ARTICLE ORIGINAL
( ~ Masson, Paris. Ann Fr Anesth R~anim, 11 : 136-140, 1992
Pharmacocin tique du m thohexital administr en perfusion intraveineuse d bit constant Pharmacokinetics of a constant rate methohexitone infusion B. BALLY *, J.F. PAYEN *, F. SERRE-DEBEAUVAIS **, B. TRANCHAND ***, M. GAVEND **, P. STIEGLITZ * * D6partement d'Anesth#sie-R#animation, CHU de Grenoble, BP 217X, 38043 Grenoble Cedex ** Laboratoire de Pharmacologie, CHU de Grenoble, 38043 Grenoble Cedex *** Laboratoire de Pharmacocin6tique, Centre Leon-B6rard, 69000 Lyon
RESUME: La pharmacocin6tique du m6thohexital administr6 en perfusion ~ d6bit constant a 6t6 6tudi6e chez 14 sujets jeunes A S A 1, b6n6ficiant d ' u n e chirurgie naaxillofaciale. Deux groupes ont 6t6 constitu6s apr6s tirage au sort : le groupe M reqoit 9 m g - kg -~ • h -~ de m6thohexital en perfusion intraveineuse ~i d6bit constant pendant une heure ; le groupe M F reqoit 9 r a g - k g - ~ . h -~ de m6thohexital associ6s 7 Izg' kg -~" h -~ de fentanyl selon le m6nae mode d'administration. L'6tude pharmacocin6tique montre que pour 12 sujets, la d6croissance plasnaatique du m6thohexital suit un module h deux cornpartiments et qu'il n'y a pas de diff6rence significative entre les groupes M et MF. La demi-vie d'61imination du groupe M est de 3,22 + 1,96 h e t la clairance plasnaatique totale de 8,54 + 2,8 nal • kg -~ - rain -~. L'importante variabilit6 interindividuelle de la pharmacocin6tique du m6thohexital peut expliquer certaines variations impr6visibles de sa dur6e d'action. Le fentanyl ne modifie pas la pharmacocin6tique du na6thohexital, qui reste d'ordre 1, mais potentialise l'action du barbiturique, puisque le d61ai d'extubation est de 39,4 min dans le groupe MF contre 15,4 nain dans le groupe M. Enfin, malgr6 une demi-vie d'61imination relativenaent br6ve d'environ trois heures, il est prudent de limiter cette technique h une pe~fusion dont la dur6e ne d6passera pas u n e heure, pour 6viter un surdosage en na6thohexital. Mots-cl6s : ANESTHI~SIE (TECHNIQUES): perfusion intraveineuse ~ d~bit constant ; A N E S T H ~ S I -
QUES (1NTRAVEINEUX) : mdthohexital ; CH1RURG1E : maxillofaciale ; OPIAC~S : fentan)iL; PHARMA COLOGIE : pharmacocin~tique.
Le m6thohexital (Bri6tal ®), utilis6 largement depuis 1965 dans les pays anglo-saxons, n'a 6t6 commercialis6 en France qu'en 1985. Sa dur6e d'action br6ve, associ6e gi un cofit mod6r6, en a fait un anesth6sique i.v. de choix pour l'anesth6sie de courte dur6e. Certains auteurs ont propos6 de l'utiliser en perfusion continue pour l'entretien de l'anesth6sie [6, 15, 24]. Ce travail a pour but de pr6ciser la pharmacocin6tique du m6thohexital lors de ce mode d'administration chez des sujets A S A 1 soumis h une intervention chirurgicale mineure. En effet, les 6tudes ant6rieures [4, 13] ne fournissent pas de r6sultats utilisables en clinique car le nombre de patients est parfois tr6s faible, l'injection i.v. de m6thohexital est tant6t de type tant6t 6tal6e sur plusieures dizaines de minutes ; de plus, les autres produits anesth6siques administr6s simultan6ment, qui pourraient interf6rer avec la cin6tique du m6thohexital, ne sont pas pris en compte (agents anesth6siques halog6n6s, morphiniques).
