Schwerpunkt Herz 2014 · 39:331–342 DOI 10.1007/s00059-014-4089-y Online publiziert: 18. April 2014 © Urban & Vogel 2014
R. Dörr · J. Stumpf · J. Dalibor · G. Simonis · S.G. Spitzer Praxisklinik Herz und Gefäße, Dresden
Perkutane koronare Intervention versus Bypass-Operation bei Patienten mit Diabetes und koronarer Mehrgefäßerkrankung Koronarrevaskularisation nach FREEDOM
Die Frage, ob bei Patienten mit einer chronisch stabilen stenosierenden koronaren Herzkrankheit (KHK) eine koronare Revaskularisation erforderlich ist oder ob alternativ nicht auch eine alleinige optimierte medikamentöse Therapie (OMT) zu gleichwertigen Langzeitergebnissen führt, ist seit der COURAGEStudie ein kontrovers diskutiertes Thema [1, 2]. Die Hypothese, dass evtl. auch bei Diabetikern mit einer chronisch stabilen KHK eine alleinige optimierte medikamentöse Therapie zu gleichwertigen Langzeitergebnissen führen könnte wie eine Koronarrevaskularisation mittels PCI oder Bypass-Operation wurde in analoger Weise durch die BARI-II-DStudie gestützt [3, 4, 5]. Trotz der nicht signifikanten Unterschiede in der COURAGE-Hauptstudie konnte jedoch in einer nichtrandomisierten nuklearmedizinischen COURAGE-Substudie gezeigt werden, dass der relevante objektive Ischämienachweis in einer Myokardszintigraphie der entscheidende Parameter war, der Patienten identifizieren konnte, die im Vergleich zu einer alleinigen optimierten medikamentösen Therapie doch von einer Koronarrevaskularisation profitieren [6, 7, 8]. Aus großen nichtrandomisierten Patientenregistern ist darüber hinaus bekannt, dass eine koronare Revaskularisation erst ab einer relevanten Ischämiegröße von mindestens 10% des linksventrikulären Myokards in einer Myokardszintigraphie die Prognose im Vergleich zu einer optimierten medika-
mentösen Therapie verbessern kann [9, 10, 11]. Die wissenschaftliche Erkenntnis, dass dem objektiven Ischämienachweis eine entscheidende Schlüsselstellung vor einer Revaskularisation zukommt, wurde in den letzten Jahren durch 3 prospektive randomisierte Studien (DEFER, FAME 1, FAME 2) mit einer invasiven Bestimmung der fraktionellen Flussreserve (FFR) vor jeder perkutanen koronaren Intervention (PCI) eindrucksvoll bestätigt. Es konnte gezeigt werden, dass die hämodynamische Relevanz und nicht der morphologische Schweregrad einer Koronarstenose für die Indikationsstellung zur PCI prognostisch entscheidend ist [12, 13, 14, 15]. Eine vergleichbare weltweite prospektive, randomisierte Studie (ISCHEMIA-Trial) zum nicht-invasiven Ischämienachweis mittels SPECT-Myokardszintigraphie, Stressechokardiographie oder Stressmagnetresonanztomographie vor einer invasiven Diagnostik mit anschließender Koronarrevaskularisation wurde im Jahre 2012 initiiert. Ergibt sich aufgrund eines relevanten objektiven Ischämienachweises die Indikation zu einer koronaren Revaskularisation bei einem Patienten mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung, muss gemeinsam mit dem Patienten und den Herzchirurgen die Frage geklärt werden, ob eine PCI/Stent-Implantation oder eine koronare Bypass-Operation bevorzugt werden soll. Noch schwieriger und komplexer ist diese ärztliche Entscheidung bei Diabetikern, denn bis Ende 2012 gab es
keine ausreichend „gepowerte“ prospektive randomisierte Studie zu dieser Fragestellung bei Diabetikern mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung [16]. Die im November 2012 publizierte FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease)-Studie war die erste prospektive randomisierte Studie, die diese wissenschaftliche Fragestellung mit hinreichender statistischer Power untersucht hat [17, 18, 19, 20].
Pathophysiologische Besonderheiten bei Diabetikern mit koronarer Herzkrankheit Diabetes ist nicht nur einer der aggressivsten Risikofaktoren für eine vorzeitige KHK, sondern nach unserem heutigen pathophysiologischen Verständnis a priori ein „KHK-Äquivalent“ [21, 22]. Diabetiker haben eine kardiale Langzeitprognose, die mit der eines Nichtdiabetikers vergleichbar ist, der bereits einen Herzinfarkt erlitten hat. Typisch sind eine hohe Prävalenz von unentdeckten Diabetikern („silent diabetes“) bei Patienten mit bereits gesicherter KHK [23, 24, 25, 26] und bedingt durch eine begleitende diabetische Neuropathie ebenfalls eine hohe Prävalenz von klinisch stummen Myokardischämien („silent ischemia“) bei Diabetikern mit und ohne bekannte KHK [16, 27, 28, 29, 30]. Zur Erklärung der Assoziation zwischen Diabetes mellitus und KHK wurHerz 3 · 2014
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Schwerpunkt tätsunterschied zwischen den Gruppen mit PCI und Bypass-Operation nachweisen ließ (. Abb. 1; [48]). Die einzelnen Studien sind jedoch nicht mitein ander vergleichbar, da es bei der interventionellen Therapie Studien mit alleiniger PCI ohne Stent, Studien mit PCI plus „Bare-metal“-Stents (BMS) und Studien mit PCI plus „Drug-eluting“-Stents (DES) gibt.
