循環薬理学の新動向
末梢性 セ ロ トニ ン受容体 と呼吸循環修飾 吉岡
は じめ に セ ロ トニ ンは 生 体 内 に 広 く分 布 し， そ の 受 容 体 も様 々 な組 織 ， 器 官 に お いて そ の 存 在 が 知 られ て い る． 中枢 神
充弘，齋藤
秀哉
1． 末梢 神 経 系 に お け る セ ロ トニ ン受 容 体 1．循 環血 液 中 の セ ロ トニ ンの起 源 セ ロ トニ ンは 複数 の組 織 に お い て そ の存 在 が知 られ て
経 系 に お いて は 神 経 伝 達 物 質 と して ， 末 梢 に お い て は ，
い るが ，そ の 約90%は
胃 腸 管 のenterochroma伍n(EC)
血 小 板 凝 集 ， 消 化 管 運 動 調 節 な どの 様 々な 生 理学 的役 割
細胞 に分 布 して い る ．他 は血 小板 と中枢 神 経 系 で あ る6)．
を担 って い る1・2)．
ラ ッ トで は 肥 満 細 胞 に もそ の 存 在 が 知 られ て い る7)．セ
これ らに 加 え ， 明 らか な シ ナ プス 構造 を もた な い セ ロ
ロ トニ ンは 必 須 ア ミ ノ酸 で あ る レ トリプ トフ ァ ン よ り
トニ ソ受 容 体 が 末 梢 神 経 系 に 存 在 して い る こ とが 示 され
生 合成 され る が ， そ の律 速 は トリ プ トフ ァ ン水 酸 化 酵 素
て い る ． これ ら の受 容 体 は 循 環 す る血 液 中 の セ ロ トニ ン
に よ る水 酸 化 過 程 に あ る8)． また ，摂 取 され た ト リプ ト
の標 的 とな る と考 え られ るが ， 循 環 す るセ ロ トニ ンは肺
フ ァ ンの うち約1%が
や 肝 で そ の ほ と ん どが 取 り込 まれ るた め ， 循 環血 漿 中 の
血 小 板 に は 証 明 され て お らず ， した が っ てEC細
セ ロ トニ ン濃 度 は 報 告 に よ り幅 は あ るが 約3ng/m1で
中枢 神 経 系 の セ ロ トニ ン作 動 性 神 経 細 胞 にお いて の み 生
あ る3・4)． こ の 程 度 の セ ロ トニ ン濃 度 で は 末 梢 に 存 在 す
合成 され る と考 え られ る ．
る受 容 体 を 興 奮 させ ， 何 らか の 反 応 を 生 じさせ る こ とは
EC細
セ ロ トニ ンに な る9)． この 酵 素 は 胞と
胞 で生 合 成 さ れ た セ ロ トニ ンは各 種 の 刺 激 に よ
難 しい と考 え られ る． しか し， そ の 受 容 体 が 存在 す る 局
り開 口放 出 し，基 底 側 に 遊 離 され 毛 細 血 管 中 に 入 り， 血
所 で一 時 的 であ っ て も セ ロ トニ ン濃 度 の 上 昇 が あ れ ば反
小板 に取 り込 まれ る ．取 り込 まれ た セ ロ トニ ンは 血 小 板
応 を誘 発 す る こ とは 可 能 で あ り， また そ れ らを支 持す る
凝 集 時 に放 出 され る ． また ， ア ドレナ リ ン作 動 性 神 経 終
い くつ か の 臨 床 的 現 象 も認 め られ て い る5)．
末 に お い て も セ ロ トニ ンは 取 り込 まれ ， 引 き続 い て 起 こ
これ らの 受 容 体 の存 在 す る部 位 は ， お もに 自律 神経 系
る神 経 衝 撃 に よ りNEと
共 に 遊 離 され る10)．す な わ ち ，
で あ る こ とか ら セ ロ トニ ンに よ る 自律 神 経 の 放電 調 節 や
これ ら の セ ロ トニ ンの うち肺 や 肝 で の取 り込 み 機 構 を 免
求 心 性 知 覚 神 経 の修 飾 が 示 唆 され て い るが ， これ らの生
れ て循 環 して い る も のが 循 環 血 液 中 に お け る セ ロ トニ ン
理 学 的 あ る いは 病 態 生 理 学 的 意 義 ・役 割 に 関 して は不 明
の起 源 と考 え られ る ．
の点 も多 い ． 本 総 説 に お い て は ， 末 梢 神 経 系 に 存 在 す るセ ロ トニ ン 受 容 体 に 焦 点 を あ て， 求 心 性 知 覚 神 経 を 介 す る 呼 吸循 環 反 射 に つ い て ， これ まで の 研 究報 告 に 加 え 当 教室 の実 験 結 果 を 紹 介 し， そ れ らの 生 理 学 的 ， 病 態 生理 学 的役 割 に 関 して 考 察 を 加 え る．
2． セ ロ トニ ン受 容 体 の分 布 表1に 示 す よ うに 自律 神 経 系 や 知 覚 神 経 の ほ とん どの 部 位 に セ ロ トニ ン受 容 体 が 存 在 して い る こ とは 多 くの 研 究 者 に よ っ て報 告 され て い る． しか しな が ら， そ れ らの 機 能 や 役 割 に つ いて は セ ロ トニ ンの 存 在部 位 と作 用 点 の 不 適 合 性 に よ りほ とん どが 不 明 で あ る． た とえ ば ， シナ プ ス を構 成 しな い節 状 神 経 節 細 胞 や 迷 走 神 経軸 索 自身 に
北海道大学医学部薬理学第一講座 (〒060札 幌 市 北 区 北15条 西7丁 目) 原 稿 受 領 日:1992年4月24日 編集委員会依頼総説
も セ ロ トニ ン受 容 体 が 存 在 して い る38)．一 方 ，EC細
胞
に お いて は そ の 近 傍 基 底 側 に 存 在 す る求心 性知 覚 神経 末 端 に セ ロ トニ ン受 容 体 が 存 在 して い る こ とが示 唆 され て
Table
1
Distribution
of 5-HT receptors
い る39)． そ の 他 は 解 剖 学 的 な 密接 な 関連 は認 め られ な い ． 末 梢 に 投 与 され た セ ロ トニ ンは そ の ほ とん どが血 液 脳
on peripheral
neurons
関 連 して い る ．5-HT2受
容 体 に 関 して も2A，2Bの
サブ
ク ラ スを 提 唱 す る グル ー プ も あ る40)．5-HTIcに つ い て
関 門 を 通 過 す る こ とが で きな い た め ，誘 発 され た反 応 は
は そ の 情 報 伝 達 様 式 や 受 容 体 構 造 か ら5-HT2受
末 梢 に 存 在 す る受 容 体 を 介 して 発現 す る と考 え られ る ．
フ ァ ミ リー に 分 類 され る こ と が あ る41)．5・HT4受 容 体
3． セ ロ トニ ン 受 容 体 の 細 胞 内 情 報 伝 達
は ， ア デ ニ ル酸 シ クラ ー ゼ活 性 を 活 性 化 す る こ とに よ り
セ ロ トニ ン は 細 胞 膜 上 に 存 在 す る 受 容 体 に 結 合 し て ，
容体
そ の 情 報 を 伝 え ら れ る42)．一一方 ，5・HT3受 容 体 は イ オ
そ の 作 用 を 発 現 す るが ， 現 在 の と ころ薬 理 学 的 に セ ロ ト
ンチ ャネ ル と考 え られ ， 脱 分 極 を 引 き起 こす ． 関 連 す る
ニ ン受 容 体 は 大 き く以 下 の4つ
イ オ ン と して はNa+お
5-HT2，5・HT3，5・HT4に
の サ ブ タ イ プ ，5-HT1，
分 類 され る ． これ ら の 受 容 体 は
5-HT3受
よびK+が
想 定 され て い る17)．
容 体 に つ い て は 薬 理 学 的 に さ らに サ ブ ク ラス
す べ て 末 梢 に 存 在 す る こ と が 示 され て い る ． そ の う ち ，
が存 在 す る こ とが示 唆 さ れ て い る が43・44)， 分 子 レベ ル で
5-HTI受
の解 析 が 待 た れ る．
容 体 は さ ら に1A，1B，1Cお
よ び1Dの
サ ブ ク
ラ ス に 分 類 さ れ て い る40)． 細 胞 内 情 報 伝 達 系 に つ い て は 5-HTlA，5-HTIBお
