ARTICLE ORIGINAL
© Masson, Paris. Ann Fr Anesth R6anim, 10: 337-342, 1991
Pharmacocin tique du propofol inject aprbs h modilution intentionnelle prdop ratoire Propofol pharmacokinetics after acute isovolaemic haemodilution P. TAUZIN-FIN *, G. VINQON **, M.C. HOUDEK*, F. DEMOTES-MAINARD **, J.M. MUSCAGORRY* * D6partement d'Anesth6sie-R6animation III, ** Service de Pharmacologie Clinique, HSpital Pellegrin-Tondu, 5, place Am~lie-Raba-L6on, 33076 Bordeaux Cedex
RI~SUMI~ : Le but de ce travail est de pr6ciser les r6percussions de l'h6modilution aigu6 normovol6mique
(HDANV) pr6op6ratoire sur la pharmacocin6tique du propofol. Seize patients A S A 1 devant subir une ad6nomectomie prostatique chirurgicale sont indus dans l'6tude et r6partis en deux groupes par randomisation : groupe I t6moin (n = 8) et groupe II h6modilution (n = 8). Les crit6res cliniques et biologiques ~t l'inclusion sont identiques d'un groupe ~t l'autre. Le protocole anesth6sique, identique dans les deux groupes, comprend l'induction par un bolus i.v. de 2,5 mg - kg i de propofol en 30 s, et l'entretien par fentanyl, atracurium et enflurane 1 % . L ' H D A N V r6alis6e en p6riode pr6op6ratoire abaisse l'h6matocrite 32;3 + 3,9 % (extr6mes : 27-37) par un pr616vement sanguin de 1 387,5 + 432,3 ml (extr6mes : 8002 000). Le propofol est pr61ev6 pendant 24 h et le dosage est fait par chromatographie liquide h haute performance dont la limite de d6tection est de 10 ng • ml 1. Une analyse tricompartimentale est r6alis6e. L ' H D A N V ne modifie que le compartiment central (Vc) : 65,5 + 15,6 1 (extr6mes : 43,7-85,1) dans le groupe I versus 83,6 + 13,3 1 (extr6mes : 71,1-99,4) dans le groupe II (p < 0,01). La concentration initiale (Co) est de 2 8 9 2 + 7 6 2 n g - m 1 - 1 (extr6mes: 1763-3889) dans le g r o u p e I et de 2373 + 5 8 9 n g . m l -l (extr6mes : 1 643-3 367) dans le groupe II (NS). En pratique anesth6sique, il n'y a pas de modification perop6ratoire cliniquement d6celable pouvant influencer la qualit6 du r6veil. I1 e n e s t d6duit que les m6mes posologies de propofol ~ l'induction anesth6sique peuvent 6tre propos6es chez des patients justiciables d'une H D A N V pr6op6ratoire. Mots-cl6s : A N E S T H t ~ S I Q U E S ( I N T R A V E I N E U X ) : propofol ; P H A R M A C O L O G I E que ; T R A N S F U S I O N : h#modilution normovol~mique.
: pharmacocin~ti-
INTRODUCTION
MALADES ET METHODES
Afin de r6duire la consommation de produits sanguins et de diminuer le risque de transmission de maladies virales, de nouvelles attitudes transfusionnelles sont mises en place. L'h6modilution aigu6 normovol6mique (HDANV) pr6op6ratoire est de plus en plus souvent utilis6e en chirurgie r6gl6e lorsque le risque h6morragique est inf6rieur 1,5 ~t 2 litres [3]. Elle permet de restituer un sang autologue vierge de tout agent anesth6sique. Le propofol, nouvel anesth6sique intraveineux, est tr~s employ6 ; ses param~tres pharmacocin6tiques sont actuellement bien pr6cis6s [4, 11, 20, 22]. Le but de ce travail est d'6tudier la r6percussion de I'HDANV pr6op6ratoire sur les param~tres pharmacocin6tiques du propofol utilis6 pour l'induction d'une anesth6sie g6n6rale, et d'en d6duire les implications cliniques en anesth6sie.
Seize patients de sexe masculin (ASA 1) devant b6n6ficier d'une chirurgie prostatique par voie haute (selon la technique de Millin) sont inclus dans l'6tude apr6s consentement 6clair6 et accord du Comit6 d'Ethique de l'6tablissement. Deux groupes sont cr66s par randomisation : groupe I (n = 8) : t6moin non h6modilu6 ; - - g r o u p e II (n = 8 ) : h6modilution dont les crit6res de r6alisation sont respect6s [13].
Re~u le 5 octobre 1990, accept6 apr6s r6vision le 9 avril 1991.
Tir#s a part : P. Tauzin-Fin.
-
-
Protocole anesth6sique La pr6m6dication par 1/2 mg d'atropine en injection i.m. est faite 45 min avant l'intervention. Deux abords veineux p6riph6riques ind6pendants sont mis en place: l'un pour le remplissage, l'autre pour la pratique de I'HDANV. Le monitorage cardiovasculaire comprend une surveillance scopique de I'ECG et automatique de la pression art6rielle (Dinamap ® Critikon). L'induction est faite par l'injection i.v. en 30 s d'un bolus de 2,5 m g . kg 1 de propofol, suivie de fentanyl (2 Ixg" kg ~). Apr6s d6nitrog6nation au masque et curarisation par de l'atra-
338 curium (1 m g . kg-~), l'entretien de l'anesth6sie se fait par l'enflurane ( 1 % ) , le m61ange oxyg6ne-N20 h part 6gale, et des r6injections de fentanyl et d'atracurium h la demande. La r6hydratation perop6ratoire comprend un apport standard de 15 ml • kg ~ de cristalloides. L'6nucl6ation de la prostate peut provoquer une h6morragie brutale et impr6visible, qui, si elle d6passe 500 ml, peut entralner des variations tensionnelles. La compensation des pertes sanguines se fait volume pour volume dans le groupe II par le sang autologue, et dans le groupe I d~s que les pertes sanguines d6passent 500 ml, par une g61atine fluide modifi6e (Plasmion ®). Le r6veil est appr6ci6 par le retour fi la conscience (ouverture des yeux h la demande), la constatation d'une respiration spontan6e efficace en fr6quence et volume, et la v6rification d'un crit~re clinique objectif de d6curarisation permettant l'extubation (head-lift test). Lors des 24 premieres heures postop6ratoires, une r6hydratation de 3 000 ml de cristalloides est institu6e dans les deux groupes. Dans le groupe II, 1 000 ml de g61atines fluides modifi6es sont perfus6es en d6rivation pendant les 24 premi6res heures postop6ratoires.
~R6alisation de I'HDANV et surveillance biologique L'h6modilution est r6alis6e avec une g61atine fluide modifi6e (Plasmion ®) au bloc op6ratoire avant l'anesth6sie. Le sang est pr61ev6 par un cath6ter plac6 dans un gros tronc veineux de l'avant-bras et recueilli dans une poche silicon6e contenant du CPD (Maco-Pharma). Le Plasmion ® est perfus6 simultan6ment volume pour volume dans un gros tronc veineux de l'autre avant-bras. La quantit6 de sang fi pr61ever (Vp) est calcul6e en fonction du volume sanguin th6orique (VS), de l'h6matocrite initial (Ht i) et de l'h6matocrite final (Ht f) selon la formute cit6e nar MANEL et coll. [12] : Ht i - Ht f Vp = VS (VS = 1/13 du poids du corps) Ht f La surveillance de l'h6modilution est faite par la pes6e des poches de sang et la mesure r6guliSre de l'h6matocrite par microcentrifugation (minicentrifugeuse Compur M 1100). Un bilan sanguin (num6ration formule sanguine, h6matocrite et protid6mie) est fait la veille de l'intervention, en fin d'HDANV, en fin d'intervention chirurgicale et 24 h aprSs.