35 Bypass-OP, kein Diabetes Bypass-OP, Diabetes PCI, kein Diabetes PCI, Diabetes
30
Mortalität (%)
25 20 15 10 5 0 0
1
2
3
4
5
Follow-up (Jahre)
den verschiedene pathophysiologische Mechanismen diskutiert. Diabetiker haben höhere Plasmakonzentrationen diverser proinflammatorischer Proteine wie C-reaktives Protein (CRP), Tumornekrosefaktor (TNF) und CD40-Liganden und darüber hinaus höhere Blutspiegel von endothelialen und interzellulären Adhäsionsmolekülen [31, 32]. Bei hohen Blutzuckerspiegeln exprimieren Thrombozyten an ihrer Oberfläche vermehrt Glykoprotein-Ib-, -IIb/IIIa- und P2Y12-Rezeptoren, was zu einer thrombozytären Hyperreaktivität und zu einer erhöhten thrombozytären Aggregationsneigung beiträgt [33, 34]. Gleichzeitig kommt es auch im plasmatischen Gerinnungssystem zu prothrombotischen Aktivitätssteigerungen von Faktor VII, Faktor XII, Fibrinogen und von PAI („plasminogen activator inhibitor“)-1 und andererseits zu einer Verminderung des fibrinolytisch wirksamen tPA („tissue plasminogen activator“; [35]). Die kumulative Wirkung dieser komplexen prothrombotischen und proinflammatorischen Mechanismen führt in Verbindung mit einer endothelialen Dysfunktion und zusätzlichen metabolischen Störungen wie Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Adipositas, Insulinresistenz und vermehrtem oxidativen Stress zu einer vorzeitig einsetzenden, beschleunigt verlaufenden Atherosklerose [36]. Da Diabetes mellitus eine systemische Erkrankung ist, ha-
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Abb. 1 9 Mortalität nach Bypass-Operation oder PCI bei Diabetikern und Nichtdiabetikern: Metaanalyse von 10 randomisierten Studien (PCI perkutane koronare Intervention). (Mit freundlicher Genehmigung aus [48]; © 2009 Elsevier)
ben Diabetiker häufiger als Nichtdiabetiker einen multiplen, diffusen atherosklerotischen Gefäßbefall mit koronaren Hauptstammstenosen, koronaren Mehrgefäßerkrankungen und kleinkalibrigen, langstreckig stenosierten Koronargefäßen [16, 37, 38]. Obwohl die kurzfristigen Ergebnisse einer Revaskularisation bei Diabetikern und Nichtdiabetikern vergleichbar sind, haben Diabetiker eine schlechtere Langzeitprognose, eine höhere Infarktinzidenz und eine signifikant höhere Notwendigkeit erneuter Revaskularisationen [16, 39]. Nach einer PCI haben Diabetiker eine erhöhte Rate von subakuten Stentthrombosen und eine deutlich erhöhte Restenoserate [16, 40, 41, 42]. Nach einer Bypass-Operation kommt es bei Diabetikern signifikant häufiger zu postoperativen Infektionen und zu renalen und neurologischen Komplikationen [16, 43, 44, 45, 46, 47].
Vergleichsstudien zwischen PCI und Bypass-Operation In einer Metaanalyse von 10 randomisierten Studien zum Vergleich PCI versus Bypass-Operation hatten Diabetiker mit einer PCI nach 8 Jahren die höchste Mortalität, gefolgt von Diabetikern mit einer koronaren Bypass-Operation. Die niedrigste Mortalität hatten erwartungsgemäß Nichtdiabetiker, bei denen sich im Gegensatz zu Diabetikern kein Mortali-
Studien zur alleinigen PCI versus Bypass-Operation BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) In der im Jahre 1996 publizierten BARIStudie wurde bei Patienten mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung eine alleinige PCI ohne zusätzliche Stentimplantation mit einer koronaren Bypass-Operation verglichen (. Tab. 1; [49, 50, 51]). Im Zeitraum zwischen 1988 und 1991 wurden insgesamt 1829 Patienten mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung randomisiert entweder mit einer PCI oder mit einer koronaren Bypass-Operation behandelt. Obwohl es in der Gesamtstudie keinen Mortalitätsunterschied zwischen beiden Untergruppen gab, zeigte sich in der diabetischen Subgruppe ein signifikanter Überlebensvorteil zugunsten der BypassOperation, der auch nach einem Followup von 10 Jahren erhalten blieb. Die BARI-Studie hatte zu diesem Zeitpunkt einen so hohen wissenschaftlichen Einfluss, dass das National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) in den USA eine Empfehlung zugunsten der Bypass-Operation für Patienten mit Diabetes mellitus aussprach. Diese Empfehlung wurde jedoch aufgrund der nur relativ geringen Patientenzahl in der Diabetessubgruppe (n=353) und der retrospektiven Datenanalyse nicht generell akzeptiert. Außerdem wurde die BARI-Studie noch vor Einführung der Koronarstents und noch ohne eine optimierte medikamentöse Begleittherapie, wie sie später in der COURAGE-Studie beschrieben wurde, durchgeführt [20].