Requ le 25 octobre 1990, accept6 apr~s r6vision le 12 d6cembre 1991.
PATIENTS ET MI=THODES
Patients U n e 6rude prospective a 6t6 r6alis6e chez 14 patients ayant donn6 leur consentement 6clair6 et devant b6n6ficier, sous anesth6sie g6n6rale, d ' u n geste mineur de chirurgie naaxillofaciale, tel qu'extractions dentaires multiples ou r6duction d ' u n e fracture des os propres du nez. Les crit6res d'inclusion retenus sont : un ~ge compris entre 18 et 40 ans, l'absence d'ob6sit6., de maladie associ6e (patient A S A 1) et de tout traitenaent m6dical. Le protocole a 6t6 approuv6 par le Comit6 d'Ethique du C H U . U n e heure avant l'intervention, une pr6m6dication comprenant 100nag d'hydroxyzine et 0,5 nag d'atropine a 6t6 inject6e par voie i.m. aux patients. Afin d'61iminer une 6ventuelle influence du fentanyl, les patients, apr~s tirage au sort, sont r6partis en deux groupes : le groupe M re~oit 9 mg • kg ~ - h -~ de m6thohexital en perfusion i.v. h d6bit constant p e n d a n t une h e u r e ; le groupe MF reqoit 9 m g • kg -~ • h -~ de m6thohexital, associ6s 7 Izg' kg -a" h ~ de fentanyl selon le na6me mode d'administration. D a n s les deux cas, l'emploi de 70 tzg. kg -~ de brom u t e de v6curonium a permis l'intubation orotrach6ale avant la mise sous ventilation m6canique avec un m61ange utilisant 33 % d'oxyg6ne et 67 % de protoxyde d'azote. U n e anesth6sie
Tir~s a part : B. Bally
PHARMACOCINI~TIQUE DU MI=THOHEXITAL
locale au niveau du site op6ratoire a toujours 6t6 r6alis6e dans les deux groupes grglce ~ des infiltrations de lidocaine h 0,5 % sans adr6naline. Les temps d'intubation, de reprise de la ventilation spontan6e, d'extubation ainsi que la dur6e de l'acte chirurgical ont 6t6 not6s. L'extubation a eu lieu lorsque les crit6res de r6veil suivants 6taient remplis : r6ponse positive aux ordres simples, fr6quence respiratoire sup6rieure ou 6gale 12 c • min 1. Les pr616vements sanguins ont 6t6 effectu6s ~ l'aide d'une aiguille 6picrgmienne h6parin6e plac6e sur l'avant-bras controlat6ral, scion la chronologic suivante : ~ to avant la perfusion, t20, t40, %0 min apr6s son d6but ; puis, apr6s son interruption, h t65 (soit 5 min apr~s l'arr6t de la perfusion), t70, t75, t90, t105, ti20, tl35, t150, t~80, tzm, t240, t300, t420, t600 et t.40- Les 6chantilIons sanguins 6taient constitu6s de 4 ml de sang h6parin6. Le sang 6tait centrifug6 et le plasma stock6 ~ - 2 0 °C jusqu'au moment du dosage. Le dosage du m6thohexital a 6t6 r6alis6 par chromatographic liquide ~ haute performance et d6tection ultraviolette 214 nm [1]. Les crit~res de qualit6 de la m6thode analytique sont : r6p6tabilit6 pour 0,2 mg • 1-~ (coefficient de variabilit6 : CV - 3,5 %), pour 1 mg - 1 1 (CV = 2,3 %), reproductibilit6 de 0,05 ~ 2 m g . 1-~ ( C V < 1 0 % ) et limite de ddtection = 0,05 mg • 1 i.
