondiale de la Santé [OMS]) et la dénomination chimique de la ou des substances actives qu’il contient (selon la nomenclature de l’International Union of Pure and Applied Chemistry [IUPAC]). Le RCP ne mentionne dans cette rubrique 1.1. que les noms commerciaux et les DCI des substances actives. L’OMS positionne également tout nouveau médicament qui a une DCI dans une classe thérapeutique, la classe dite ATC (anatomico therapeutic class) sur proposition des laboratoires pharmaceutiques. D’après la récente nouvelle loi de 2011 sur le médicament en France, la prescription d’un médicament à partir de janvier 2015 doit comporter la DCI, d’où l’importance de la connaître ! En l’absence de DCI, c’est la dénomination commune fournie par la pharmacopée européenne qui devra être utilisée. Les logiciels d’aide à la prescription informatisée devront également appliquer ce principe de prescription comportant la DCI. La DCI indique la plupart du temps l’appartenance à une classe pharmacologique (dérivés imidazolés, aminosides, quinolones par exemple). Raison pour laquelle, la connaissance de la DCI permet d’identifier d’emblée certaines propriétés pharmacologiques communes propres à cette classe, et alerte sur les risques potentiellement communs (allergie en particulier, toxicité hépatique ou neurologique par exemple) déjà connus et identifiés avec les médicaments de la même classe pharmacologique précédemment mis sur le marché. Pour les médicaments génériques, leur dénomination comporte généralement le nom de la DCI de la substance active, suivie du nom de la firme pharmaceutique, titulaire de l’AMM du générique. 1.2. Dosages Les différents dosages disponibles du médicament sont indiqués (10, 50, 100 mg par exemple). Cette information doit être rapprochée de la composition du médicament (rubrique 2) et de la posologie (rubrique 4.2.) pour permettre d’établir le libellé de la prescription (ex : une gélule de 50 mg, trois fois par jour). 1.3. Forme pharmaceutique Les informations reprises sont détaillées en rubrique 3.

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Résumé des caractéristiques d’un produit

2. Rubrique 2 : composition qualitative et quantitative (implications pour le libellé du dosage lors de la prescription, implications pour les génériques, les biosimilaires et la notion de nouvelle substance active) Cette rubrique fournit les informations qualitatives et quantitatives sur la ou les substances actives contenues dans le médicament, sur les différents excipients ainsi que sur les adjuvants des produits biologiques comme les vaccins. La quantité de substance active est présentée par unité de dosage ou par unité de volume et doit être en relation cohérente avec le dosage indiqué en rubrique 1. Pour les sels ou les substances hydratées, la quantité de substance est normalement exprimée en quantité de substance active (base, acide ou substance anhydre), ce qui donne un libellé tel que : 60 mg de torémifène (sous forme de citrate), ou bien torémifène citrate équivalent à 60 mg de torémifène. Dans les cas où la tradition a consacré une expression sous forme de sel, le dosage peut être exprimé en masse de sel (par exemple 60 mg de chlorhydrate de diltiazem). Ceci est important pour la prescription en DCI qui doit clairement préciser de quelle dose on parle !! Ceci sera d’autant plus important dans la perspective de la substitution possible par un générique par le pharmacien, lorsque le générique ne se présente pas sous la même forme que le médicament princeps avec un sel différent par exemple. Prescrire la quantité requise en masse de substance active permet au pharmacien de délivrer la formulation et la dose appropriées du médicament. A ce sujet, on peut rappeler ici, que sauf démonstration d’une différence de profil d’activité pharmacologique ou de toxicité, les différents sels, esters, énantiomères d’une même substance ne sont pas considérés comme une nouvelle substance active. Ceci est important pour la classification d’un médicament dans un groupe générique (et donc substituable par le pharmacien) : un générique est un médicament obtenu par synthèse chimique qui contient qualitativement et quantitativement la même substance active que le médicament princeps et pour lequel la bioéquivalence est démontrée par rapport au médicament princeps. Seule la composition en excipients peut différer entre le princeps et les génériques correspondants. Pour les patchs cutanés, la quantité totale de substance active contenue dans le patch est indiquée, ainsi que la surface du patch et le débit de délivrance de la substance active par le temps d’application (24 heures par exemple). Pour les excipients : dans cette rubrique seule est mentionnée l’information sur la quantité d’excipients à effets notoires, c’est-à-dire ceux susceptibles d’induire des effets indésirables. La liste des autres excipients est fournie dans la rubrique 6.1. (et uniquement de manière qualitative). La liste des 45 excipients à effets notoires avec toutes les informations sur les risques et les effets indésirables potentiels associés est accessible sur le site de l’ANSM ou de l’EMA. A chaque excipient à effet notoire est associé un risque bien identifié (rappelé dans la rubrique 4.8. du RCP ainsi que dans la notice d’information pour les patients) dont il faut tenir compte lors de la prescription pour

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le médecin, et lors de la substitution par un générique pour le pharmacien : par exemple éthanol et femme enceinte, lactose et risque d’intolérance. D’une manière générale, le risque dépend de la voie d’administration et peut comporter ou non un seuil d’apparition en fonction de la dose (cas de l’éthanol : seuil à 100 mg par dose). Pour les médicaments de nature biologique (vaccins, érythropoïétines, facteurs de croissance, anticorps monoclonaux, médicaments dérivés du sang comme les immunoglobulines par exemple), l’origine de la substance active est indiquée (ainsi que son mode de production), les doses sont exprimées en unités d’activité biologique (ou unités internationales). Pour les médicaments biologiques (c’est-à-dire faisant intervenir un processus biologique pour leur synthèse), un médicament biosimilaire sera un médicament qui a presque la même structure chimique mais pas strictement compte tenu de la variabilité induite par le processus de fabrication du princeps. Le statut de médicament biosimilaire sera attribué sur des critères de qualité pharmaceutique mais également obligatoirement sur des critères d’équivalence thérapeutique ce qui n’est pas exigé pour un médicament générique (obtenu par synthèse chimique). Les médicaments biosimilaires disponibles concernent principalement actuellement les érythropoïétines et les facteurs de croissance cellulaire utilisés pour restaurer les lignées blanches lors des chimiothérapies anticancéreuses. Dans un proche avenir, les biosimilaires des anticorps monoclonaux seront disponibles. A noter que le statut de médicament générique ou de biosimilaire n’est mentionné dans aucune rubrique du RCP d’un médicament générique ou biosimilaire !! Seul son nom peut indiquer qu’il s’agit d’un générique dans la mesure où généralement il comporte la DCI qui précède le nom de la firme titulaire de l’AMM du générique. Pour savoir si un médicament princeps a des génériques, il faut aller sur le répertoire des génériques accessible sur le site de l’ANSM (en cherchant bien…). A noter que des médicaments contenant une même DCI ne sont pas forcément mis sur le marché avec un statut de génériques du princeps et que pour certaines DCI, le princeps peut ne pas (ou ne plus) exister (ex : paracétamol, aspirine). Ces derniers ne peuvent ainsi pas être classés dans un répertoire de générique en l’absence du princeps. Quant aux biosimilaires, ils n’ont pour l’instant pas droit à un répertoire.