Zusammenfassung · Abstract Herz 2014 · 39:331–342 DOI 10.1007/s00059-014-4089-y © Urban & Vogel 2014 R. Dörr · J. Stumpf · J. Dalibor · G. Simonis · S.G. Spitzer
Perkutane koronare Intervention versus Bypass-Operation bei Patienten mit Diabetes und koronarer Mehrgefäßerkrankung. Koronarrevaskularisation nach FREEDOM Zusammenfassung Die Frage, ob bei einem Patienten mit einer chronisch stabilen koronaren Herzkrankheit eine koronare Revaskularisation erforderlich ist oder ob alternativ nicht auch eine alleinige optimierte medikamentöse Therapie (OMT) ausreichend sein kann, wird seit der COURAGE- und der BARI-2D-Studie sowohl bei Nichtdiabetikern als auch bei Diabetikern kontrovers diskutiert. Nach unserem heutigen Wissensstand profitiert ein Patient nur dann von einer koronaren Revaskularisation, wenn entweder in einem nicht-invasiven Testverfahren, wie z. B. einer SPECToder PET-Myokardszintigraphie, einer Stress echokardiographie oder einer Stressmagnet resonanztomographie, eine relevante Ischämie von mehr als 10% des linksventrikulären Myokards objektiv nachgewiesen werden kann oder wenn invasiv für eine angiographisch nachweisbare Koronarstenose eine pathologische fraktionelle Flussreserve (FFR) unter 0,80 gemessen werden kann. Lässt sich bei einem Patienten mit einer chronisch stabilen koronaren Mehrgefäßerkrankung nichtinvasiv oder invasiv ein gleichartiger relevanter Ischämienachweis objektivieren, stellt sich insbesondere bei Diabetikern die eben-
falls häufig kontrovers diskutierte Frage, ob eine perkutane koronare Intervention (PCI) mit Implantation von „Drug-eluting“-Stents oder eine koronare Bypass-Operation favorisiert werden soll. Die im November 2012 publizierte FREEDOM-Studie (Future Revascularization Evaluation in Patients With Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease) war vor diesem Hintergrund die erste prospektive randomisierte Studie bei Diabetikern mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung, die nach einem Follow-up von im Mittel 3,8 Jahren trotz einer höheren Rate von Schlaganfällen in der Bypass-operierten Gruppe für einen kombinierten primären Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache, nichttödlichem Myokardinfarkt und nichttödlichem Schlaganfall einen signifikanten prognostischen Vorteil zugunsten der BypassOperation nachweisen konnte. In den neuen „Guidelines Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases developed with the EASD“ der European Society of Cardiology aus dem Jahre 2013 hat die koronare Bypass-Operation aus diesem Grunde mit dem Grad „Class I, Level of evidence A“ eine Empfehlung für Patienten mit Diabetes mellitus, chronisch sta-
biler koronarer Mehrgefäßerkrankung und einem SYNTAX-Score über 22 bekommen. Die Entscheidung für oder gegen eine PCI/StentImplantation bzw. eine koronare BypassOperation bei einem Diabetiker mit einer chronisch stabilen koronaren Mehrgefäßerkrankung sollte deshalb erst nach einem ausführlichen Aufklärungsgespräch und nach einer eingehenden Erläuterung beider Therapieoptionen gemeinsam mit dem Patienten getroffen werden. In kontroversen Fällen, insbesondere bei einem grenzwertigen SYNTAXScore um 22, relevanter Komorbidität oder zu erwartenden methodenspezifischen Komplikationsmöglichkeiten sollte statt einer einzeitigen „Ad-hoc“-Intervention im Rahmen der diagnostischen Koronarangiographie ein zweizeitiges Vorgehen mit vorheriger Diskussion beider Therapieoptionen im „Heart Team“, bestehend aus nicht-invasiven Kardiologen, interventionellen Kardiologen und Herzchirurgen, erfolgen. Schlüsselwörter Koronare Herzkrankheit · Koronare BypassOperation · Koronarstenose · Stent · Leitlinien