よ び5-HTID受
容 体 は アデ ニル酸 シ
ク ラ ー ゼ 活 性 を 抑 制 す る こ と に よ る ．5-HTlcお 5-HT2受
皿 ．求 心 性 知 覚 神 経
よび
求 心 性 知 覚 神 経 の なか で も多 数 の 求 心 性 線 維 を 含 む 迷
容 体 は ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ トー ル 代 謝 回 転 に
走 神 経 に関 して は ， そ の 細 胞 体 が 存 在 す る節 状 神経 節 摘
出 実験 に よ りセ ロ トニ ンが脱 分 極 させ る こ とが報 告 され
記 録 に よ る と， 必 ず しもす べ て の 交 感 神 経 細 胞 が3つ の
て い る32)．さ ら に ， こ の脱 分 極 に は5・HT3受
タ イ プ の 電 位 変 化 を 示 す とは か ぎ ら な い こ とが 示 され
容体が関
与 して:おり， これ らに 関 す る 実験 は ，HigashiandNishi
た ． ま た， ウサ ギ交 感 神 経 節 後 線 維 軸 索 に お い て もセ ロ
に よ り詳 細 に 報 告 され て い る30)，ウサ ギ の節 状 神 経 節 に
トニ ンに よる急 速 な脱 分 極 が 認 め られ た23)．
お い て セ ロ トニ ンを イオ ン泳 動 法 に よ り投 与 す る とNa+ とK+コ
ン ダ ク タ ンス上 昇 に よ る脱 分 極 が 観 察 され た ．
こ の 作 用 は5-HT3作
動 薬 で あ る2・ メ チ ル ー5-HT
に よ り同 様 の 効 果 が 発 現 した ． 一 方 ，5-HT1/5・HT2受
セ ロ トニ ソは 心 臓 交 感 神 経 終 末 か らNEを
放 出 させ
る ． お そ ら くは 膜 の脱 分 極 に よ る もの で あ り，5-HT3 受 容体 に よる こ とが示 唆 され て い る24・5D． また ，心 臓 に 関 して は セ ロ トニ ンは直 接 的 に 頻 脈 を 発
容 体 拮 抗 薬 で あ る メチ セ ル ギ ドで は セ ロ トニ ンに よる脱
現 す る こ とが示 され て い る52)．しか し， そ の責 任 受 容 体
分 極 作 用 は 遮 断 で きず 無 影 響 で あ った ．
に種 差 が あ る こ と も示 され て い る ．す なわ ち ， ヒ トでは
同 じ く求 心 性 知 覚 神 経 で あ る頚動 脈 洞 神 経 もセ ロ トニ ンに よ り興 奮 し，5遭T3受
容 体 拮 抗 薬 に よ り この 反 応
5-HT4受
容 体 を 介 して 陽 性 変 時 作 用 を 発 現 す る が53)，
ネ コで は5-HTI様
受容 体 を 介 し54)，ウサ ギ で は ，5-HT3
は 抑 制 され た36)． 一 方 ， 麻 酔 ラ ッ ト頚 部 求 心 性 迷 走 神 経 活 動 の 記 録 に よ
受 容 体 に よ る55)．一 方 ， ラ ッ トで は5-HT2受
れ ば セ ロ トニ ンに よ る 興 奮 作 用 は ，5・HT3受 容 体 の み
未 だ 確 定 して い な い ．
容 体を介
す る56)．しか し， それ ら の詳 細 な メカ ニ ズ ム に関 しては
容 体 を 介 し て 発 現 す る こ とが 示 され
また ， 交 感 神 経 節 に は脱 分 極 の み な らず ， セ ロ トニ ン
た45)．この 実 験 系 で は 神 経 自 由終 末 が 無 傷 で あ り， お そ
に よ り過 分 極 す る コ ソポ ーネ ン トの 存在 も指摘 され て お
な らず ，5-HT2受
ら くは こ の 終 末 部 が5・HT2受
容 体 の 関 連 す る部 位 で あ
る と考 え られ る ． この こ とは ， セ ロ トニ ンに 関 す るin vitroの 結 果 を 直 ち にinvivoに
外 挿 す る こ とが で き な
い こ とを示 した もの で あ る ． この様 に セ ロ トニ ンに関 して複 数 の受 容 体 が 関 与 して
て 発 現 す る セ ロ トニ ン静 注 に よ る侵 害 性 反 応 は5-HT2 抗 薬 い ず れ に よ って も
減 弱 す る こ とが 報 告 さ れ て い る46)．さ ら に ，5-HT3受 容 体 で は な く，5-HT2受
容 体 が 関 与 して い る ら しい20)． 放 出の
シ ナ プ ス前 抑 制 に 関 す る報 告 が あ る．摘 出 血管 や輸 精 管 を 用 いた 実 験 で ， トリチ ウ ムで ラベ ル され たNEの
い る現 象 と して ，痛 み との関 連 で求 心 性 迷 走 神 経 を介 し
受 容 体 拮 抗 薬 な らび に5・HT3拮
り， これ に は5-HT1受
これ と関 連 して ， 交 感 神 経 終 末 に お け るNEの
容体 が炎症 に よる傷み を伝 え
刺 激 に よる放 出 を5-HTI様
電気
受 容体 作動 薬 が 抑制 した57・58)．
こ の他 ， 中 枢 性 の セ ロ トニ ン作 動 性 神 経 を 介 して 交感 神 経 遠 心性 放 電 を 調 節 す る系 の存 在 も指 摘 され て い る59)． 】V．副 交 感 神 経(遠 心 性) 副 交 感 神 経 細 胞 にお け る セ ロ トニ ンの 影 響 に 関 す る研
る求 心 性 神 経 の 活 性 化 に 関 与 して い る こ と も示 唆 され て
究 は あ ま りな く，腸 管 壁 内 神 経 叢 に 関 す る もの で あ る2)．
い る4η．
セ ロ トニ ンの刺 激 作 用 は イ ヌ， ラ ヅ トお よび ネ コの 膀胱 に お け る 副 交 感 神 経 系 に お い て 報 告 され て い る60∼62)．
皿． 交 感 神 経(遠 心 性)
最 近 ， セ ロ トニ ンは非 コ リ ン性 ， 非 ア ドレナ リン性 伝 達
交 感 神 経 系 に お い て は 頚 部 交 感 神経 節 の 上 頚 神経 節 に お け るセ ロ トニ ンの 効 果 が よ く調 べ られ て い る． セ ロ トニ ンは ウサ ギ の 頚 部 交 感 神 経 幹 の 節前 線維 軸 索 を脱 分 極 させ る13)．こ れ に は ，5-HT3受
容体 が関与 す
物 質 を副 交 感 神 経 節 後 神 経 か ら放 出 させ る こ とが 膀 胱 に お い て示 され た63)．そ して こ の 興 奮 作 用 は5-HT3受
容
体 を 活性 化 す る こ とに よ っ て い る64)． 神 経 終 末 の5-HT3受
容 体 を 刺 激 す る こ とに よ り
る ． また ， 上 頚 神 経 節 基 部 の 細 胞 外 記 録 に よ る と この 神
AChが
経 節 内に あ る神 経 終 末 も脱 分 極 させ る こ とが 示 唆 され て
い て 報 告 され て い る65・66)． しか し， これ に 反 して マ ウ ス
い る14)．麻 酔 ラ ッ トに お い て 上 頚 神経 節 の 枝 で あ る外 頚
の 膀 胱 の 副 交 感神 経 終 末 に お い て電 気 刺 激 中 の増 強 効 果
動 脈 神経 活 動 も セ ロ トニ ンに よ り上 昇 し，この 反 応 は5-
は5-HT3で
HT3受
もあ る67)．
容 体 拮 抗 薬 に よ り抑 制 さ れ た48)．麻 酔 ネ コを 用
い た比 較 的 初 期 の実 験 では ， 交 感 神 経 節 表 面 記 録 で ， セ
放 出 す る こ とが ラ ッ ト気 管 支 ， ウサ ギ心 臓 に お
は な く，5-HT1様
受 容 体 で あ る と い う報 告
モ ル モ ッ ト回 腸 のmyentericplexusの
神 経細胞 では
ロ トニ ンの動 脈 内投 与 に よ り三 相 性 の 電 位 変 化 が 観 察 さ
二 相 性 の 脱 分 極 が 観察 さ れ て お り， そ の うち は じめ の脱
