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Fachwissen: Topthema
Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)
Perioperatives Management und Therapie von Blutungskomplikationen Christian von Heymann • Lutz Kaufner • Mareike Körber
Mit den Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto®) und Apixaban (Eliquis®) sowie dem Thrombininhibitor Dabigatran (Pradaxa®) wurden in Deutschland bereits 3 neue orale Antikoagulanzien zugelassen (q Tab. 1). Sie hemmen die aktivierten Gerinnungsfaktoren Thrombin und Faktor X direkt und werden daher in der Literatur auch zunehmend als direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) bezeichnet. Da diese Substanzen auch bei Patienten eingesetzt werden, die operiert werden müssen, ist es für Anästhesisten wichtig, sich über das perioperative Management und die Therapie von Blutungskomplikationen im Zusammenhang mit diesen Medikamenten ausführlich zu informieren.
kinetik und die Unabhängigkeit von der Nahrungsaufnahme ermöglichen mit den DOAK die Behandlung von Patienten, die mit Vitamin-KAntagonisten, z. B. aufgrund unzureichender Medikamenten-Compliance, schwierig einzustellen sind oder bei denen regelmäßige INR-Kontrollen nicht möglich sind.
Die Pharmakokinetik der DOAK ist stabil und die Einnahme unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Damit ermöglichen sie die Behandlung von Patienten, ▶ die mit Vitamin-K-Antagonisten schwierig einzustellen sind, z. B. aufgrund unzureichender Medikamentencompliance, oder ▶ bei denen regelmäßige INR-Kontrollen (INR = International Normalized Ratio) nicht möglich sind.
Hintergrund Zulassung Die direkten oralen Antikogulanzien wurden zuerst für die Indikation Thromboseprophylaxe bei totalem endoprothetischem Knieoder Hüftersatz zugelassen [1–3]. Ergänzend folgte die Zulassung zur Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern [4–6] und für Rivaroxaban zur Therapie der tiefen Beinvenenthrombose, Prävention der Lungenembolie [7, 8] sowie zur Antikoagulation nach akutem Myokardinfarkt. Die erweiterte Zulassung von Apixaban und Dabigatran zur Antikoagulation für die Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose ist geplant. Ein weiterer Faktor-Xa-Inhibitor, Edoxaban (Lixiana®), befindet sich derzeit noch im Zulassungsverfahren mit der Indikation zur Therapie bei Vorhofflimmern [9] und tiefer Beinvenenthrombose. Mit dem positiven Abschluss des Zulassungsverfahrens wird 2014 gerechnet. Patientenkomfort Durch die orale und gewichtsunabhängige Applikation sowie die fehlende Notwendigkeit von regelmäßigen Laborkontrollen bei stabiler Nieren- und Leberfunktion stellen die DOAK eine Verbesserung des Patientenkomforts gegenüber den niedermolekularen Heparinen und den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) dar, ohne dass ein Nachteil hinsichtlich der Effektivität und der Sicherheit dieser Substanzen vermutet werden könnte. Die stabile Pharmako-
Ausblick Die Zahl der Patienten, die mit DOAK behandelt werden, wird aufgrund der oben genannten Gründe in den kommenden Jahren weiter ansteigen. Dies stellt alle perioperativ beteiligten Disziplinen hinsichtlich der Planung operativer Eingriffe und dem Management von DOAKinduzierten Blutungen vor neue Herausforderungen. Vergleichende Daten zur Pharmakologie (q Tab. 1), Anleitungen zum perioperativen Management der DOAK und Empfehlungen zur Therapie von DOAK-induzierten Blutungen sind somit die Schwerpunkte dieses Artikels.
Pharmakokinetik und -dynamik Dabigatran (Pradaxa®)
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Applikation und Resorption Aufgrund der hohen Hydrophilie wird Dabigatran als lipophiles Prodrug Dabigatranetexilat appliziert. Die Umwandlung zum aktiven Metaboliten findet in den Enterozyten bzw. in Pfortader und Leber statt [10, 11]. Die Resorption erfordert ein saures Milieu, weshalb Dabigatran bei gleichzeitiger Gabe von
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Dabigatran (Pradaxa®)
Rivaroxaban (Xarelto®)
Apixaban (Eliquis®)
Edoxaban (Lixiana®)
Wirkmechanismus
direkter Faktor-IIInhibitor
direkter Faktor-XaInhibitor
direkter Faktor-XaInhibitor
direkter Faktor-XaInhibitor
max. Plasmaspiegel [h]
1,5–2
0,5–3
0,5–2
1–2
Halbwertszeit [h]
12–17
9–13
8–15
9–11
Bioverfügbarkeit [%]
6–7
80
50
45
Plasmaeiweißbindung [%]
35
95
87
40–60
Elimination
80 % renal, 20 % via Faeces
65 % renal (davon 50 % unmetabolisiert), 35 % hepatisch
25 % renal, ca. 70 % hepatisch
35 % renal, ca. 60 % via Faeces
nahrungsmittelabhängige Resorption
verzögerte Absorption bei Nahrungsaufnahme ohne Beeinflussung der Bioverfügbarkeit
verzögerte Absorption bei Nahrungsaufnahme mit Erhöhung der Bioverfügbarkeit
verzögerte Absorption bei Nahrungsaufnahme ohne Beeinflussung der Bioverfügbarkeit
verzögerte Absorption bei Nahrungsaufnahme ohne Beeinflussung der Bioverfügbarkeit
aktuell zugelassene Indikationen in Deutschland
▶ Thromboembolieprophylaxe bei Knie- oder Hüft-TEP ▶ nicht valvuläres Vorhoffflimmern
▶ Thrombembolieprophylaxe bei Knieoder Hüft-TEP ▶ nicht valvuläres Vorhoffflimmern ▶ Antikoagulation bei tiefer Beinvenenthrombose mit oder ohne Lungenembolie
▶ Thrombembolieprophylaxe bei Knieoder Hüft-TEP ▶ nicht valvuläres Vorhoffflimmern
keine
spezifisches Antidot
in Entwicklung
Adexanet alfa (PRT 4445)*
Adexanet alfa (PRT 4445)*
Adexanet alfa (PRT 4445)*
Elimination durch Dialyse
ja
sehr gering
gering
mäßig Tab. 1 * noch in Entwicklung.
Magen-pH-beeinflussenden Medikamenten (H2Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeninhibitoren) ca. 2 h zuvor eingenommen werden sollte. Die Bioverfügbarkeit ist mit 6–7 % sehr gering.
Durch die hohe Plasmaeiweißbindung von 95 % ist die Entfernung von Rivaroxaban durch Dialyse nicht möglich.
Elimination Durch die überwiegend renale Elimination (ca. 80 %) ist bei niereninsuffizienten Patienten eine Kontrolle der glomerulären Filtrationsrate (GFR) notwendig, um eine Akkumulation zu vermeiden. Bei einer GFR von 30–50 ml/ min sollte eine Dosisreduktion zumindest geprüft werden [12]. Unterschreitet die GFR 30 ml/min, ist Dabigatran kontraindiziert. Aufgrund der verhältnismäßig niedrigen Proteinbindung von 20–30 % ist Dabigatran im Fall der Überdosierung bzw. aktiven Blutung dialysierbar [13].
Apixaban (Eliquis®)
Rivaroxaban (Xarelto®)
Eigenschaften Rivaroxaban weist mit 66 % – davon ca. 50 % in unmetabolisiertem Zustand – die höchste renale Elimination der Faktor-XaInhibitoren auf und wird hepatisch ebenfalls über das CYP3A4 metabolisiert. Eine Dosisanpassung wird bei einer GFR von 15–29 ml/min empfohlen, bei einer GFR < 15ml/min ist die Anwendung kontraindiziert [14].
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Eigenschaften Apixaban wird nach oraler Ingestion rasch in Magen und Dünndarm resorbiert und erreicht bereits nach 1–3 h die max. Plasmakonzentration [15]. Die Plasmaeiweißbindung ist mit 87 % hoch [11]. Die Metabolisierung erfolgt primär via Cytochrom 3A4/5 und zu einem geringen Teil über andere Cytochrome [16]. CYP450 wird nicht durch Apixaban beeinflusst, wodurch nur ein geringes Arzneimittelinteraktionspotenzial besteht [17]. Die geringe renale Elimination von 25 % erlaubt den Einsatz von Apixaban mit Dosisreduktion auch bei niereninsuffizienten Patienten mit einer GFR von bis zu 15–29 ml/min [17, 18]. Die hohe Eiweißbindung von Apixaban von mehr als 85 % schließt eine Dialysierbarkeit zur Senkung der Plasmaspiegel aus.
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Kurzprofil der DOAK
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Fachwissen: Topthema Edoxaban (Lixiana®)
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Eigenschaften Edoxaban erreicht ähnlich wie die anderen DOAK den Spitzenspiegel nach 1–2 h und weist eine Bioverfügbarkeit von 45 % auf [19]. Zu beachten ist, dass Edoxaban wie andere DOAK auch Substrat des p-Glykoprotein-Transporters ist, sodass bei Einnahme von p-GlykoproteinInhibitoren (Amiodaron, Verapamil etc.) der Plasmaspiegel und die Halbwertszeit ansteigen können. Die Metabolisierung erfolgt primär via CYP3A4 [20]. Eliminiert wird Edoxaban zu 35–40 % renal und zu ca. 60 % über die Faeces [21]. Durch die relativ geringe Plasmaeiweißbindung von 40–60 % im Vergleich zu den anderen Faktor-Xa-Inhibitoren scheint bei Edoxaban eine anteilige Elimination mit Dialyse möglich. Kontrollierte Daten hierzu liegen jedoch unseres Wissens nicht vor.
Perioperatives Management Faktoren für Planung Für die perioperative Planung sind die Halbwertszeit und das Vorliegen einer Nieren- bzw. Leberinsuffizienz entscheidend. Eine Niereninsuffizienz ist besonders wichtig bei den primär renal eliminierten Substanzen Dabigatran (Pradaxa) und Rivaroxaban (Xarelto) und in geringerem Maße für Apixaban (Eliquis) und Edoxaban (Lixiana). Eine Leberinsuffizienz ist v. a. für Apixaban (Eliquis) relevant. Je ausgeprägter die Niereninsuffizienz, desto länger muss das Präparat präoperativ pausiert werden [14, 15, 17]: ▶ Bei normaler Nierenfunktion reicht eine Pause von mind. 24 h für die Faktor-Xa-Inhibitoren [22, 23] und von 24–48 h für den direkten Thrombininhibitor Dabigatran [24] wahrscheinlich aus. ▶ Bei geplanter Anlage rückenmarksnaher Katheter sollte dieses Intervall aus Vorsichtsgründen verlängert und wiederholt eine Bestimmung der Gerinnungswerte erfolgen. Zur Untersuchung der Niereninsuffizienz sollte dabei unbedingt die glomeruläre Filtrationsrate berechnet oder gemessen werden, statt nur die Serumkreatininkonzentration zu bestimmen!
OP-Wahl Kann eine Restwirkung der DOAK nicht ausgeschlossen werden, sollte nach unserem Ermessen auf eine rückenmarksnahe Regionalanästhesie verzichtet werden. Verlässliche Daten liegen hierzu nicht vor. In den Zulassungsstudien zur Thromboseprophylaxe wurden überwiegend Spinalanästhesien untersucht, wobei die erste Einnahme der DOAK postoperativ bzw. erst nach Entfernung des rückenmarksnahen Katheters erfolgte [14, 17, 19, 25, 26]. In der präoperativen Phase wird aktuell kein „Bridging“ mit
niedermolekularen Heparinen empfohlen, um die Situation durch Verwendung mehrerer Antikoagulanzien nicht unüberschaubar zu machen [25, 26].
Postoperativ Postoperativ können DOAK wieder gegeben werden, wenn keine Blutungsneigung mehr besteht. Empfehlungen der französischen Arbeitsgruppe für perioperative Hämostase (GIHP) zufolge sollte dies je nach Blutungsrisiko, Größe der Wundfläche und Zustand des Patienten zwischen dem 1. und 3. postoperativen Tag wieder möglich sein [27]. Liegt ein hohes Thromboembolie-Risiko vor, kann bis zum Wiederbeginn der Behandlung mit DOAK eine Antikoagulation mit unfraktioniertem (intravenöse Gabe) oder niedermolekularem Heparin in der postoperativen Phase die Zeit überbrücken. Leberinsuffizienz Neben der Niereninsuffizienz ist die Leberinsuffizienz eine Kontraindikation für Dabigatran (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto) und Apixaban (Eliquis). Sie ist mit dem Risiko einer Koagulopathie verbunden und kann eine Erhöhung der Transaminasen über das 2-Fache des Normbereichs aufweisen. Für Edoxaban (Lixiana) ist eine ähnliche Kontraindikation bei Zulassung dieser Substanz zu erwarten. Patienten, die postoperativ eine passagere Verschlechterung der Leberfunktion zu erwarten haben (z. B. Leberteilresektion), sollten daher nicht mit DOAK und überhaupt nur mit gut mess- und steuerbaren sowie im Blutungsnotfall antagonisierbaren Antikoagulanzien behandelt werden.