3. Rubrique 3 : forme pharmaceutique (implications pour l’absorption et la pharmacocinétique des médicaments, sur les possibilités de broyage des médicaments avant administration) Des termes standard sont utilisés par la pharmacopée pour décrire la forme pharmaceutique du médicament (ou formulation galénique) dont dépend la voie d’administration : comprimé, gélule, patch, suppositoire etc. Le caractère sécable ou non d’un comprimé doit être indiqué. C’est important pour les prescriptions en demi-comprimés ou quart de comprimés.

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L’information sur le caractère modifié de la galénique par rapport au médicament princeps a des implications sur la pharmacocinétique et donc sur la cinétique d’effet dont il faudra tenir compte pour la fréquence d’administration (précisée en rubrique 4.2.). Les caractéristiques de la forme galénique (forme galénique à libération immédiate, prolongée ou gastro-protégée en particulier) donnent des informations sur les possibilités ou non de broyage des comprimés ou d’ouverture des gélules avant leur administration (en cas d’impossibilité pour un patient d’avaler les comprimés ou gélules, ou lors de situations de nutrition entérale par sonde gastroduodénale). Seuls les comprimés des formulations à libération immédiate sont broyables ; seules les gélules à libération immédiate et non huileuses peuvent être ouvertes avant administration. L’information sur le caractère broyable des comprimés ou sur la possibilité d’ouverture des gélules est en principe reprécisée en rubrique 4.2., en particulier pour les médicaments récents.

4. Rubrique 4 : données cliniques 4.1. Rubrique 4.1. : indications thérapeutiques (le bréviaire du thérapeute !) C’est une rubrique essentielle, et la précision de son libellé découle exclusivement des données et des résultats des études cliniques réalisées lors du développement du médicament. Les indications définissent la ou les pathologies visées ainsi que les caractéristiques des patients concernés au sein de ces pathologies pour lesquelles la balance bénéfice/risque a été jugée favorable dans des conditions bien déterminées d’utilisation (en termes de modalités d’administration et de durée de traitement). Les indications thérapeutiques peuvent se classer en quatre grands groupes : amélioration des symptômes d’une maladie, traitement curatif, prévention (primaire ou secondaire) et indications à visée diagnostique. Le libellé de l’indication thérapeutique d’un médicament du 4.1. du RCP définit ainsi les conditions de l’AMM. Prescrire le médicament hors de ces indications telles que définies par le 4.1., correspond à une prescription hors AMM. Le libellé de l’indication thérapeutique de la rubrique 4.1 peut comporter des informations additionnelles, mais de toute façon doit être interprété en association avec les autres mentions du RCP et en particulier celles mentionnées dans la rubrique 4.4. qui précisent les précautions d’emploi du médicament. Certaines conditions obligatoires à remplir pour l’indication peuvent ainsi faire partie du libellé du 4.1. Ce sont par exemple des mesures diététiques associées, des changements de mode de vie, des traitements associés. Les limites entre restrictions d’indication et contre-indications doivent bien être comprises. Dans les rubriques 4.1. et 4.4. du RCP des restrictions d’indication peuvent être mentionnées lorsque les données disponibles de rapport bénéfice/risque ne permettent pas d’établir qu’il

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est favorable dans un sous-groupe donné de patients présentant la pathologie visée (par exemple absence de données pédiatriques). Il en est de même si une posologie ne peut pas être fournie pour un sous-groupe donné de patients par manque de données disponibles (c’est souvent le cas pour les enfants ou les sujets âgés). En revanche, une contre-indication (rubrique 4.3. du RCP) traduit le fait que les données disponibles permettent d’établir que le rapport bénéfice/risque est défavorable chez les patients concernés pour des raisons de sécurité : par exemple contre-indication chez les patients asthmatiques, les insuffisants cardiaques, contre-indication en association avec telle ou telle autre substance active. Les contre-indications découlent d’un risque accru de toxicité et de survenue d’effets indésirables (cf. rubrique 4.3.). Elles ont une valeur médico-légale opposable en cas de procédures judiciaires. Il existe des situations où le libellé du RCP comporte en rubrique 4.1. une insuffisance de précision voire une ambiguïté (volontaire) qui empêche de mieux préciser les limites de la population visée. Ceci découle des critères d’inclusion utilisés au cours des études cliniques lors du développement du médicament, mais ce qui n’exclut pas forcément que le médicament ne puisse pas être administré à certains sous-groupes de patients qui n’ont pas pu être inclus dans les études pour certaines raisons dont certaines réglementaires. C’est dire les subtilités d’écriture sous-jacentes à la rédaction d’un RCP et les discussions sans fin qui précèdent sa finalisation… Les imprécisions du 4.1. sont en règle redélimitées dans les rubriques 4.3. (contre-indications) et 4.4. (précautions d’emploi). 4.2. Rubrique 4.2. : posologie et mode d’administration (basées sur les relations doses-concentrations-effets, les fondamentaux du pharmacologue) En tête de cette rubrique apparaissent les conditions de prescription du médicament si elles font l’objet de restrictions ou de mesures particulières à respecter pour raisons de sécurité d’emploi du médicament. Posologie

La dose à administrer d’un médicament découle in fine des relations doses (ou concentrations plasmatiques)-effet d’un médicament en fonction de la voie d’administration, base de la pharmacologie. D’une manière générale, l’augmentation des doses d’un médicament aboutit à atteindre un effet maximal au-delà duquel, pour un effet thérapeutique donné, il ne sert à rien d’augmenter les doses, si ce n’est à exposer le patient à la toxicité du médicament et aux effets indésirables qui y sont associés. Cependant, dans la plupart des cas, la dose maximale à atteindre pour obtenir un plateau d’effet est rarement définie chez l’homme, car l’augmentation des doses est limitée