れ て い る49・50)． 最 初 に短 時 間 の脱 分 極 そ れ に続 く過 分 極 ，
分 極 が5・HT3受
そ して持 続 す る後 期 脱 分 極 で あ る ．最 近 の細 胞 内 電 位 の
容 体 を 介 す る こ とが示 唆 され て い る68)．
麻 酔 ラ ッ トを 用 い たinvivoの
実 験 に 関 して は ， 迷 走
神 経 胃枝 活 動 に つ いて 報 告 され て い る． 外 因性 セ ロ トニ
た37)．ハ ロセ ン麻 酔 ，gallamine不 動 化 ， 人 工 換 気 下 で
ンに よ り この 遠 心 性 神 経 活 動 が 興 奮 し， この 作 用 は5-
行 った ラ ッ トにお け る実 験 で あ る． 人 工 換 気 下 で あ って
HT3受
も適 切 な換 気 条 件 下 では ， 周 期 的 な横 隔 神 経 活動 が 認 め
容 体 拮 抗 薬 に よ り有 意 に 抑制 され た69)．
循 環 器 系 に 関 して は ， 外 因 性 の セ ロ トニ ソ を 麻 酔
られ る ． セ ロ トニ ンを 静 脈 内 投 与 す る と， 用 量依 存 的 な
ラ ッ トに静 脈 内投 与 す る と徐 脈 が 生 じる70)．この徐 脈 反
横 隔 神 経 活 動 リズ ム が 消 失 し， この 反 応 は5-HT3拮
応 はvonBezold-Jarisch反
薬GR38032Fに
射 と よば れ る 迷 走 一迷 走 反
抗
よ り抑 制 され た ． さ ら に ，5・HT3作 動
射 の一 つ であ る． す な わ ち ， セ ロ トニ ンが 求心 性 迷 走 神
薬2一 メ チ ルー5-HTも セ ロ トニ ン と同 様 ， 用 量 依 存 的 に
経 を 興 奮 させ ， 遠 心 性 迷 走 神経 活動 を 反射 的 に増 加 させ
横 隔 神 経 活 動 を 抑 制 し， そ の 反 応 はGR38032Fに
る 。 これ が 心 臓 に お い て ムス カ リン様 受 容 体 を 介 して徐
滅 弱 した ． しか し ， この 反 応 は5-HTI様
より
受 容体作動薬
脈 効 果 を もた らす ． この 際 ， 心 拍 出 量 低下 に よ り一 過 性
で は 横 隔 神 経 活 動 の 消 失 反 応 は 認 め られ ず ，5-HT2受
の血 圧 低 下 が 生 じる． した が って ， この徐 脈 お よび降 圧
容 体 作 動 薬 α一メチ ルー5-HTに よ っ て も， 完 全 な リズ ム
反 応 は ア トロ ピ ンで 拮 抗 され る． 血圧 に 関 して は この神
消 失 では な いが ， 振 幅 の 減 少 が 認 め られ た ．
経 性 に よ る もの 以 外 に も外 因性 の セ ロ トニ ンに よ り影 響
こ の セ ロ トニ ンに よ る横 隔 神 経 活動 の 抑制 に お い て も
を 受 け る． 麻 酔 ラ ッ トに セ ロ トニ ンを静 脈 内投 与 す る と
求 心 性 迷 走 神 経 が 重 要 な 役 割 を 果 た して い る ．す な わ ち ，
三 相 性 の 血 圧 変 化 を 呈 す る． す な わ ち ，一 過 性 の血 圧 低
両 側 頚 部 迷 走 神 経 切 断 に よ りセ ロ トニ ンに よる横 隔 神 経
下 ， 昇 圧 そ して 持 続 す る降 圧 の三 相 で あ る ． この うち ，
活 動 の抑 制 が 減 弱 し， さ らに 節 状 神経 節 上部 に て両 側 迷
最 初 の 血 圧 低 下 は 前 述 したvonBezold・Jarisch反
走 神 経 を 切 断 す る と， この反 応 は 完 全 に 消失 した ． これ
射 で
あ る ． 引 き続 く昇 圧 は 血 管 平 滑 筋 に 存 在 す る5-HT2受
ら の結 果 よ り， セ ロ トニ ンに よ る横 隔神 経 活 動 抑 制 反 応
容 体 を 活 性 化 す る こ とに よ り， 収縮 す る た め昇 圧 反 応 が
には 節 状 神 経 節 を 含 む 求 心性 迷 走 神経 が重 要 な役 割 を果
お こ る． この 昇 圧 は ケ タ ン セ リンに よ り拮 抗 され る71>．
た して い る こ とが 示 唆 され た ．
そ の 後 の 持 続 性 の 降 圧 反 応 は 血 管 内 皮 に 存 在 す る5・ HTI受
容 体 の活 性 化 に よ る と考 え ら れ て い るが ，
EDRF(NO)等
の 関連 性 が 指 摘 され て い る72)．
節 状 神 経 節 は ， 一 次 求 心性 知 覚神 経 の細 胞 体 が 存 在 す る と こ ろで あ り， シナ プス を取 り替 え な い ． さ ら に ， こ の部 位 に セ ロ トニ ン受 容 体 が存 在 す る こ とは 直接 証 明は な され て い な か っ た ． しか し， 最 近 ，Palaciosら の グ
V． 横 隔 神 経
ル ー プは ， ネ コの 迷 走 神 経 軸 索 ， 節 状 神 経 節 に5-HT3
末 梢 性 セ ロ トニ ン受 容 体 は 自律神 経 反 射 のみ な らず ，
受 容 体 が 存 在 す る こ とを オ ー トラ ジオ グ ラフ ィー に よ り
体 性 運 動 神 経 に も影 響 を 及 ぼす こ とが知 られ て い る ． い
報 告 した38)．求心 性 迷 走 神 経 軸 索 のみ な らず ，細 胞 体 に
ま まで に ， セ ロ トニ ンの プ レ カー サ ー や 中枢 内 に移 行 す
も5-HT3受
る作 動 薬 な どが ， い わ ゆ るセ ロ トニ ン シ ン ドロー ム な ど
節 状 神 経 節 の 重 要 性 が 見 直 され ， この部 位 に存 在 す る受
の 行 動 変 化 を 生 じ させ る こ とは報 告 され て いた73)．ま た，
容 体 の 役 割 に つ い て 今 後 の研 究 が期 待 され る ．
脊 髄 の 運動 神経 細 胞 に セ ロ トニ ン受 容 体が 存 在 し， そ の 活 動 を 修 飾 して い る こ と が 報 告 され て い る 。 前 述 した vonBezold-Jarisch反
容 体 が 存 在 して い る こ と が 明 らか とな り，
W． 末 梢 神 経性 セ ロ トニ ン受 容 体 の病 態 生 理 学 的 意 義
射 と よぼ れ る外 因 性 セ ロ トニ ンに
外 因 性 の セ ロ トニ ンに よる これ らの作 用 が 生 理 学 的 あ
よ る反 射 は ， 徐 脈 ， 降 圧 ， 無 呼 吸 を三 徴 とす る ． こ の内
るい は 病 態 生 理 学 的 意義 を有 して い るか ど うか に つ い て
の 無 呼 吸 は 気 管 枝 平 滑 筋 に 存 在 す る5・HT2受
容 体を介
は 未 だ 推 測 の 域 を 出 な い が ，少 な く とも受 容 体 が 存 在 し
す る収 縮74)に よ る閉 塞 性 の無 呼 吸 で は な く， 中枢 神 経
て い る こ とか ら， な ん らか の機 能 を有 して い る こ とは 想
系 を 介 す る反射 で あ る． しか し，外 因性 の セ ロ トニ ンが
像 され る．
末 梢 の セ ロ トニ ン受 容 体 を刺 激 し，反 射 性 に運 動 神 経 活
前 に も述 べ た が ， 循環 す る セ ロ トニ ンは 肺 な どの 内 皮
動 を 修 飾 す る こ とは ， 無 呼 吸以 外 ほ と ん ど報 告 は な い ．
細 胞 に よ り取 り込 まれ ，貯 蔵 あ る い は代 謝 され る． また
また ， 無 呼 吸 に 関 して も， どの セ ロ トニ ン受 容 体 が 関 与
そ の 能 力 は 大 変 強 力 で あ り，一 度 の循 環 でそ の ほ とん ど
して い るか に つ い て は 未知 の部 分 が 多 か っ た．
が 取 り込 まれ て し ま う． したが っ て ，生 理 的 な 状 態 で は