Blutungsrisiko durch DOAK Inzidenz Eine Auswertung der Inzidenz von schweren Blutungen in den Zulassungsstudien für die therapeutische Antikoagulation bei Vorhofflimmern zeigte für Dabigatran (Pradaxa®), Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®) und Edoxaban entweder ▶ vergleichbare Resultate (Dabigatran und Rivaroxaban, [4, 5]) gegenüber Warfarin (Coumadin®) und in einer Studie Azetylsalizylsäure [27] oder ▶ signifikant niedrigere Resultate (Apixaban und Edoxaban, [6, 9]). Eine zusammenfassende Darstellung der Blutungsinzidenz gibt q Tab. 2. Zu erwähnen ist, dass für Dabigatran (Pradaxa) im Oktober 2011 ein Rote-Hand-Brief herausgegeben wurde, in dem auf das Blutungsrisiko bei Menschen > 75 Jahre und das Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion hingewiesen wird.
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Blutungsrate in den Zulassungsstudien der DOAK untersuchtes Medikament
Anzahl Patienten
ADVANCE-1
Apixaban vs. Enoxaparin
1157
ADVANCE-2
Apixaban vs. Enoxaparin
ADVANCE-3
Dosierung
Blutungshäufigkeit DOAK vs. Kontrolle gesamt
kritisch
tödlich
2,5 mg 2 × täglich
11 (0,7 %) vs. 90 (5,7 %)
k. A. (beide)
0 vs. 1 (< 0,1%)
1501
2,5 mg 2 × täglich
104 (6,9 %) vs. 126 (8,4 %)
4 (0,27 %) vs. 14 (0,9 %)
0 (beide)
Apixaban vs. Enoxaparin
1949
2,5 mg 2 × täglich
313 (11,7 %) vs. 334 (12,6 %)
k. A.
0
ARISTOTLE
Apixaban vs. Wafarin
9120
5 mg 2 × täglich
2356 (18,1 %/Jahr) vs. 3060 (33,7 %/Jahr)
327 (2,13 %/Jahr) vs. 462 (3,09 %/Jahr)
k. A.
RE-MOBILIZE
Dabigatran vs. Enoxaparin
150 mg-Gruppe: 871 220 mg-Gruppe: 857
150 bzw. 220 mg täglich
150 mg-Gruppe: 27 (3,1 %); 220 mgGruppe: 28 (3,3 %) vs. 33 (3,8 %)
150 mg-Gruppe: 5 (0,6 %); 220 mg-Gruppe: 5 (0,6 %) vs. 12 (1,4 %)
0 in beiden Gruppen vs. 0
RE-MODEL
Dabigatran vs. Enoxaparin
150 mg-Gruppe: 703; 220 mg-Gruppe: 679
150 bzw. 220 mg täglich
150 mg-Gruppe: 116 (16,5 %); 220mgGruppe: 110 (16,2 %) vs. k. A.
150 mg-Gruppe: 15 (1,3 %); 220 mgGruppe: 23 (2 %) vs. 9 (1,3 %)
0 in beiden Gruppen vs. 0
RE-NOVATE
Dabigatran vs. Enoxaparin
150 mg-Gruppe: 1146; 150 mg-Gruppe: 1163
150 bzw. 220 mg täglich
150 mg-Gruppe: 142 (12,2 %); 220 mgGruppe: 141 (12,6 %) vs. k. A.
150 mg-Gruppe: 15 (1,3 %); 220 mg-Gruppe: 23 (2 %) vs. 18 (1,6 %)
150 mg-Gruppe: 1 (< 0,1 %) 220 mg-Gruppe: 1 (< 0,1 %) vs. k. A.
RE-LY
Dabigatran vs. Wafarin
110 mg-Gruppe: 6011; 150 mg-Gruppe: 6075
110 bzw. 150 mg 2 × täglich
150 mg-Gruppe: 1977 (16,42 %/Jahr); 110 mg-Gruppe: 1740 (14,62 %/Jahr) vs. 2142 (36 %)
110 mg-Gruppe: 322 (2,71 %/Jahr); 150 mg-Gruppe: 375 (3,11 %/Jahr) vs. 397 (6,6 %)
110 mgGruppe: k.A.; 150 mgGruppe: 175 (2,9 %) vs. 212 (3,5 %)
Hokusai VTE
Heparin / Edoxaban vs. Heparin / Wafarin
4143
30 mg bzw. 60 mg
349 (8,4 %) vs. 423 (10,2 %)
56 (1,4 %) vs. 66 (1,6 %)
2 (< 0,1 %) vs. 10 (0,2%)
RECORD-1
Rivaroxaban vs. Enoxaparin
2209
10 mg täglich
133 (6 %) vs. 131 (5,9 %)
6 (0,3 %) vs. 0
1 (< 0,1 %)
RECORD-2
Rivaroxaban vs. Enoxaparin
1228
10 mg täglich
121 (9,9 %) vs. 101 (8,2 %)
1 (< 0,1 %) vs. 1 (0,1 %)
0
RECORD-3
Rivaroxaban vs. Enoxaparin
1254
10 mg täglich
k. A.
7 (0,6 %) vs. 6 (0,5 %)
0 vs. 0
ROCKET-AF
Rivaroxaban vs. Wafarin
7111
20 mg täglich
1475 (20,7 %) vs. k. A.
395 (5,6 %) vs. 386 (5,4 %)
27 (0,4 %) vs. 55 (0,8%)
EINSTEIN
Rivaroxaban vs. Enoxaparin /VKA
1718
15 mg 2 × tägl. für 12 Tage, dann 20 mg täglich für 3, 6 oder 12 Monate
139 (8,1 %) vs. 138 (8,1 %)
14 (0,8 %) vs. 20 (1,2 %)
1 (< 0,1 %) vs. 5 (0,3%)
EINSTEIN-PE
Rivaroxaban vs. Enoxaparin / Wafarin
2412
15 mg 2 × tägl. für 12 Tage, dann 20 mg täglich für 3, 6 oder 12 Monate
249 (10,3 %) vs. 274 (11,4 %)
26 (1,1 %) vs. 52 (2,2 %)
2 (< 0,1 %) vs. 3 (0,1 %)
Tab. 2 VKA = Vitamin-K-Antagonist.
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Studienname
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Für das perioperative Management sind die kürzlich erschienenen Ergebnisse der RE-LY-Studie wichtig: Bei den Patienten, die sich einer Operation bzw. einer Intervention unterziehen mussten, konnte für Dabigatran (Pradaxa) keine erhöhte Blutungsinzidenz gegenüber Warfarin festgestellt werden [29].
und sub- oder supratherapeutische Spiegel vermieden werden. Es wurde allerdings nicht in allen Studien eine ausreichende Einstellung des INR-Wertes in der Warfarin-Gruppe (> 70 %) erreicht, wie für multizentrische Antikoagulanzienstudien gefordert [33].
Rivaroxaban Die Substanz mit dem breitesten Zulassungsportfolio – Rivaroxaban (Xarelto) – wurde ebenfalls in multiplen Studien auch hinsichtlich ihres Blutungsrisikos bei verschiedensten Dosierungen untersucht. Analog zu Dabigatran (Pradaxa) und Apixaban (Eliquis) wies Rivaroxaban in der therapeutischen Antikoagulation ein numerisch geringeres Gesamtblutungsrisiko und eine geringere Rate tödlicher Blutungen auf [4, 7, 8]. Diese Unterschiede waren jedoch nicht signifikant.
Zusammenfassend zeigten die DOAK in den Zulassungsstudien keine erhöhte, sondern tendenziell eine niedrigere Inzidenz von Blutungen als Warfarin. Es bleibt abzuwarten, ob sich diese hoffnungsvollen Ergebnisse unter den Bedingungen des klinischen Alltags bestätigen werden.
Apixaban Apixaban (Eliquis) zeigte in der prophylaktischen Dosierung in den ADVANCEStudien 1–3 [2, 3, 18] eine insgesamt niedrigere Blutungsrate als Enoxaparin und eine deutlich niedrigere Zahl schwerer Blutungen. In der ARISTOTLE-Studie wurde die Anwendung einer therapeutischen Dosierung von Apixaban bei nicht valvulärem Vorhofflimmern geprüft. Hier war die absolute Blutungsrate ebenfalls geringer als bei der mit Warfarin behandelten Kontrollgruppe. ▶ Bemerkenswert ist v. a. die niedrigere Rate intrakranieller und tödlicher Blutungen [6]. Edoxaban Zu Edoxaban (Lixiana) liegen mit der Hokusai-VTE-Studie und der ENGAGE-AF-TIMI48-Studie 2 Untersuchungen zur Antikoagulation bei tiefer Beinvenenthrombose und Vorhofflimmern vor [30, 31]. Heparin / Edoxaban hatte in beiden Untersuchungen eine vergleichbare (nicht signifikant niedrigere) Blutungsrate wie Heparin / Warfarin. Studien mit Warfarin Die Zulassungsstudien der DOAK zur therapeutischen Antikoagulation (Vorhofflimmern, tiefe Beinvenenthrombose, Lungenarterienembolie) wurden gegen Warfarin (Coumadin) getestet, dem außerhalb Deutschlands meistangewendeten Vitamin-K-Antagonisten. Lediglich in der AVERROES-Studie wurde Apixaban gegen Azetylsalizylsäure bei Patienten untersucht, die nicht für eine Behandlung mit Warfarin in Frage kamen [32]. ▶ Hierbei sollte bedacht werden, dass Warfarin einerseits eine mit 35–45 h deutlich geringere Halbwertszeit hat als das in Deutschland gebräuchliche Phenprocoumon (Marcumar®, Falithrom®) und andererseits im Rahmen der Studien ein engmaschiges INR-Monitoring mit entsprechender Dosisanpassung durchgeführt wurde. Dies sollte im Vergleich zur täglichen Anwendung fördern, dass therapeutische Zielspiegel erreicht
Perioperatives und periinterventionelles Management Zukunft für Anästhesie Mehr und mehr Patienten werden in Zukunft DOAK einnehmen. Daher ist in den kommenden Jahren mit einer steigenden Patientenzahl zu rechnen, die sich mit diesen Antikoagulanzien zu elektiven, dringlichen oder vital indizierten operativen Eingriffen bzw. Interventionen vorstellt. Für den prämedizierenden und narkoseführenden Anästhesisten stellt sich dabei die Frage nach dem zu erwartenden Risiko einer Blutung und der Transfusion von Blutprodukten bzw. Gerinnungstherapeutika. Auf die spezielle Problematik von DOAK und regionalanästhesiologischen Techniken geht dabei der Topthemen-Artikel von Thomas Standl in diesem Heft ein (q S. 192). Für die Abschätzung des Blutungsrisikos sind neben operationsspezifischen Aspekten die Pharmakokinetik der Substanz sowie die Nierenund Leberfunktion entscheidend.
Pause prä- / postoperativ Bei elektiven Eingriffen mit geringem bis mittlerem Blutungsrisiko unter prophylaktischer Dosierung von DOAK und normaler Nierenfunktion wird eine Pause von 2–3 Halbwertszeiten (1– 2 Tage Einnahmepause) empfohlen, um wirksame Wirkstoffspiegel zu unterschreiten [34]. Bei therapeutischer Dosierung (Thrombosebehandlung) sind ca. 3–5 Halbwertszeiten erforderlich (sicherheitshalber mind. 2 Tage Pause) – wobei betont werden muss, dass es hierfür bislang kaum Evidenz gibt. Die Weiterführung der präoperativ bestehenden Antikoagulation mit DOAK kann postoperativ wieder aufgenommen werden, wenn keine erhöhte Blutungsgefahr mehr besteht [35, 36]. In der Zwischenzeit kann bei hohem thrombembolischen Risiko die Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin erfolgen.