Etude pharmacocinetique Cinq ml de sang sont recueillis sur tube oxalat6 (Vacutainer ®) par l'interm6diaire d'un cath6ter mis en place dans une veine de l'avant-bras oppos6 au bras d'injection. Les pr615vements sont effectu6s juste avant l'induction (TO, tube t6moin), puis 1, 5, 10, 20, 30, 45 min et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 h apr~s la fin de l'injection du propofol. I1 n'a pas 6t6 r6alis6 de mesures de l'h6matocrite aux diff6rents temps de pr61~vement du propofol. DSs le pr61~vement r6alis6, les tubes sont plac6s h 4 °C et conserv6s h cette temp6rature jusqu'au moment du dosage effectu6 dans un d61ai minimal d'une semaine. Le propofol est dos6 dans le sang total par chromatographie liquide fi haute performance, avec d6tection par spectrofluorim6trie apr6s adaptation de la technique de PLUMMER [16]. La modification consiste en l'utilisation d'une solution de potasse alcoolique d6cinormale h la place de la solution m6thanolique d'hydroxyde de t6tram6thylammonium. La reproductibilit6 6tudi6e le m6me jour et les jours pass6s sur des concentrations de 20-125 et 400 n g • ml -~ de propofol (n = 10) pr6sente des coefficients de variation extr6me compris entre 3,2 et 6,3 %. La limite de d6tection est de 10 ng • ml ~. L'analyse pharmacocin6tique est effectu6e ~t l'aide du logiciel Siphar [6]. Chaque jeu de donn6es concentrations/temps est
P. TAUZIN-FIN ET COLL. assimil6 h un mod61e ouvert h trois compartiments. Les param6tres pharmacocin6tiques retenus sont de deux types : - - les paramStres calcul6s h partir du modSle sont : - la concentration initiale (Co) calcul6e par la somme des ordonn6es ~ l'origine de chacune des phases, - l a demi-vie de distribution initiale (t 1/2 cQ calcul6e partir de la pente de la r6gression lin6aire du logarithme de la concentration, en fonction du temps pendant la phase de distribution initiale, - la demi-vie de distribution lente (t 1/2 ~/) calcul6e h partir de la pente de la r6gression lin6aire du logarithme de la concentration, en fonction du temps pendant la phase de distribution lente, - l e volume du compartiment central (Vc) exprim6 par le rapport de la dose administr6e fi la concentration initiale, - l a demi-vie d'61imination calculde comme la demi-vie de distribution mais pendant la phase d'61imination (t 1/2 [3) ; -les paramStres ind6pendants du module sont : - l'aire sous la courbe concentration-temps entre le temps 0 et l'infini calcul6e par la r6gte des trap6zes et extrapol6e jusqu'fi l'infini (ASCot), - la clairance sanguine syst6mique 6valu6e par le rapport de la dose administr6e h l'aire sous la courbe (Cl t), - le volume de distribution h l'6quilibre (Vdss) calcul6 par la relation Clt. mrt, off mrt repr6sente le temps de r6sidence moyen.
Etude statistique Les donn6es cliniques sont pr6sent6es sous la forme moyenne _+ SD et 6tudi6es par le test t de Student non appari6 (l'analyse de variance indique que les 6chantillons sont homog~nes). Les param~tres pharmacocin6tiques sont pr6sent6s sous la forme moyenne + SD. Le degr6 de signification des diff6fences observ6es a 6t6 6valu6 par le test non param6trique de Mann et Whitney. Une valeur de p < 0,05 est retenue comme statistiquement significative.
RESULTATS Les deux groupes sont homog6nes en ce qui c o n c e r n e l e s p a r a m ~ t r e s r e t e n u s . Il n ' y a p a s d e d i f f 6 r e n c e s t a t i s t i q u e m e n t s i g n i f i c a t i v e e n t r e l'fige, le p o i d s , le t e m p s c h i r u r g i c a l e t le s a i g n e m e n t p e r o p 6 r a t o i r e e n t r e les d e u x g r o u p e s . L e s h 6 m a t o c r i t e s e t les t a u x d e p r o t i d e s i n i t i a u x s o n t i d e n t i ques dans les deux groupes. Le tableau I pr6sente ces r6sultats.
1. Aspects cliniques D a n s le g r o u p e I, le t e m p s h 6 m o r r a g i q u e se s i t u e h 43 _+ 5 m i n . L e s p e r t e s s a n g u i n e s p e r o p 6 r a toires sup6rieures h 500 ml sont compens6es chez c i n q p a t i e n t s , le d 6 r o u l e m e n t d e l ' a n e s t h 6 s i e p r o p r e m e n t d i t e se f a i s a n t s a n s p a r t i c u l a r i t 6 . D a n s le g r o u p e I I , le v o l u m e d e s a n g p r 6 1 e v 6 est de 1387,5 + 432,3 ml (extr6mes = 8002 000 ml), le taux d'h6matocrite passant de 4 5 , 3 + 3 , 6 % ( e x t r 6 m e s = 3 8 - 4 9 ) fi 3 2 , 3 + 3 , 9 % (extrSmes = 27-37) et la concentration de protides v a r i a n t d e 6 7 , 2 _+ 1,6 g • 1-1 ( e x t r e m e s = 6 5 - 7 0 ) 4 8 , 3 + 5 , 6 g . 1-1 ( e x t r S m e s = 4 1 - 5 7 ) q u i s o n t les
HI~MODILUTION ET PHARMACOCINI~TIQUE DU PROPOFOL
339
Tableau I. - - Caracteristiques cliniques et biologiques des patients & rinclusion (pas de difference significative) T6moins Poids (kg) Age (arts) Dur6e d'intervention (min) Saignement (ml) H6matocrite (%) Protides (g • 1-~)
70,6 _+ 11,2 67,6 117,5 731,2 46,7 68,6
+ 7,0 _+ 24,9 _+ 271,1 _ 4,7 _+ 4,8
H6modilu6s
(60- 90)
76,2 +_ 14,2
(61 - 80) (90 - 150) (300 - 1 000) (39 - 52) (57 - 72)
69,2 113,0 712,5 45,3 67,7
+ 3,9 _+ 43,5 + 356,3 + 3,6 + 1,6
(57- 96) (65 - 76) (70 - 180) (400 - 1 500) (38 - 49) (65 - 70)
valeurs h l'induction anesth6sique. Dans ce groupe, trois patients pr6sentent un collapsus brutal apr6s l'induction anesth6sique h 70/30 mmHg, r6gressant spontan6ment en moins de 5 min. L e temps h6morragique se situe h 47 + 13 min. Tous les patients re~oivent leur propre sang selon les pertes sanguines mesur6es, afin de maintenir l'h6matocrite 6quivalent h celui de fin d'h6modilution. Dans les deux groupes, les crit6res de r6veil pr6cit6s sont identiques, permettant l'extubation dans les cinq minutes suivant l'arr~t des gaz anesth6siques. En phase postop6ratoire imm6diate, le taux d'h6matocrite est identique dans les deux groupes : 36,7 + 4 % (extr6mes = 31-45) dans le groupe I v e r s u s 34,1 + 3,7 % (extr6mes = 28-40) dans le groupe II. Mais la concentration de protides est significativement plus 61ev6e (p < 0,01) dans le groupe I : 54,3 ___ 4,1 g • 1-1 (extr6mes = 49-60) que dans le groupe II : 47,5 + 3,9 g • 1-1 (extr6mes = 41-55). A J + 1, le taux d'h6matocrite varie significativement d'un groupe h l'autre (p < 0,05) : 39,7 + 3,7 % (extr6mes = 34,9-45,4) dans le groupe I v e r s u s 34,9 + 5,6 % (extr6mes = 24,941,8) dans le groupe II. De m~me, la concentration de protides est plus grande (p < 0,05) dans le groupe I : 56,1 + 5,2 g • 1-1 (extr6mes = 49-66) que dans le groupe I I : 51,3 + 5 , 4 g . 1 - 1 (extr6mes = 45-63).