Analyse pharmacocinetique Les constantes pharmacocin6tiques ont 6t6 calcul6es grace au logiciel Pharm de GOMENI [10], adapt6 sur microordinateur IBM AT2. Une r6gression non lin6aire (m6thode des moindres carr6s 6tendus) a permis d'obtenir, h partir des points exp6rimentaux, une d6croissance exponentielle pour des temps de mesure compris entre 1 et 19 heures. Les cin6tiques des 14 sujets ont 6t6 trait6es scion un mod61e ~ deux et ~ trois compartiments. Le choix et la validit6 du mod61e retenu 6taient r6alis6s par l'6tude des r6sidus et par la comparaison des fonctions de vraisemblance (crit6re de Schwarz). Les demi-vies d'61imination alpha et b6ta 6taient calcul6es h partir des droites de r6gression, la clairance totale selon la formule C1 = Q × ASC ~ ( Q : quantit6 perfus6e, A S C : surface sous la courbe mesur6e par la m6thode des trapezes), et le volume de distribution ~ l'6tat stable par l'6quation : Vdss - clairance × T R M ( T R M : temps de r6sidence moyen dans l'organisme, 6valu6 par la m6thode des moments statistiques).
137 Tableau I. - - Caract6ristiques des sujets etudies
Groupe M Nombre Sexe : Hommes Femmes Age (ans) Poids (kg) Taille (cm) Durde de la chirurgie (min)
7,9 9,2 5 13
26,4 64,4 173 29
7 5 2 + 6,7 + 11,5 + 9 + 11
~ + SD.
Les dosages plasmatiques de m6thohexital 18 heures apr6s l'arr6t de la perfusion ont toujours 6t6 inf6rieurs h la limite de d6tection de la m6thode utilis6e (0,05 mg • 1-1). L'6tude r6alis6e est en faveur d'une cin6tique deux compartiments pour douze patients. Dans deux cas (un dans le groupe M e t un dans le groupe M F ) , la cin6tique suit un mod61e ~ trois compartiments. Les constantes pharmacocin6tiques calcul6es (les demi-vies alpha et b6ta, la clairance plasmatique totale et la Vdss) ne sont pas significativement diff6rentes dans les deux groupes (tableau II). II en est de mSme pour la concentration plasmatique de m6thohexital atteinte au moment de l'intubation et ~ la fin de la perfusion (tableau III). En revanche, le d61ai entre la fin de la perfusion et la reprise de la ventilation, ou entre la fin de la perfusion et l'extubation est environ 2,7 lois plus long dans le groupe MF que dans le groupe M (tableau IV), alors que les cin6tiques du m6thohexital dans les deux groupes sont identiques (fig. 1)~.
Tableau II. - - Parametres pharmacocinetiques
Analyse statistique Les r6sultats sont pr6sent6s sous forme de moyenne _+ SD. Pour comparer les deux groupes M e t MF, le test U de Mann et Whitney a 6t6 utilis6. Les valeurs de p < 0,05 ont 6t6 consid6r6es comme significatives.
28,9 65,9 172 26
7 4 3 + + + +
Groupe MF
Temps demi-vie alpha (h) Temps demi-vie b6ta (h) Clairance (ml • kg -1 • min J) Volume de distribution (1 - kg 1)
Groupe M
Groupe MF
0,2 3,22 8,54 2,28
0,19 2,79 10,09 2,07
+ + + +
0,15 1,96 2,85 1,33
+ + + +
0,12 1,67 3,40 0,70
_+ SD (aucune diff6rence significative).
RESULTATS Le groupe M est compos6 de trois femmes et quatre hommes, le groupe MF de deux femmes et cinq hommes. L'gtge, le poids et la taille sont rapport6s dans le tableau I (pas de diff6rence statistique significative entre les deux groupes). Dans les deux groupes, aucun mouvement ou r6veil intempestif perop6ratoire n'a g~n6 le d6roulement de l'acte chirurgical ; aucune dose de curare suppl6mentaire n'a 6t6 n6cessaire et l'antagonisme des m6dicaments utilis6s n'a jamais 6t6 r6alis6.