Percutaneous coronary intervention versus bypass surgery in patients with diabetes and multivessel coronary disease. Coronary revascularization after FREEDOM Abstract Is coronary revascularization required in a patient with chronic stable coronary artery disease or can optimized medical therapy (OMT) alone be a sufficient alternative? This question has been controversially discussed for non-diabetics as well as for diabetics since the COURAGE and BARI 2D trials. According to our present knowledge, a patient will benefit from coronary revascularization only when either a non-invasive test method, such as single photon emission computed tomography (SPECT) or positron emission tomography (PET) myocardial scintigraphy, stress echocardiography or stress nuclear magnetic resonance imaging, can detect relevant, objective evidence of ischemia >10% of the left ventricular myocardium or when a pathological fractional flow reserve (FFR) 22. The decision for or against a PCI/stent implantation or coronary bypass surgery in a diabetic patient with chronic stable multivessel coronary artery disease should therefore be made with the patient only after a detailed informed consent discussion and comprehensive explanation of both treatment options. In controversial cases, particularly with an equivocal SYNTAX score around 22, relevant comorbidities or anticipated method-specific complications, a one-stage ad hoc intervention during the diagnostic coronary angiography should be rejected in favor of a twostage procedure with prior discussion of both treatment options in the heart team comprising noninvasive cardiologists, interventional cardiologists and cardiac surgeons. Keywords Coronary artery disease · Coronary artery bypass grafting · Coronary stenosis · Stent · Guidelines
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Schwerpunkt Tab. 1 Die wichtigsten prospektiven randomisierten Studien zum Vergleich PCI vs. Bypass-Operation bei Diabetikern. (Mit freundlicher Geneh-
migung aus [20]; © 2013 Cleveland Clinic Foundation, all rights reserved) Studie
Studienpopulation Mehrgefäßerkrankung; LVEF >25% Mehrgefäß-CAD; LVED >35% Mehrgefäßerkrankung
Diabetische Subgruppe CABG 41 PCI 49
Follow-up (Jahre) 8
PCI-Methode PTCA
Mortalitätsraten (%) CABG 24,5 PCI 39,9
Rate erneuter Revaskularisationen (%) NA
CABG PCI CABG PCI
62 63 180 173
4
PTCA
PTCA
12,5 22,6 42,1 54,5
NA
10
CABG PCI CABG PCI
CABG PTCA
18,3 79,7a
ARTS, 2001
Mehrgefäßerkrankung; LVEF >30%
CABG PCI
96 112
5
BMS 97%
CABG PCI
8,3 13,4
CABG PCI
SoS, 2002
Mehrgefäßerkrankung
CABG PCI
74 68
6
BMS 97%
CABG PCI
5,4 17,6
CABG PCI
ERACI II, 2001
Mehrgefäßerkrankung
CABG PCI
39 39
5
BMS 89%
CABG PCI
10,0 10,2
NA
27,5 42,9a (nach 1 Jahr) 5,4 25,0 (nach 2 Jahren)
SYNTAX, 2009
Dreigefäßerkrankung oder Hauptstammstenose
CABG PCI
221 231
5
DES 100%
CABG PCI
12,9 19,5
CABG PCI
14,6 35,3a
CARDia, 2010
Mehrgefäßoder komplexe Eingefäßerkrankung
CABG PCI
254 256
5
BMS 31% DES 69%
CABG PCI
CABG PCI
8,3 21,9a
FREEDOM, 2012
Mehrgefäßerkrankung
CABG PCI
947 953
5
DES 100%
CABG PCI
14,0 12,6 (nach 5 Jahren) 10,9 16,3a
CABG PCI
4,8 12,6a (nach 1 Jahr)
VA-CARDS, 2013
Proximale LADStenose oder Mehrgefäßerkrankung
CABG PCI
97 101
2
DES 99%
CABG PCI
5 21
CABG PCI
31 26
EAST, 1994
CABRI, 1995 BARI, 1996
Kommentar Single-center Keine Stents verwendet Selten Stents verwendet 81% IMA-Nutzung Keine Verwendung von GP IIb/IIIa-Inhibitoren 89% IMA-Nutzung 97% BMS-Nutzung 3,5% Verwendung von GP-IIb/IIIa-Inhibitoren 81% IMA-Nutzung 8% Verwendung von GP-IIb/IIIa-Inhibitoren 93% IMA-Nutzung 50% der CABG-Todesfälle fanden während der ersten 30 Tage statt, im Gegensatz zur PCI 97% IMA-Nutzung Studie ohne ausreichende Power, um Unterschiede bei Diabetespatienten zu detektieren 97% IMA-Nutzung Kurzes Follow-up Konnte die „Unterlegenheit“ der PCI nicht widerlegen Große Studienpopulation 94% IMA-Nutzung Optimale medikamentöse Therapie Studie nach Rekrutierung von 25% der geplanten Studienpopulation gestoppt
BMS „Bare-metal“-Stent, CABG „coronary artery bypass graft“ (Bypass-Operationen), DES medikamentenfreisetzender Stent, GP Glykoprotein, IMA „internal mammary artery“ (Arteria mammaria interna), LAD „left anterior descending artery“ (Ramus interventricularis anterior), LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion, NA nicht verfügbar, PCI perkutane koronare Intervention, PTCA perkutante transluminale koronare Angioplastie (Ballonangioplastie). a statistisch signifikant (p
R. Dörr · J. Stumpf · J. Dalibor · G. Simonis · S.G. Spitzer Praxisklinik Herz und Gefäße, Dresden
Perkutane koronare Intervention versus Bypass-Operation bei Patienten mit Diabetes und koronarer Mehrgefäßerkrankung Koronarrevaskularisation nach FREEDOM