著 者 らは 外 因 性 セ ロ トニ ンに よる無 呼 吸 反 応 が ， どの
これ らの セ ロ トニ ンが末 梢 に存 在 す る セ ロ トニ ン受 容 体
受 容 体 に よ り発 現 す る のか を 明 らか にす るた め ， 呼 吸 運
を 興 奮 させ る こ とは 難 しい と思 わ れ る． しか し， この セ
動 に重 要 な 役 割 を 果 た して い る横 隔 神 経 活 動 を 記 録 し
ロ トニ ンの取 り込 み 機 構 の低 下 や 破 綻 を きた す 病 態 に お
いて は 局 所 の セ ロ トニ ン濃 度 の 上 昇 が 可能 とな る ．
応 性 を充 進 させ86)，軸索 反 射 に よ る血管 拡 張 を 引 き起 こ
1． 肺 高 血 圧 症
す ．最 近 の 研 究 で は ， これ らの セ ロ トニ ンに よ る発痛 あ
実 際 に ， 肺 高 血 圧症 で は セ ロ トニ ン取 り込 み 能 の低 下 が 報 告 され て お り， そ の際 に は90μg/mlま
で濃度が上
昇 す る といわ れ て い る75)．さ らに ，1mlの
血 液 か らは ，
2000μgの
る い は 増 強 効 果 ， 血 管 拡 張 作 用 は5-HT3拮
抗薬に よ り
減 弱 す る こ とが報 告 され て い る44)． この 意 味 に お い て，5HT3受
容 体 拮 抗 薬 の片 頭 痛 に 対 す る効 果 が 期 待 され る ． ． 、
セ ロ トニ ンが放 出 可 能 で あ り76)，これ は 通 常
す なわ ち， 脳 血 管 に お い て 局 所 的 に 血 小 板 よ り放 出 され
実 験 で 行 な わ れ る刺激 の 数 十倍 の濃 度 に な る ．肺 高 血 圧
た セ ロ トニ ンが い わ ゆ る血 管 透 過 性 充進 に よ る片頭 痛 の
症 に お い て 血 小 板機 能 の 変 化 が 原 因 で あ る か結 果 で あ る
無 菌 性 炎 症 や ， 鍵 とな る脳 血 管 に 分 布 す る痛 覚 線維 に お
か に 対 して は 結 論 は 得 られ て い な い ．
け る5-HT3受
2． 抗 癌 剤 誘 発性 嘔 吐
じる と い う仮 説 に 基 づ くも の であ る87)．実 際 ， 臨床 治験
臨床 的 に は ， 末 梢 神経 性 セ ロ トニ ン受 容 体 に関 連 す る 薬 物 と して 現 在 最 も期 待 され て い る5-HT3受
容体拮抗
薬 が あ げ られ る． この薬 物 は シス プ ラチ ソな どの抗 癌 剤
容 体 を 活 性 化 す る こ とに よ り片 頭 痛 が生
に おい て5-HT3受
容 体 拮 抗 薬MDL72222に
よ り，22人
の 患 者 中13人 に 症 状 の 完 全 緩 解 を み て い る88)． 4． カル チ ノ イ ドシ ン ドロ ー ム
誘 発 性 嘔 吐 を強 力 に 抑 制 す る77∼79)． こ の 嘔 吐 は患 者 に
カ ルチ ノ イ ドシ ン ドロ ー ムは ク ロ ム親 和性 細 胞 由 来 の
と って 最 も耐 え 難 い 副 作 用 で あ り，抗 癌 剤 の コ ンプ ラ イ
腫 瘍 か ら産 生 ， 遊 離 させ る液 性 物 質 に よる様 々な症 状 を
ア ンス を 低 下 させ て しま う． した が って ， こ の嘔 吐 を 抑
包 含 した 症 候 群 で あ る．そ の 液 性物 質 と して セ ロ トニ ン，
制 す る こ とに よ り，治療 効果 が 高 め られ る可 能 性 が あ る ．
ヒス タ ミンが 高 濃 度 に 腫 瘍 組 織 に 見 い だ され る．この他 ，
この 嘔 吐 抑 制 機 構 は 未 だ 確 立 され て い な い が ，EC細
胞
各 種 血 管 運 動 性 ペ プチ ドや プ ロス タ グ ラ ンデ ィ ンな ど も
が 抗癌 剤 に よ り刺激 され ， セ ロ トニ ンが遊 離 し，基 底 側
遊 離 され る． した が って ， 発 現 す る症状 は これ らの物 質
に 存 在 す る求 心 性 迷 走 神 経 自 由終 末 が5・HT3受
に よ って 引 き起 こ され るた め ，多 彩 な症 状 とな る ．顔面 ，
容体 を
介 して興 奮 す る ． この 情 報 が 延 髄 レベ ル(最 後 野 な ど)
四 肢 な ど の 潮 紅(且ush)， 気 管 支 喘 息 ， 下 痢 ， 高 血 圧 ，
に 達 し， 嘔 吐 を 発 現 さ せ る ． この 末 梢 の 作 用 を5・HT3
シ ョ ックな どを 起 こす ． この うち ， 頑 固 な 水 様 性下 痢 に
拮 抗薬 は遮 断 す る こ とに よ り， 引続 き生 じる嘔 吐 運 動 を
対 す る治 療 に 関 して ，5・HT3受 容 体 拮 抗 薬 が 重 要 な役
抑 制 す る と推 察 され て い る39)．実 際 に ， シ ス プ ラ チ ンに
割 を 果 た す こ とが 示 唆 され て い る89)．
よ りモ ル モ ッ ト回腸 摘 出標 本 に お い て セ ロ トニ ンが 遊 離 され る こ とが報 告 され て い る80)． ラ ッ トに お い て は抗 癌 剤 を投 与 して も嘔 吐 を誘 発 す る こ とは で きな い81)．しか し，嘔 吐 動 作 時 の横 隔 膜 等 の呼 吸 筋 の 特異 な 活動 状 態 の面 か らみ る と，特 殊 な呼 吸 運 動
この 他 ， 本 態 性 高 血 圧 症 や 冠 動 脈 攣縮 な どに お い て も 末 梢 セ ロ トニ ン， 特 に 血 小 板 由 来 の セ ロ トニ ンの重 要 性 が 指 摘 され て い るが これ らに 関 して は紙 面 の 都 合上 ，他 の 総 説 等 を 参 照 され た い7L90・91)． 5-HT3受
容 体 拮 抗 薬 や5-HT2受
容 体 拮 抗 薬 ケ タ ンセ
の 一 型 と と らえ る こ とが で き る82)．ま た ，嘔 吐 時 ， 延 髄
リ ンが 開 発 され て 十 数 年 が 過 ぎた 今 ， 単 な る学 問 的 興味
網 様 体 の嘔 吐 中枢 よ り呼 吸 中枢 へ抑 制 性 の イ ンパ ル スが
か ら， そ の 受 容 体 の 臨 床 的 意 義 が 少 しず つ 明 らか に され
発 射 され る こ とが知 られ て い る ． これ は嘔 吐 時 の誤 嚥 を
て きて い る． あ る種 の 病 態 に お い て ， 末 梢 に 存 在す る セ
防 ぐた め 呼 吸 が 抑 制 さ れ る と 考 え ら れ て い る ． し た
ロ トニ ソが ， 末 梢 神 経 系 に 存 在 す るセ ロ トニ ン受 容体 を
が って ，嘔 吐 と呼 吸運 動 は密 接 な 関係 が あ る とい え る ．
局 所 的 に 活 性 化 し， 様 々な 反 応 を 引 き起 こす ． しか し，
ラ ッ トで は 外 因 性 セ ロ トニ ンに よ り求 心 性 迷 走 神 経 を興
これ らの 真 の 意 義 に つ い て は ， 未 知 の部 分 が 多 数残 され
奮 させ て も嘔 吐運 動 は生 じな い が ，無 呼吸 と して発 現 す
て い る．
る と考 え られ る． 5-HT3受
容 体 拮 抗 薬 は ， 放 射 線 誘 発 性 嘔 吐 に も有 効
で あ る こ とが 報 告 さ れ て い る83)．X線 は 小 腸 か らの セ ロ トニ ン遊 離 の 強 力 な 刺 激 とな る こ とか ら84)，こ の種 の嘔 吐 も求 心性 迷 走 神経 を 介 す る もの と推 察 され る ． 3． 片 頭 痛 セ ロ トニ ン 自身 は 強 力 な 発 痛 物 質 と して 知 ら れ て い る85)．ま た ， ブ ラジ キ ニ ンな ど の侵 害 性 物 質 に対 す る反
文
献
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末梢性 セ ロ トニ ン受容体 と呼吸循環修飾 吉岡