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Allerdings kann als Daumenregel für Dabigatran (Pradaxa) und Rivaroxaban (Xarelto) formuliert werden: Mit ziemlicher Sicherheit kann eine relevante Wirkung ausgeschlossen werden, wenn bei Dabigatran eine normale aPTT und eine normale Thrombinzeit vorliegen – bei Rivaroxaban, wenn bei Verwendung eines sensitiven Assays (z. B. Neoplastin plus, Roche Diagnostics, Mannheim) ein normaler Quick-Wert und eine normale, für Rivaroxaban-kalibirierte Anti-Xa-Aktivität vorliegen.
Für Apixaban (Eliquis) und Edoxaban (Lixiana) kann nach dem Wissen der Autoren derzeit noch keine „Daumenregel“ ausgegeben werden.
Fazit für die Praxis Für den klinischen Alltag ist es wichtig, dass elektive Operationen und Interventionen bei Einnahme von DOAK eine kurzzeitige Pausierung der Medikamenteneinnahme erfordern. Diese ist primär von Leber- und Niereninsuffizienz und dem Blutungsrisiko abhängig. Bei dringlichen Operationen ist in jedem Fall eine Verschiebung in ein sicheres Zeitfenster zu diskutieren. Für Patienten unter Dabigatran- bzw. Edoxabantherapie sollte die Möglichkeit der Dialyse geprüft werden. ▶ Ist eine Notfalloperation erforderlich, kann es in Abhängigkeit von der letzten Einnahme zu erheblichen Blutungen kommen, die neben supportiven, kreislaufstabilisierenden Maßnahmen auch ein spezielles Hämostasemanagement erfordern können.
Aktive Blutung unter DOAK – „konventionelle“ Maßnahmen
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Einsatz von Aktivkohle / Magenspülung
▼
Gabe von Aktivkohle Bei sehr kurz zurückliegender Ingestion von Noxen stellt sich immer die Frage, ob die Gabe von Aktivkohle zur Bindung des Agens sinnvoll ist. Für die DOAK liegen Daten zu Dabigatran (Pradaxa) und Apixaban (Eliquis) vor. Nach diesen Studien bindet Aktivkohle Dabigatran zu über 99 % [11, 17]. Die „Area under the curve“ (AUC, entsprechend dem Plasmaspiegel) von Apixaban zu den Zeitpunkten 2 h und 6 h nach Einnahme wurde um 50 % bzw. 27 % reduziert [17]. Für die Faktor-Xa-Antagonisten Rivaroxaban (Xarelto) und Edoxaban (Lixiana) gibt es keine Daten, auch wenn die Fachinformation zu Rivaroxaban die Einnahme von Aktivkohle empfiehlt [14]. Insgesamt ist daher der Einsatz von Aktivkohle nur bei max. 2–3 h zurückliegender Einnahme der DOAK zu erwägen, da alle Substanzen eine rasche Resorption mit Plasmaspitzenspiegeln nach 2–3 h aufweisen [38].
Magenspülung Daten zur Wertigkeit der Magenspülung bei Ingestion von DOAK liegen nicht vor und sind nach Ermessen der Autoren überhaupt nur innerhalb kürzester Zeit nach Einnahme (< 1 h) sinnvoll.
Frischplasma (FFP)
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Reversierungsversuch Zur Reversierung des Effekts von DOAK mit FFP gibt es kaum Daten. Lediglich für Dabigatran (Pradaxa) wurde ein positiver Effekt in einem Mausmodell beschrieben [39]. Da eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentration von Gerinnungsfaktoren ein hohes Transfusionsvolumen erfordert [40], ist ein Reversierungsversuch mittels Gabe von FFP aus Sicht der Autoren nicht sinnvoll [41–43].
Tranexamsäure
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Datenlage Die Therapie mit Tranexamsäure (Cyclokapron®) erfreut sich auch aufgrund der positiven Ergebnisse der CRASH-2-Studie zunehmender Beliebtheit, auch bei nicht traumatischen Blutungen [44]. Sie weist durch die Hemmung von gerinnselgebundenem Plasmin neben einer antifibrinolytischen auch eine gerinnselstabilisierende Wirkung auf. Für die Behandlung von Blutungen, die durch die Einnahme von DOAK verursacht worden sind, liegen keine kontrollierten Studiendaten vor. Für
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Laborkontrollen Auch wenn bei nieren- und lebergesunden Patienten eine Laborkontrolle in der Regel nicht notwendig ist, spricht aufgrund der bislang geringen Erfahrung nichts gegen eine Kontrolle der Plasmaspiegel, v. a. bei Eingriffen mit erhöhtem Blutungsrisiko. ▶ Jedoch bleibt kritisch zu beachten, dass Plasmaspiegel nach Einnahme einer definierten Dosis erheblich variieren können. Daher geben Spiegelbestimmungen mit einer kalibrierten Anti-Faktor-Xa-Aktivität nicht zwingend Auskunft über den verbleibenden Wirkungsgrad des Medikaments. Eine Laborkontrolle von Standardgerinnungsparametern wie aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Thromboplastinzeit nach Quick, INR o. ä. kann in dieser Situation problematisch und irreführend sein: Es gibt für keines der DOAK eine belastbare Korrelation von Medikamentenspiegel und Verlängerung der Gerinnungsparameter [36, 37].
Fachwissen: Topthema
Abb. 1 PPSB = Prothrombinkomplex-Konzentrat, FEIBA = Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity Nanofiltrated. Daten aus [25, 26, 46, 48, 51, 55, 56].
Management der Blutung unter DOAK PLOGH%OXWXQJ
3DWLHQWPLW%OXWXQJ XQWHU'2$.
PLWWHOVFKZHUHELV VFKZHUH%OXWXQJ
3DXVLHUHQXQGYHUVFKLHEHQGHU QlFKVWHQ(LQQDKPHXQGZDUWHQ
OHEHQVEHGURKOLFKH %OXWXQJ
die prophylaktische Gabe von 4 g Tranexamsäure wurde in einer Fallkontrollstudie eine signifikante Reduktion des Blutverlusts nach primärem Hüftgelenkersatz gezeigt [45]. Eine generelle Empfehlung kann aus diesen Daten zum jetzigen Zeitpunkt nicht abgeleitet werden.
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Derzeit liegt für keines der zugelassenen DOAK ein direktes und spezifisches Antidot vor. Auch die im Folgenden beschriebenen Gerinnungsfaktorenkonzentrate sind keine spezifischen Antidota für diese Antikoagulanzien, sondern substituieren lediglich die enthaltenen Gerinnungsfaktoren und erhöhen damit das Hämostasepotenzial.
Hämofiltration / -dialyse
▼
Einsatz Der Einsatz von Nierenersatzverfahren zur Senkung medikamentöser Plasmaspiegel ist nur sinnvoll, wenn keine hohe Proteinbindung vorliegt. ▶ Dies ist – wie oben bereits dargestellt – nur für Dabigatran (Pradaxa) und möglicherweise, aufgrund der relativ geringen Proteinbindung, auch für Edoxaban (Lixiana) der Fall. Insbesondere die Elimination von Dabigatran aus dem Plasma mittels Hämodialyse ist hinsichtlich ihrer Effektivität untersucht [13]. Aufgrund der hohen Proteinbindung der FaktorXa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto) und Apixaban (Eliquis) von mehr als 85 % wird eine Hämodialyse wegen fehlender Elimination der Substanzen nicht empfohlen.
Spezielles Hämostasemanagement – Gerinnungsfaktorenkonzentrate Präparate Folgende Präparate sind verfügbar: ▶ Prothrombinkomplexkonzentrat (z. B. PPSB, z. B. Beriplex®, Octaplex® etc.) ▶ rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa, NovoSeven®) ▶ aktiviertes Prothrombinkomplexpräparat (aPPSB, FEIBA®)
Zusammensetzung PPSB (Prothrombinkomplex-Konzentrat) enthält u. a. die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (dabei nur Spuren aktivierter Faktoren) sowie die Proteine C und S und in der Regel auch eine kleine Menge Heparin oder Antithrombin. Die jeweiligen Konzentrationen variieren nach Hersteller zum Teil erheblich. ▶ Aufgrund der Tatsache, dass die Faktoren II (Prothrombin, Vorstufe des Thrombins) und X enthalten sind, erscheint PPSB besonders geeignet zur Therapie von Blutungen, die DOAK (Faktor-IIa- und Faktor-Xa-Inhibitoren) verursacht haben. Studienlage In der aktuellen Literatur finden sich zahlreiche In-vitro- oder Tierversuche und ein Probandenversuch. Perzborn et al. beschrieben eine Reversierung der durch Rivaroxaban (Xarelto) verlängerten Prothrombinzeit und der Blutungszeit durch PPSB bei Ratten [46]. In einer Untersuchung unserer Arbeitsgruppe zeigte sich PPSB weniger effektiv, in vitro erzeugte prophylaktische und therapeutische Rivaroxabanspiegel zu reversieren [47]. Eerenberg et al. konnten eine Reversierung der Gerinnungsparameter durch die Gabe von PPSB für mit Rivaroxaban (Xarelto) behandelte Freiwillige (n = 12) zeigen, jedoch nicht für Dabigatran (Pradaxa) [48]. Kritisch ist anzumerken, dass die Plasmaspiegel von Rivaroxaban vor Gabe von
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rFVIIa Der rekombinante aktivierte Faktor VII (rFVIIa) und das aktivierte Prothrombinkomplexpräparat FEIBA (FEIBA®) haben eine Zulassung für die Behandlung der seltenen HemmkörperHämophilie. Für sie sind ebenfalls In-vitro- und Tierversuchsdaten vorhanden, die eine Reversierung der von Dabigatran (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto) und Apixaban (Eliquis) verlängerten Gerinnungszeiten zeigen. Diese Reversierung war im Wesentlichen mit der von PPSB vergleichbar [47, 50, 51]. Für rFVIIa wurden hierbei Dosierungen zwischen 90–180 μg/kg KG bzw. für aPPSB von 50–100 IE/kg KG untersucht. Fazit für klinischen Alltag Für den klinischen Alltag ist vor der Anwendung von Gerinnungsfaktorenkonzentraten kritisch zu bedenken, dass die Ergebnisse aus In-vitro- oder Tiermodellen auf den blutenden Patienten im klinischen Alltag nur mit Vorsicht übertragen werden können. Ferner ist zu beachten, dass die Anwendung aller Gerinnungsfaktorenkonzentrate das Risiko thromboembolischer Komplikationen birgt, v. a. bei den aktivierten Faktorenpräparaten. Daher müssen Risiko und potenzieller Nutzen gegeneinander abgewogen werden. Eine spezialisierte hämostaseologische Beratung ist in jedem Fall angeraten.
Indikation Der Einsatz von Gerinnungsfaktorkonzentraten wird derzeit durch keine prospektiv-klinische Studie belastbar unterstützt und unterliegt auch nach den aktuellen Leitlinien der European Society of Anaesthesiology (ESA) einer strengen Indikation [52]. ▶ Er sollte nur bei refraktären Blutungen, die durch konventionelle Maßnahmen (Pausieren der Medikation, Abwarten der renalen Elimination, supportive Kreislaufstabilisierung, antifibrinolytische Therapie) nicht gestillt werden können, im Ermessensspielraum des Behandlers angewendet werden [51, 53] (q Abb. 1).
Konsensus-Statements interdisziplinärer Expertengruppen haben für diese Blutungen die Gabe von PPSB (20–40[–50] IU/kg KG) als ersten Behandlungsschritt zur Thrombingenerierung für Rivaroxaban- und Dabigatran-induzierte Blutungen empfohlen.
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Dies beruht nicht auf der überlegenen Wirksamkeit von PPSB gegenüber rFVIIa oder aPPSB, sondern auf der größeren Erfahrung der meisten Anwender mit dieser Substanz und der geringeren Thrombogenität dieses nicht aktivierten Konzentrats der Faktoren II, VII, IX und X [25, 26].