CONCENTRATIONS SANGUINES (ng.m1.1)
Aspects pharmacocinetiques
DISCUSSION
Chez t o u s l e s patients, le sang est pr61ev6 sur 24 heures, et chez quatre d'entre eux, la concentration de propofol atteint le seuil de d6tection la 12e h (deux du groupe I, un du groupe II) et la 8eh chez un patient h6modilu6. Dans t o u s l e s cas, (sauf un sujet du groupe t6moin), l'6volution de la concentration du propofol en fonction du temps est assimil6e ~ un mod61e ouvert ~ trois compartiments avec 61imination h partir du compartiment central. L'6volution des courbes moyennes de concentration en fonction du temps est pr6sent6e sur la figure 1. A aucun moment apr6s l'injection, une diff6rence significative n'est mise en 6vidence et les deux courbes moyennes
Aucun travail, ~t notre connaissance, n'a rapport6 les r6percussions de I'HDANV sur les param6tres pharmacocin6tiques des agents anesth6siques. SCHUH et coll. notent l'augmentation du pouvoir curarisant du suxam6thonium, de la dtubocurarine et du bromure de pancuronium apr6s H D A N V [18]. L ' H D A N V entraine deux types de modifications. Elle augmente le d6bit cardiaque de 20 30 %, essentiellement par augmentation du volume d'injection systolique, elle-m6me cons6cutive h l'accroissement du retour veineux [10, 17]. Les variations de fr6quence cardiaque restent minimes tant que l'h6modilution est normovol6mi-
r'---a
P~riode
non.h~morraglque
Dur~e de I'intervention chirurgicale
lOOO
i
lOO
10 6
12
18
24
TEMPS (h)
Fig. 1. - - Evolution des concentrations sanguines moyennes du propofol en fonction du temps. (B HD, [] T)
sont globalement superposables. Les param6tres pharmacocin6tiques individuels sont pr6sent6s dans les tableaux II et III. La seule diff6rence statistiquement significative (p < 0,01) est observ6e pour le volume du compartiment central (Vc) plus 61ev6 chez les patients h6modilu6s (83,6 + 13,3 1) que chez les patients t6moins (65,5 _+ 15,6 l ) _ L a concentration initiale est ~ 2 892 +_ 762 ng - m l - ' dans le groupe t6moin et h 2 373 + 589 n g • m1-1 dans le groupe h6modilu6 (NS).
340
P. TAUZIN-FIN ET COLL.
Tableau II. - -
Parametres pharmacocin6tiques individuels du g r o u p e t6moin (n = 7)
Co (ng • ml l)
Vc (1)
t 1/2 a (min)
t 1/2 -y (h)
t 1/2 [3 (h)
1° 2 3° 4 5 6° 7° 8 ,o
1 763 2 584 3 003 3 802 3 889 2 400 2 800 3 729
85,1 58 76,6 52,6 43,7 70,8 71,4 42,9
5,46 6,48 7,74 4,56 4,68 4,74 2,04 1,92
0,91 1,33 1,02 0,92 0,38 1,03 1 --
7,74 9,68 13,18 12783 2,87 7,4 5,72 5,9
M
2
892 762
65,5 15,6
4,70 1,99
0,94 0,28
8,49 3,57
T6rnoins
_+ SD
ASC~ (ng. h • ml -l)
Clt (rnl- min-')
Vdss (1)
2 165 1 737 2 970 2 212 1 834 1 683 1 451 1 673
1,15 1,44 1,29 1,5l 1,54 1,68 2,29 1,59
614 707 969 980 200 564 758 657
2 007,4 479,5
1,56 0,34
684,6 247,6
ASC~ (ng - h. rnl-l)
Clt (ml. min l)
Vdss (1)
* non inclus dans les calculs. ° saignement sup6rieur h 500 ml. Tableau III. - - Parametres pharmacocinetiques individuels du g r o u p e h6modilu~ (n = 8)
Hdmodilu6s 1 2 3t 4? 5t 6 7 8 M _+ SD
Co (ng • ml l)
Vc (1)
t 1/2 c~ (min)
t 1/2 ~ (h)
t 1/2 [3 (h)
2 887 3 367 1 811 1 643 2 292 2 079 2 120 2 791
79,6 71,3 99,4 91,3 95,9 72,2 94,3 64,5
3 2,94 3,78 7,2 3,84 3,66 6,18 2,52
1,28 1,36 1,18 1,43 0,61 1,05 0,49 0,27
12,65 11,71 5,7 7,48 11,91 3,5 6,89 2,48
2 373,8 589,5
83,6 13,3
4,14 1,66
0,96 0,44
7,79 3,92
2 276 1 603 2 295 2 010 2 496 1 653 1 878 1 156
1,69 2,49 1,31 1,24 1,47 1,51 1,35 2,59
1 920,9 441,5
1,71 0,53
1 303 1 721 528 578 1 201 304 716 384 841,9 506,7
t coUapsus ~ l'induction.
que. L ' H D A N V entralne 6galement une dilution plasmatique a p p a r e n t e des m6dicaments et une chute de la c o n c e n t r a t i o n plasmatique totale [7]. Cela est d6crit p o u r le propanolol [23] et la e6falotine [14]. L ' H D A N V p r o v o q u e une h y p o p r o t i d & mie et dilue les sites de fixation sanguine des m6dicaments : albumine p o u r les substances acides faibles, lipoprot6ines, globuline et (x 1 glycoprot6ines acides p o u r les substances bases faibles, telles que la lidocaine, le propanolol et les m o r phiniques. Cela a u g m e n t e la fraction libre active et diffusible, et c o n c o u r t ~ a u g m e n t e r le v o l u m e de distribution des m6dicaments (lidocaTne) [15]. L a p h a r m a c o c i n 6 t i q u e du p r o p o f o l a fait l ' o b j e t de tr6s n o m b r e u s e s 6tudes aussi bien chez des patients que chez des volontaires sains [1, 2, 8, 9, 19, 21]. L a tr6s g r a n d e part de variabilit6 observ6e provient du p r o t o c o l e m 6 m e de l'6tude et n o t a m merit de la dur6e des p6riodes de pr616vement (de 8 h ~ 52 h). A u x p6riodes de pr616vement les plus longues, c o r r e s p o n d e n t les demi-vies les plus longues (57 ~ 63 h), les volumes de distribution les
plus 61ev6s (1 700 1) et les clairances syst6miques les plus faibles (1 020 ml • min-a). D a n s notre 6tude, la p6riode de pr616vement pr6vue 6tait de 24 h et la limite de d6tection fix6e 10 n g . m1-1. Chez quatre patients, les concentrations plasmatiques ont atteint le m i n i m u m d6tectable ~ la 8 e h (un patient h6modilu6) et h la 1 2 e h (un h6modilu6 et deux t6moins). C'est chez ces patients que sont retrouv6es les demi-vies les plus courtes (2,48 ~ 5,72 h), les v o l u m e s de distribution /a l'6quilibre les plus faibles (200 ~ 384 1) et les clairances les plus 61ev6es (2,3 & 2,6 1 • rain-l). D a n s l'ensemble, les valeurs m o y e n n e s des param6tres pharmacocin6tiques du p r o p o f o l que nous r a p p o r t o n s sont en accord avec celles d6j& publi6es. L ' H D A N V pr6op6ratoire ne modifie pas globalement la p h a r m a c o c i n 6 t i q u e du propofol. La seule diff6rence significative observ6e ne c o n c e r n e que l'6tape pr6coce de la distribution du m6dicament. Le v o l u m e du c o m p a r t i m e n t central est statistiquem e n t diff6rent (p < 0,01) et la c o n c e n t r a t i o n ini-
HI~MODILUTION ET PHARMACOCINF:TIQUE DU PROPOFOL
100 -
•
341
100
•
[]
80DO
60-
[] []
[] U
U
40-
>
40
20-
y = - 0,747.x + 101,04 0
2
i
i
i
25
30
35
( R=
100
0,561 )
i
i
i
40
45
50
55
y = - 1,176.x + 119,81
i
i
60
65
0
p = 0,0143 i
!