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par la tolérance. De plus dans de nombreux cas, la détermination de l’effet maximal ne peut pas être réalisée chez l’homme : c’est le cas, par exemple, des essais de prévention des évènements, des traitements substitutifs, de l’emploi de paramètres biologiques intermédiaires d’évaluation (réponse sérologique pour les vaccins). Dans tous ces cas, c’est un intervalle de doses actives qui est déterminé, correspondant à un niveau d’efficacité requis et prédéfini. La relation dose-effet dépend des caractéristiques du patient qui influent sur la pharmacodynamie et la pharmacocinétique des substances actives, raison pour laquelle, les intervalles de doses et les adaptations posologiques doivent être étudiées dans les différents sous-groupes à risque (enfants, sujets âgés, insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques, etc.) au cours des essais cliniques pour pouvoir les décrire et les fournir dans le RCP. La durée des traitements dépend de la pathologie traitée et non pas des propriétés pharmacologiques du médicament. Le RCP devra donc apporter au thérapeute les précisions complémentaires suivantes outre les modalités d’administrations et l’étendue des doses préconisées : – la dose maximale recommandée, par prise et par 24h ; – la nécessité d’une titration (augmentation progressive des doses et selon quelles modalités) ; – les mesures à prendre en cas de non prise d’une dose ou bien de vomissements ; – la prise du médicament pendant ou à distance des repas (cross référence avec le 4.5. pour les interactions spécifiques avec l’alcool et le jus de pamplemousse), la possibilité d’écrasement des comprimés, d’ouverture des gélules, mélange ou non à l’alimentation, la dissolution dans de l’eau et possibilité d’administration par les sondes de nutrition entérale par sonde gastrique. En règle générale, les comprimés ou gélules à libération modifiée (gastro-protégée ou libération prolongée) ne doivent pas être broyés ni ouvertes (cf. rubrique 3) ; – les interactions nécessitant des ajustements de doses (cross référence avec la rubrique 4.5.) ; – les modalités d’ajustements de la posologie en fonction des symptômes cliniques, des tests biologiques, ou encore du dosage plasmatique du médicament ; – les adaptations posologiques chez les patients âgés, les insuffisants rénaux et hépatiques, chez certains patients avec un génotype particulier, ou encore ceux présentant certaines comorbidités (diabète ou obésité par exemple) ; – les modalités d’administration chez l’enfant et en fonction des différentes classes d’âge doivent être détaillées si disponibles et en fonction des indications pédiatriques. Quand un médicament est indiqué chez l’enfant mais qu’il n’existe pas de formulation galénique adaptée, les détails de fabrication d’une préparation magistrale extemporanée sont indiquées (si disponibles) en rubrique 6.6. Remarques du pharmacologue

– Lorsqu'un médicament n’a pas d’indication dans une population, aucune recommandation de posologie n’est fournie dans le RCP ;

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– pour certains médicaments, on parle de marge thérapeutique étroite, rendant particulièrement importante l’adaptation fine de la posologie. Cependant, il n’existe pas de définition universellement acceptée du caractère étroit d’une marge thérapeutique. En pratique, cela veut dire que la dose toxique est proche de la dose thérapeutique. Mais cela peut aussi vouloir dire que la relation dose-effet est abrupte et que dans l’intervalle étroit des doses actives, une faible augmentation de dose induit de fortes modifications de l’effet. C’est dans ces cas que l’on peut s’aider du dosage des concentrations plasmatiques ou d’autres biomarqueurs (international normalized ratio [INR] avec les antivitamines K, charge virale résiduelle dans le virus de l’immunodéficience humaine [HIV]) pour adapter les doses ; – le plateau d’équilibre des concentrations plasmatiques (c’est-àdire la stabilité entre deux prises des niveaux de concentration maximale après la prise et de la concentration résiduelle avant la prise du médicament) est obtenu au bout de cinq demi-vies d’élimination du principe actif. Le thérapeute doit garder à l’esprit cette notion pour en tenir compte dans la conduite de la thérapeutique, car tout changement de posologie n’induira de nouvel équilibre des concentrations plasmatiques qu’au bout du même délai de cinq demi-vies !L’éliminationcomplètedumédicamentsuivralamême cinétique de décroissance à l’arrêt du traitement. Ceci étant, l’effet thérapeutique, s’il dépend fondamentalement de la cinétique d’évolution des concentrations plasmatiques du principe actif (base d’ailleurs du développement des génériques), la cinétique elle-même de l’effet thérapeutique peut ne pas être parallèle à celle des concentrations plasmatiques. Plusieurs raisons peuvent l’expliquer : l’effet du médicament peut être lié uniquement ou modulé par les actions de ses métabolites (cas par exemple d’une pro-drogue) ; la diffusion tissulaire du produit vers certaines cibles intratissulaires et intracellulaires pour obtenir l’effet thérapeutique peut être décalée dans le temps par rapport à la cinétique plasmatique ; des mécanismes de compensation peuvent se mettre en place pour réduire l’amplitude de l’effet d’un médicament : mécanismes neuro-hormonaux (système rénine-angiotensine et diurétiques par exemple), mécanismes de désensibilisation des récepteurs qui viennent réduire la réponse à leur stimulation avec l’effet inverse à l’arrêt du traitement. Ces phénomènes peuvent d’ailleurs justifier certaines combinaisons de traitements, comme par exemple les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les diurétiques dans l’hypertension artérielle ou l’insuffisance cardiaque.

4.3. Rubrique 4.3. : contre-indications (= attention DANGER !!) Les contre-indications correspondent à des situations où la sécurité du patient est en jeu. Ce sont des situations où le médicament ne doit pas être administré. Les contre-indications résultent d’un risque accru de toxicité et de survenue d’effets indésirables. Elles ont une valeur médico-légale opposable en cas de procédures judiciaires.

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Elles concernent une maladie (comorbidité), un facteur démographique (âge, sexe), une prédisposition (métabolique, immunologique, génétique) ou encore l’usage simultané d’autres médicaments (avec une cross-référence à la rubrique 4.5. des interactions). Les contre-indications découlent des données issues des essais cliniques (effets indésirables observés, interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques) mais également des contre-indications qui ont été définies comme critères de non inclusion dans les essais cliniques au cours du développement des médicaments. L’absence de données sur une population donnée (non étudiée mais non contre-indiquée dans les essais cliniques) ne doit pas constituer en soi une contre-indication. Cette information est plutôt mentionnée dans la section 4.4. (précautions d’emploi) sauf si pour des raisons prédictibles de sécurité, le médicament ne doit pas être utilisé chez certains patients. Si l’emploi du médicament est contre-indiqué chez la femme enceinte et/ou allaitante, cette information doit apparaître dans cette rubrique avec une cross référence en 4.6. L’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients doit être mentionnée, comme les contre-indications en rapport avec l’un des excipients. 4.4. Rubrique 4.4 : mises en garde et précautions d’emploi L’ordre des informations dans cette rubrique est en principe déterminé par l’importance de l’information fournie. Il s’agit des informations concernant les risques que le médecin et le patient doivent connaître ainsi que des précautions et mesures à prendre lors de l’utilisation du médicament pour limiter les risques liés à l’utilisation du médicament. Les risques identifiés et potentiels associés à la prise d’un médicament sont énoncés dans le plan de gestion des risques (PGR) et dans les mesures de minimisation des risques qui en découlent. Ils sont mentionnés dans l’European Public Assessment Report (EPAR) disponible en langue anglaise sur le site de l’EMA et qui donne toutes les informations sur les données précliniques et cliniques qui ont permis d’accorder une AMM au produit) et doivent donc être mentionnés dans cette rubrique. De nombreuses mesures de minimisation des risques consistent précisément à indiquer les risques et les mesures à prendre pour les prévenir en rubriques 4.4. du RCP. D’où l’intérêt de les lire et d’en prendre connaissance ! Ces mises en garde peuvent ainsi concerner : – les conditions à remplir pour l’utilisation du médicament (niveau de fonction ventriculaire gauche par exemple, détermination d’un génotypage tumoral) ; – les modalités de surveillance (par exemple dosage des transaminases hépatiques avant initiation et au cours du traitement, monitoring de la survenue d’infections au cours du traitement et après son arrêt) avec cross référence à la section 4.2. si nécessaire ; – les effets indésirables particulièrement à redouter et à anticiper, les facteurs et circonstances favorisant leur survenue ainsi que les