Zukunft Für die Zukunft ist wichtig, dass derzeit spezifische Antidota für den Thrombininhibitor Dabigatran und die FXa-Inhibitoren in Entwicklung sind, die entweder ▶ die Wirkung von Faktor-Xa-Inhibitoren spezifisch hemmen (z. B. PRT 06445, Portola Therapeutics, South San Francisco, Ca.), ▶ die Bindungsstelle der Thrombin- oder FaktorXa-Inbitoren blockieren (PER 977, Perosphere Inc. Danbury, CT) oder ▶ als Antikörper die Wirkung von Dabigatran (Boehringer Ingelheim, Ingelheim) aufheben. In einer Ex-vivo-Untersuchung hat PRT 06445 bereits vielversprechende Reversierungsergebnisse für unterschiedliche Faktor-Xa-Inhibitoren gezeigt [54]. Die weitere klinische Entwicklung dieser Antidota bleibt abzuwarten, um abschätzen zu können, ob diese sicher und effektiv am Menschen eingesetzt werden können. Fazit Die DOAK werden Einzug halten in den perioperativen klinischen Alltag. Aufgrund der kürzeren Halbwertszeit wird das Management dieser Substanzen für Anästhesisten und operative Disziplinen leichter sein und bei den meisten Patienten nur eine kurze Pausierung erfordern. Ob die Sicherheit dieser Substanzen einen ähnlich hohen Standard aufweist wie in den Zulassungsstudien gezeigt, bleibt abzuwarten. In dieser Hinsicht ist besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz Vorsicht geboten. Die Behandlung von Blutungen, die durch die Einnahme von DOAK verursacht wurden, sollte je nach Schweregrad v. a. durch Pausierung der Medikation und supportiver Therapie zur raschen Elimination erhöhter Plasmaspiegel erfolgen. Nur bei vital bedrohlichen Blutungen erscheint ein spezifisches Hämostasemanagement mit Gerinnungsfaktorenkonzentraten indiziert. ◀
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PPSB nicht gemessen wurden, sodass unklar ist, welche Plasmaspiegel erfolgreich behandelt werden konnten. Im Gegensatz hierzu stehen die Ergebnisse von Pragst et al., die eine signifikante Reduktion des Blutverlusts für PPSB bei mit Dabigatran behandelten Ratten zeigten [49]. Die Gabe von PPSB zeigte ebenfalls eine partielle Reversierbarkeit der Wirkung moderater Apixabanspiegeln in vitro [50]. Zur Wirksamkeit von PPSB bei Edoxaban-induzierten Blutungen liegen derzeit keine Daten vor.
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Kernaussagen ▶ Bei der perioperativen Planung sind die Halbwertszeiten der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) und das Vorliegen einer Nieren- oder Leberinsuffizienz entscheidend. ▶ In Zulassungstudien zeigen die DOAK bisher keine erhöhte, sondern tendenziell eine niedrigere Inzidenz von Blutungen als Warfarin. ▶ Das Blutungsrisiko hängt neben operationsspezifischen Aspekten von der Pharmakokinetik der Substanz sowie der Nieren- und Leberfunktion ab. ▶ Bei aktiver Blutung unter DOAK ist der Einsatz von Aktivkohle bei 2–3 h zurückliegender Einnahme von DOAK noch sinnvoll; eine Magenspülung zeigt wahrscheinlich – wenn überhaupt – nur innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme Wirkung. Zu Frischplasma und Tranexamsäure ist beim gegenwärtigen Forschungsstand keine eindeutige Aussage möglich. ▶ Derzeit liegt für keines der zugelassenen DOAK ein direktes und spezifisches Antidot vor. Gegeben werden können nur Gerinnungsfaktorenkonzentrate zur Substitution. Dabei ist jedoch eine hämostaseologische Beratung dringend zu empfehlen. Prof. Dr. med. Christian von Heymann, DEAA, ist stellvertretender Direktor der Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin. E-Mail: [email protected]
Dr. med. Lutz Kaufner, M. Sc., ist Oberarzt an der Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin. E-Mail: [email protected]
Dr. med. Mareike Körber ist Fachärztin an der Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin Charité – Universitätsmedizin Berlin. E-Mail: mareike.kö[email protected]
Beitrag online zu finden unter http://dx.doi. org/10.1055/s-0034-1372235 VNR 2760512014144212262
Interessenkonflikt Christian von Heymann hat in den letzten 3 Jahren Vertragshonorare bzw. finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte von den folgenden Firmen erhalten: Novo Nordisk, Tem International GmbH, HICC GmbH. CSL Behring GmbH, Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Pfizer Pharma GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. Lutz Kaufner hat in den letzten 3 Jahren Vertragshonorare von den folgenden Firmen erhalten: CSL Behring GmbH, Tem International GmbH, Novo Nordisk und HICC GmbH. Mareike Körber erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt. Literaturverzeichnis 1 Borris LC. Rivaroxaban and dabigatran etexilate: two new oral anticoagulants for extended postoperative prevention of venous thromboembolism after elective total hip arthroplasty. Arch Orthop Trauma Surg 2010; 130: 583–589 2 Lassen MR, Raskob GE, Gallus A et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010; 375: 807–815 3 Lassen MR, Raskob GE, Gallus A et al. for the ADVANCE-3 investigators. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement (ADVANCE-3). N Engl J Med 2010; 363: 2487–2498 4 Patel MR, Maheffey KW, Garg J et al. and the Rocket AF Steering Committee, for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–891 5 Conolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–1151 6 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–992 7 EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499–2510 8 EINSTEIN-PE Investigators, Oral Rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287–1297 9 Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al; the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093– 104 10 Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in developement. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1–22 11 Fachinformation Pradaxa® 110 mg Hartkapseln, Boehringer Ingelheim, Juli 2013 12 Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmakokinet 2008; 47: 285–295 13 Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallelgroup, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259–268 14 Fachinformation Xarelto® 10 mg, Bayer Vital GmbH, Juni 2013 15 Cabral KP. Pharmacology of the new target-specific oral anticoagulants. J Thromb Thrombolysis 2013; 36: 133– 140
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Perioperatives Management und Therapie von Blutungskomplikationen
1 Welche der folgenden Aussagen ist falsch? A
Die neuen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) wirken über eine direkte Faktor-Xa- oder Thrombinhemmung. Rivaroxaban ist nicht zur Therapie des valvulären Vorhofflimmerns zugelassen. Regelmäßige Laborkontrollen sind bei der Therapie mit DOAK nicht notwendig. Rivaroxaban ist nicht zur Antikoagulation nach Myokardinfarkt zugelassen. Therapie mit DOAK erfordert eine dezidierte Patientenschulung.
B C D E
2 Welche der folgenden Aussagen ist richtig? A B
Bei Adipositas ist immer eine DOAK-Dosisanpassung notwendig. Dabigatran kann auch bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min gefahrlos angewendet werden. Die Pharmakokinetik der DOAK ist hoch variabel und die Einnahme in der Regel abhängig von der Nahrungsaufnahme. Die Metabolisierung der DOAK kann durch Begleitmedikation, die das Cytochromsystem induziert, beeinflusst werden. Alle DOAK werden primär hepatisch eliminiert.
C D E
3 Welche der folgenden Aussagen ist falsch? A B C
Edoxaban weist eine Plasmaeiweißbindung von ca. 40–60 % auf. Rivaroxaban kann durch Dialyse effektiv eliminiert werden. Bei der Therapie mit Dabigatran sollte eine ProtonenpumpenInhibitoren-Therapie ggf. überprüft werden. Rivaroxaban wird zu 50 % unmetabolisiert eliminiert. Dabigatran erreicht ca. 2 h nach Einnahme den Spitzenspiegel.
D E
B C D E
Welche Aussage zum perioperativen / -interventionellen
A B C D E
B C D
E
5 A
In der präoperativen Phase wird aktuell kein „Bridging“ mit niedermolekularen Heparinen empfohlen. Postoperativ sollte grundsätzlich die erste Einnahme der DOAK immer am 2. postoperativen Tag erfolgen. Die postoperative Wiedereinstellung auf die DOAK ist unabhängig von der postoperativen Blutungsneigung Auch bei hohem postoperativem Thromboembolie-Risiko sollte grundsätzlich auf eine überbrückende Antikoagulation, z. B. mit niedermolekularen Heparinen, verzichtet werden. Es sollte prinzipiell immer auf ein regionalanästhesiologisches Verfahren verzichtet werden.
B C D
E
6 A
Welche Aussage zum perioperativen Management von Patienten unter der Therapie mit DOAK ist richtig?
Welche Aussage bezüglich des Blutungsrisikos bei DOAK ist richtig? Die Inzidenz von schweren Blutungen war in den Zulassungsstudien von Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban für die Indikation Vorhofflimmern gegenüber Warfarin vergleichbar.
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DOAK müssen präoperativ nicht pausiert werden. Die Pharmakokinetik der DOAK spielt keine Rolle. Das Vorliegen einer Leber- und / oder Niereninsuffizienz ist für die Elimination der DOAK relevant. Das Blutungsrisiko der Operation ist nicht wichtig für die präoperative Pausierung der DOAK. Die Messung von Standardgerinnungstests erlaubt immer eine sensitive Abschätzung des Blutungsrisikos.
Welche Aussage zur perioperativen Anwendung von
8 DOAK ist falsch? A B C D E
Welche Aussage zur Nierenfunktion ist im Zusammen-
Das Vorliegen einer Nierenisnuffizienz ist besonders bei den renal eliminierten Substanzen Dabigatran und Rivaroxaban wichtig. Je ausgeprägter die Niereninsuffizienz, desto länger sollte die Substanz pausiert werden. Ausschlaggebend bei der Beurteilung der Niereninsuffizienz ist unter der Behandlung mit DOAK nur das Kreatinin. Bei normaler Nierenfunktion ist eine präoperative Pause von min. 24 h für die Faktor-Xa-Inhibitoren und 24–48 h für Dabigatran wahrscheinlich ausreichend. Für das Apixaban ist perioperativ v. a. das Vorliegen einer Leberinsuffizienz von entscheidender Bedeutung.
In der kürzlich erschienenen RE-LY-Studie wurde für Dabigatran eine deutlich erhöhte Blutungsinzidenz festgestellt. Die Zulassungsstudien der DOAK wurden meist gegenüber Phenprocoumon getestet. Für Edoxaban liegen keinerlei Studien zur therapeutischen Antikoagulation bei tiefer Beinvenenthrombose vor. Bei Patienten > 75 Jahre und eingeschränkter Nierenfunktion konnte unter Behandlung mit Dabigatran bisher noch kein erhöhtes Blutungsrisiko identifiziert werden.
7 Management der DOAK ist richtig?
4 hang mit DOAK falsch? A
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Für Dabigatran und Rivaroxaban gibt es eine „Daumenregel“. Die Plasmaspiegel gemessen mit einer kalibrierten Anti-XaAktivität zeigen eine erhebliche Variabilität nach oraler Einnahme. Erhöhte Plasmaspiegel von Dabigatran können nicht durch eine Hämodialyse gesenkt werden. Bei Notfalloperationen kann es in Abhängigkeit von der letzten Einnahme der DOAK zu erheblichen Blutungen kommen. Die Antikoagulation mit DOAK kann postoperativ wieder aufgenommen werden, wenn keine Blutungsgefahr mehr besteht.
Welche Aussage zum Management der DOAK-
9 induzierten Blutung ist richtig? A B C D E
Eine Magenspülung ist auch Stunden nach der Einnahme effektiv. Die Einnahme von Aktivkohle bindet und neutralisiert alle DOAK. Für Rivaroxaban und Edoxaban liegen Daten vor, dass Aktivkohle die Plasmaspiegel kurz nach Einnahme (ca. 2–3 h) reduziert. Die Effektivität von Frischplasma zur Reversierung von DOAK ist derzeit bei nur wenigen vorliegenden Daten unsicher. Tranexamsäure reversiert die Wirkung aller DOAK.
Welche Aussage zum Hämostasemanagement mit
10 Gerinnungsfaktorenkonzentraten ist falsch? A B
C D
E
Zur Zeit sind keine Antidota für DOAK verfügbar. Prothrombinkomplex-Konzentrat (PPSB) und aktivierte Gerinnungsfaktorenkonzentrate heben die Wirkung der DOAK sofort auf. PPSB substituiert Gerinnungsfaktoren und erhöht das Hämostasepotenzial. PPSB enthält die Faktoren II, VII, IX und X und scheint damit geeignet, Blutungen durch Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren zu behandeln. Bei der Gabe von aktivierten Gerinnungsfaktorenpräparaten ist das Risiko thrombembolischer Ereignisse zu beachten.
CME.thieme.de CME-Teilnahme ▶ Viel Erfolg bei Ihrer CME-Teilnahme unter http://cme.thieme.de. ▶ Diese Fortbildungseinheit ist 12 Monate online für eine CME-Teilnahme verfügbar. ▶ Sollten Sie Fragen zur Online-Teilnahme haben, unter http://cme.thieme.de/hilfe finden Sie eine ausführliche Anleitung.