Tableau III. - - Concentrations plasmatiques de m6thohexital (Cp) en mg -1-1
Cp h l'intubation Cp maximale Cp ~ la reprise de la ventilation spontan6e Cp h l'extubation + SD ;* p
( ~ Masson, Paris. Ann Fr Anesth R~anim, 11 : 136-140, 1992
Pharmacocin tique du m thohexital administr en perfusion intraveineuse d bit constant Pharmacokinetics of a constant rate methohexitone infusion B. BALLY *, J.F. PAYEN *, F. SERRE-DEBEAUVAIS **, B. TRANCHAND ***, M. GAVEND **, P. STIEGLITZ * * D6partement d'Anesth#sie-R#animation, CHU de Grenoble, BP 217X, 38043 Grenoble Cedex ** Laboratoire de Pharmacologie, CHU de Grenoble, 38043 Grenoble Cedex *** Laboratoire de Pharmacocin6tique, Centre Leon-B6rard, 69000 Lyon
RESUME: La pharmacocin6tique du m6thohexital administr6 en perfusion ~ d6bit constant a 6t6 6tudi6e chez 14 sujets jeunes A S A 1, b6n6ficiant d ' u n e chirurgie naaxillofaciale. Deux groupes ont 6t6 constitu6s apr6s tirage au sort : le groupe M reqoit 9 m g - kg -~ • h -~ de m6thohexital en perfusion intraveineuse ~i d6bit constant pendant une heure ; le groupe M F reqoit 9 r a g - k g - ~ . h -~ de m6thohexital associ6s 7 Izg' kg -~" h -~ de fentanyl selon le m6nae mode d'administration. L'6tude pharmacocin6tique montre que pour 12 sujets, la d6croissance plasnaatique du m6thohexital suit un module h deux cornpartiments et qu'il n'y a pas de diff6rence significative entre les groupes M et MF. La demi-vie d'61imination du groupe M est de 3,22 + 1,96 h e t la clairance plasnaatique totale de 8,54 + 2,8 nal • kg -~ - rain -~. L'importante variabilit6 interindividuelle de la pharmacocin6tique du m6thohexital peut expliquer certaines variations impr6visibles de sa dur6e d'action. Le fentanyl ne modifie pas la pharmacocin6tique du na6thohexital, qui reste d'ordre 1, mais potentialise l'action du barbiturique, puisque le d61ai d'extubation est de 39,4 min dans le groupe MF contre 15,4 nain dans le groupe M. Enfin, malgr6 une demi-vie d'61imination relativenaent br6ve d'environ trois heures, il est prudent de limiter cette technique h une pe~fusion dont la dur6e ne d6passera pas u n e heure, pour 6viter un surdosage en na6thohexital. Mots-cl6s : ANESTHI~SIE (TECHNIQUES): perfusion intraveineuse ~ d~bit constant ; A N E S T H ~ S I -
QUES (1NTRAVEINEUX) : mdthohexital ; CH1RURG1E : maxillofaciale ; OPIAC~S : fentan)iL; PHARMA COLOGIE : pharmacocin~tique.
Le m6thohexital (Bri6tal ®), utilis6 largement depuis 1965 dans les pays anglo-saxons, n'a 6t6 commercialis6 en France qu'en 1985. Sa dur6e d'action br6ve, associ6e gi un cofit mod6r6, en a fait un anesth6sique i.v. de choix pour l'anesth6sie de courte dur6e. Certains auteurs ont propos6 de l'utiliser en perfusion continue pour l'entretien de l'anesth6sie [6, 15, 24]. Ce travail a pour but de pr6ciser la pharmacocin6tique du m6thohexital lors de ce mode d'administration chez des sujets A S A 1 soumis h une intervention chirurgicale mineure. En effet, les 6tudes ant6rieures [4, 13] ne fournissent pas de r6sultats utilisables en clinique car le nombre de patients est parfois tr6s faible, l'injection i.v. de m6thohexital est tant6t de type tant6t 6tal6e sur plusieures dizaines de minutes ; de plus, les autres produits anesth6siques administr6s simultan6ment, qui pourraient interf6rer avec la cin6tique du m6thohexital, ne sont pas pris en compte (agents anesth6siques halog6n6s, morphiniques).