は じめ に セ ロ トニ ンは 生 体 内 に 広 く分 布 し， そ の 受 容 体 も様 々 な組 織 ， 器 官 に お いて そ の 存 在 が 知 られ て い る． 中枢 神
充弘，齋藤
秀哉
1． 末梢 神 経 系 に お け る セ ロ トニ ン受 容 体 1．循 環血 液 中 の セ ロ トニ ンの起 源 セ ロ トニ ンは 複数 の組 織 に お い て そ の存 在 が知 られ て
経 系 に お いて は 神 経 伝 達 物 質 と して ， 末 梢 に お い て は ，
い るが ，そ の 約90%は
胃 腸 管 のenterochroma伍n(EC)
血 小 板 凝 集 ， 消 化 管 運 動 調 節 な どの 様 々な 生 理学 的役 割
細胞 に分 布 して い る ．他 は血 小板 と中枢 神 経 系 で あ る6)．
を担 って い る1・2)．
ラ ッ トで は 肥 満 細 胞 に もそ の 存 在 が 知 られ て い る7)．セ
これ らに 加 え ， 明 らか な シ ナ プス 構造 を もた な い セ ロ
ロ トニ ンは 必 須 ア ミ ノ酸 で あ る レ トリプ トフ ァ ン よ り
トニ ソ受 容 体 が 末 梢 神 経 系 に 存 在 して い る こ とが 示 され
生 合成 され る が ， そ の律 速 は トリ プ トフ ァ ン水 酸 化 酵 素
て い る ． これ ら の受 容 体 は 循 環 す る血 液 中 の セ ロ トニ ン
に よ る水 酸 化 過 程 に あ る8)． また ，摂 取 され た ト リプ ト
の標 的 とな る と考 え られ るが ， 循 環 す るセ ロ トニ ンは肺
フ ァ ンの うち約1%が
や 肝 で そ の ほ と ん どが 取 り込 まれ るた め ， 循 環血 漿 中 の
血 小 板 に は 証 明 され て お らず ， した が っ てEC細
セ ロ トニ ン濃 度 は 報 告 に よ り幅 は あ るが 約3ng/m1で
中枢 神 経 系 の セ ロ トニ ン作 動 性 神 経 細 胞 にお いて の み 生
あ る3・4)． こ の 程 度 の セ ロ トニ ン濃 度 で は 末 梢 に 存 在 す
合成 され る と考 え られ る ．
る受 容 体 を 興 奮 させ ， 何 らか の 反 応 を 生 じさせ る こ とは
EC細
セ ロ トニ ンに な る9)． この 酵 素 は 胞と
胞 で生 合 成 さ れ た セ ロ トニ ンは各 種 の 刺 激 に よ
難 しい と考 え られ る． しか し， そ の 受 容 体 が 存在 す る 局
り開 口放 出 し，基 底 側 に 遊 離 され 毛 細 血 管 中 に 入 り， 血
所 で一 時 的 であ っ て も セ ロ トニ ン濃 度 の 上 昇 が あ れ ば反
小板 に取 り込 まれ る ．取 り込 まれ た セ ロ トニ ンは 血 小 板
応 を誘 発 す る こ とは 可 能 で あ り， また そ れ らを支 持す る
凝 集 時 に放 出 され る ． また ， ア ドレナ リ ン作 動 性 神 経 終
い くつ か の 臨 床 的 現 象 も認 め られ て い る5)．
末 に お い て も セ ロ トニ ンは 取 り込 まれ ， 引 き続 い て 起 こ
これ らの 受 容 体 の存 在 す る部 位 は ， お もに 自律 神経 系
る神 経 衝 撃 に よ りNEと
共 に 遊 離 され る10)．す な わ ち ，
で あ る こ とか ら セ ロ トニ ンに よ る 自律 神 経 の 放電 調 節 や
これ ら の セ ロ トニ ンの うち肺 や 肝 で の取 り込 み 機 構 を 免
求 心 性 知 覚 神 経 の修 飾 が 示 唆 され て い るが ， これ らの生
れ て循 環 して い る も のが 循 環 血 液 中 に お け る セ ロ トニ ン
理 学 的 あ る いは 病 態 生 理 学 的 意 義 ・役 割 に 関 して は不 明
の起 源 と考 え られ る ．
の点 も多 い ． 本 総 説 に お い て は ， 末 梢 神 経 系 に 存 在 す るセ ロ トニ ン 受 容 体 に 焦 点 を あ て， 求 心 性 知 覚 神 経 を 介 す る 呼 吸循 環 反 射 に つ い て ， これ まで の 研 究報 告 に 加 え 当 教室 の実 験 結 果 を 紹 介 し， そ れ らの 生 理 学 的 ， 病 態 生理 学 的役 割 に 関 して 考 察 を 加 え る．
2． セ ロ トニ ン受 容 体 の分 布 表1に 示 す よ うに 自律 神 経 系 や 知 覚 神 経 の ほ とん どの 部 位 に セ ロ トニ ン受 容 体 が 存 在 して い る こ とは 多 くの 研 究 者 に よ っ て報 告 され て い る． しか しな が ら， そ れ らの 機 能 や 役 割 に つ いて は セ ロ トニ ンの 存 在部 位 と作 用 点 の 不 適 合 性 に よ りほ とん どが 不 明 で あ る． た とえ ば ， シナ プ ス を構 成 しな い節 状 神 経 節 細 胞 や 迷 走 神 経軸 索 自身 に
北海道大学医学部薬理学第一講座 (〒060札 幌 市 北 区 北15条 西7丁 目) 原 稿 受 領 日:1992年4月24日 編集委員会依頼総説
も セ ロ トニ ン受 容 体 が 存 在 して い る38)．一 方 ，EC細
胞
に お いて は そ の 近 傍 基 底 側 に 存 在 す る求心 性知 覚 神経 末 端 に セ ロ トニ ン受 容 体 が 存 在 して い る こ とが示 唆 され て
Table
1
Distribution
of 5-HT receptors
い る39)． そ の 他 は 解 剖 学 的 な 密接 な 関連 は認 め られ な い ． 末 梢 に 投 与 され た セ ロ トニ ンは そ の ほ とん どが血 液 脳
on peripheral
neurons
関 連 して い る ．5-HT2受
容 体 に 関 して も2A，2Bの
サブ
ク ラ スを 提 唱 す る グル ー プ も あ る40)．5-HTIcに つ い て
関 門 を 通 過 す る こ とが で きな い た め ，誘 発 され た反 応 は
は そ の 情 報 伝 達 様 式 や 受 容 体 構 造 か ら5-HT2受
末 梢 に 存 在 す る受 容 体 を 介 して 発現 す る と考 え られ る ．
フ ァ ミ リー に 分 類 され る こ と が あ る41)．5・HT4受 容 体
3． セ ロ トニ ン 受 容 体 の 細 胞 内 情 報 伝 達
は ， ア デ ニ ル酸 シ クラ ー ゼ活 性 を 活 性 化 す る こ とに よ り
セ ロ トニ ン は 細 胞 膜 上 に 存 在 す る 受 容 体 に 結 合 し て ，
容体
そ の 情 報 を 伝 え ら れ る42)．一一方 ，5・HT3受 容 体 は イ オ
そ の 作 用 を 発 現 す るが ， 現 在 の と ころ薬 理 学 的 に セ ロ ト
ンチ ャネ ル と考 え られ ， 脱 分 極 を 引 き起 こす ． 関 連 す る
ニ ン受 容 体 は 大 き く以 下 の4つ
イ オ ン と して はNa+お
5-HT2，5・HT3，5・HT4に
の サ ブ タ イ プ ，5-HT1，
分 類 され る ． これ ら の 受 容 体 は
5-HT3受
よびK+が
想 定 され て い る17)．
容 体 に つ い て は 薬 理 学 的 に さ らに サ ブ ク ラス
す べ て 末 梢 に 存 在 す る こ と が 示 され て い る ． そ の う ち ，
が存 在 す る こ とが示 唆 さ れ て い る が43・44)， 分 子 レベ ル で
5-HTI受
の解 析 が 待 た れ る．
容 体 は さ ら に1A，1B，1Cお
よ び1Dの
サ ブ ク
ラ ス に 分 類 さ れ て い る40)． 細 胞 内 情 報 伝 達 系 に つ い て は 5-HTlA，5-HTIBお