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mesures à prendre en urgence en cas de survenue de certains effets indésirables ; les sous-groupes de patients particulièrement à risque de développer certains effets indésirables : sujets âgés, enfants, patients insuffisants rénaux ou hépatiques (et en fonction du degré minime, moyen ou sévère d’altération de la fonction rénale ou hépatique), transplantés hépatiques, patients devant subir une anesthésie par exemple, etc…). Les précisions sur les mesures à prendre chez ces patients doivent être fournies et en particulier les modalités de réduction des doses (chez l’insuffisant rénal en particulier en fonction du degré d’altération de la fonction rénale) avec cross référence à la section 4.2 ; les risques particuliers à anticiper en début de traitement ainsi qu’à son arrêt (syndrome de sevrage) ; les modifications attendues du profil d’efficacité ou de risque chez certains patients porteurs de phénotypes ou génotypes particuliers (patients déficitaires en G6PD, en enzymes CYP2C9, ou encore les métaboliseurs lents du CYP2D6, certains génotypes Hla) ; les risques liés aux agents infectieux transmissibles (pour les médicaments dérivés du sang en particulier) et les mesures de traçabilité à assurer (numéro de lot administré à tel patient à telle date) ; les risques associés aux excipients (exemple lactose chez les sujets intolérants au galactose) ; les risques associés à l’utilisation de voies d’administration inappropriées (voie intraveineuse à la place de la voie intramusculaire, extravasation d’une formulation intraveineuse) ; les potentielles interférences avec certains tests biologiques (sérologies par exemple) ; les informations concernant les femmes enceintes et allaitantes sont fournies en rubrique 4.6., les interactions en 4.5., la conduite des véhicules et l’utilisation de machines en 4.7. mais certaines précautions majeures à prendre peuvent être énoncées en 4.4. (contraception, associations médicamenteuses non recommandées par exemple) etc…

Concernant la pédiatrie

Lorsqu’un produit est indiqué en pédiatrie, les précautions spécifiques à son emploi doivent être spécifiées et notamment l’impact potentiel en cas d’utilisation chronique sur la croissance, le développement neurologique et le comportemental ainsi que sur la maturation sexuelle. L’absence de données à long terme attendues par des études complémentaires doit être mentionnée. 4.5. Rubrique 4.5 : interactions avec d’autres médicaments (la « danseuse » des pharmacologues !) Au plan pharmacologique, les interactions entre substances actives sont soit pharmacodynamiques soit pharmacocinétiques. Dans le premier cas, il s’agit soit de synergie (potentialisation) ou

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Résumé des caractéristiques d’un produit

d’antagonisme (compétitif ou non), dans le second, il s’agit d’inhibition ou d’induction enzymatique des enzymes du métabolisme ou du transport transmembranaire. La connaissance des cibles moléculaires des substances actives permet d’en déduire ou au moins d’envisager les interactions pharmacodynamiques potentielles visà-vis des autres substances et d’en tirer d’ailleurs des utilisations thérapeutiques quand il s’agit en particulier de potentialiser des effets thérapeutiques. Les interactions dynamiques ne découlent pas uniquement des interactions relativement facilement déductibles au niveau d’une même cible moléculaire (même récepteur sérotoninergique par exemple), mais elle peuvent aussi résulter d’actions convergentes ou opposées sur des cibles distinctes venant moduler l’effet pharmacologique d’une substance (récepteurs pré et post synaptiques, inhibition de la recapture axonale, stimulation du système nerveux central versus action périphérique, mise en jeu de mécanisme compensateurs etc…). Toutes ces interactions potentielles font l’objet d’investigations au cours du développement d’un médicament et doivent faire l’objet de mention dans le RCP dans cette rubrique uniquement dans les cas cliniquement pertinents. Ces informations vont ainsi concerner soient une potentialisation (risque accru de toxicité ou simple augmentation de l’effet) soit une réduction d’effet par inhibition/induction métabolique ou des systèmes de transport. Un certain nombre de ces interactions métaboliques ont d’ailleurs été exploitées dans des combinaisons de substances actives, notamment le ritonavir et les antirétroviraux dans le traitement du SIDA (inhibition de la dégradation des antirétroviraux par blocage du CYP3A4), combinaison amoxicilline-acide clavulanique (potentialisation de l’effet de l’amoxicilline par un inhibiteur de bêta-lactamase). L’intensité des interactions peut être très importante : le kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4 peut multiplier par plus de 10 les concentrations plasmatiques d’un substrat métabolisé par le CYP3A4. Une induction de la protéine de transport Pgp par la rifampicine peut abolir l’effet de la morphine en extradant la morphine des cellules de la moelle épinière où elle agit pour induire son effet antalgique. La rifampicine classiquement réduit l’efficacité des contraceptifs oestroprogestatifs par induction de leur catabolisme. En fonction des conséquences cliniques de l’interaction, elles aboutiront dans cette rubrique 4.5. à une contre-indication, une association non recommandée, ou une simple précaution d’emploi nécessitant éventuellement un ajustement de dose dans les situations spécifiques pour lesquelles cet ajustement est requis. En fonction du mécanisme de l’interaction on doit pouvoir prédire son impact sur le délai de sa survenue et son devenir après arrêt de la prise du médicament responsable de l’interaction. Ainsi, une inhibition métabolique sera immédiate (un peu retardée si elle passe par l’action d’un métabolite) alors que les phénomènes d’induction enzymatique prendront plusieurs jours à s’établir car ils passent par l’induction d’une augmentation de synthèse des enzymes du métabolisme (principalement les CYP3A4). La nécessité du respect d’une période de wash out entre l’administration des deux produits en cause dans une interaction doit être connue par le thérapeute.