Requ le 25 octobre 1990, accept6 apr~s r6vision le 12 d6cembre 1991.
PATIENTS ET MI=THODES
Patients U n e 6rude prospective a 6t6 r6alis6e chez 14 patients ayant donn6 leur consentement 6clair6 et devant b6n6ficier, sous anesth6sie g6n6rale, d ' u n geste mineur de chirurgie naaxillofaciale, tel qu'extractions dentaires multiples ou r6duction d ' u n e fracture des os propres du nez. Les crit6res d'inclusion retenus sont : un ~ge compris entre 18 et 40 ans, l'absence d'ob6sit6., de maladie associ6e (patient A S A 1) et de tout traitenaent m6dical. Le protocole a 6t6 approuv6 par le Comit6 d'Ethique du C H U . U n e heure avant l'intervention, une pr6m6dication comprenant 100nag d'hydroxyzine et 0,5 nag d'atropine a 6t6 inject6e par voie i.m. aux patients. Afin d'61iminer une 6ventuelle influence du fentanyl, les patients, apr~s tirage au sort, sont r6partis en deux groupes : le groupe M re~oit 9 mg • kg ~ - h -~ de m6thohexital en perfusion i.v. h d6bit constant p e n d a n t une h e u r e ; le groupe MF reqoit 9 m g • kg -~ • h -~ de m6thohexital, associ6s 7 Izg' kg -a" h ~ de fentanyl selon le na6me mode d'administration. D a n s les deux cas, l'emploi de 70 tzg. kg -~ de brom u t e de v6curonium a permis l'intubation orotrach6ale avant la mise sous ventilation m6canique avec un m61ange utilisant 33 % d'oxyg6ne et 67 % de protoxyde d'azote. U n e anesth6sie
Tir~s a part : B. Bally
PHARMACOCINI~TIQUE DU MI=THOHEXITAL
locale au niveau du site op6ratoire a toujours 6t6 r6alis6e dans les deux groupes grglce ~ des infiltrations de lidocaine h 0,5 % sans adr6naline. Les temps d'intubation, de reprise de la ventilation spontan6e, d'extubation ainsi que la dur6e de l'acte chirurgical ont 6t6 not6s. L'extubation a eu lieu lorsque les crit6res de r6veil suivants 6taient remplis : r6ponse positive aux ordres simples, fr6quence respiratoire sup6rieure ou 6gale 12 c • min 1. Les pr616vements sanguins ont 6t6 effectu6s ~ l'aide d'une aiguille 6picrgmienne h6parin6e plac6e sur l'avant-bras controlat6ral, scion la chronologic suivante : ~ to avant la perfusion, t20, t40, %0 min apr6s son d6but ; puis, apr6s son interruption, h t65 (soit 5 min apr~s l'arr6t de la perfusion), t70, t75, t90, t105, ti20, tl35, t150, t~80, tzm, t240, t300, t420, t600 et t.40- Les 6chantilIons sanguins 6taient constitu6s de 4 ml de sang h6parin6. Le sang 6tait centrifug6 et le plasma stock6 ~ - 2 0 °C jusqu'au moment du dosage. Le dosage du m6thohexital a 6t6 r6alis6 par chromatographic liquide ~ haute performance et d6tection ultraviolette 214 nm [1]. Les crit~res de qualit6 de la m6thode analytique sont : r6p6tabilit6 pour 0,2 mg • 1-~ (coefficient de variabilit6 : CV - 3,5 %), pour 1 mg - 1 1 (CV = 2,3 %), reproductibilit6 de 0,05 ~ 2 m g . 1-~ ( C V < 1 0 % ) et limite de ddtection = 0,05 mg • 1 i.