よ び5-HTID受
容 体 は アデ ニル酸 シ
ク ラ ー ゼ 活 性 を 抑 制 す る こ と に よ る ．5-HTlcお 5-HT2受
皿 ．求 心 性 知 覚 神 経
よび
求 心 性 知 覚 神 経 の なか で も多 数 の 求 心 性 線 維 を 含 む 迷
容 体 は ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ トー ル 代 謝 回 転 に
走 神 経 に関 して は ， そ の 細 胞 体 が 存 在 す る節 状 神経 節 摘
出 実験 に よ りセ ロ トニ ンが脱 分 極 させ る こ とが報 告 され
記 録 に よ る と， 必 ず しもす べ て の 交 感 神 経 細 胞 が3つ の
て い る32)．さ ら に ， こ の脱 分 極 に は5・HT3受
タ イ プ の 電 位 変 化 を 示 す とは か ぎ ら な い こ とが 示 され
容体が関
与 して:おり， これ らに 関 す る 実験 は ，HigashiandNishi
た ． ま た， ウサ ギ交 感 神 経 節 後 線 維 軸 索 に お い て もセ ロ
に よ り詳 細 に 報 告 され て い る30)，ウサ ギ の節 状 神 経 節 に
トニ ンに よる急 速 な脱 分 極 が 認 め られ た23)．
お い て セ ロ トニ ンを イオ ン泳 動 法 に よ り投 与 す る とNa+ とK+コ
ン ダ ク タ ンス上 昇 に よ る脱 分 極 が 観 察 され た ．
こ の 作 用 は5-HT3作
動 薬 で あ る2・ メ チ ル ー5-HT
に よ り同 様 の 効 果 が 発 現 した ． 一 方 ，5-HT1/5・HT2受
セ ロ トニ ソは 心 臓 交 感 神 経 終 末 か らNEを
放 出 させ
る ． お そ ら くは 膜 の脱 分 極 に よ る もの で あ り，5-HT3 受 容体 に よる こ とが示 唆 され て い る24・5D． また ，心 臓 に 関 して は セ ロ トニ ンは直 接 的 に 頻 脈 を 発
容 体 拮 抗 薬 で あ る メチ セ ル ギ ドで は セ ロ トニ ンに よる脱
現 す る こ とが示 され て い る52)．しか し， そ の責 任 受 容 体
分 極 作 用 は 遮 断 で きず 無 影 響 で あ った ．
に種 差 が あ る こ と も示 され て い る ．す なわ ち ， ヒ トでは
同 じ く求 心 性 知 覚 神 経 で あ る頚動 脈 洞 神 経 もセ ロ トニ ンに よ り興 奮 し，5遭T3受
容 体 拮 抗 薬 に よ り この 反 応
5-HT4受
容 体 を 介 して 陽 性 変 時 作 用 を 発 現 す る が53)，
ネ コで は5-HTI様
受容 体 を 介 し54)，ウサ ギ で は ，5-HT3
は 抑 制 され た36)． 一 方 ， 麻 酔 ラ ッ ト頚 部 求 心 性 迷 走 神 経 活 動 の 記 録 に よ
受 容 体 に よ る55)．一 方 ， ラ ッ トで は5-HT2受
れ ば セ ロ トニ ンに よ る 興 奮 作 用 は ，5・HT3受 容 体 の み
未 だ 確 定 して い な い ．
容 体を介
す る56)．しか し， それ ら の詳 細 な メカ ニ ズ ム に関 しては
容 体 を 介 し て 発 現 す る こ とが 示 され
また ， 交 感 神 経 節 に は脱 分 極 の み な らず ， セ ロ トニ ン
た45)．この 実 験 系 で は 神 経 自 由終 末 が 無 傷 で あ り， お そ
に よ り過 分 極 す る コ ソポ ーネ ン トの 存在 も指摘 され て お
な らず ，5-HT2受
ら くは こ の 終 末 部 が5・HT2受
容 体 の 関 連 す る部 位 で あ
る と考 え られ る ． この こ とは ， セ ロ トニ ンに 関 す るin vitroの 結 果 を 直 ち にinvivoに
外 挿 す る こ とが で き な
い こ とを示 した もの で あ る ． この様 に セ ロ トニ ンに関 して複 数 の受 容 体 が 関 与 して
て 発 現 す る セ ロ トニ ン静 注 に よ る侵 害 性 反 応 は5-HT2 抗 薬 い ず れ に よ って も
減 弱 す る こ とが 報 告 さ れ て い る46)．さ ら に ，5-HT3受 容 体 で は な く，5-HT2受
容 体 が 関 与 して い る ら しい20)． 放 出の
シ ナ プ ス前 抑 制 に 関 す る報 告 が あ る．摘 出 血管 や輸 精 管 を 用 いた 実 験 で ， トリチ ウ ムで ラベ ル され たNEの
い る現 象 と して ，痛 み との関 連 で求 心 性 迷 走 神 経 を介 し
受 容 体 拮 抗 薬 な らび に5・HT3拮
り， これ に は5-HT1受
これ と関 連 して ， 交 感 神 経 終 末 に お け るNEの
容体 が炎症 に よる傷み を伝 え
刺 激 に よる放 出 を5-HTI様
電気
受 容体 作動 薬 が 抑制 した57・58)．
こ の他 ， 中 枢 性 の セ ロ トニ ン作 動 性 神 経 を 介 して 交感 神 経 遠 心性 放 電 を 調 節 す る系 の存 在 も指 摘 され て い る59)． 】V．副 交 感 神 経(遠 心 性) 副 交 感 神 経 細 胞 にお け る セ ロ トニ ンの 影 響 に 関 す る研
る求 心 性 神 経 の 活 性 化 に 関 与 して い る こ と も示 唆 され て
究 は あ ま りな く，腸 管 壁 内 神 経 叢 に 関 す る もの で あ る2)．
い る4η．
セ ロ トニ ンの刺 激 作 用 は イ ヌ， ラ ヅ トお よび ネ コの 膀胱 に お け る 副 交 感 神 経 系 に お い て 報 告 され て い る60∼62)．
皿． 交 感 神 経(遠 心 性)
最 近 ， セ ロ トニ ンは非 コ リ ン性 ， 非 ア ドレナ リン性 伝 達
交 感 神 経 系 に お い て は 頚 部 交 感 神経 節 の 上 頚 神経 節 に お け るセ ロ トニ ンの 効 果 が よ く調 べ られ て い る． セ ロ トニ ンは ウサ ギ の 頚 部 交 感 神 経 幹 の 節前 線維 軸 索 を脱 分 極 させ る13)．こ れ に は ，5-HT3受
容体 が関与 す
物 質 を副 交 感 神 経 節 後 神 経 か ら放 出 させ る こ とが 膀 胱 に お い て示 され た63)．そ して こ の 興 奮 作 用 は5-HT3受
容
体 を 活性 化 す る こ とに よ っ て い る64)． 神 経 終 末 の5-HT3受
容 体 を 刺 激 す る こ とに よ り
る ． また ， 上 頚 神 経 節 基 部 の 細 胞 外 記 録 に よ る と この 神
AChが
経 節 内に あ る神 経 終 末 も脱 分 極 させ る こ とが 示 唆 され て
い て 報 告 され て い る65・66)． しか し， これ に 反 して マ ウ ス
い る14)．麻 酔 ラ ッ トに お い て 上 頚 神経 節 の 枝 で あ る外 頚
の 膀 胱 の 副 交 感神 経 終 末 に お い て電 気 刺 激 中 の増 強 効 果
動 脈 神経 活 動 も セ ロ トニ ンに よ り上 昇 し，この 反 応 は5-
は5-HT3で
HT3受
もあ る67)．
容 体 拮 抗 薬 に よ り抑 制 さ れ た48)．麻 酔 ネ コを 用
い た比 較 的 初 期 の実 験 では ， 交 感 神 経 節 表 面 記 録 で ， セ
放 出 す る こ とが ラ ッ ト気 管 支 ， ウサ ギ心 臓 に お
は な く，5-HT1様
受 容 体 で あ る と い う報 告
モ ル モ ッ ト回 腸 のmyentericplexusの
神 経細胞 では
ロ トニ ンの動 脈 内投 与 に よ り三 相 性 の 電 位 変 化 が 観 察 さ
二 相 性 の 脱 分 極 が 観察 さ れ て お り， そ の うち は じめ の脱