35
45
55
HEMATOCRITE (%)
(g.1-1) 100
~
( R=0,596 )
i
2
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[]
20-
p =0,0229
i
ALBUMINE
80
0
[]
n
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--~
60
[]
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[] []
U
>
[]
40
[]
U
>
20
40 2O
y = - 4,052.x + 127,28
( R=
0,691 )
p = 0,0103
Y = - 0,892 . x + 125,14
( R=
0,600 )
p = 0,0135
I
0
,
,
i
12
15
18
HI~MOGLOBINE
(g.d1-1)
0l
40
,
i
,
i
,
i
45
50
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60
65
70
PROTIDES
TOTAUX
75
(g.1-1)
Fig. 2. - - Corr61ation entre le volume du compartiment central (Vc) et les param6tres biologiques au cours de l'h6modilution. ( I H D , [] T)
tiale ~i la limite de la signification. Chez trois patients du groupe II ayant fait un collapsus l'induction anesth6sique (tableau I I I : n °s 3, 4, 5), l'6quilibre de distribution du propofol n'est pas modifi6, les Vdss sont identiques aussi bien h ceux des cinq autres patients du groupe II, qu'~i ceux des sept du groupe I. Ces trois patients ont les Vc les plus 61ev6s, mais un patient du groupe h6modilu6 n'ayant pas eu de collapsus a un Vc identique (tableau I I I : n ° 7). Le collapsus ne semble donc pas 6tre un facteur discriminant. Le propofol est une substance extr6mement liposoluble, intens6ment li6e aux prot6ines plasmatiques ( > 97 %) et p6n6trant facilement dans les h6maties [21]. Cette liaison est ind6pendante de l'~ge [9, 21]. Nos r6sultats sugg~rent que l'h6modilution conduit ~l une diminution de la liaison du propofol, du fait de la chute des prot6ines totales, de l'albumine, de l'h6matocrite et de l'h6moglobine. Ces modifications paraissent avoir une r6percussion imm6diate sur la phase pr6coce de la distribution du propofol. On note une corr61ation tr6s significative entre l'augmentation du volume du compartiment central et la diminution des protides totaux, de l'albumine, de l'h6matocrite et de l'h6moglobine (fig. 2). L'HDANV pr6op6ratoire diminue la concentration effective des sites de fixation du propo-
fol tant au niveau prot6ique qu'au niveau des globules rouges. La fraction libre plus 61ev6e qui en r6sulterait favoriserait la distribution pr6coce du m6dicament et d6terminerait des concentrations totales plus faibles de propofol et donc un volume du compartiment central sup6rieur. I1 n'a pas 6t6 cependant possible de mettre en 6vidence une activit6 hypnotique plus intense. Les r6percussions anesth6siques sont difficiles ~ pr6ciser car I'HDANV diminue les coefficients de solubilit6 sang/gaz de l'enflurane de 1,5 % par unit6 d'h6matocrite [5] et doit modifier la cin6tique du fentanyl (variation de la fraction libre). Enfin, les deux groupes de patients ne sont vraiment diff6rents du fait de l'h6modilution que pendant un intervalle de 40 minutes environ (fig. 1: p6riode non h6morragique) alors que la dur6e des pr616vements est de 24 heures. Pass6 ce d61ai, les imp6ratifs chirurgicaux rendent n6cessaires les apports sanguins autologues dans le groupe II et la compensation des pertes sanguines par le Plasmion ® dans le groupe I, ce qui tend les uniformiser sur le plan h6modynamique. De ce fait, apr6s cette p6riode de 40 ~ 45 minutes il y a une d6rive du protocole. Cette 6tude ne permet pas d'6valuer compl6tement l'influence de I'HDANV sur la pharmacocin6tique du propofol
342
P. TAUZIN-FIN ET COLL.
car au cours de l'intervention le groupe t6moin 6volue vers un 6tat d'h6modilution proche de celui du groupe h6modilu6. En conclusion, I'HDANV ne change la pharmacocin6tique du propofol que pendant la phase pr6coce de distribution, en modifiant le volume de distribution du compartiment central et la concentration initiale. En pratique anesth6sique, il n'y a pas d'effet cliniquement d6celable sur le d6roulement de l'anesth6sie et sur la phase de r6veil. I1 semble logique de ne pas modifier les doses de propofol ~ l'induction d'une anesth6sie g6n6rale, chez des patients devant b6n6ficier d'une h6modilution aigu6 normovol6mique pr6op6ratoire. BIBLIOGRAPHIE 1. CAMPBELL GA, MORGAN D J, KUMAR K, CRAWKSHAWDP. Extended blood collection period required to define distri~bution and elimination kinetics of propofol. Br J Clin Pharmacol, 26: 187-190, 1988. 2. COCKSHOTr ED, BRIGGS LP, DOUGLAS E J, WHITE M. Pharmacokinetics of propofol in female patients : studies using single bolus injection. Br J Anaesth, 59: 1103-1110, 1987. 3. DI~LEPLANQUE P, JANVIER G. Evolution de la transfusion autologue en France. Comparaison de deux enqu6tes r6trospectives r6alis6es ~ un an d'intervalle. Ann Fr Anesth Rdanim, 8 : 255-258, 1989. 4. DUNDEE JW, CLARKE RSJ. Propofol. Eur J Anaesthesiol, 6 : 5-22, 1989. 5. FEINGOLD A. Crystalloid hemodilution, hypothermia and halothane blood solubility during cardiopulmonary bypass. Anesth Analg, 56: 622-626, 1977. 6. GOMEN! C, GOMENI R. Siphar : an intergrated computer system for statistical and pharmacokinetic data analysis (pp 507-516). In: Medical informatics Europe 87. Proceedings of the 7th International Congress. A SER10, R O'MOORE, A TARDINI, FH ROGER eds. Rome, 1987. 7. HOLLEY FO, PONGANIS KV, STANSKIDR. Effects of cardiopulmonary bypass on the pharmacokinetics of drugs. Clin Pharmacokinet, 7 : 234-251, 1982. 8. KAY NH, SEAR JW, UPPINGTON J, COCKSHOTFID, DOUGLAS EJ. Disposition of propofol in patients undergoing surgery. A comparison in men and women. Br J Anaesth, 58 : 10751079, 1986.
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ABSTRACT: The effects of acute isovolaemic haemodilution (AIH) on propofol pharmacokinetics were studied in 16 male patients scheduled for prostatectomy. They were all ranked ASA 1, and were randomly allocated to two groups, group I (n = 8), who did not undergo any haemodilution, and group II (n = 8), in whom AIH was carried out. Anaesthesia was induced with a single 2.5 mg - kg i propofol bolus given in 30 s ; maintenance was achieved with fentanyl 2 i~g • kg -t, atracurium 1 mg • kg -1, and a ventilation with a mixture of nitrous oxide in oxygen 50 %, with enflurane 1 % . Those patients due to be haemodiluted had blood withdrawn before surgery (1,387.5 + 423.3 ml), at the same time as they were given the same volume of modified fluid gelatin (Plasmion ®). The volume of blood to be withdrawn was calculated according to the initial haematocrit, and that required. Haematocrit was decreased to 32.3 + 3.9 % (extremes 27 and 37 %). Thereafter blood samples were then collected over a 24 h period, which included surgery. Propofol was assayed in whole blood using high performance liquid chromatography. Analysis with a three-compartment model was carried out. The AIH only altered the central compartment volume (65.5 + 15.6 1 in the control group vs 83.6 + 13.3 1 in group II, p < 0.01). Initial concentrations were not significantly different in the two groups (2,892 + 762 n g - m l ~' in controls vs 2,373 + 589 ng- ml 1 in the others). Clinically, anaesthesia and recovery were uneventful. It is concluded that the induction dose of propofol in patients scheduled for haemodilution does not require any alteration.