Die Frage, ob bei Patienten mit einer chronisch stabilen stenosierenden koronaren Herzkrankheit (KHK) eine koronare Revaskularisation erforderlich ist oder ob alternativ nicht auch eine alleinige optimierte medikamentöse Therapie (OMT) zu gleichwertigen Langzeitergebnissen führt, ist seit der COURAGEStudie ein kontrovers diskutiertes Thema [1, 2]. Die Hypothese, dass evtl. auch bei Diabetikern mit einer chronisch stabilen KHK eine alleinige optimierte medikamentöse Therapie zu gleichwertigen Langzeitergebnissen führen könnte wie eine Koronarrevaskularisation mittels PCI oder Bypass-Operation wurde in analoger Weise durch die BARI-II-DStudie gestützt [3, 4, 5]. Trotz der nicht signifikanten Unterschiede in der COURAGE-Hauptstudie konnte jedoch in einer nichtrandomisierten nuklearmedizinischen COURAGE-Substudie gezeigt werden, dass der relevante objektive Ischämienachweis in einer Myokardszintigraphie der entscheidende Parameter war, der Patienten identifizieren konnte, die im Vergleich zu einer alleinigen optimierten medikamentösen Therapie doch von einer Koronarrevaskularisation profitieren [6, 7, 8]. Aus großen nichtrandomisierten Patientenregistern ist darüber hinaus bekannt, dass eine koronare Revaskularisation erst ab einer relevanten Ischämiegröße von mindestens 10% des linksventrikulären Myokards in einer Myokardszintigraphie die Prognose im Vergleich zu einer optimierten medika-
mentösen Therapie verbessern kann [9, 10, 11]. Die wissenschaftliche Erkenntnis, dass dem objektiven Ischämienachweis eine entscheidende Schlüsselstellung vor einer Revaskularisation zukommt, wurde in den letzten Jahren durch 3 prospektive randomisierte Studien (DEFER, FAME 1, FAME 2) mit einer invasiven Bestimmung der fraktionellen Flussreserve (FFR) vor jeder perkutanen koronaren Intervention (PCI) eindrucksvoll bestätigt. Es konnte gezeigt werden, dass die hämodynamische Relevanz und nicht der morphologische Schweregrad einer Koronarstenose für die Indikationsstellung zur PCI prognostisch entscheidend ist [12, 13, 14, 15]. Eine vergleichbare weltweite prospektive, randomisierte Studie (ISCHEMIA-Trial) zum nicht-invasiven Ischämienachweis mittels SPECT-Myokardszintigraphie, Stressechokardiographie oder Stressmagnetresonanztomographie vor einer invasiven Diagnostik mit anschließender Koronarrevaskularisation wurde im Jahre 2012 initiiert. Ergibt sich aufgrund eines relevanten objektiven Ischämienachweises die Indikation zu einer koronaren Revaskularisation bei einem Patienten mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung, muss gemeinsam mit dem Patienten und den Herzchirurgen die Frage geklärt werden, ob eine PCI/Stent-Implantation oder eine koronare Bypass-Operation bevorzugt werden soll. Noch schwieriger und komplexer ist diese ärztliche Entscheidung bei Diabetikern, denn bis Ende 2012 gab es
keine ausreichend „gepowerte“ prospektive randomisierte Studie zu dieser Fragestellung bei Diabetikern mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung [16]. Die im November 2012 publizierte FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease)-Studie war die erste prospektive randomisierte Studie, die diese wissenschaftliche Fragestellung mit hinreichender statistischer Power untersucht hat [17, 18, 19, 20].
Pathophysiologische Besonderheiten bei Diabetikern mit koronarer Herzkrankheit Diabetes ist nicht nur einer der aggressivsten Risikofaktoren für eine vorzeitige KHK, sondern nach unserem heutigen pathophysiologischen Verständnis a priori ein „KHK-Äquivalent“ [21, 22]. Diabetiker haben eine kardiale Langzeitprognose, die mit der eines Nichtdiabetikers vergleichbar ist, der bereits einen Herzinfarkt erlitten hat. Typisch sind eine hohe Prävalenz von unentdeckten Diabetikern („silent diabetes“) bei Patienten mit bereits gesicherter KHK [23, 24, 25, 26] und bedingt durch eine begleitende diabetische Neuropathie ebenfalls eine hohe Prävalenz von klinisch stummen Myokardischämien („silent ischemia“) bei Diabetikern mit und ohne bekannte KHK [16, 27, 28, 29, 30]. Zur Erklärung der Assoziation zwischen Diabetes mellitus und KHK wurHerz 3 · 2014
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Schwerpunkt tätsunterschied zwischen den Gruppen mit PCI und Bypass-Operation nachweisen ließ (. Abb. 1; [48]). Die einzelnen Studien sind jedoch nicht mitein ander vergleichbar, da es bei der interventionellen Therapie Studien mit alleiniger PCI ohne Stent, Studien mit PCI plus „Bare-metal“-Stents (BMS) und Studien mit PCI plus „Drug-eluting“-Stents (DES) gibt.