CME-Fragen – Perioperatives Management und Therapie von Blutungskomplikationen. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 205
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CME-Fragen
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Fachwissen: Topthema
Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)
Perioperatives Management und Therapie von Blutungskomplikationen Christian von Heymann • Lutz Kaufner • Mareike Körber
Mit den Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto®) und Apixaban (Eliquis®) sowie dem Thrombininhibitor Dabigatran (Pradaxa®) wurden in Deutschland bereits 3 neue orale Antikoagulanzien zugelassen (q Tab. 1). Sie hemmen die aktivierten Gerinnungsfaktoren Thrombin und Faktor X direkt und werden daher in der Literatur auch zunehmend als direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) bezeichnet. Da diese Substanzen auch bei Patienten eingesetzt werden, die operiert werden müssen, ist es für Anästhesisten wichtig, sich über das perioperative Management und die Therapie von Blutungskomplikationen im Zusammenhang mit diesen Medikamenten ausführlich zu informieren.
kinetik und die Unabhängigkeit von der Nahrungsaufnahme ermöglichen mit den DOAK die Behandlung von Patienten, die mit Vitamin-KAntagonisten, z. B. aufgrund unzureichender Medikamenten-Compliance, schwierig einzustellen sind oder bei denen regelmäßige INR-Kontrollen nicht möglich sind.
Die Pharmakokinetik der DOAK ist stabil und die Einnahme unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Damit ermöglichen sie die Behandlung von Patienten, ▶ die mit Vitamin-K-Antagonisten schwierig einzustellen sind, z. B. aufgrund unzureichender Medikamentencompliance, oder ▶ bei denen regelmäßige INR-Kontrollen (INR = International Normalized Ratio) nicht möglich sind.
Hintergrund Zulassung Die direkten oralen Antikogulanzien wurden zuerst für die Indikation Thromboseprophylaxe bei totalem endoprothetischem Knieoder Hüftersatz zugelassen [1–3]. Ergänzend folgte die Zulassung zur Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern [4–6] und für Rivaroxaban zur Therapie der tiefen Beinvenenthrombose, Prävention der Lungenembolie [7, 8] sowie zur Antikoagulation nach akutem Myokardinfarkt. Die erweiterte Zulassung von Apixaban und Dabigatran zur Antikoagulation für die Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose ist geplant. Ein weiterer Faktor-Xa-Inhibitor, Edoxaban (Lixiana®), befindet sich derzeit noch im Zulassungsverfahren mit der Indikation zur Therapie bei Vorhofflimmern [9] und tiefer Beinvenenthrombose. Mit dem positiven Abschluss des Zulassungsverfahrens wird 2014 gerechnet. Patientenkomfort Durch die orale und gewichtsunabhängige Applikation sowie die fehlende Notwendigkeit von regelmäßigen Laborkontrollen bei stabiler Nieren- und Leberfunktion stellen die DOAK eine Verbesserung des Patientenkomforts gegenüber den niedermolekularen Heparinen und den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) dar, ohne dass ein Nachteil hinsichtlich der Effektivität und der Sicherheit dieser Substanzen vermutet werden könnte. Die stabile Pharmako-
Ausblick Die Zahl der Patienten, die mit DOAK behandelt werden, wird aufgrund der oben genannten Gründe in den kommenden Jahren weiter ansteigen. Dies stellt alle perioperativ beteiligten Disziplinen hinsichtlich der Planung operativer Eingriffe und dem Management von DOAKinduzierten Blutungen vor neue Herausforderungen. Vergleichende Daten zur Pharmakologie (q Tab. 1), Anleitungen zum perioperativen Management der DOAK und Empfehlungen zur Therapie von DOAK-induzierten Blutungen sind somit die Schwerpunkte dieses Artikels.
Pharmakokinetik und -dynamik Dabigatran (Pradaxa®)
▼
Applikation und Resorption Aufgrund der hohen Hydrophilie wird Dabigatran als lipophiles Prodrug Dabigatranetexilat appliziert. Die Umwandlung zum aktiven Metaboliten findet in den Enterozyten bzw. in Pfortader und Leber statt [10, 11]. Die Resorption erfordert ein saures Milieu, weshalb Dabigatran bei gleichzeitiger Gabe von
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Fachwissen: Topthema
Dabigatran (Pradaxa®)
Rivaroxaban (Xarelto®)
Apixaban (Eliquis®)
Edoxaban (Lixiana®)
Wirkmechanismus
direkter Faktor-IIInhibitor
direkter Faktor-XaInhibitor
direkter Faktor-XaInhibitor
direkter Faktor-XaInhibitor
max. Plasmaspiegel [h]
1,5–2
0,5–3
0,5–2
1–2
Halbwertszeit [h]
12–17
9–13
8–15
9–11
Bioverfügbarkeit [%]
6–7
80
50
45
Plasmaeiweißbindung [%]
35
95
87
40–60
Elimination
80 % renal, 20 % via Faeces
65 % renal (davon 50 % unmetabolisiert), 35 % hepatisch
25 % renal, ca. 70 % hepatisch
35 % renal, ca. 60 % via Faeces
nahrungsmittelabhängige Resorption
verzögerte Absorption bei Nahrungsaufnahme ohne Beeinflussung der Bioverfügbarkeit
verzögerte Absorption bei Nahrungsaufnahme mit Erhöhung der Bioverfügbarkeit
verzögerte Absorption bei Nahrungsaufnahme ohne Beeinflussung der Bioverfügbarkeit
verzögerte Absorption bei Nahrungsaufnahme ohne Beeinflussung der Bioverfügbarkeit
aktuell zugelassene Indikationen in Deutschland
▶ Thromboembolieprophylaxe bei Knie- oder Hüft-TEP ▶ nicht valvuläres Vorhoffflimmern
▶ Thrombembolieprophylaxe bei Knieoder Hüft-TEP ▶ nicht valvuläres Vorhoffflimmern ▶ Antikoagulation bei tiefer Beinvenenthrombose mit oder ohne Lungenembolie
▶ Thrombembolieprophylaxe bei Knieoder Hüft-TEP ▶ nicht valvuläres Vorhoffflimmern
keine
spezifisches Antidot
in Entwicklung
Adexanet alfa (PRT 4445)*
Adexanet alfa (PRT 4445)*
Adexanet alfa (PRT 4445)*
Elimination durch Dialyse
ja
sehr gering
gering
mäßig Tab. 1 * noch in Entwicklung.
Magen-pH-beeinflussenden Medikamenten (H2Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeninhibitoren) ca. 2 h zuvor eingenommen werden sollte. Die Bioverfügbarkeit ist mit 6–7 % sehr gering.
Durch die hohe Plasmaeiweißbindung von 95 % ist die Entfernung von Rivaroxaban durch Dialyse nicht möglich.
Elimination Durch die überwiegend renale Elimination (ca. 80 %) ist bei niereninsuffizienten Patienten eine Kontrolle der glomerulären Filtrationsrate (GFR) notwendig, um eine Akkumulation zu vermeiden. Bei einer GFR von 30–50 ml/ min sollte eine Dosisreduktion zumindest geprüft werden [12]. Unterschreitet die GFR 30 ml/min, ist Dabigatran kontraindiziert. Aufgrund der verhältnismäßig niedrigen Proteinbindung von 20–30 % ist Dabigatran im Fall der Überdosierung bzw. aktiven Blutung dialysierbar [13].
Apixaban (Eliquis®)
Rivaroxaban (Xarelto®)
Eigenschaften Rivaroxaban weist mit 66 % – davon ca. 50 % in unmetabolisiertem Zustand – die höchste renale Elimination der Faktor-XaInhibitoren auf und wird hepatisch ebenfalls über das CYP3A4 metabolisiert. Eine Dosisanpassung wird bei einer GFR von 15–29 ml/min empfohlen, bei einer GFR < 15ml/min ist die Anwendung kontraindiziert [14].
▼
Eigenschaften Apixaban wird nach oraler Ingestion rasch in Magen und Dünndarm resorbiert und erreicht bereits nach 1–3 h die max. Plasmakonzentration [15]. Die Plasmaeiweißbindung ist mit 87 % hoch [11]. Die Metabolisierung erfolgt primär via Cytochrom 3A4/5 und zu einem geringen Teil über andere Cytochrome [16]. CYP450 wird nicht durch Apixaban beeinflusst, wodurch nur ein geringes Arzneimittelinteraktionspotenzial besteht [17]. Die geringe renale Elimination von 25 % erlaubt den Einsatz von Apixaban mit Dosisreduktion auch bei niereninsuffizienten Patienten mit einer GFR von bis zu 15–29 ml/min [17, 18]. Die hohe Eiweißbindung von Apixaban von mehr als 85 % schließt eine Dialysierbarkeit zur Senkung der Plasmaspiegel aus.
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Kurzprofil der DOAK
▼
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Fachwissen: Topthema Edoxaban (Lixiana®)
▼
Eigenschaften Edoxaban erreicht ähnlich wie die anderen DOAK den Spitzenspiegel nach 1–2 h und weist eine Bioverfügbarkeit von 45 % auf [19]. Zu beachten ist, dass Edoxaban wie andere DOAK auch Substrat des p-Glykoprotein-Transporters ist, sodass bei Einnahme von p-GlykoproteinInhibitoren (Amiodaron, Verapamil etc.) der Plasmaspiegel und die Halbwertszeit ansteigen können. Die Metabolisierung erfolgt primär via CYP3A4 [20]. Eliminiert wird Edoxaban zu 35–40 % renal und zu ca. 60 % über die Faeces [21]. Durch die relativ geringe Plasmaeiweißbindung von 40–60 % im Vergleich zu den anderen Faktor-Xa-Inhibitoren scheint bei Edoxaban eine anteilige Elimination mit Dialyse möglich. Kontrollierte Daten hierzu liegen jedoch unseres Wissens nicht vor.
Perioperatives Management Faktoren für Planung Für die perioperative Planung sind die Halbwertszeit und das Vorliegen einer Nieren- bzw. Leberinsuffizienz entscheidend. Eine Niereninsuffizienz ist besonders wichtig bei den primär renal eliminierten Substanzen Dabigatran (Pradaxa) und Rivaroxaban (Xarelto) und in geringerem Maße für Apixaban (Eliquis) und Edoxaban (Lixiana). Eine Leberinsuffizienz ist v. a. für Apixaban (Eliquis) relevant. Je ausgeprägter die Niereninsuffizienz, desto länger muss das Präparat präoperativ pausiert werden [14, 15, 17]: ▶ Bei normaler Nierenfunktion reicht eine Pause von mind. 24 h für die Faktor-Xa-Inhibitoren [22, 23] und von 24–48 h für den direkten Thrombininhibitor Dabigatran [24] wahrscheinlich aus. ▶ Bei geplanter Anlage rückenmarksnaher Katheter sollte dieses Intervall aus Vorsichtsgründen verlängert und wiederholt eine Bestimmung der Gerinnungswerte erfolgen. Zur Untersuchung der Niereninsuffizienz sollte dabei unbedingt die glomeruläre Filtrationsrate berechnet oder gemessen werden, statt nur die Serumkreatininkonzentration zu bestimmen!
OP-Wahl Kann eine Restwirkung der DOAK nicht ausgeschlossen werden, sollte nach unserem Ermessen auf eine rückenmarksnahe Regionalanästhesie verzichtet werden. Verlässliche Daten liegen hierzu nicht vor. In den Zulassungsstudien zur Thromboseprophylaxe wurden überwiegend Spinalanästhesien untersucht, wobei die erste Einnahme der DOAK postoperativ bzw. erst nach Entfernung des rückenmarksnahen Katheters erfolgte [14, 17, 19, 25, 26]. In der präoperativen Phase wird aktuell kein „Bridging“ mit
niedermolekularen Heparinen empfohlen, um die Situation durch Verwendung mehrerer Antikoagulanzien nicht unüberschaubar zu machen [25, 26].
Postoperativ Postoperativ können DOAK wieder gegeben werden, wenn keine Blutungsneigung mehr besteht. Empfehlungen der französischen Arbeitsgruppe für perioperative Hämostase (GIHP) zufolge sollte dies je nach Blutungsrisiko, Größe der Wundfläche und Zustand des Patienten zwischen dem 1. und 3. postoperativen Tag wieder möglich sein [27]. Liegt ein hohes Thromboembolie-Risiko vor, kann bis zum Wiederbeginn der Behandlung mit DOAK eine Antikoagulation mit unfraktioniertem (intravenöse Gabe) oder niedermolekularem Heparin in der postoperativen Phase die Zeit überbrücken. Leberinsuffizienz Neben der Niereninsuffizienz ist die Leberinsuffizienz eine Kontraindikation für Dabigatran (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto) und Apixaban (Eliquis). Sie ist mit dem Risiko einer Koagulopathie verbunden und kann eine Erhöhung der Transaminasen über das 2-Fache des Normbereichs aufweisen. Für Edoxaban (Lixiana) ist eine ähnliche Kontraindikation bei Zulassung dieser Substanz zu erwarten. Patienten, die postoperativ eine passagere Verschlechterung der Leberfunktion zu erwarten haben (z. B. Leberteilresektion), sollten daher nicht mit DOAK und überhaupt nur mit gut mess- und steuerbaren sowie im Blutungsnotfall antagonisierbaren Antikoagulanzien behandelt werden.