© Masson, Paris. Ann Fr Anesth R6anim, 10: 337-342, 1991
Pharmacocin tique du propofol inject aprbs h modilution intentionnelle prdop ratoire Propofol pharmacokinetics after acute isovolaemic haemodilution P. TAUZIN-FIN *, G. VINQON **, M.C. HOUDEK*, F. DEMOTES-MAINARD **, J.M. MUSCAGORRY* * D6partement d'Anesth6sie-R6animation III, ** Service de Pharmacologie Clinique, HSpital Pellegrin-Tondu, 5, place Am~lie-Raba-L6on, 33076 Bordeaux Cedex
RI~SUMI~ : Le but de ce travail est de pr6ciser les r6percussions de l'h6modilution aigu6 normovol6mique
(HDANV) pr6op6ratoire sur la pharmacocin6tique du propofol. Seize patients A S A 1 devant subir une ad6nomectomie prostatique chirurgicale sont indus dans l'6tude et r6partis en deux groupes par randomisation : groupe I t6moin (n = 8) et groupe II h6modilution (n = 8). Les crit6res cliniques et biologiques ~t l'inclusion sont identiques d'un groupe ~t l'autre. Le protocole anesth6sique, identique dans les deux groupes, comprend l'induction par un bolus i.v. de 2,5 mg - kg i de propofol en 30 s, et l'entretien par fentanyl, atracurium et enflurane 1 % . L ' H D A N V r6alis6e en p6riode pr6op6ratoire abaisse l'h6matocrite 32;3 + 3,9 % (extr6mes : 27-37) par un pr616vement sanguin de 1 387,5 + 432,3 ml (extr6mes : 8002 000). Le propofol est pr61ev6 pendant 24 h et le dosage est fait par chromatographie liquide h haute performance dont la limite de d6tection est de 10 ng • ml 1. Une analyse tricompartimentale est r6alis6e. L ' H D A N V ne modifie que le compartiment central (Vc) : 65,5 + 15,6 1 (extr6mes : 43,7-85,1) dans le groupe I versus 83,6 + 13,3 1 (extr6mes : 71,1-99,4) dans le groupe II (p < 0,01). La concentration initiale (Co) est de 2 8 9 2 + 7 6 2 n g - m 1 - 1 (extr6mes: 1763-3889) dans le g r o u p e I et de 2373 + 5 8 9 n g . m l -l (extr6mes : 1 643-3 367) dans le groupe II (NS). En pratique anesth6sique, il n'y a pas de modification perop6ratoire cliniquement d6celable pouvant influencer la qualit6 du r6veil. I1 e n e s t d6duit que les m6mes posologies de propofol ~ l'induction anesth6sique peuvent 6tre propos6es chez des patients justiciables d'une H D A N V pr6op6ratoire. Mots-cl6s : A N E S T H t ~ S I Q U E S ( I N T R A V E I N E U X ) : propofol ; P H A R M A C O L O G I E que ; T R A N S F U S I O N : h#modilution normovol~mique.
: pharmacocin~ti-
INTRODUCTION
MALADES ET METHODES
Afin de r6duire la consommation de produits sanguins et de diminuer le risque de transmission de maladies virales, de nouvelles attitudes transfusionnelles sont mises en place. L'h6modilution aigu6 normovol6mique (HDANV) pr6op6ratoire est de plus en plus souvent utilis6e en chirurgie r6gl6e lorsque le risque h6morragique est inf6rieur 1,5 ~t 2 litres [3]. Elle permet de restituer un sang autologue vierge de tout agent anesth6sique. Le propofol, nouvel anesth6sique intraveineux, est tr~s employ6 ; ses param~tres pharmacocin6tiques sont actuellement bien pr6cis6s [4, 11, 20, 22]. Le but de ce travail est d'6tudier la r6percussion de I'HDANV pr6op6ratoire sur les param~tres pharmacocin6tiques du propofol utilis6 pour l'induction d'une anesth6sie g6n6rale, et d'en d6duire les implications cliniques en anesth6sie.
Seize patients de sexe masculin (ASA 1) devant b6n6ficier d'une chirurgie prostatique par voie haute (selon la technique de Millin) sont inclus dans l'6tude apr6s consentement 6clair6 et accord du Comit6 d'Ethique de l'6tablissement. Deux groupes sont cr66s par randomisation : groupe I (n = 8) : t6moin non h6modilu6 ; - - g r o u p e II (n = 8 ) : h6modilution dont les crit6res de r6alisation sont respect6s [13].
Re~u le 5 octobre 1990, accept6 apr6s r6vision le 9 avril 1991.
Tir#s a part : P. Tauzin-Fin.
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Protocole anesth6sique La pr6m6dication par 1/2 mg d'atropine en injection i.m. est faite 45 min avant l'intervention. Deux abords veineux p6riph6riques ind6pendants sont mis en place: l'un pour le remplissage, l'autre pour la pratique de I'HDANV. Le monitorage cardiovasculaire comprend une surveillance scopique de I'ECG et automatique de la pression art6rielle (Dinamap ® Critikon). L'induction est faite par l'injection i.v. en 30 s d'un bolus de 2,5 m g . kg 1 de propofol, suivie de fentanyl (2 Ixg" kg ~). Apr6s d6nitrog6nation au masque et curarisation par de l'atra-
338 curium (1 m g . kg-~), l'entretien de l'anesth6sie se fait par l'enflurane ( 1 % ) , le m61ange oxyg6ne-N20 h part 6gale, et des r6injections de fentanyl et d'atracurium h la demande. La r6hydratation perop6ratoire comprend un apport standard de 15 ml • kg ~ de cristalloides. L'6nucl6ation de la prostate peut provoquer une h6morragie brutale et impr6visible, qui, si elle d6passe 500 ml, peut entralner des variations tensionnelles. La compensation des pertes sanguines se fait volume pour volume dans le groupe II par le sang autologue, et dans le groupe I d~s que les pertes sanguines d6passent 500 ml, par une g61atine fluide modifi6e (Plasmion ®). Le r6veil est appr6ci6 par le retour fi la conscience (ouverture des yeux h la demande), la constatation d'une respiration spontan6e efficace en fr6quence et volume, et la v6rification d'un crit~re clinique objectif de d6curarisation permettant l'extubation (head-lift test). Lors des 24 premieres heures postop6ratoires, une r6hydratation de 3 000 ml de cristalloides est institu6e dans les deux groupes. Dans le groupe II, 1 000 ml de g61atines fluides modifi6es sont perfus6es en d6rivation pendant les 24 premi6res heures postop6ratoires.
~R6alisation de I'HDANV et surveillance biologique L'h6modilution est r6alis6e avec une g61atine fluide modifi6e (Plasmion ®) au bloc op6ratoire avant l'anesth6sie. Le sang est pr61ev6 par un cath6ter plac6 dans un gros tronc veineux de l'avant-bras et recueilli dans une poche silicon6e contenant du CPD (Maco-Pharma). Le Plasmion ® est perfus6 simultan6ment volume pour volume dans un gros tronc veineux de l'autre avant-bras. La quantit6 de sang fi pr61ever (Vp) est calcul6e en fonction du volume sanguin th6orique (VS), de l'h6matocrite initial (Ht i) et de l'h6matocrite final (Ht f) selon la formute cit6e nar MANEL et coll. [12] : Ht i - Ht f Vp = VS (VS = 1/13 du poids du corps) Ht f La surveillance de l'h6modilution est faite par la pes6e des poches de sang et la mesure r6guliSre de l'h6matocrite par microcentrifugation (minicentrifugeuse Compur M 1100). Un bilan sanguin (num6ration formule sanguine, h6matocrite et protid6mie) est fait la veille de l'intervention, en fin d'HDANV, en fin d'intervention chirurgicale et 24 h aprSs.