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L’absence d’études d’interaction doit également être mentionnée en fonction de l’impact potentiel sur la prescription. Là on rentre dans le grandiose de la rédaction du RCP : parler de ce qui n’a pas été étudié !! 4.6. Rubrique 4.6 : fertilité, grossesse, allaitement (l’avenir de la planète… l’Alhambra des pharmacotoxicologues) Les informations justifiant les recommandations d’utilisation d’un médicament chez la femme enceinte ou allaitante sont fournies dans cette rubrique avec des cross références avec les rubriques 4.3. pour les contre-indications, 5.3. pour les données précliniques, 4.4. et 4.8. pour les effets indésirables et précautions à prendre. Plusieurs niveaux sont à considérer : La contraception

Si une contraception est nécessaire pour la patiente ou la partenaire d’un patient en cours de traitement, la justification doit en être donnée. En cas d’interaction avec les contraceptifs, cette information doit être traitée en rubrique 4.5. Grossesse

Cette rubrique fournit les informations pertinentes (sévérité, fréquence) sur les évènements indésirables observés chez l’embryon, le fœtus, le nouveau-né et la femme enceinte. Les recommandations concernant le suivi de l’exposition au médicament au cours d’une grossesse doivent être données, incluant les mesures spécifiques de surveillance fœtale ou de monitoring néo-natal. Les effets potentiellement tératogènes d’un médicament sont explorés au cours de son développement dans au moins deux espèces animales, dont une espèce non rongeur. D’une manière générale, un médicament génotoxique a un potentiel tératogène. L’absence de tératogénicité chez l’animal n’exclue pas à 100 % une tératogénicité chez l’homme mais les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogène dans au moins une espèce animale parmi celles testées correctement. Une contre-indication à l’utilisation d’un médicament chez la femme enceinte résulte d’un fort potentiel tératogène expérimental observé chez l’animal associé à des effets tératogènes documentés chez l’homme. La détection d’un potentiel tératogène expérimental chez l’animal en l’absence de données chez l’homme doit aboutir à une recommandation de ne pas utiliser le produit chez la femme enceinte ou susceptible de l’être mais ne justifie pas forcément une contre-indication. Les conclusions doivent prendre en compte la fréquence et la sévérité des effets tératogènes observés chez l’animal, les niveaux d’exposition atteints au cours des expérimentations animales comparés aux niveaux d’expositions

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plasmatiques attendus chez l’homme. Inutile d’évoquer ici les débats sans fin sur le libellé du 4.6. !! Certaines classes pharmacologiques sont connues pour leur potentielle action tératogène comme la thalidomide, ou foetotoxique comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A l’inverse, il est possible d’observer un effet foetotoxique ou tératogène pour une substance sans l’observer avec les substances de la même classe (foetotoxicité et tératogénicité de la nifédipine par exemple sans foetotoxicité ni tératogénicité des autres antagonistes calciques). C’est donc un raisonnement au cas par cas qui est suivi généralement pour en déduire les règles de prescription d’un médicament chez une femme enceinte ou susceptible de le devenir et ceci en fonction de la pathologie maternelle à traiter, des alternatives thérapeutiques disponibles, du terme de la grossesse, du risque pour la mère et pour l’enfant. En cas de démarrage d’une grossesse chez une femme déjà traitée par un médicament pour lequel son usage est non recommandé en cas de grossesse, la conduite à tenir vis-à-vis du suivi et du devenir de la grossesse sera à décider au cas par cas. Seule une contre-indication peut signifier une interruption thérapeutique de la grossesse (d’où l’importance du libellé de la rubrique en 4.3. et 4.6.). Allaitement

La conduite à tenir découle des données disponibles pharmacocinétiques de passage ou non du médicament et de ses métabolites dans le lait maternel et des effets possibles chez le nouveau-né. Il faut tenir compte de l’immaturité métabolique du nouveau-né et de sa sensibilité particulière à certains effets notamment ceux sur le système nerveux central compte tenu de l’augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-méningée chez le nouveau né. Les recommandations concernant la possibilité de l’initiation ou de la poursuite de l’allaitement doivent être fournies. Fertilité

Les informations de cette rubrique concernent l’impact potentiel du médicament sur la fertilité masculine et féminine : les données cliniques disponibles si elles existent, les conclusions des études non-cliniques (avec cross référence en 5.3.), les recommandations concernant l’utilisation du médicament lorsqu’une grossesse est planifiée si la fertilité est menacée par la prise du médicament. Si aucune donnée n’est disponible sur la fertilité, cela doit être mentionné. 4.7. Rubrique 4.7 : effets sur la capacité à la conduite automobile et l’utilisation de machines En fonction des propriétés pharmacologiques du médicament, des effets indésirables observés et des résultats d’études spécifiques, le niveau potentiel d’impact sur la conduite automobile et

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l’aptitude au maniement de machines, doit en être déduit (négligeable, minime, modéré ou fort impact). Dans ces deux derniers cas, des avertissements et des mesures de précautions doivent être mentionnées avec notamment les pictogrammes correspondant sur les boites de médicaments. 4.8. Rubrique 4.8 : effets indésirables Les informations sur les effets indésirables proviennent des essais cliniques, des études observationnelles post-AMM et de la notification spontanée par le système de pharmacovigilance. Pour aboutir à la description des effets indésirables, une relation de cause à effet doit avoir été établie entre la prise du médicament et la survenue d’un évènement indésirable. La listes des effets indésirables est mise à jour en permanence en fonction des résultats de la surveillance et des données des rapports périodiques de sécurité (PSURs). Cette rubrique comporte : – un résumé du profil de sécurité rappelant les principaux effets indésirables en termes de fréquence et de gravité, tels que rapportés dans le plan de gestion des risques (PGR) comme risques importants identifiés. Le PGR comporte la liste des risques importants identifiés ainsi que la liste des risques potentiels qui font l’objet d’investigations complémentaires ; – un tableau qui décrit les effets indésirables identifiés, en les classant par classe d’organe et par fréquence de survenue (très fréquents > 1/10, fréquents < 1/10 mais > 1/100, peu fréquents 1/1 000, rares, < 1/1 000 mais > 1/10 000, très rares < 1/ 10 000), en commençant par les plus fréquents ; – la description d’effets indésirables particulièrement notables en termes de mesures préventives ou de prise en charge particulièrement importantes à connaître et à mettre en œuvre. Les informations concernent les modalités de survenue, la sévérité, la durée, la réversibilité, le mécanisme en jeu, les relations avec la dose et/ou la durée d’exposition. Les réactions de sevrage en font partie (avec cross référence en 4.2.). Idem pour les effets indésirables liés à certaines formes de dosages, à certaines interactions. Remarques du pharmacologue clinicien sur les informations concernant la fréquence des effets indésirables : elles proviennent de plusieurs sources d’information (essais cliniques, études épidémiologiques ou notification spontanée) : si une fréquence est basée sur plusieurs sources d’informations, c’est la catégorie qui fournit la fréquence la plus élevée qui doit être retenue. Données des essais cliniques : les données des différents essais cliniques sont poolées pour augmenter la précision de l’estimation de la fréquence des effets indésirables. Les fréquences sont en règle celles des fréquences réelles et non pas des différences ou des risques relatifs calculés par rapport au groupe placebo ou à un autre comparateur. Lorsqu’un effet survient de manière fréquente ou d’une manière suffisamment importante lorsqu’il s’agit d’un effet sévère dans le groupe placebo (suicides par exemple), les