Blutungsrisiko durch DOAK Inzidenz Eine Auswertung der Inzidenz von schweren Blutungen in den Zulassungsstudien für die therapeutische Antikoagulation bei Vorhofflimmern zeigte für Dabigatran (Pradaxa®), Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®) und Edoxaban entweder ▶ vergleichbare Resultate (Dabigatran und Rivaroxaban, [4, 5]) gegenüber Warfarin (Coumadin®) und in einer Studie Azetylsalizylsäure [27] oder ▶ signifikant niedrigere Resultate (Apixaban und Edoxaban, [6, 9]). Eine zusammenfassende Darstellung der Blutungsinzidenz gibt q Tab. 2. Zu erwähnen ist, dass für Dabigatran (Pradaxa) im Oktober 2011 ein Rote-Hand-Brief herausgegeben wurde, in dem auf das Blutungsrisiko bei Menschen > 75 Jahre und das Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion hingewiesen wird.
von Heymann C, Kaufner L, Körber M. Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) – Perioperatives Management und ... Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 196–204
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198
CME
Fachwissen: Topthema
A I
Blutungsrate in den Zulassungsstudien der DOAK untersuchtes Medikament
Anzahl Patienten
ADVANCE-1
Apixaban vs. Enoxaparin
1157
ADVANCE-2
Apixaban vs. Enoxaparin
ADVANCE-3
Dosierung
Blutungshäufigkeit DOAK vs. Kontrolle gesamt
kritisch
tödlich
2,5 mg 2 × täglich
11 (0,7 %) vs. 90 (5,7 %)
k. A. (beide)
0 vs. 1 (< 0,1%)
1501
2,5 mg 2 × täglich
104 (6,9 %) vs. 126 (8,4 %)
4 (0,27 %) vs. 14 (0,9 %)
0 (beide)
Apixaban vs. Enoxaparin
1949
2,5 mg 2 × täglich
313 (11,7 %) vs. 334 (12,6 %)
k. A.
0
ARISTOTLE
Apixaban vs. Wafarin
9120
5 mg 2 × täglich
2356 (18,1 %/Jahr) vs. 3060 (33,7 %/Jahr)
327 (2,13 %/Jahr) vs. 462 (3,09 %/Jahr)
k. A.
RE-MOBILIZE
Dabigatran vs. Enoxaparin
150 mg-Gruppe: 871 220 mg-Gruppe: 857
150 bzw. 220 mg täglich
150 mg-Gruppe: 27 (3,1 %); 220 mgGruppe: 28 (3,3 %) vs. 33 (3,8 %)
150 mg-Gruppe: 5 (0,6 %); 220 mg-Gruppe: 5 (0,6 %) vs. 12 (1,4 %)
0 in beiden Gruppen vs. 0
RE-MODEL
Dabigatran vs. Enoxaparin
150 mg-Gruppe: 703; 220 mg-Gruppe: 679
150 bzw. 220 mg täglich
150 mg-Gruppe: 116 (16,5 %); 220mgGruppe: 110 (16,2 %) vs. k. A.
150 mg-Gruppe: 15 (1,3 %); 220 mgGruppe: 23 (2 %) vs. 9 (1,3 %)
0 in beiden Gruppen vs. 0
RE-NOVATE
Dabigatran vs. Enoxaparin
150 mg-Gruppe: 1146; 150 mg-Gruppe: 1163
150 bzw. 220 mg täglich
150 mg-Gruppe: 142 (12,2 %); 220 mgGruppe: 141 (12,6 %) vs. k. A.
150 mg-Gruppe: 15 (1,3 %); 220 mg-Gruppe: 23 (2 %) vs. 18 (1,6 %)
150 mg-Gruppe: 1 (< 0,1 %) 220 mg-Gruppe: 1 (< 0,1 %) vs. k. A.
RE-LY
Dabigatran vs. Wafarin
110 mg-Gruppe: 6011; 150 mg-Gruppe: 6075
110 bzw. 150 mg 2 × täglich
150 mg-Gruppe: 1977 (16,42 %/Jahr); 110 mg-Gruppe: 1740 (14,62 %/Jahr) vs. 2142 (36 %)
110 mg-Gruppe: 322 (2,71 %/Jahr); 150 mg-Gruppe: 375 (3,11 %/Jahr) vs. 397 (6,6 %)
110 mgGruppe: k.A.; 150 mgGruppe: 175 (2,9 %) vs. 212 (3,5 %)
Hokusai VTE
Heparin / Edoxaban vs. Heparin / Wafarin
4143
30 mg bzw. 60 mg
349 (8,4 %) vs. 423 (10,2 %)
56 (1,4 %) vs. 66 (1,6 %)
2 (< 0,1 %) vs. 10 (0,2%)
RECORD-1
Rivaroxaban vs. Enoxaparin
2209
10 mg täglich
133 (6 %) vs. 131 (5,9 %)
6 (0,3 %) vs. 0
1 (< 0,1 %)
RECORD-2
Rivaroxaban vs. Enoxaparin
1228
10 mg täglich
121 (9,9 %) vs. 101 (8,2 %)
1 (< 0,1 %) vs. 1 (0,1 %)
0
RECORD-3
Rivaroxaban vs. Enoxaparin
1254
10 mg täglich
k. A.
7 (0,6 %) vs. 6 (0,5 %)
0 vs. 0
ROCKET-AF
Rivaroxaban vs. Wafarin
7111
20 mg täglich
1475 (20,7 %) vs. k. A.
395 (5,6 %) vs. 386 (5,4 %)
27 (0,4 %) vs. 55 (0,8%)
EINSTEIN
Rivaroxaban vs. Enoxaparin /VKA
1718
15 mg 2 × tägl. für 12 Tage, dann 20 mg täglich für 3, 6 oder 12 Monate
139 (8,1 %) vs. 138 (8,1 %)
14 (0,8 %) vs. 20 (1,2 %)
1 (< 0,1 %) vs. 5 (0,3%)
EINSTEIN-PE
Rivaroxaban vs. Enoxaparin / Wafarin
2412
15 mg 2 × tägl. für 12 Tage, dann 20 mg täglich für 3, 6 oder 12 Monate
249 (10,3 %) vs. 274 (11,4 %)
26 (1,1 %) vs. 52 (2,2 %)
2 (< 0,1 %) vs. 3 (0,1 %)
Tab. 2 VKA = Vitamin-K-Antagonist.
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Studienname
199
A I
CME
Fachwissen: Topthema
Für das perioperative Management sind die kürzlich erschienenen Ergebnisse der RE-LY-Studie wichtig: Bei den Patienten, die sich einer Operation bzw. einer Intervention unterziehen mussten, konnte für Dabigatran (Pradaxa) keine erhöhte Blutungsinzidenz gegenüber Warfarin festgestellt werden [29].
und sub- oder supratherapeutische Spiegel vermieden werden. Es wurde allerdings nicht in allen Studien eine ausreichende Einstellung des INR-Wertes in der Warfarin-Gruppe (> 70 %) erreicht, wie für multizentrische Antikoagulanzienstudien gefordert [33].
Rivaroxaban Die Substanz mit dem breitesten Zulassungsportfolio – Rivaroxaban (Xarelto) – wurde ebenfalls in multiplen Studien auch hinsichtlich ihres Blutungsrisikos bei verschiedensten Dosierungen untersucht. Analog zu Dabigatran (Pradaxa) und Apixaban (Eliquis) wies Rivaroxaban in der therapeutischen Antikoagulation ein numerisch geringeres Gesamtblutungsrisiko und eine geringere Rate tödlicher Blutungen auf [4, 7, 8]. Diese Unterschiede waren jedoch nicht signifikant.
Zusammenfassend zeigten die DOAK in den Zulassungsstudien keine erhöhte, sondern tendenziell eine niedrigere Inzidenz von Blutungen als Warfarin. Es bleibt abzuwarten, ob sich diese hoffnungsvollen Ergebnisse unter den Bedingungen des klinischen Alltags bestätigen werden.
Apixaban Apixaban (Eliquis) zeigte in der prophylaktischen Dosierung in den ADVANCEStudien 1–3 [2, 3, 18] eine insgesamt niedrigere Blutungsrate als Enoxaparin und eine deutlich niedrigere Zahl schwerer Blutungen. In der ARISTOTLE-Studie wurde die Anwendung einer therapeutischen Dosierung von Apixaban bei nicht valvulärem Vorhofflimmern geprüft. Hier war die absolute Blutungsrate ebenfalls geringer als bei der mit Warfarin behandelten Kontrollgruppe. ▶ Bemerkenswert ist v. a. die niedrigere Rate intrakranieller und tödlicher Blutungen [6]. Edoxaban Zu Edoxaban (Lixiana) liegen mit der Hokusai-VTE-Studie und der ENGAGE-AF-TIMI48-Studie 2 Untersuchungen zur Antikoagulation bei tiefer Beinvenenthrombose und Vorhofflimmern vor [30, 31]. Heparin / Edoxaban hatte in beiden Untersuchungen eine vergleichbare (nicht signifikant niedrigere) Blutungsrate wie Heparin / Warfarin. Studien mit Warfarin Die Zulassungsstudien der DOAK zur therapeutischen Antikoagulation (Vorhofflimmern, tiefe Beinvenenthrombose, Lungenarterienembolie) wurden gegen Warfarin (Coumadin) getestet, dem außerhalb Deutschlands meistangewendeten Vitamin-K-Antagonisten. Lediglich in der AVERROES-Studie wurde Apixaban gegen Azetylsalizylsäure bei Patienten untersucht, die nicht für eine Behandlung mit Warfarin in Frage kamen [32]. ▶ Hierbei sollte bedacht werden, dass Warfarin einerseits eine mit 35–45 h deutlich geringere Halbwertszeit hat als das in Deutschland gebräuchliche Phenprocoumon (Marcumar®, Falithrom®) und andererseits im Rahmen der Studien ein engmaschiges INR-Monitoring mit entsprechender Dosisanpassung durchgeführt wurde. Dies sollte im Vergleich zur täglichen Anwendung fördern, dass therapeutische Zielspiegel erreicht
Perioperatives und periinterventionelles Management Zukunft für Anästhesie Mehr und mehr Patienten werden in Zukunft DOAK einnehmen. Daher ist in den kommenden Jahren mit einer steigenden Patientenzahl zu rechnen, die sich mit diesen Antikoagulanzien zu elektiven, dringlichen oder vital indizierten operativen Eingriffen bzw. Interventionen vorstellt. Für den prämedizierenden und narkoseführenden Anästhesisten stellt sich dabei die Frage nach dem zu erwartenden Risiko einer Blutung und der Transfusion von Blutprodukten bzw. Gerinnungstherapeutika. Auf die spezielle Problematik von DOAK und regionalanästhesiologischen Techniken geht dabei der Topthemen-Artikel von Thomas Standl in diesem Heft ein (q S. 192). Für die Abschätzung des Blutungsrisikos sind neben operationsspezifischen Aspekten die Pharmakokinetik der Substanz sowie die Nierenund Leberfunktion entscheidend.
Pause prä- / postoperativ Bei elektiven Eingriffen mit geringem bis mittlerem Blutungsrisiko unter prophylaktischer Dosierung von DOAK und normaler Nierenfunktion wird eine Pause von 2–3 Halbwertszeiten (1– 2 Tage Einnahmepause) empfohlen, um wirksame Wirkstoffspiegel zu unterschreiten [34]. Bei therapeutischer Dosierung (Thrombosebehandlung) sind ca. 3–5 Halbwertszeiten erforderlich (sicherheitshalber mind. 2 Tage Pause) – wobei betont werden muss, dass es hierfür bislang kaum Evidenz gibt. Die Weiterführung der präoperativ bestehenden Antikoagulation mit DOAK kann postoperativ wieder aufgenommen werden, wenn keine erhöhte Blutungsgefahr mehr besteht [35, 36]. In der Zwischenzeit kann bei hohem thrombembolischen Risiko die Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin erfolgen.
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200
CME
Allerdings kann als Daumenregel für Dabigatran (Pradaxa) und Rivaroxaban (Xarelto) formuliert werden: Mit ziemlicher Sicherheit kann eine relevante Wirkung ausgeschlossen werden, wenn bei Dabigatran eine normale aPTT und eine normale Thrombinzeit vorliegen – bei Rivaroxaban, wenn bei Verwendung eines sensitiven Assays (z. B. Neoplastin plus, Roche Diagnostics, Mannheim) ein normaler Quick-Wert und eine normale, für Rivaroxaban-kalibirierte Anti-Xa-Aktivität vorliegen.