Etude pharmacocinetique Cinq ml de sang sont recueillis sur tube oxalat6 (Vacutainer ®) par l'interm6diaire d'un cath6ter mis en place dans une veine de l'avant-bras oppos6 au bras d'injection. Les pr615vements sont effectu6s juste avant l'induction (TO, tube t6moin), puis 1, 5, 10, 20, 30, 45 min et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 h apr~s la fin de l'injection du propofol. I1 n'a pas 6t6 r6alis6 de mesures de l'h6matocrite aux diff6rents temps de pr61~vement du propofol. DSs le pr61~vement r6alis6, les tubes sont plac6s h 4 °C et conserv6s h cette temp6rature jusqu'au moment du dosage effectu6 dans un d61ai minimal d'une semaine. Le propofol est dos6 dans le sang total par chromatographie liquide fi haute performance, avec d6tection par spectrofluorim6trie apr6s adaptation de la technique de PLUMMER [16]. La modification consiste en l'utilisation d'une solution de potasse alcoolique d6cinormale h la place de la solution m6thanolique d'hydroxyde de t6tram6thylammonium. La reproductibilit6 6tudi6e le m6me jour et les jours pass6s sur des concentrations de 20-125 et 400 n g • ml -~ de propofol (n = 10) pr6sente des coefficients de variation extr6me compris entre 3,2 et 6,3 %. La limite de d6tection est de 10 ng • ml ~. L'analyse pharmacocin6tique est effectu6e ~t l'aide du logiciel Siphar [6]. Chaque jeu de donn6es concentrations/temps est
P. TAUZIN-FIN ET COLL. assimil6 h un mod61e ouvert h trois compartiments. Les param6tres pharmacocin6tiques retenus sont de deux types : - - les paramStres calcul6s h partir du modSle sont : - la concentration initiale (Co) calcul6e par la somme des ordonn6es ~ l'origine de chacune des phases, - l a demi-vie de distribution initiale (t 1/2 cQ calcul6e partir de la pente de la r6gression lin6aire du logarithme de la concentration, en fonction du temps pendant la phase de distribution initiale, - la demi-vie de distribution lente (t 1/2 ~/) calcul6e h partir de la pente de la r6gression lin6aire du logarithme de la concentration, en fonction du temps pendant la phase de distribution lente, - l e volume du compartiment central (Vc) exprim6 par le rapport de la dose administr6e fi la concentration initiale, - l a demi-vie d'61imination calculde comme la demi-vie de distribution mais pendant la phase d'61imination (t 1/2 [3) ; -les paramStres ind6pendants du module sont : - l'aire sous la courbe concentration-temps entre le temps 0 et l'infini calcul6e par la r6gte des trap6zes et extrapol6e jusqu'fi l'infini (ASCot), - la clairance sanguine syst6mique 6valu6e par le rapport de la dose administr6e h l'aire sous la courbe (Cl t), - le volume de distribution h l'6quilibre (Vdss) calcul6 par la relation Clt. mrt, off mrt repr6sente le temps de r6sidence moyen.
Etude statistique Les donn6es cliniques sont pr6sent6es sous la forme moyenne _+ SD et 6tudi6es par le test t de Student non appari6 (l'analyse de variance indique que les 6chantillons sont homog~nes). Les param~tres pharmacocin6tiques sont pr6sent6s sous la forme moyenne + SD. Le degr6 de signification des diff6fences observ6es a 6t6 6valu6 par le test non param6trique de Mann et Whitney. Une valeur de p < 0,05 est retenue comme statistiquement significative.
RESULTATS Les deux groupes sont homog6nes en ce qui c o n c e r n e l e s p a r a m ~ t r e s r e t e n u s . Il n ' y a p a s d e d i f f 6 r e n c e s t a t i s t i q u e m e n t s i g n i f i c a t i v e e n t r e l'fige, le p o i d s , le t e m p s c h i r u r g i c a l e t le s a i g n e m e n t p e r o p 6 r a t o i r e e n t r e les d e u x g r o u p e s . L e s h 6 m a t o c r i t e s e t les t a u x d e p r o t i d e s i n i t i a u x s o n t i d e n t i ques dans les deux groupes. Le tableau I pr6sente ces r6sultats.
1. Aspects cliniques D a n s le g r o u p e I, le t e m p s h 6 m o r r a g i q u e se s i t u e h 43 _+ 5 m i n . L e s p e r t e s s a n g u i n e s p e r o p 6 r a toires sup6rieures h 500 ml sont compens6es chez c i n q p a t i e n t s , le d 6 r o u l e m e n t d e l ' a n e s t h 6 s i e p r o p r e m e n t d i t e se f a i s a n t s a n s p a r t i c u l a r i t 6 . D a n s le g r o u p e I I , le v o l u m e d e s a n g p r 6 1 e v 6 est de 1387,5 + 432,3 ml (extr6mes = 8002 000 ml), le taux d'h6matocrite passant de 4 5 , 3 + 3 , 6 % ( e x t r 6 m e s = 3 8 - 4 9 ) fi 3 2 , 3 + 3 , 9 % (extrSmes = 27-37) et la concentration de protides v a r i a n t d e 6 7 , 2 _+ 1,6 g • 1-1 ( e x t r e m e s = 6 5 - 7 0 ) 4 8 , 3 + 5 , 6 g . 1-1 ( e x t r S m e s = 4 1 - 5 7 ) q u i s o n t les
HI~MODILUTION ET PHARMACOCINI~TIQUE DU PROPOFOL
339
Tableau I. - - Caracteristiques cliniques et biologiques des patients & rinclusion (pas de difference significative) T6moins Poids (kg) Age (arts) Dur6e d'intervention (min) Saignement (ml) H6matocrite (%) Protides (g • 1-~)
70,6 _+ 11,2 67,6 117,5 731,2 46,7 68,6
+ 7,0 _+ 24,9 _+ 271,1 _ 4,7 _+ 4,8
H6modilu6s
(60- 90)
76,2 +_ 14,2
(61 - 80) (90 - 150) (300 - 1 000) (39 - 52) (57 - 72)
69,2 113,0 712,5 45,3 67,7
+ 3,9 _+ 43,5 + 356,3 + 3,6 + 1,6
(57- 96) (65 - 76) (70 - 180) (400 - 1 500) (38 - 49) (65 - 70)
valeurs h l'induction anesth6sique. Dans ce groupe, trois patients pr6sentent un collapsus brutal apr6s l'induction anesth6sique h 70/30 mmHg, r6gressant spontan6ment en moins de 5 min. L e temps h6morragique se situe h 47 + 13 min. Tous les patients re~oivent leur propre sang selon les pertes sanguines mesur6es, afin de maintenir l'h6matocrite 6quivalent h celui de fin d'h6modilution. Dans les deux groupes, les crit6res de r6veil pr6cit6s sont identiques, permettant l'extubation dans les cinq minutes suivant l'arr~t des gaz anesth6siques. En phase postop6ratoire imm6diate, le taux d'h6matocrite est identique dans les deux groupes : 36,7 + 4 % (extr6mes = 31-45) dans le groupe I v e r s u s 34,1 + 3,7 % (extr6mes = 28-40) dans le groupe II. Mais la concentration de protides est significativement plus 61ev6e (p < 0,01) dans le groupe I : 54,3 ___ 4,1 g • 1-1 (extr6mes = 49-60) que dans le groupe II : 47,5 + 3,9 g • 1-1 (extr6mes = 41-55). A J + 1, le taux d'h6matocrite varie significativement d'un groupe h l'autre (p < 0,05) : 39,7 + 3,7 % (extr6mes = 34,9-45,4) dans le groupe I v e r s u s 34,9 + 5,6 % (extr6mes = 24,941,8) dans le groupe II. De m~me, la concentration de protides est plus grande (p < 0,05) dans le groupe I : 56,1 + 5,2 g • 1-1 (extr6mes = 49-66) que dans le groupe I I : 51,3 + 5 , 4 g . 1 - 1 (extr6mes = 45-63).