35 Bypass-OP, kein Diabetes Bypass-OP, Diabetes PCI, kein Diabetes PCI, Diabetes
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Mortalität (%)
25 20 15 10 5 0 0
1
2
3
4
5
Follow-up (Jahre)
den verschiedene pathophysiologische Mechanismen diskutiert. Diabetiker haben höhere Plasmakonzentrationen diverser proinflammatorischer Proteine wie C-reaktives Protein (CRP), Tumornekrosefaktor (TNF) und CD40-Liganden und darüber hinaus höhere Blutspiegel von endothelialen und interzellulären Adhäsionsmolekülen [31, 32]. Bei hohen Blutzuckerspiegeln exprimieren Thrombozyten an ihrer Oberfläche vermehrt Glykoprotein-Ib-, -IIb/IIIa- und P2Y12-Rezeptoren, was zu einer thrombozytären Hyperreaktivität und zu einer erhöhten thrombozytären Aggregationsneigung beiträgt [33, 34]. Gleichzeitig kommt es auch im plasmatischen Gerinnungssystem zu prothrombotischen Aktivitätssteigerungen von Faktor VII, Faktor XII, Fibrinogen und von PAI („plasminogen activator inhibitor“)-1 und andererseits zu einer Verminderung des fibrinolytisch wirksamen tPA („tissue plasminogen activator“; [35]). Die kumulative Wirkung dieser komplexen prothrombotischen und proinflammatorischen Mechanismen führt in Verbindung mit einer endothelialen Dysfunktion und zusätzlichen metabolischen Störungen wie Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Adipositas, Insulinresistenz und vermehrtem oxidativen Stress zu einer vorzeitig einsetzenden, beschleunigt verlaufenden Atherosklerose [36]. Da Diabetes mellitus eine systemische Erkrankung ist, ha-
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Abb. 1 9 Mortalität nach Bypass-Operation oder PCI bei Diabetikern und Nichtdiabetikern: Metaanalyse von 10 randomisierten Studien (PCI perkutane koronare Intervention). (Mit freundlicher Genehmigung aus [48]; © 2009 Elsevier)
ben Diabetiker häufiger als Nichtdiabetiker einen multiplen, diffusen atherosklerotischen Gefäßbefall mit koronaren Hauptstammstenosen, koronaren Mehrgefäßerkrankungen und kleinkalibrigen, langstreckig stenosierten Koronargefäßen [16, 37, 38]. Obwohl die kurzfristigen Ergebnisse einer Revaskularisation bei Diabetikern und Nichtdiabetikern vergleichbar sind, haben Diabetiker eine schlechtere Langzeitprognose, eine höhere Infarktinzidenz und eine signifikant höhere Notwendigkeit erneuter Revaskularisationen [16, 39]. Nach einer PCI haben Diabetiker eine erhöhte Rate von subakuten Stentthrombosen und eine deutlich erhöhte Restenoserate [16, 40, 41, 42]. Nach einer Bypass-Operation kommt es bei Diabetikern signifikant häufiger zu postoperativen Infektionen und zu renalen und neurologischen Komplikationen [16, 43, 44, 45, 46, 47].
Vergleichsstudien zwischen PCI und Bypass-Operation In einer Metaanalyse von 10 randomisierten Studien zum Vergleich PCI versus Bypass-Operation hatten Diabetiker mit einer PCI nach 8 Jahren die höchste Mortalität, gefolgt von Diabetikern mit einer koronaren Bypass-Operation. Die niedrigste Mortalität hatten erwartungsgemäß Nichtdiabetiker, bei denen sich im Gegensatz zu Diabetikern kein Mortali-
Studien zur alleinigen PCI versus Bypass-Operation BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) In der im Jahre 1996 publizierten BARIStudie wurde bei Patienten mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung eine alleinige PCI ohne zusätzliche Stentimplantation mit einer koronaren Bypass-Operation verglichen (. Tab. 1; [49, 50, 51]). Im Zeitraum zwischen 1988 und 1991 wurden insgesamt 1829 Patienten mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung randomisiert entweder mit einer PCI oder mit einer koronaren Bypass-Operation behandelt. Obwohl es in der Gesamtstudie keinen Mortalitätsunterschied zwischen beiden Untergruppen gab, zeigte sich in der diabetischen Subgruppe ein signifikanter Überlebensvorteil zugunsten der BypassOperation, der auch nach einem Followup von 10 Jahren erhalten blieb. Die BARI-Studie hatte zu diesem Zeitpunkt einen so hohen wissenschaftlichen Einfluss, dass das National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) in den USA eine Empfehlung zugunsten der Bypass-Operation für Patienten mit Diabetes mellitus aussprach. Diese Empfehlung wurde jedoch aufgrund der nur relativ geringen Patientenzahl in der Diabetessubgruppe (n=353) und der retrospektiven Datenanalyse nicht generell akzeptiert. Außerdem wurde die BARI-Studie noch vor Einführung der Koronarstents und noch ohne eine optimierte medikamentöse Begleittherapie, wie sie später in der COURAGE-Studie beschrieben wurde, durchgeführt [20].