Für Apixaban (Eliquis) und Edoxaban (Lixiana) kann nach dem Wissen der Autoren derzeit noch keine „Daumenregel“ ausgegeben werden.
Fazit für die Praxis Für den klinischen Alltag ist es wichtig, dass elektive Operationen und Interventionen bei Einnahme von DOAK eine kurzzeitige Pausierung der Medikamenteneinnahme erfordern. Diese ist primär von Leber- und Niereninsuffizienz und dem Blutungsrisiko abhängig. Bei dringlichen Operationen ist in jedem Fall eine Verschiebung in ein sicheres Zeitfenster zu diskutieren. Für Patienten unter Dabigatran- bzw. Edoxabantherapie sollte die Möglichkeit der Dialyse geprüft werden. ▶ Ist eine Notfalloperation erforderlich, kann es in Abhängigkeit von der letzten Einnahme zu erheblichen Blutungen kommen, die neben supportiven, kreislaufstabilisierenden Maßnahmen auch ein spezielles Hämostasemanagement erfordern können.
Aktive Blutung unter DOAK – „konventionelle“ Maßnahmen
201
A I
Einsatz von Aktivkohle / Magenspülung
▼
Gabe von Aktivkohle Bei sehr kurz zurückliegender Ingestion von Noxen stellt sich immer die Frage, ob die Gabe von Aktivkohle zur Bindung des Agens sinnvoll ist. Für die DOAK liegen Daten zu Dabigatran (Pradaxa) und Apixaban (Eliquis) vor. Nach diesen Studien bindet Aktivkohle Dabigatran zu über 99 % [11, 17]. Die „Area under the curve“ (AUC, entsprechend dem Plasmaspiegel) von Apixaban zu den Zeitpunkten 2 h und 6 h nach Einnahme wurde um 50 % bzw. 27 % reduziert [17]. Für die Faktor-Xa-Antagonisten Rivaroxaban (Xarelto) und Edoxaban (Lixiana) gibt es keine Daten, auch wenn die Fachinformation zu Rivaroxaban die Einnahme von Aktivkohle empfiehlt [14]. Insgesamt ist daher der Einsatz von Aktivkohle nur bei max. 2–3 h zurückliegender Einnahme der DOAK zu erwägen, da alle Substanzen eine rasche Resorption mit Plasmaspitzenspiegeln nach 2–3 h aufweisen [38].
Magenspülung Daten zur Wertigkeit der Magenspülung bei Ingestion von DOAK liegen nicht vor und sind nach Ermessen der Autoren überhaupt nur innerhalb kürzester Zeit nach Einnahme (< 1 h) sinnvoll.
Frischplasma (FFP)
▼
Reversierungsversuch Zur Reversierung des Effekts von DOAK mit FFP gibt es kaum Daten. Lediglich für Dabigatran (Pradaxa) wurde ein positiver Effekt in einem Mausmodell beschrieben [39]. Da eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentration von Gerinnungsfaktoren ein hohes Transfusionsvolumen erfordert [40], ist ein Reversierungsversuch mittels Gabe von FFP aus Sicht der Autoren nicht sinnvoll [41–43].
Tranexamsäure
▼
Datenlage Die Therapie mit Tranexamsäure (Cyclokapron®) erfreut sich auch aufgrund der positiven Ergebnisse der CRASH-2-Studie zunehmender Beliebtheit, auch bei nicht traumatischen Blutungen [44]. Sie weist durch die Hemmung von gerinnselgebundenem Plasmin neben einer antifibrinolytischen auch eine gerinnselstabilisierende Wirkung auf. Für die Behandlung von Blutungen, die durch die Einnahme von DOAK verursacht worden sind, liegen keine kontrollierten Studiendaten vor. Für
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Laborkontrollen Auch wenn bei nieren- und lebergesunden Patienten eine Laborkontrolle in der Regel nicht notwendig ist, spricht aufgrund der bislang geringen Erfahrung nichts gegen eine Kontrolle der Plasmaspiegel, v. a. bei Eingriffen mit erhöhtem Blutungsrisiko. ▶ Jedoch bleibt kritisch zu beachten, dass Plasmaspiegel nach Einnahme einer definierten Dosis erheblich variieren können. Daher geben Spiegelbestimmungen mit einer kalibrierten Anti-Faktor-Xa-Aktivität nicht zwingend Auskunft über den verbleibenden Wirkungsgrad des Medikaments. Eine Laborkontrolle von Standardgerinnungsparametern wie aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Thromboplastinzeit nach Quick, INR o. ä. kann in dieser Situation problematisch und irreführend sein: Es gibt für keines der DOAK eine belastbare Korrelation von Medikamentenspiegel und Verlängerung der Gerinnungsparameter [36, 37].
Fachwissen: Topthema
Abb. 1 PPSB = Prothrombinkomplex-Konzentrat, FEIBA = Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity Nanofiltrated. Daten aus [25, 26, 46, 48, 51, 55, 56].
Management der Blutung unter DOAK PLOGH%OXWXQJ
3DWLHQWPLW%OXWXQJ XQWHU'2$.
PLWWHOVFKZHUHELV VFKZHUH%OXWXQJ
3DXVLHUHQXQGYHUVFKLHEHQGHU QlFKVWHQ(LQQDKPHXQGZDUWHQ
OHEHQVEHGURKOLFKH %OXWXQJ
die prophylaktische Gabe von 4 g Tranexamsäure wurde in einer Fallkontrollstudie eine signifikante Reduktion des Blutverlusts nach primärem Hüftgelenkersatz gezeigt [45]. Eine generelle Empfehlung kann aus diesen Daten zum jetzigen Zeitpunkt nicht abgeleitet werden.
%HKDQGOXQJGHU6\PSWRPH PHFKDQLVFKH.RPSUHVVLRQ FKLUXUJLVFKH,QWHUYHQWLRQ 6LFKHUVWHOOHQHLQHUDXVUHLFKHQGHQ 'LXUHVH 8QWHUVWW]XQJGHU+lPRVWDVH ]%7UDQH[DPVlXUH LY %OXWWUDQVIXVLRQ *DEH)ULVFKSODVPD +lPRGLDO\VH QXU'DELJDWUDQ
VSH]LHOOHV+lPRVWDVHPDQDJHPHQW ]%336%1RYR6HYHQ)(,%$
Derzeit liegt für keines der zugelassenen DOAK ein direktes und spezifisches Antidot vor. Auch die im Folgenden beschriebenen Gerinnungsfaktorenkonzentrate sind keine spezifischen Antidota für diese Antikoagulanzien, sondern substituieren lediglich die enthaltenen Gerinnungsfaktoren und erhöhen damit das Hämostasepotenzial.
Hämofiltration / -dialyse
▼
Einsatz Der Einsatz von Nierenersatzverfahren zur Senkung medikamentöser Plasmaspiegel ist nur sinnvoll, wenn keine hohe Proteinbindung vorliegt. ▶ Dies ist – wie oben bereits dargestellt – nur für Dabigatran (Pradaxa) und möglicherweise, aufgrund der relativ geringen Proteinbindung, auch für Edoxaban (Lixiana) der Fall. Insbesondere die Elimination von Dabigatran aus dem Plasma mittels Hämodialyse ist hinsichtlich ihrer Effektivität untersucht [13]. Aufgrund der hohen Proteinbindung der FaktorXa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto) und Apixaban (Eliquis) von mehr als 85 % wird eine Hämodialyse wegen fehlender Elimination der Substanzen nicht empfohlen.
Spezielles Hämostasemanagement – Gerinnungsfaktorenkonzentrate Präparate Folgende Präparate sind verfügbar: ▶ Prothrombinkomplexkonzentrat (z. B. PPSB, z. B. Beriplex®, Octaplex® etc.) ▶ rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa, NovoSeven®) ▶ aktiviertes Prothrombinkomplexpräparat (aPPSB, FEIBA®)
Zusammensetzung PPSB (Prothrombinkomplex-Konzentrat) enthält u. a. die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (dabei nur Spuren aktivierter Faktoren) sowie die Proteine C und S und in der Regel auch eine kleine Menge Heparin oder Antithrombin. Die jeweiligen Konzentrationen variieren nach Hersteller zum Teil erheblich. ▶ Aufgrund der Tatsache, dass die Faktoren II (Prothrombin, Vorstufe des Thrombins) und X enthalten sind, erscheint PPSB besonders geeignet zur Therapie von Blutungen, die DOAK (Faktor-IIa- und Faktor-Xa-Inhibitoren) verursacht haben. Studienlage In der aktuellen Literatur finden sich zahlreiche In-vitro- oder Tierversuche und ein Probandenversuch. Perzborn et al. beschrieben eine Reversierung der durch Rivaroxaban (Xarelto) verlängerten Prothrombinzeit und der Blutungszeit durch PPSB bei Ratten [46]. In einer Untersuchung unserer Arbeitsgruppe zeigte sich PPSB weniger effektiv, in vitro erzeugte prophylaktische und therapeutische Rivaroxabanspiegel zu reversieren [47]. Eerenberg et al. konnten eine Reversierung der Gerinnungsparameter durch die Gabe von PPSB für mit Rivaroxaban (Xarelto) behandelte Freiwillige (n = 12) zeigen, jedoch nicht für Dabigatran (Pradaxa) [48]. Kritisch ist anzumerken, dass die Plasmaspiegel von Rivaroxaban vor Gabe von
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Fachwissen: Topthema
Bildnachweis: Christian von Heymann
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rFVIIa Der rekombinante aktivierte Faktor VII (rFVIIa) und das aktivierte Prothrombinkomplexpräparat FEIBA (FEIBA®) haben eine Zulassung für die Behandlung der seltenen HemmkörperHämophilie. Für sie sind ebenfalls In-vitro- und Tierversuchsdaten vorhanden, die eine Reversierung der von Dabigatran (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto) und Apixaban (Eliquis) verlängerten Gerinnungszeiten zeigen. Diese Reversierung war im Wesentlichen mit der von PPSB vergleichbar [47, 50, 51]. Für rFVIIa wurden hierbei Dosierungen zwischen 90–180 μg/kg KG bzw. für aPPSB von 50–100 IE/kg KG untersucht. Fazit für klinischen Alltag Für den klinischen Alltag ist vor der Anwendung von Gerinnungsfaktorenkonzentraten kritisch zu bedenken, dass die Ergebnisse aus In-vitro- oder Tiermodellen auf den blutenden Patienten im klinischen Alltag nur mit Vorsicht übertragen werden können. Ferner ist zu beachten, dass die Anwendung aller Gerinnungsfaktorenkonzentrate das Risiko thromboembolischer Komplikationen birgt, v. a. bei den aktivierten Faktorenpräparaten. Daher müssen Risiko und potenzieller Nutzen gegeneinander abgewogen werden. Eine spezialisierte hämostaseologische Beratung ist in jedem Fall angeraten.
Indikation Der Einsatz von Gerinnungsfaktorkonzentraten wird derzeit durch keine prospektiv-klinische Studie belastbar unterstützt und unterliegt auch nach den aktuellen Leitlinien der European Society of Anaesthesiology (ESA) einer strengen Indikation [52]. ▶ Er sollte nur bei refraktären Blutungen, die durch konventionelle Maßnahmen (Pausieren der Medikation, Abwarten der renalen Elimination, supportive Kreislaufstabilisierung, antifibrinolytische Therapie) nicht gestillt werden können, im Ermessensspielraum des Behandlers angewendet werden [51, 53] (q Abb. 1).
Konsensus-Statements interdisziplinärer Expertengruppen haben für diese Blutungen die Gabe von PPSB (20–40[–50] IU/kg KG) als ersten Behandlungsschritt zur Thrombingenerierung für Rivaroxaban- und Dabigatran-induzierte Blutungen empfohlen.
203
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Dies beruht nicht auf der überlegenen Wirksamkeit von PPSB gegenüber rFVIIa oder aPPSB, sondern auf der größeren Erfahrung der meisten Anwender mit dieser Substanz und der geringeren Thrombogenität dieses nicht aktivierten Konzentrats der Faktoren II, VII, IX und X [25, 26].