CONCENTRATIONS SANGUINES (ng.m1.1)
Aspects pharmacocinetiques
DISCUSSION
Chez t o u s l e s patients, le sang est pr61ev6 sur 24 heures, et chez quatre d'entre eux, la concentration de propofol atteint le seuil de d6tection la 12e h (deux du groupe I, un du groupe II) et la 8eh chez un patient h6modilu6. Dans t o u s l e s cas, (sauf un sujet du groupe t6moin), l'6volution de la concentration du propofol en fonction du temps est assimil6e ~ un mod61e ouvert ~ trois compartiments avec 61imination h partir du compartiment central. L'6volution des courbes moyennes de concentration en fonction du temps est pr6sent6e sur la figure 1. A aucun moment apr6s l'injection, une diff6rence significative n'est mise en 6vidence et les deux courbes moyennes
Aucun travail, ~t notre connaissance, n'a rapport6 les r6percussions de I'HDANV sur les param6tres pharmacocin6tiques des agents anesth6siques. SCHUH et coll. notent l'augmentation du pouvoir curarisant du suxam6thonium, de la dtubocurarine et du bromure de pancuronium apr6s H D A N V [18]. L ' H D A N V entraine deux types de modifications. Elle augmente le d6bit cardiaque de 20 30 %, essentiellement par augmentation du volume d'injection systolique, elle-m6me cons6cutive h l'accroissement du retour veineux [10, 17]. Les variations de fr6quence cardiaque restent minimes tant que l'h6modilution est normovol6mi-
r'---a
P~riode
non.h~morraglque
Dur~e de I'intervention chirurgicale
lOOO
i
lOO
10 6
12
18
24
TEMPS (h)
Fig. 1. - - Evolution des concentrations sanguines moyennes du propofol en fonction du temps. (B HD, [] T)
sont globalement superposables. Les param6tres pharmacocin6tiques individuels sont pr6sent6s dans les tableaux II et III. La seule diff6rence statistiquement significative (p < 0,01) est observ6e pour le volume du compartiment central (Vc) plus 61ev6 chez les patients h6modilu6s (83,6 + 13,3 1) que chez les patients t6moins (65,5 _+ 15,6 l ) _ L a concentration initiale est ~ 2 892 +_ 762 ng - m l - ' dans le groupe t6moin et h 2 373 + 589 n g • m1-1 dans le groupe h6modilu6 (NS).
340
P. TAUZIN-FIN ET COLL.
Tableau II. - -
Parametres pharmacocin6tiques individuels du g r o u p e t6moin (n = 7)
Co (ng • ml l)
Vc (1)
t 1/2 a (min)
t 1/2 -y (h)
t 1/2 [3 (h)
1° 2 3° 4 5 6° 7° 8 ,o
1 763 2 584 3 003 3 802 3 889 2 400 2 800 3 729
85,1 58 76,6 52,6 43,7 70,8 71,4 42,9
5,46 6,48 7,74 4,56 4,68 4,74 2,04 1,92
0,91 1,33 1,02 0,92 0,38 1,03 1 --
7,74 9,68 13,18 12783 2,87 7,4 5,72 5,9
M
2
892 762
65,5 15,6
4,70 1,99
0,94 0,28
8,49 3,57
T6rnoins
_+ SD
ASC~ (ng. h • ml -l)
Clt (rnl- min-')
Vdss (1)
2 165 1 737 2 970 2 212 1 834 1 683 1 451 1 673
1,15 1,44 1,29 1,5l 1,54 1,68 2,29 1,59
614 707 969 980 200 564 758 657
2 007,4 479,5
1,56 0,34
684,6 247,6
ASC~ (ng - h. rnl-l)
Clt (ml. min l)
Vdss (1)
* non inclus dans les calculs. ° saignement sup6rieur h 500 ml. Tableau III. - - Parametres pharmacocinetiques individuels du g r o u p e h6modilu~ (n = 8)
Hdmodilu6s 1 2 3t 4? 5t 6 7 8 M _+ SD
Co (ng • ml l)
Vc (1)
t 1/2 c~ (min)
t 1/2 ~ (h)
t 1/2 [3 (h)
2 887 3 367 1 811 1 643 2 292 2 079 2 120 2 791
79,6 71,3 99,4 91,3 95,9 72,2 94,3 64,5
3 2,94 3,78 7,2 3,84 3,66 6,18 2,52
1,28 1,36 1,18 1,43 0,61 1,05 0,49 0,27
12,65 11,71 5,7 7,48 11,91 3,5 6,89 2,48
2 373,8 589,5
83,6 13,3
4,14 1,66
0,96 0,44
7,79 3,92
2 276 1 603 2 295 2 010 2 496 1 653 1 878 1 156
1,69 2,49 1,31 1,24 1,47 1,51 1,35 2,59
1 920,9 441,5
1,71 0,53
1 303 1 721 528 578 1 201 304 716 384 841,9 506,7
t coUapsus ~ l'induction.
que. L ' H D A N V entralne 6galement une dilution plasmatique a p p a r e n t e des m6dicaments et une chute de la c o n c e n t r a t i o n plasmatique totale [7]. Cela est d6crit p o u r le propanolol [23] et la e6falotine [14]. L ' H D A N V p r o v o q u e une h y p o p r o t i d & mie et dilue les sites de fixation sanguine des m6dicaments : albumine p o u r les substances acides faibles, lipoprot6ines, globuline et (x 1 glycoprot6ines acides p o u r les substances bases faibles, telles que la lidocaine, le propanolol et les m o r phiniques. Cela a u g m e n t e la fraction libre active et diffusible, et c o n c o u r t ~ a u g m e n t e r le v o l u m e de distribution des m6dicaments (lidocaTne) [15]. L a p h a r m a c o c i n 6 t i q u e du p r o p o f o l a fait l ' o b j e t de tr6s n o m b r e u s e s 6tudes aussi bien chez des patients que chez des volontaires sains [1, 2, 8, 9, 19, 21]. L a tr6s g r a n d e part de variabilit6 observ6e provient du p r o t o c o l e m 6 m e de l'6tude et n o t a m merit de la dur6e des p6riodes de pr616vement (de 8 h ~ 52 h). A u x p6riodes de pr616vement les plus longues, c o r r e s p o n d e n t les demi-vies les plus longues (57 ~ 63 h), les volumes de distribution les
plus 61ev6s (1 700 1) et les clairances syst6miques les plus faibles (1 020 ml • min-a). D a n s notre 6tude, la p6riode de pr616vement pr6vue 6tait de 24 h et la limite de d6tection fix6e 10 n g . m1-1. Chez quatre patients, les concentrations plasmatiques ont atteint le m i n i m u m d6tectable ~ la 8 e h (un patient h6modilu6) et h la 1 2 e h (un h6modilu6 et deux t6moins). C'est chez ces patients que sont retrouv6es les demi-vies les plus courtes (2,48 ~ 5,72 h), les v o l u m e s de distribution /a l'6quilibre les plus faibles (200 ~ 384 1) et les clairances les plus 61ev6es (2,3 & 2,6 1 • rain-l). D a n s l'ensemble, les valeurs m o y e n n e s des param6tres pharmacocin6tiques du p r o p o f o l que nous r a p p o r t o n s sont en accord avec celles d6j& publi6es. L ' H D A N V pr6op6ratoire ne modifie pas globalement la p h a r m a c o c i n 6 t i q u e du propofol. La seule diff6rence significative observ6e ne c o n c e r n e que l'6tape pr6coce de la distribution du m6dicament. Le v o l u m e du c o m p a r t i m e n t central est statistiquem e n t diff6rent (p < 0,01) et la c o n c e n t r a t i o n ini-
HI~MODILUTION ET PHARMACOCINF:TIQUE DU PROPOFOL
100 -
•
341
100
•
[]
80DO
60-
[] []
[] U
U
40-
>
40
20-
y = - 0,747.x + 101,04 0
2
i
i
i
25
30
35
( R=
100
0,561 )
i
i
i
40
45
50
55
y = - 1,176.x + 119,81
i
i
60
65
0
p = 0,0143 i
!