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Résumé des caractéristiques d’un produit

incidences des effets indésirables sont fournies dans les deux groupes (médicament et placebo). Données des études épidémiologiques de sécurité (cohortes prospectives ou études rétrospectives sur bases de données) : l’incidence des effets indésirables attribuables au médicament doit pouvoir être calculée en valeur absolue. Si les résultats sont exprimés en patient-années, une transformation des résultats doit être effectuée pour exprimer le résultat en proportions de patients concernés pour pouvoir classer l’effet dans l’une des catégories de fréquence. Cependant, ceci peut ne pas être approprié si le risque de survenue d’effet indésirable augmente avec le temps. Le phénomène doit alors être décrit précisément. Données des notifications spontanées : la notification spontanée, de par son processus fondamental, ne peut servir de base au calcul de la fréquence d’un effet indésirable compte tenu de la sousnotification. Seuls quelques pourcents des effets indésirables sont en réalité notifiés. Lorsqu’ un effet indésirable est rapporté par notification spontanée, la fréquence de survenue doit être calculée en se référant aux données disponibles dans les bases de données des essais cliniques. Si l’effet indésirable n’est pas rapporté dans les essais cliniques, la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % de sa fréquence peut être estimée en divisant le nombre 3 par le nombre total de patients exposés au médicament parmi les patients inclus dans les différents essais cliniques effectués. Par exemple, si un effet n’a pas été observé parmi 3 600 patients exposés, la limite supérieure de l’IC 95 % de la fréquence de cet effet est de 3/3 600 soit 1/1 200 et donc sa catégorie est celle des effets rares (< 1/1 000). L’impossibilité de déduire une fréquence de survenue d’un effet indésirable à partir de la notification spontanée renforce l’intérêt de l’accès à l’investigation de la fréquence de survenue d’effets indésirables par l’interrogation a posteriori de bases de données, type bases de la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) comme celle du Système National d’Information Inter-Régimes de l’Assurance Maladie (SNIIRAM) couplée aux données du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI) et de l’Institut National de la Statistique et des Études Économiques (INSEE) [mais difficiles d’accès pour l’instant…] ou une base issue du dossier médical informatisé relié à la prescription (là on rêve !!)… 4.9. Surdosage Cette rubrique doit décrire les symptômes d’un surdosage, les risques et les mesures à prendre en cas de surdosage accidentel ou volontaire. Elle fournit surtout les éléments de surveillance, les antidotes disponibles à utiliser si nécessaire, et les méthodes éventuelles pour accélérer l’élimination du produit. Toute information complémentaire en fonction du profil de patient exposé à un surdosage (sujet âgé, insuffisant rénal, enfant) doit également être fournie.

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5. Propriétés pharmacologiques (la pharmacologie pure et dure bien évidemment….) 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Les mécanismes d’action des substances pharmacologiques sous-tendent leurs propriétés pharmacologiques utilisées à des fins thérapeutiques mais aussi leurs effets indésirables et leur toxicité. Dans le RCP, ne sont rapportées que les propriétés pharmacologiques en rapport avec les indications thérapeutiques retenues, si bien que certaines propriétés pharmacologiques n’y figureront pas. Sauf en ce qui concerne les enfants pour lesquels toutes les données cliniques disponibles doivent être mentionnées. Les propriétés pharmacologiques fondamentales d’une substance découlent des interactions (stimulation avec les agonistes ou blocage avec les antagonistes) avec les cibles moléculaires : récepteurs, enzymes, canaux, protéines, systèmes de signalisation cellulaire etc… Le profil pharmacologique dépend principalement de deux paramètres : d’une part pour les agonistes de leur capacité à induire les phénomènes de couplages intracellulaires qui vont en faire soit un agoniste entier (induction de l’amplitude maximale d’effet) soit un agoniste partiel (induction d’une fraction de l’amplitude maximale d’effet même en augmentant les doses) et d’autre part (pour les agonistes et les antagonistes) de la sélectivité relative de fixation de la substance considérée sur les différentes cibles moléculaires. La localisation de ces cibles ainsi que leur accessibilité à l’action de la substance interviendront également sur le profil d’action pharmacologique de la substance étudiée. Le rôle connu de la fonction des cibles doit permettre de déduire le profil d’action pharmacologique des substances interagissant avec, en particulier lorsqu’un dysfonctionnement de ces cibles est à l’origine d’une pathologie (processus inflammatoire, auto-immun, tumoral, thrombotique, infectieux etc...). La relation dose (ou concentration) effet d’un agoniste sera ainsi définie par une dose (ou une concentration) qui induira 50 % de l’effet maximal, et par l’amplitude de l’effet maximal obtenu pour un effet donné. La relation dose-effet d’un antagoniste est en fait déterminée par le Ki, concentration qui occupe 50 % des récepteurs et qui en fait représente en cas d’antagonisme compétitif réversible (le cas le plus fréquent) la concentration d’un antagoniste qui impose le doublement de la dose d’un agoniste pour récupérer le même effet (de cet agoniste) en l’absence de l’antagoniste. La sélectivité relative d’une substance sur une cible pharmacologique est étudiée au début du développement d’un médicament par les expériences de fixation et déplacement de substances marquées (études de binding) qui permettent de définir l’affinité de la substance étudiée vis-à-vis des différentes cibles à partir de la concentration qui occupent 50 % des récepteurs visés (le Kd ou le Ki lorsque l’on utilise le déplacement de la substance étudiée par