Zukunft Für die Zukunft ist wichtig, dass derzeit spezifische Antidota für den Thrombininhibitor Dabigatran und die FXa-Inhibitoren in Entwicklung sind, die entweder ▶ die Wirkung von Faktor-Xa-Inhibitoren spezifisch hemmen (z. B. PRT 06445, Portola Therapeutics, South San Francisco, Ca.), ▶ die Bindungsstelle der Thrombin- oder FaktorXa-Inbitoren blockieren (PER 977, Perosphere Inc. Danbury, CT) oder ▶ als Antikörper die Wirkung von Dabigatran (Boehringer Ingelheim, Ingelheim) aufheben. In einer Ex-vivo-Untersuchung hat PRT 06445 bereits vielversprechende Reversierungsergebnisse für unterschiedliche Faktor-Xa-Inhibitoren gezeigt [54]. Die weitere klinische Entwicklung dieser Antidota bleibt abzuwarten, um abschätzen zu können, ob diese sicher und effektiv am Menschen eingesetzt werden können. Fazit Die DOAK werden Einzug halten in den perioperativen klinischen Alltag. Aufgrund der kürzeren Halbwertszeit wird das Management dieser Substanzen für Anästhesisten und operative Disziplinen leichter sein und bei den meisten Patienten nur eine kurze Pausierung erfordern. Ob die Sicherheit dieser Substanzen einen ähnlich hohen Standard aufweist wie in den Zulassungsstudien gezeigt, bleibt abzuwarten. In dieser Hinsicht ist besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz Vorsicht geboten. Die Behandlung von Blutungen, die durch die Einnahme von DOAK verursacht wurden, sollte je nach Schweregrad v. a. durch Pausierung der Medikation und supportiver Therapie zur raschen Elimination erhöhter Plasmaspiegel erfolgen. Nur bei vital bedrohlichen Blutungen erscheint ein spezifisches Hämostasemanagement mit Gerinnungsfaktorenkonzentraten indiziert. ◀
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PPSB nicht gemessen wurden, sodass unklar ist, welche Plasmaspiegel erfolgreich behandelt werden konnten. Im Gegensatz hierzu stehen die Ergebnisse von Pragst et al., die eine signifikante Reduktion des Blutverlusts für PPSB bei mit Dabigatran behandelten Ratten zeigten [49]. Die Gabe von PPSB zeigte ebenfalls eine partielle Reversierbarkeit der Wirkung moderater Apixabanspiegeln in vitro [50]. Zur Wirksamkeit von PPSB bei Edoxaban-induzierten Blutungen liegen derzeit keine Daten vor.
Fachwissen: Topthema
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Kernaussagen ▶ Bei der perioperativen Planung sind die Halbwertszeiten der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) und das Vorliegen einer Nieren- oder Leberinsuffizienz entscheidend. ▶ In Zulassungstudien zeigen die DOAK bisher keine erhöhte, sondern tendenziell eine niedrigere Inzidenz von Blutungen als Warfarin. ▶ Das Blutungsrisiko hängt neben operationsspezifischen Aspekten von der Pharmakokinetik der Substanz sowie der Nieren- und Leberfunktion ab. ▶ Bei aktiver Blutung unter DOAK ist der Einsatz von Aktivkohle bei 2–3 h zurückliegender Einnahme von DOAK noch sinnvoll; eine Magenspülung zeigt wahrscheinlich – wenn überhaupt – nur innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme Wirkung. Zu Frischplasma und Tranexamsäure ist beim gegenwärtigen Forschungsstand keine eindeutige Aussage möglich. ▶ Derzeit liegt für keines der zugelassenen DOAK ein direktes und spezifisches Antidot vor. Gegeben werden können nur Gerinnungsfaktorenkonzentrate zur Substitution. Dabei ist jedoch eine hämostaseologische Beratung dringend zu empfehlen. Prof. Dr. med. Christian von Heymann, DEAA, ist stellvertretender Direktor der Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin. E-Mail: [email protected]
Dr. med. Lutz Kaufner, M. Sc., ist Oberarzt an der Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin. E-Mail: [email protected]
Dr. med. Mareike Körber ist Fachärztin an der Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin Charité – Universitätsmedizin Berlin. E-Mail: mareike.kö[email protected]
Beitrag online zu finden unter http://dx.doi. org/10.1055/s-0034-1372235 VNR 2760512014144212262
Interessenkonflikt Christian von Heymann hat in den letzten 3 Jahren Vertragshonorare bzw. finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte von den folgenden Firmen erhalten: Novo Nordisk, Tem International GmbH, HICC GmbH. CSL Behring GmbH, Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Pfizer Pharma GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. Lutz Kaufner hat in den letzten 3 Jahren Vertragshonorare von den folgenden Firmen erhalten: CSL Behring GmbH, Tem International GmbH, Novo Nordisk und HICC GmbH. Mareike Körber erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt. Literaturverzeichnis 1 Borris LC. Rivaroxaban and dabigatran etexilate: two new oral anticoagulants for extended postoperative prevention of venous thromboembolism after elective total hip arthroplasty. Arch Orthop Trauma Surg 2010; 130: 583–589 2 Lassen MR, Raskob GE, Gallus A et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010; 375: 807–815 3 Lassen MR, Raskob GE, Gallus A et al. for the ADVANCE-3 investigators. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement (ADVANCE-3). N Engl J Med 2010; 363: 2487–2498 4 Patel MR, Maheffey KW, Garg J et al. and the Rocket AF Steering Committee, for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–891 5 Conolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–1151 6 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–992 7 EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499–2510 8 EINSTEIN-PE Investigators, Oral Rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287–1297 9 Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al; the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093– 104 10 Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in developement. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1–22 11 Fachinformation Pradaxa® 110 mg Hartkapseln, Boehringer Ingelheim, Juli 2013 12 Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmakokinet 2008; 47: 285–295 13 Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallelgroup, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259–268 14 Fachinformation Xarelto® 10 mg, Bayer Vital GmbH, Juni 2013 15 Cabral KP. Pharmacology of the new target-specific oral anticoagulants. J Thromb Thrombolysis 2013; 36: 133– 140
von Heymann C, Kaufner L, Körber M. Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) – Perioperatives Management und ... Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 196–204
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CME
Fachwissen: Topthema
Perioperatives Management und Therapie von Blutungskomplikationen
1 Welche der folgenden Aussagen ist falsch? A
Die neuen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) wirken über eine direkte Faktor-Xa- oder Thrombinhemmung. Rivaroxaban ist nicht zur Therapie des valvulären Vorhofflimmerns zugelassen. Regelmäßige Laborkontrollen sind bei der Therapie mit DOAK nicht notwendig. Rivaroxaban ist nicht zur Antikoagulation nach Myokardinfarkt zugelassen. Therapie mit DOAK erfordert eine dezidierte Patientenschulung.
B C D E
2 Welche der folgenden Aussagen ist richtig? A B
Bei Adipositas ist immer eine DOAK-Dosisanpassung notwendig. Dabigatran kann auch bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min gefahrlos angewendet werden. Die Pharmakokinetik der DOAK ist hoch variabel und die Einnahme in der Regel abhängig von der Nahrungsaufnahme. Die Metabolisierung der DOAK kann durch Begleitmedikation, die das Cytochromsystem induziert, beeinflusst werden. Alle DOAK werden primär hepatisch eliminiert.
C D E
3 Welche der folgenden Aussagen ist falsch? A B C
Edoxaban weist eine Plasmaeiweißbindung von ca. 40–60 % auf. Rivaroxaban kann durch Dialyse effektiv eliminiert werden. Bei der Therapie mit Dabigatran sollte eine ProtonenpumpenInhibitoren-Therapie ggf. überprüft werden. Rivaroxaban wird zu 50 % unmetabolisiert eliminiert. Dabigatran erreicht ca. 2 h nach Einnahme den Spitzenspiegel.
D E
B C D E
Welche Aussage zum perioperativen / -interventionellen
A B C D E
B C D
E
5 A
In der präoperativen Phase wird aktuell kein „Bridging“ mit niedermolekularen Heparinen empfohlen. Postoperativ sollte grundsätzlich die erste Einnahme der DOAK immer am 2. postoperativen Tag erfolgen. Die postoperative Wiedereinstellung auf die DOAK ist unabhängig von der postoperativen Blutungsneigung Auch bei hohem postoperativem Thromboembolie-Risiko sollte grundsätzlich auf eine überbrückende Antikoagulation, z. B. mit niedermolekularen Heparinen, verzichtet werden. Es sollte prinzipiell immer auf ein regionalanästhesiologisches Verfahren verzichtet werden.
B C D
E
6 A
Welche Aussage zum perioperativen Management von Patienten unter der Therapie mit DOAK ist richtig?
Welche Aussage bezüglich des Blutungsrisikos bei DOAK ist richtig? Die Inzidenz von schweren Blutungen war in den Zulassungsstudien von Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban für die Indikation Vorhofflimmern gegenüber Warfarin vergleichbar.
CME
DOAK müssen präoperativ nicht pausiert werden. Die Pharmakokinetik der DOAK spielt keine Rolle. Das Vorliegen einer Leber- und / oder Niereninsuffizienz ist für die Elimination der DOAK relevant. Das Blutungsrisiko der Operation ist nicht wichtig für die präoperative Pausierung der DOAK. Die Messung von Standardgerinnungstests erlaubt immer eine sensitive Abschätzung des Blutungsrisikos.
Welche Aussage zur perioperativen Anwendung von
8 DOAK ist falsch? A B C D E
Welche Aussage zur Nierenfunktion ist im Zusammen-
Das Vorliegen einer Nierenisnuffizienz ist besonders bei den renal eliminierten Substanzen Dabigatran und Rivaroxaban wichtig. Je ausgeprägter die Niereninsuffizienz, desto länger sollte die Substanz pausiert werden. Ausschlaggebend bei der Beurteilung der Niereninsuffizienz ist unter der Behandlung mit DOAK nur das Kreatinin. Bei normaler Nierenfunktion ist eine präoperative Pause von min. 24 h für die Faktor-Xa-Inhibitoren und 24–48 h für Dabigatran wahrscheinlich ausreichend. Für das Apixaban ist perioperativ v. a. das Vorliegen einer Leberinsuffizienz von entscheidender Bedeutung.
In der kürzlich erschienenen RE-LY-Studie wurde für Dabigatran eine deutlich erhöhte Blutungsinzidenz festgestellt. Die Zulassungsstudien der DOAK wurden meist gegenüber Phenprocoumon getestet. Für Edoxaban liegen keinerlei Studien zur therapeutischen Antikoagulation bei tiefer Beinvenenthrombose vor. Bei Patienten > 75 Jahre und eingeschränkter Nierenfunktion konnte unter Behandlung mit Dabigatran bisher noch kein erhöhtes Blutungsrisiko identifiziert werden.
7 Management der DOAK ist richtig?
4 hang mit DOAK falsch? A
A I
Für Dabigatran und Rivaroxaban gibt es eine „Daumenregel“. Die Plasmaspiegel gemessen mit einer kalibrierten Anti-XaAktivität zeigen eine erhebliche Variabilität nach oraler Einnahme. Erhöhte Plasmaspiegel von Dabigatran können nicht durch eine Hämodialyse gesenkt werden. Bei Notfalloperationen kann es in Abhängigkeit von der letzten Einnahme der DOAK zu erheblichen Blutungen kommen. Die Antikoagulation mit DOAK kann postoperativ wieder aufgenommen werden, wenn keine Blutungsgefahr mehr besteht.
Welche Aussage zum Management der DOAK-
9 induzierten Blutung ist richtig? A B C D E
Eine Magenspülung ist auch Stunden nach der Einnahme effektiv. Die Einnahme von Aktivkohle bindet und neutralisiert alle DOAK. Für Rivaroxaban und Edoxaban liegen Daten vor, dass Aktivkohle die Plasmaspiegel kurz nach Einnahme (ca. 2–3 h) reduziert. Die Effektivität von Frischplasma zur Reversierung von DOAK ist derzeit bei nur wenigen vorliegenden Daten unsicher. Tranexamsäure reversiert die Wirkung aller DOAK.
Welche Aussage zum Hämostasemanagement mit
10 Gerinnungsfaktorenkonzentraten ist falsch? A B
C D
E
Zur Zeit sind keine Antidota für DOAK verfügbar. Prothrombinkomplex-Konzentrat (PPSB) und aktivierte Gerinnungsfaktorenkonzentrate heben die Wirkung der DOAK sofort auf. PPSB substituiert Gerinnungsfaktoren und erhöht das Hämostasepotenzial. PPSB enthält die Faktoren II, VII, IX und X und scheint damit geeignet, Blutungen durch Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren zu behandeln. Bei der Gabe von aktivierten Gerinnungsfaktorenpräparaten ist das Risiko thrombembolischer Ereignisse zu beachten.
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CME-Fragen – Perioperatives Management und Therapie von Blutungskomplikationen. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 205
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