Zusammenfassung · Abstract Herz 2014 · 39:331–342 DOI 10.1007/s00059-014-4089-y © Urban & Vogel 2014 R. Dörr · J. Stumpf · J. Dalibor · G. Simonis · S.G. Spitzer
Perkutane koronare Intervention versus Bypass-Operation bei Patienten mit Diabetes und koronarer Mehrgefäßerkrankung. Koronarrevaskularisation nach FREEDOM Zusammenfassung Die Frage, ob bei einem Patienten mit einer chronisch stabilen koronaren Herzkrankheit eine koronare Revaskularisation erforderlich ist oder ob alternativ nicht auch eine alleinige optimierte medikamentöse Therapie (OMT) ausreichend sein kann, wird seit der COURAGE- und der BARI-2D-Studie sowohl bei Nichtdiabetikern als auch bei Diabetikern kontrovers diskutiert. Nach unserem heutigen Wissensstand profitiert ein Patient nur dann von einer koronaren Revaskularisation, wenn entweder in einem nicht-invasiven Testverfahren, wie z. B. einer SPECToder PET-Myokardszintigraphie, einer Stress echokardiographie oder einer Stressmagnet resonanztomographie, eine relevante Ischämie von mehr als 10% des linksventrikulären Myokards objektiv nachgewiesen werden kann oder wenn invasiv für eine angiographisch nachweisbare Koronarstenose eine pathologische fraktionelle Flussreserve (FFR) unter 0,80 gemessen werden kann. Lässt sich bei einem Patienten mit einer chronisch stabilen koronaren Mehrgefäßerkrankung nichtinvasiv oder invasiv ein gleichartiger relevanter Ischämienachweis objektivieren, stellt sich insbesondere bei Diabetikern die eben-
falls häufig kontrovers diskutierte Frage, ob eine perkutane koronare Intervention (PCI) mit Implantation von „Drug-eluting“-Stents oder eine koronare Bypass-Operation favorisiert werden soll. Die im November 2012 publizierte FREEDOM-Studie (Future Revascularization Evaluation in Patients With Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease) war vor diesem Hintergrund die erste prospektive randomisierte Studie bei Diabetikern mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung, die nach einem Follow-up von im Mittel 3,8 Jahren trotz einer höheren Rate von Schlaganfällen in der Bypass-operierten Gruppe für einen kombinierten primären Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache, nichttödlichem Myokardinfarkt und nichttödlichem Schlaganfall einen signifikanten prognostischen Vorteil zugunsten der BypassOperation nachweisen konnte. In den neuen „Guidelines Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases developed with the EASD“ der European Society of Cardiology aus dem Jahre 2013 hat die koronare Bypass-Operation aus diesem Grunde mit dem Grad „Class I, Level of evidence A“ eine Empfehlung für Patienten mit Diabetes mellitus, chronisch sta-
biler koronarer Mehrgefäßerkrankung und einem SYNTAX-Score über 22 bekommen. Die Entscheidung für oder gegen eine PCI/StentImplantation bzw. eine koronare BypassOperation bei einem Diabetiker mit einer chronisch stabilen koronaren Mehrgefäßerkrankung sollte deshalb erst nach einem ausführlichen Aufklärungsgespräch und nach einer eingehenden Erläuterung beider Therapieoptionen gemeinsam mit dem Patienten getroffen werden. In kontroversen Fällen, insbesondere bei einem grenzwertigen SYNTAXScore um 22, relevanter Komorbidität oder zu erwartenden methodenspezifischen Komplikationsmöglichkeiten sollte statt einer einzeitigen „Ad-hoc“-Intervention im Rahmen der diagnostischen Koronarangiographie ein zweizeitiges Vorgehen mit vorheriger Diskussion beider Therapieoptionen im „Heart Team“, bestehend aus nicht-invasiven Kardiologen, interventionellen Kardiologen und Herzchirurgen, erfolgen. Schlüsselwörter Koronare Herzkrankheit · Koronare BypassOperation · Koronarstenose · Stent · Leitlinien