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un ligand marqué). En règle générale, un effet sub-maximal d’une substance sera obtenu avec une relativement faible proportion de récepteurs occupés de par les phénomènes d’amplification par les systèmes de couplage intracellulaires avec le récepteur membranaire. Pour cette même raison, le blocage de l’action d’un agoniste par un antagoniste nécessitera au contraire un haut niveau d’occupation des récepteurs. Les modèles expérimentaux peuvent permettre d’envisager les effets thérapeutiques dans une pathologie donnée, mais ceux-ci ne seront validés que par l’expérience apportée par les études cliniques chez l’homme car bon nombre de ces modèles expérimentaux (incluant notamment les animaux génétiquement modifiés) ne sont pas suffisamment prédictifs de l’effet thérapeutique chez l’homme dans les différentes pathologies. Les principaux résultats des essais cliniques sont portés à la connaissance des prescripteurs dans cette rubrique. Ceux-ci concernent les caractéristiques principales des patients inclus, les résultats portant sur les critères principaux sur l’ensemble des patients inclus, prévus a priori. Les études confirmatoires doivent toujours primer sur les études exploratoires. L’amplitude des effets est présentée en valeurs absolues plutôt qu’en termes de risque relatif ou odd ratio. Les résultats des analyses portant sur les différents sous-groupes, sur les critères secondaires ou encore les résultats des études a posteriori sur les sousgroupes (analyse post hoc) ne sont généralement mentionnés que s’ils représentent un intérêt majeur pour le prescripteur. Tous les résultats pertinents de sécurité sont présentés. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques La pharmacocinétique (PK) de la substance active (et de ses métabolites actifs) commande la voie d’administration, le schéma posologique, la fréquence des prises toutes trois définies à la rubrique 4.2. du RCP, et la relation dose-effets qui dépend du profil de l’exposition plasmatique entre deux prises. Quantitativement (c’est-à-dire en termes d’évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps), l’exposition plasmatique d’une substance active dépend uniquement de la dose administrée et de sa clairance (cf. infra). Le volume de distribution n’influe que sur l’amplitude des oscillations des concentrations entre deux prises entre concentration maximale et concentration résiduelle avant la nouvelle prise. Plus le volume de distribution sera grand, plus faibles seront les amplitudes d’oscillations. La description des paramètres PK dans le RCP comporte classiquement la description des paramètres d’absorption, de distribution, du métabolisme et de l’élimination ainsi que les informations sur la linéarité de la relation dose-concentration plasmatique, la variabilité inter et intra-individuelle des paramètres PK dont le thérapeute devra tenir compte pour les adaptations posologiques au cours du temps pour un même patient. Mais à vrai dire, toutes les problématiques associées aux différents paramètres PK sont étudiées

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au cours du développement du médicament, et aboutissent pour sa mise sur marché à la détermination des voies d’administration, posologies et modalités d’administrations et adaptations posologiques et de surveillance décrites en rubriques 4.2., 4.4. et à l’impact des interactions décrites en rubrique 4.5. 5.2.1. Paramètres d’absorption

Les informations sur l’absorption digestive d’un médicament que doit fournir l’analyse pharmacologique au thérapeute comportent celles sur la biodisponibilité par voie orale, l’influence de la prise de nourriture, du pH gastrique, la possibilité du broyage des comprimés et l’ouverture des gélules en cas de difficultés de la prise orale des médicaments (enfants, sujets âgés, nutrition entérale) : – la biodisponibilité absolue par voie orale et surtout la biodisponibilité relative par rapport à la voie intraveineuse orientent la voie d’administration. Lorsque de fortes concentrations plasmatiques sont nécessaires à atteindre rapidement, notamment dans les pathologies aiguës, c’est la voie d’administration intraveineuse (ou intramusculaire) qui doit être utilisée lorsque la biodisponibilité de la substance active par voie orale est faible (cf. rubriques 4.1. et 4.2.). Cependant, une faible biodisponibilité par voie orale n’empêche pas d’atteindre des concentrations plasmatiques suffisantes au cours des traitements chroniques mais elle sera en règle associée à une grande variabilité intra et interindividuelle des concentrations plasmatiques ; – la valeur des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) permet de juger de la marge de sécurité par rapport aux concentrations toxiques, le temps entre l’administration et la survenue de la Cmax (Tmax) permet d’anticiper le moment de survenue de certains effets indésirables en relation avec la Cmax. La connaissance du Tmax est importante à connaître notamment pour les formes à libération prolongées pour justifier la fréquence des prises (définie en rubrique 4.2.) ; – l’influence des systèmes de transport transmembranaires au niveau intestinal (Pgp et autres transporteurs) sur la biodisponibilité doit être précisée, permettant d’anticiper les interactions avec les substrats ou les inhibiteurs ou inducteurs des systèmes de transport ; – pour les médicaments administrés par voie locale (transdermique, ou médicaments inhalés), l’importance du passage systémique doit être documenté, certains effets indésirables pouvant y être reliés. 5.2.2. Paramètres de distribution

L’importance de la distribution pour le thérapeute réside dans l’impérative nécessité pour un médicament d’atteindre sa cible. L’impact majeur des paramètres de distribution pour le thérapeute réside donc dans le choix d’un médicament en fonction de la pathologie traitée et de la cible tissulaire et cellulaire à atteindre. Pour traiter une infection des voies urinaires, il est impératif que l’antibiotique utilisé soit éliminé par voie urinaire et atteignent des

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Résumé des caractéristiques d’un produit

niveaux de concentrations suffisants dans les voies urinaires. La connaissance du volume de distribution donne une indication sur la capacité de diffusion de la substance concernée dans l’organisme et sur son impact sur la demi-vie. Les notions de degré de fixation aux protéines plasmatiques (albumine et alpha glycoprotéines) et de déplacement in vitro des sites de fixation aux protéines de la substance étudiées par d’autres substances ont une valeur documentaire mais n’ont pas vraiment en pratique d’impact pour le thérapeute. Comme pour l’absorption, le rôle des systèmes de transports transmembranaires sur la diffusion tissulaire d’un médicament doit être identifié pour anticiper les différentes interactions (cf. rubrique 4.5.) et les adaptations thérapeutiques qui s’ensuivent (rubrique 4.2. posologie). 5.2.3. Biotransformations

Les études au cours du développement d’un médicament permettent de fournir les informations sur le devenir de la substance active dans l’organisme ainsi que les différentes voies métaboliques. Il est nécessaire de savoir quels sont les métabolites actifs ou inactifs, et quelle est la proportion de métabolisation de la substance active, ou au contraire de transformation d’un pro-médicament en substance active. Ces informations permettent d’anticiper des toxicités éventuelles via des métabolites toxiques, et surtout d’anticiper toutes les interactions possibles au niveau des enzymes du métabolisme par inactivation ou d’induction des enzymes du métabolisme (CYP3A en particulier). Il est important que le thérapeute dispose de ces informations pour les adaptations de doses nécessaires (cf. rubrique 4.2. posologie et 4.5. interactions du RCP). De plus, l’influence des génotypes des enzymes du métabolisme (surtout pour le CYP2D6, le CYP2C9, le CYP2C19) doit être documentée pour fournir au thérapeute les informations nécessaires à l’adaptation des posologies (cf. rubrique 4.2. posologie et 4.4. précautions d’emploi).