35
45
55
HEMATOCRITE (%)
(g.1-1) 100
~
( R=0,596 )
i
2
[]
"
[]
20-
p =0,0229
i
ALBUMINE
80
0
[]
n
m
•
•
80
[]
[] []
--~
60
[]
~
60
[] []
U
>
[]
40
[]
U
>
20
40 2O
y = - 4,052.x + 127,28
( R=
0,691 )
p = 0,0103
Y = - 0,892 . x + 125,14
( R=
0,600 )
p = 0,0135
I
0
,
,
i
12
15
18
HI~MOGLOBINE
(g.d1-1)
0l
40
,
i
,
i
,
i
45
50
55
60
65
70
PROTIDES
TOTAUX
75
(g.1-1)
Fig. 2. - - Corr61ation entre le volume du compartiment central (Vc) et les param6tres biologiques au cours de l'h6modilution. ( I H D , [] T)
tiale ~i la limite de la signification. Chez trois patients du groupe II ayant fait un collapsus l'induction anesth6sique (tableau I I I : n °s 3, 4, 5), l'6quilibre de distribution du propofol n'est pas modifi6, les Vdss sont identiques aussi bien h ceux des cinq autres patients du groupe II, qu'~i ceux des sept du groupe I. Ces trois patients ont les Vc les plus 61ev6s, mais un patient du groupe h6modilu6 n'ayant pas eu de collapsus a un Vc identique (tableau I I I : n ° 7). Le collapsus ne semble donc pas 6tre un facteur discriminant. Le propofol est une substance extr6mement liposoluble, intens6ment li6e aux prot6ines plasmatiques ( > 97 %) et p6n6trant facilement dans les h6maties [21]. Cette liaison est ind6pendante de l'~ge [9, 21]. Nos r6sultats sugg~rent que l'h6modilution conduit ~l une diminution de la liaison du propofol, du fait de la chute des prot6ines totales, de l'albumine, de l'h6matocrite et de l'h6moglobine. Ces modifications paraissent avoir une r6percussion imm6diate sur la phase pr6coce de la distribution du propofol. On note une corr61ation tr6s significative entre l'augmentation du volume du compartiment central et la diminution des protides totaux, de l'albumine, de l'h6matocrite et de l'h6moglobine (fig. 2). L'HDANV pr6op6ratoire diminue la concentration effective des sites de fixation du propo-
fol tant au niveau prot6ique qu'au niveau des globules rouges. La fraction libre plus 61ev6e qui en r6sulterait favoriserait la distribution pr6coce du m6dicament et d6terminerait des concentrations totales plus faibles de propofol et donc un volume du compartiment central sup6rieur. I1 n'a pas 6t6 cependant possible de mettre en 6vidence une activit6 hypnotique plus intense. Les r6percussions anesth6siques sont difficiles ~ pr6ciser car I'HDANV diminue les coefficients de solubilit6 sang/gaz de l'enflurane de 1,5 % par unit6 d'h6matocrite [5] et doit modifier la cin6tique du fentanyl (variation de la fraction libre). Enfin, les deux groupes de patients ne sont vraiment diff6rents du fait de l'h6modilution que pendant un intervalle de 40 minutes environ (fig. 1: p6riode non h6morragique) alors que la dur6e des pr616vements est de 24 heures. Pass6 ce d61ai, les imp6ratifs chirurgicaux rendent n6cessaires les apports sanguins autologues dans le groupe II et la compensation des pertes sanguines par le Plasmion ® dans le groupe I, ce qui tend les uniformiser sur le plan h6modynamique. De ce fait, apr6s cette p6riode de 40 ~ 45 minutes il y a une d6rive du protocole. Cette 6tude ne permet pas d'6valuer compl6tement l'influence de I'HDANV sur la pharmacocin6tique du propofol
342
P. TAUZIN-FIN ET COLL.
car au cours de l'intervention le groupe t6moin 6volue vers un 6tat d'h6modilution proche de celui du groupe h6modilu6. En conclusion, I'HDANV ne change la pharmacocin6tique du propofol que pendant la phase pr6coce de distribution, en modifiant le volume de distribution du compartiment central et la concentration initiale. En pratique anesth6sique, il n'y a pas d'effet cliniquement d6celable sur le d6roulement de l'anesth6sie et sur la phase de r6veil. I1 semble logique de ne pas modifier les doses de propofol ~ l'induction d'une anesth6sie g6n6rale, chez des patients devant b6n6ficier d'une h6modilution aigu6 normovol6mique pr6op6ratoire. BIBLIOGRAPHIE 1. CAMPBELL GA, MORGAN D J, KUMAR K, CRAWKSHAWDP. Extended blood collection period required to define distri~bution and elimination kinetics of propofol. Br J Clin Pharmacol, 26: 187-190, 1988. 2. COCKSHOTr ED, BRIGGS LP, DOUGLAS E J, WHITE M. Pharmacokinetics of propofol in female patients : studies using single bolus injection. Br J Anaesth, 59: 1103-1110, 1987. 3. DI~LEPLANQUE P, JANVIER G. Evolution de la transfusion autologue en France. Comparaison de deux enqu6tes r6trospectives r6alis6es ~ un an d'intervalle. Ann Fr Anesth Rdanim, 8 : 255-258, 1989. 4. DUNDEE JW, CLARKE RSJ. Propofol. Eur J Anaesthesiol, 6 : 5-22, 1989. 5. FEINGOLD A. Crystalloid hemodilution, hypothermia and halothane blood solubility during cardiopulmonary bypass. Anesth Analg, 56: 622-626, 1977. 6. GOMEN! C, GOMENI R. Siphar : an intergrated computer system for statistical and pharmacokinetic data analysis (pp 507-516). In: Medical informatics Europe 87. Proceedings of the 7th International Congress. A SER10, R O'MOORE, A TARDINI, FH ROGER eds. Rome, 1987. 7. HOLLEY FO, PONGANIS KV, STANSKIDR. Effects of cardiopulmonary bypass on the pharmacokinetics of drugs. Clin Pharmacokinet, 7 : 234-251, 1982. 8. KAY NH, SEAR JW, UPPINGTON J, COCKSHOTFID, DOUGLAS EJ. Disposition of propofol in patients undergoing surgery. A comparison in men and women. Br J Anaesth, 58 : 10751079, 1986.
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ABSTRACT: The effects of acute isovolaemic haemodilution (AIH) on propofol pharmacokinetics were studied in 16 male patients scheduled for prostatectomy. They were all ranked ASA 1, and were randomly allocated to two groups, group I (n = 8), who did not undergo any haemodilution, and group II (n = 8), in whom AIH was carried out. Anaesthesia was induced with a single 2.5 mg - kg i propofol bolus given in 30 s ; maintenance was achieved with fentanyl 2 i~g • kg -t, atracurium 1 mg • kg -1, and a ventilation with a mixture of nitrous oxide in oxygen 50 %, with enflurane 1 % . Those patients due to be haemodiluted had blood withdrawn before surgery (1,387.5 + 423.3 ml), at the same time as they were given the same volume of modified fluid gelatin (Plasmion ®). The volume of blood to be withdrawn was calculated according to the initial haematocrit, and that required. Haematocrit was decreased to 32.3 + 3.9 % (extremes 27 and 37 %). Thereafter blood samples were then collected over a 24 h period, which included surgery. Propofol was assayed in whole blood using high performance liquid chromatography. Analysis with a three-compartment model was carried out. The AIH only altered the central compartment volume (65.5 + 15.6 1 in the control group vs 83.6 + 13.3 1 in group II, p < 0.01). Initial concentrations were not significantly different in the two groups (2,892 + 762 n g - m l ~' in controls vs 2,373 + 589 ng- ml 1 in the others). Clinically, anaesthesia and recovery were uneventful. It is concluded that the induction dose of propofol in patients scheduled for haemodilution does not require any alteration.