れ て い る49・50)． 最 初 に短 時 間 の脱 分 極 そ れ に続 く過 分 極 ，
分 極 が5・HT3受
そ して持 続 す る後 期 脱 分 極 で あ る ．最 近 の細 胞 内 電 位 の
容 体 を 介 す る こ とが示 唆 され て い る68)．
麻 酔 ラ ッ トを 用 い たinvivoの
実 験 に 関 して は ， 迷 走
神 経 胃枝 活 動 に つ いて 報 告 され て い る． 外 因性 セ ロ トニ
た37)．ハ ロセ ン麻 酔 ，gallamine不 動 化 ， 人 工 換 気 下 で
ンに よ り この 遠 心 性 神 経 活 動 が 興 奮 し， この 作 用 は5-
行 った ラ ッ トにお け る実 験 で あ る． 人 工 換 気 下 で あ って
HT3受
も適 切 な換 気 条 件 下 では ， 周 期 的 な横 隔 神 経 活動 が 認 め
容 体 拮 抗 薬 に よ り有 意 に 抑制 され た69)．
循 環 器 系 に 関 して は ， 外 因 性 の セ ロ トニ ソ を 麻 酔
られ る ． セ ロ トニ ンを 静 脈 内 投 与 す る と， 用 量依 存 的 な
ラ ッ トに静 脈 内投 与 す る と徐 脈 が 生 じる70)．この徐 脈 反
横 隔 神 経 活 動 リズ ム が 消 失 し， この 反 応 は5-HT3拮
応 はvonBezold-Jarisch反
薬GR38032Fに
射 と よば れ る 迷 走 一迷 走 反
抗
よ り抑 制 され た ． さ ら に ，5・HT3作 動
射 の一 つ であ る． す な わ ち ， セ ロ トニ ンが 求心 性 迷 走 神
薬2一 メ チ ルー5-HTも セ ロ トニ ン と同 様 ， 用 量 依 存 的 に
経 を 興 奮 させ ， 遠 心 性 迷 走 神経 活動 を 反射 的 に増 加 させ
横 隔 神 経 活 動 を 抑 制 し， そ の 反 応 はGR38032Fに
る 。 これ が 心 臓 に お い て ムス カ リン様 受 容 体 を 介 して徐
滅 弱 した ． しか し ， この 反 応 は5-HTI様
より
受 容体作動薬
脈 効 果 を もた らす ． この 際 ， 心 拍 出 量 低下 に よ り一 過 性
で は 横 隔 神 経 活 動 の 消 失 反 応 は 認 め られ ず ，5-HT2受
の血 圧 低 下 が 生 じる． した が って ， この徐 脈 お よび降 圧
容 体 作 動 薬 α一メチ ルー5-HTに よ っ て も， 完 全 な リズ ム
反 応 は ア トロ ピ ンで 拮 抗 され る． 血圧 に 関 して は この神
消 失 では な いが ， 振 幅 の 減 少 が 認 め られ た ．
経 性 に よ る もの 以 外 に も外 因性 の セ ロ トニ ンに よ り影 響
こ の セ ロ トニ ンに よ る横 隔 神 経 活動 の 抑制 に お い て も
を 受 け る． 麻 酔 ラ ッ トに セ ロ トニ ンを静 脈 内投 与 す る と
求 心 性 迷 走 神 経 が 重 要 な 役 割 を 果 た して い る ．す な わ ち ，
三 相 性 の 血 圧 変 化 を 呈 す る． す な わ ち ，一 過 性 の血 圧 低
両 側 頚 部 迷 走 神 経 切 断 に よ りセ ロ トニ ンに よる横 隔 神 経
下 ， 昇 圧 そ して 持 続 す る降 圧 の三 相 で あ る ． この うち ，
活 動 の抑 制 が 減 弱 し， さ らに 節 状 神経 節 上部 に て両 側 迷
最 初 の 血 圧 低 下 は 前 述 したvonBezold・Jarisch反
走 神 経 を 切 断 す る と， この反 応 は 完 全 に 消失 した ． これ
射 で
あ る ． 引 き続 く昇 圧 は 血 管 平 滑 筋 に 存 在 す る5-HT2受
ら の結 果 よ り， セ ロ トニ ンに よ る横 隔神 経 活 動 抑 制 反 応
容 体 を 活 性 化 す る こ とに よ り， 収縮 す る た め昇 圧 反 応 が
には 節 状 神 経 節 を 含 む 求 心性 迷 走 神経 が重 要 な役 割 を果
お こ る． この 昇 圧 は ケ タ ン セ リンに よ り拮 抗 され る71>．
た して い る こ とが 示 唆 され た ．
そ の 後 の 持 続 性 の 降 圧 反 応 は 血 管 内 皮 に 存 在 す る5・ HTI受
容 体 の活 性 化 に よ る と考 え ら れ て い るが ，
EDRF(NO)等
の 関連 性 が 指 摘 され て い る72)．
節 状 神 経 節 は ， 一 次 求 心性 知 覚神 経 の細 胞 体 が 存 在 す る と こ ろで あ り， シナ プス を取 り替 え な い ． さ ら に ， こ の部 位 に セ ロ トニ ン受 容 体 が存 在 す る こ とは 直接 証 明は な され て い な か っ た ． しか し， 最 近 ，Palaciosら の グ
V． 横 隔 神 経
ル ー プは ， ネ コの 迷 走 神 経 軸 索 ， 節 状 神 経 節 に5-HT3
末 梢 性 セ ロ トニ ン受 容 体 は 自律神 経 反 射 のみ な らず ，
受 容 体 が 存 在 す る こ とを オ ー トラ ジオ グ ラフ ィー に よ り
体 性 運 動 神 経 に も影 響 を 及 ぼす こ とが知 られ て い る ． い
報 告 した38)．求心 性 迷 走 神 経 軸 索 のみ な らず ，細 胞 体 に
ま まで に ， セ ロ トニ ンの プ レ カー サ ー や 中枢 内 に移 行 す
も5-HT3受
る作 動 薬 な どが ， い わ ゆ るセ ロ トニ ン シ ン ドロー ム な ど
節 状 神 経 節 の 重 要 性 が 見 直 され ， この部 位 に存 在 す る受
の 行 動 変 化 を 生 じ させ る こ とは報 告 され て いた73)．ま た，
容 体 の 役 割 に つ い て 今 後 の研 究 が期 待 され る ．
脊 髄 の 運動 神経 細 胞 に セ ロ トニ ン受 容 体が 存 在 し， そ の 活 動 を 修 飾 して い る こ と が 報 告 され て い る 。 前 述 した vonBezold-Jarisch反
容 体 が 存 在 して い る こ と が 明 らか とな り，
W． 末 梢 神 経性 セ ロ トニ ン受 容 体 の病 態 生 理 学 的 意 義
射 と よぼ れ る外 因 性 セ ロ トニ ンに
外 因 性 の セ ロ トニ ンに よる これ らの作 用 が 生 理 学 的 あ
よ る反 射 は ， 徐 脈 ， 降 圧 ， 無 呼 吸 を三 徴 とす る ． こ の内
るい は 病 態 生 理 学 的 意義 を有 して い るか ど うか に つ い て
の 無 呼 吸 は 気 管 枝 平 滑 筋 に 存 在 す る5・HT2受
容 体を介
は 未 だ 推 測 の 域 を 出 な い が ，少 な く とも受 容 体 が 存 在 し
す る収 縮74)に よ る閉 塞 性 の無 呼 吸 で は な く， 中枢 神 経
て い る こ とか ら， な ん らか の機 能 を有 して い る こ とは 想
系 を 介 す る反射 で あ る． しか し，外 因性 の セ ロ トニ ンが
像 され る．
末 梢 の セ ロ トニ ン受 容 体 を刺 激 し，反 射 性 に運 動 神 経 活
前 に も述 べ た が ， 循環 す る セ ロ トニ ンは 肺 な どの 内 皮
動 を 修 飾 す る こ とは ， 無 呼 吸以 外 ほ と ん ど報 告 は な い ．
細 胞 に よ り取 り込 まれ ，貯 蔵 あ る い は代 謝 され る． また
また ， 無 呼 吸 に 関 して も， どの セ ロ トニ ン受 容 体 が 関 与
そ の 能 力 は 大 変 強 力 で あ り，一 度 の循 環 でそ の ほ とん ど
して い るか に つ い て は 未知 の部 分 が 多 か っ た．
が 取 り込 まれ て し ま う． したが っ て ，生 理 的 な 状 態 で は