5.2.4. Élimination

Les paramètres importants sont les suivants : demi-vie, clairance totale (avec sa variabilité inter et intra individuelle), degré d’élimination de la substance sous forme inchangée et sous forme de métabolites, rôles respectif de l’élimination par métabolisme hépatique et par voie rénale, rôle des protéines de transport (Pgp, MRP), linéarité/non-linéarité de la pharmacocinétique dans l’intervalle des doses fixées (clairance constante ou non en fonction de la dose). En cas de non-linéarité, les mécanismes en jeu doivent en être explicités : si la clairance diminue avec l’augmentation de la dose, il s’agit généralement de phénomènes de saturation du métabolisme. Lorsqu’il s’agit d’une augmentation de la clairance avec la dose, il peut s’agir d’une induction du métabolisme.

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Paramètres PK dans certaines populations

Sujet âgé, enfant, insuffisant rénal, insuffisant hépatique. Les variations PK en fonction d’autres paramètres sont à préciser, notamment : sexe, poids, consommation tabagique, polymorphismes génétiques. Relations PK/PD

Les relations entre les effets et les différents paramètres de l’exposition plasmatiques doivent être résumées ici : exposition, Cmax, concentration minimale (Cmin), concentration résiduelle. Relations PK/PD chez l’enfant en fonction des différentes tranches d’âge

Pour la pédiatrie, les résultats des études de pharmacocinétique doivent être fournis avec une comparaison avec les données chez l’adulte. Les doses fournissant les mêmes expositions chez l’adulte doivent être fournies. Les formulations galéniques utilisées chez l’enfant doivent être précisées. En cas de données limitées, les imprécisions et incertitudes doivent être mentionnées. Les comparaisons PK entre les différentes formes pharmaceutiques peuvent être importantes à mentionner au prescripteur. 5.3. Données de sécurité préclinique Ce sont les données de sécurité préclinique qui ont un impact potentiel sur la prescription qui sont rapportées dans cette rubrique. Elles sont cross référencées lorsque appropriées avec les rubriques 4.4., 4.8. et 5.1. Les chapitres sont les suivants : – données générales de sécurité (pharmacologie générale de sécurité et par organe cible : effets sur le QTc de l’électrocardiogramme (ECG) et sur les canaux Herg, toxicité hépatique, rénale etc… ; – toxicologie (administrations chroniques) ; – génototoxicité (in vitro et in vivo) ; – carcinogénicité ; – toxicité de la reproduction et du développement (études chez les animaux juvéniles) ; – toxicité sur les différents organes (cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinal, hépatique, rénale, système nerveux) ; – risque environnemental. Les effets observés sont rapportés de manière brève et synthétique avec leur impact en thérapeutique chez l’homme. Les relations entre les niveaux d’exposition plasmatique chez l’animal et les effets toxiques observés sont à interpréter en fonction des niveaux d’exposition attendus chez l’homme (marge de sécurité ou non). Ceci s’applique notamment aux effets tératogènes observés chez l’animal en fonction de la toxicité maternelle directe et en fonction du niveau d’exposition plasmatique maternel. Certains

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effets indésirables observés ont des spécificités d’espèces : par exemple les effets carcinogènes des agonistes dopaminergiques chez le rat (tumeurs de Leydig chez le rat mâle, tumeurs malignes de l’utérus chez les rats femelles). Les conclusions de l’analyse du risque environnemental doivent déboucher lorsque nécessaire sur les précautions à respecter en pratique en ce qui concerne le traitement des résidus et des déchets.

6. Rubrique 6 : données pharmaceutiques Cette rubrique comporte les informations suivantes sur: – les excipients, les incompatibilités physiques et chimiques, la durée de conservation, les modalités de conservation, les caractéristiques du contenant (flacon, ampoule, blister en aluminium etc…) ; – les précautions à prendre pour la manipulation du médicament (cross référence avec la rubrique 4.2.) ainsi que pour la gestion des déchets et des résidus non utilisés en relation avec le risque environnemental, ce qui est particulièrement important pour les produits cytotoxiques et les produits qui ont un potentiel hormonal (les perturbateurs endocriniens).

7. Rubriques 7 à 10 Elles sont administratives et concernent le titulaire de l’AMM, les références de l’AMM (numéro du community register pour les procédures centralisées, code identifiant [CIP], code CIS identifiant la spécialité, code en unités communes de dispensation [UCD]), la date de l’AMM, de son renouvellement, la date de la dernière révision du RCP.

8. Rubrique 11 et 12 Elles ne concernent que les médicaments radio-pharmaceutiques : dosimétrie et instructions pour la préparation des médicaments radio-pharmaceutiques.

9.

Conclusions

Le RCP est donc une formidable source d’information, synthétique, ne rapportant que les données pharmacologiques et pharmaceutiques utiles et nécessaires lors de la prescription par le médecin, la validation par le pharmacien et l’administration des médicaments par le personnel infirmier. Comme énoncé dans l’introduction, c’est un document complet qui a sa logique propre et qui apporte l’ensemble des informations pharmacologiques et

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pharmaceutiques nécessaires, surtout pour les médicaments ayant obtenu leur AMM au cours des dernières années et notamment ceux ayant suivi une procédure d’AMM européenne centralisée. C’est un document révisé en permanence et opposable. Il est issu d’une négociation et de discussions scientifiques entre le titulaire de l’AMM et les autorités d’enregistrement. Rappelons que le RCP est gratuitement disponible sur le site de l’ANSM pour les AMM nationales et sur le site de l’EMA pour les procédures centralisées. Finalement, les RCP ne sont que les Recommandations du Pharmacologue au Clinicien ! Conflits d’intérêts. Aucun. Abréviations. AMM : autorisation de mise sur le marché ; ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé ; ATC : anatomico-therapeutic class ; CIP : code identifiant ; CIS : code identifiant la spécialité ; Cmax : concentration plasmatique maximale ; CNAMTS : Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés ; DCI : dénomination commune internationale ; ECG : électrocardiogramme ; EMA : European Medicines Agency ; EPAR : European Public Assessment Report ; HIV : virus de l’immunodéficience humaine ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion ; INR : international normalized ratio ; INSEE : Institut National de la Statistique et des Études Économiques ; IUPAC : International Union of Pure and Applied Chemistry ; OMS : Organisation Mondiale de la Santé ; PK : pharmacocinétique ; PMSI : Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information ; RCP : résumé des caractéristiques du produit ; SNIIRAM : Système National d’Information InterRégimes de l’Assurance Maladie ; Tmax : temps entre l’administration et la survenue de la Cmax ; UCD ; code en unités communes de dispensation.

Références 1. 2.

http://www.sante.gouv.fr/medicaments Consulté le 9 mars 2015 European Medicine Agency (EMA). Guideline on summary of product characteristics. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/ smpc_guideline_rev2_en.pdf Consulté le 9 mars 2015

Correspondance et offprints : Philippe Lechat, Commission du Médicament et des Dispositifs Médicaux de l’APHP, AGEPS, 7 rue du Fer à Moulin, 75005 Paris, France. E-mail : [email protected]

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