Percutaneous coronary intervention versus bypass surgery in patients with diabetes and multivessel coronary disease. Coronary revascularization after FREEDOM Abstract Is coronary revascularization required in a patient with chronic stable coronary artery disease or can optimized medical therapy (OMT) alone be a sufficient alternative? This question has been controversially discussed for non-diabetics as well as for diabetics since the COURAGE and BARI 2D trials. According to our present knowledge, a patient will benefit from coronary revascularization only when either a non-invasive test method, such as single photon emission computed tomography (SPECT) or positron emission tomography (PET) myocardial scintigraphy, stress echocardiography or stress nuclear magnetic resonance imaging, can detect relevant, objective evidence of ischemia >10% of the left ventricular myocardium or when a pathological fractional flow reserve (FFR) 22. The decision for or against a PCI/stent implantation or coronary bypass surgery in a diabetic patient with chronic stable multivessel coronary artery disease should therefore be made with the patient only after a detailed informed consent discussion and comprehensive explanation of both treatment options. In controversial cases, particularly with an equivocal SYNTAX score around 22, relevant comorbidities or anticipated method-specific complications, a one-stage ad hoc intervention during the diagnostic coronary angiography should be rejected in favor of a twostage procedure with prior discussion of both treatment options in the heart team comprising noninvasive cardiologists, interventional cardiologists and cardiac surgeons. Keywords Coronary artery disease · Coronary artery bypass grafting · Coronary stenosis · Stent · Guidelines
Herz 3 · 2014
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Schwerpunkt Tab. 1 Die wichtigsten prospektiven randomisierten Studien zum Vergleich PCI vs. Bypass-Operation bei Diabetikern. (Mit freundlicher Geneh-
migung aus [20]; © 2013 Cleveland Clinic Foundation, all rights reserved) Studie
Studienpopulation Mehrgefäßerkrankung; LVEF >25% Mehrgefäß-CAD; LVED >35% Mehrgefäßerkrankung
Diabetische Subgruppe CABG 41 PCI 49
Follow-up (Jahre) 8
PCI-Methode PTCA
Mortalitätsraten (%) CABG 24,5 PCI 39,9
Rate erneuter Revaskularisationen (%) NA
CABG PCI CABG PCI
62 63 180 173
4
PTCA
PTCA
12,5 22,6 42,1 54,5
NA
10
CABG PCI CABG PCI
CABG PTCA
18,3 79,7a
ARTS, 2001
Mehrgefäßerkrankung; LVEF >30%
CABG PCI
96 112
5
BMS 97%
CABG PCI
8,3 13,4
CABG PCI
SoS, 2002
Mehrgefäßerkrankung
CABG PCI
74 68
6
BMS 97%
CABG PCI
5,4 17,6
CABG PCI
ERACI II, 2001
Mehrgefäßerkrankung
CABG PCI
39 39
5
BMS 89%
CABG PCI
10,0 10,2
NA
27,5 42,9a (nach 1 Jahr) 5,4 25,0 (nach 2 Jahren)
SYNTAX, 2009
Dreigefäßerkrankung oder Hauptstammstenose
CABG PCI
221 231
5
DES 100%
CABG PCI
12,9 19,5
CABG PCI
14,6 35,3a
CARDia, 2010
Mehrgefäßoder komplexe Eingefäßerkrankung
CABG PCI
254 256
5
BMS 31% DES 69%
CABG PCI
CABG PCI
8,3 21,9a
FREEDOM, 2012
Mehrgefäßerkrankung
CABG PCI
947 953
5
DES 100%
CABG PCI
14,0 12,6 (nach 5 Jahren) 10,9 16,3a
CABG PCI
4,8 12,6a (nach 1 Jahr)
VA-CARDS, 2013
Proximale LADStenose oder Mehrgefäßerkrankung
CABG PCI
97 101
2
DES 99%
CABG PCI
5 21
CABG PCI
31 26
EAST, 1994
CABRI, 1995 BARI, 1996
Kommentar Single-center Keine Stents verwendet Selten Stents verwendet 81% IMA-Nutzung Keine Verwendung von GP IIb/IIIa-Inhibitoren 89% IMA-Nutzung 97% BMS-Nutzung 3,5% Verwendung von GP-IIb/IIIa-Inhibitoren 81% IMA-Nutzung 8% Verwendung von GP-IIb/IIIa-Inhibitoren 93% IMA-Nutzung 50% der CABG-Todesfälle fanden während der ersten 30 Tage statt, im Gegensatz zur PCI 97% IMA-Nutzung Studie ohne ausreichende Power, um Unterschiede bei Diabetespatienten zu detektieren 97% IMA-Nutzung Kurzes Follow-up Konnte die „Unterlegenheit“ der PCI nicht widerlegen Große Studienpopulation 94% IMA-Nutzung Optimale medikamentöse Therapie Studie nach Rekrutierung von 25% der geplanten Studienpopulation gestoppt
BMS „Bare-metal“-Stent, CABG „coronary artery bypass graft“ (Bypass-Operationen), DES medikamentenfreisetzender Stent, GP Glykoprotein, IMA „internal mammary artery“ (Arteria mammaria interna), LAD „left anterior descending artery“ (Ramus interventricularis anterior), LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion, NA nicht verfügbar, PCI perkutane koronare Intervention, PTCA perkutante transluminale koronare Angioplastie (Ballonangioplastie). a statistisch signifikant (p