Analyse pharmacocinetique Les constantes pharmacocin6tiques ont 6t6 calcul6es grace au logiciel Pharm de GOMENI [10], adapt6 sur microordinateur IBM AT2. Une r6gression non lin6aire (m6thode des moindres carr6s 6tendus) a permis d'obtenir, h partir des points exp6rimentaux, une d6croissance exponentielle pour des temps de mesure compris entre 1 et 19 heures. Les cin6tiques des 14 sujets ont 6t6 trait6es scion un mod61e ~ deux et ~ trois compartiments. Le choix et la validit6 du mod61e retenu 6taient r6alis6s par l'6tude des r6sidus et par la comparaison des fonctions de vraisemblance (crit6re de Schwarz). Les demi-vies d'61imination alpha et b6ta 6taient calcul6es h partir des droites de r6gression, la clairance totale selon la formule C1 = Q × ASC ~ ( Q : quantit6 perfus6e, A S C : surface sous la courbe mesur6e par la m6thode des trapezes), et le volume de distribution ~ l'6tat stable par l'6quation : Vdss - clairance × T R M ( T R M : temps de r6sidence moyen dans l'organisme, 6valu6 par la m6thode des moments statistiques).
137 Tableau I. - - Caract6ristiques des sujets etudies
Groupe M Nombre Sexe : Hommes Femmes Age (ans) Poids (kg) Taille (cm) Durde de la chirurgie (min)
7,9 9,2 5 13
26,4 64,4 173 29
7 5 2 + 6,7 + 11,5 + 9 + 11
~ + SD.
Les dosages plasmatiques de m6thohexital 18 heures apr6s l'arr6t de la perfusion ont toujours 6t6 inf6rieurs h la limite de d6tection de la m6thode utilis6e (0,05 mg • 1-1). L'6tude r6alis6e est en faveur d'une cin6tique deux compartiments pour douze patients. Dans deux cas (un dans le groupe M e t un dans le groupe M F ) , la cin6tique suit un mod61e ~ trois compartiments. Les constantes pharmacocin6tiques calcul6es (les demi-vies alpha et b6ta, la clairance plasmatique totale et la Vdss) ne sont pas significativement diff6rentes dans les deux groupes (tableau II). II en est de mSme pour la concentration plasmatique de m6thohexital atteinte au moment de l'intubation et ~ la fin de la perfusion (tableau III). En revanche, le d61ai entre la fin de la perfusion et la reprise de la ventilation, ou entre la fin de la perfusion et l'extubation est environ 2,7 lois plus long dans le groupe MF que dans le groupe M (tableau IV), alors que les cin6tiques du m6thohexital dans les deux groupes sont identiques (fig. 1)~.
Tableau II. - - Parametres pharmacocinetiques
Analyse statistique Les r6sultats sont pr6sent6s sous forme de moyenne _+ SD. Pour comparer les deux groupes M e t MF, le test U de Mann et Whitney a 6t6 utilis6. Les valeurs de p < 0,05 ont 6t6 consid6r6es comme significatives.
28,9 65,9 172 26
7 4 3 + + + +
Groupe MF
Temps demi-vie alpha (h) Temps demi-vie b6ta (h) Clairance (ml • kg -1 • min J) Volume de distribution (1 - kg 1)
Groupe M
Groupe MF
0,2 3,22 8,54 2,28
0,19 2,79 10,09 2,07
+ + + +
0,15 1,96 2,85 1,33
+ + + +
0,12 1,67 3,40 0,70
_+ SD (aucune diff6rence significative).
RESULTATS Le groupe M est compos6 de trois femmes et quatre hommes, le groupe MF de deux femmes et cinq hommes. L'gtge, le poids et la taille sont rapport6s dans le tableau I (pas de diff6rence statistique significative entre les deux groupes). Dans les deux groupes, aucun mouvement ou r6veil intempestif perop6ratoire n'a g~n6 le d6roulement de l'acte chirurgical ; aucune dose de curare suppl6mentaire n'a 6t6 n6cessaire et l'antagonisme des m6dicaments utilis6s n'a jamais 6t6 r6alis6.
Tableau III. - - Concentrations plasmatiques de m6thohexital (Cp) en mg -1-1
Cp h l'intubation Cp maximale Cp ~ la reprise de la ventilation spontan6e Cp h l'extubation + SD ;* p