著 者 らは 外 因 性 セ ロ トニ ンに よる無 呼 吸 反 応 が ， どの
これ らの セ ロ トニ ンが末 梢 に存 在 す る セ ロ トニ ン受 容 体
受 容 体 に よ り発 現 す る のか を 明 らか にす るた め ， 呼 吸 運
を 興 奮 させ る こ とは 難 しい と思 わ れ る． しか し， この セ
動 に重 要 な 役 割 を 果 た して い る横 隔 神 経 活 動 を 記 録 し
ロ トニ ンの取 り込 み 機 構 の低 下 や 破 綻 を きた す 病 態 に お
いて は 局 所 の セ ロ トニ ン濃 度 の 上 昇 が 可能 とな る ．
応 性 を充 進 させ86)，軸索 反 射 に よ る血管 拡 張 を 引 き起 こ
1． 肺 高 血 圧 症
す ．最 近 の 研 究 で は ， これ らの セ ロ トニ ンに よ る発痛 あ
実 際 に ， 肺 高 血 圧症 で は セ ロ トニ ン取 り込 み 能 の低 下 が 報 告 され て お り， そ の際 に は90μg/mlま
で濃度が上
昇 す る といわ れ て い る75)．さ らに ，1mlの
血 液 か らは ，
2000μgの
る い は 増 強 効 果 ， 血 管 拡 張 作 用 は5-HT3拮
抗薬に よ り
減 弱 す る こ とが報 告 され て い る44)． この 意 味 に お い て，5HT3受
容 体 拮 抗 薬 の片 頭 痛 に 対 す る効 果 が 期 待 され る ． ． 、
セ ロ トニ ンが放 出 可 能 で あ り76)，これ は 通 常
す なわ ち， 脳 血 管 に お い て 局 所 的 に 血 小 板 よ り放 出 され
実 験 で 行 な わ れ る刺激 の 数 十倍 の濃 度 に な る ．肺 高 血 圧
た セ ロ トニ ンが い わ ゆ る血 管 透 過 性 充進 に よ る片頭 痛 の
症 に お い て 血 小 板機 能 の 変 化 が 原 因 で あ る か結 果 で あ る
無 菌 性 炎 症 や ， 鍵 とな る脳 血 管 に 分 布 す る痛 覚 線維 に お
か に 対 して は 結 論 は 得 られ て い な い ．
け る5-HT3受
2． 抗 癌 剤 誘 発性 嘔 吐
じる と い う仮 説 に 基 づ くも の であ る87)．実 際 ， 臨床 治験
臨床 的 に は ， 末 梢 神経 性 セ ロ トニ ン受 容 体 に関 連 す る 薬 物 と して 現 在 最 も期 待 され て い る5-HT3受
容体拮抗
薬 が あ げ られ る． この薬 物 は シス プ ラチ ソな どの抗 癌 剤
容 体 を 活 性 化 す る こ とに よ り片 頭 痛 が生
に おい て5-HT3受
容 体 拮 抗 薬MDL72222に
よ り，22人
の 患 者 中13人 に 症 状 の 完 全 緩 解 を み て い る88)． 4． カル チ ノ イ ドシ ン ドロ ー ム
誘 発 性 嘔 吐 を強 力 に 抑 制 す る77∼79)． こ の 嘔 吐 は患 者 に
カ ルチ ノ イ ドシ ン ドロ ー ムは ク ロ ム親 和性 細 胞 由 来 の
と って 最 も耐 え 難 い 副 作 用 で あ り，抗 癌 剤 の コ ンプ ラ イ
腫 瘍 か ら産 生 ， 遊 離 させ る液 性 物 質 に よる様 々な症 状 を
ア ンス を 低 下 させ て しま う． した が って ， こ の嘔 吐 を 抑
包 含 した 症 候 群 で あ る．そ の 液 性物 質 と して セ ロ トニ ン，
制 す る こ とに よ り，治療 効果 が 高 め られ る可 能 性 が あ る ．
ヒス タ ミンが 高 濃 度 に 腫 瘍 組 織 に 見 い だ され る．この他 ，
この 嘔 吐 抑 制 機 構 は 未 だ 確 立 され て い な い が ，EC細
胞
各 種 血 管 運 動 性 ペ プチ ドや プ ロス タ グ ラ ンデ ィ ンな ど も
が 抗癌 剤 に よ り刺激 され ， セ ロ トニ ンが遊 離 し，基 底 側
遊 離 され る． した が って ， 発 現 す る症状 は これ らの物 質
に 存 在 す る求 心 性 迷 走 神 経 自 由終 末 が5・HT3受
に よ って 引 き起 こ され るた め ，多 彩 な症 状 とな る ．顔面 ，
容体 を
介 して興 奮 す る ． この 情 報 が 延 髄 レベ ル(最 後 野 な ど)
四 肢 な ど の 潮 紅(且ush)， 気 管 支 喘 息 ， 下 痢 ， 高 血 圧 ，
に 達 し， 嘔 吐 を 発 現 さ せ る ． この 末 梢 の 作 用 を5・HT3
シ ョ ックな どを 起 こす ． この うち ， 頑 固 な 水 様 性下 痢 に
拮 抗薬 は遮 断 す る こ とに よ り， 引続 き生 じる嘔 吐 運 動 を
対 す る治 療 に 関 して ，5・HT3受 容 体 拮 抗 薬 が 重 要 な役
抑 制 す る と推 察 され て い る39)．実 際 に ， シ ス プ ラ チ ンに
割 を 果 た す こ とが 示 唆 され て い る89)．
よ りモ ル モ ッ ト回腸 摘 出標 本 に お い て セ ロ トニ ンが 遊 離 され る こ とが報 告 され て い る80)． ラ ッ トに お い て は抗 癌 剤 を投 与 して も嘔 吐 を誘 発 す る こ とは で きな い81)．しか し，嘔 吐 動 作 時 の横 隔 膜 等 の呼 吸 筋 の 特異 な 活動 状 態 の面 か らみ る と，特 殊 な呼 吸 運 動
この 他 ， 本 態 性 高 血 圧 症 や 冠 動 脈 攣縮 な どに お い て も 末 梢 セ ロ トニ ン， 特 に 血 小 板 由 来 の セ ロ トニ ンの重 要 性 が 指 摘 され て い るが これ らに 関 して は紙 面 の 都 合上 ，他 の 総 説 等 を 参 照 され た い7L90・91)． 5-HT3受
容 体 拮 抗 薬 や5-HT2受
容 体 拮 抗 薬 ケ タ ンセ
の 一 型 と と らえ る こ とが で き る82)．ま た ，嘔 吐 時 ， 延 髄
リ ンが 開 発 され て 十 数 年 が 過 ぎた 今 ， 単 な る学 問 的 興味
網 様 体 の嘔 吐 中枢 よ り呼 吸 中枢 へ抑 制 性 の イ ンパ ル スが
か ら， そ の 受 容 体 の 臨 床 的 意 義 が 少 しず つ 明 らか に され
発 射 され る こ とが知 られ て い る ． これ は嘔 吐 時 の誤 嚥 を
て きて い る． あ る種 の 病 態 に お い て ， 末 梢 に 存 在す る セ
防 ぐた め 呼 吸 が 抑 制 さ れ る と 考 え ら れ て い る ． し た
ロ トニ ソが ， 末 梢 神 経 系 に 存 在 す るセ ロ トニ ン受 容体 を
が って ，嘔 吐 と呼 吸運 動 は密 接 な 関係 が あ る とい え る ．
局 所 的 に 活 性 化 し， 様 々な 反 応 を 引 き起 こす ． しか し，
ラ ッ トで は 外 因 性 セ ロ トニ ンに よ り求 心 性 迷 走 神 経 を興
これ らの 真 の 意 義 に つ い て は ， 未 知 の部 分 が 多 数残 され
奮 させ て も嘔 吐運 動 は生 じな い が ，無 呼吸 と して発 現 す
て い る．
る と考 え られ る． 5-HT3受
容 体 拮 抗 薬 は ， 放 射 線 誘 発 性 嘔 吐 に も有 効
で あ る こ とが 報 告 さ れ て い る83)．X線 は 小 腸 か らの セ ロ トニ ン遊 離 の 強 力 な 刺 激 とな る こ とか ら84)，こ の種 の嘔 吐 も求 心性 迷 走 神経 を 介 す る もの と推 察 され る ． 3． 片 頭 痛 セ ロ トニ ン 自身 は 強 力 な 発 痛 物 質 と して 知 ら れ て い る85)．ま た ， ブ ラジ キ ニ ンな ど の侵 害 性 物 質 に対 す る反
文
献
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