Leitthema Z Rheumatol 2015 · 74:183–190 DOI 10.1007/s00393-014-1456-2 Online publiziert: 2. April 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
Redaktion
R. Fischer-Betz, Düsseldorf M. Aringer, Dresden
Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine klinisch äußerst heterogen verlaufende Autoimmunerkrankung, die auf einer komplexen Ätiopathogenese beruht. Basierend auf einer genetischen Veranlagung können eine Vielzahl unterschiedlicher Faktoren zu einer Störung des angeborenen (innaten) und adaptiven Immunsystems führen, die zur autoimmunen Entzündung in den verschiedenen Organen führen. Die Entstehung eines autoreaktiven immunologischen Gedächtnisses bildet die Grundlage für die Chronifizierung der Erkrankung und erklärt, warum ein Teil der Patienten auf konventionelle immunsuppressive Therapien nicht ausreichend anspricht (. Abb. 1).
Ätiologische Faktoren
T. Alexander · A. Radbruch · F. Hiepe Medizinische Klinik m. S. Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin; Deutsches RheumaForschungszentrum Berlin – ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft
Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes Hunderttausenden von Einzelnukleotidpolymorphismen („single nucleotide polymorphisms“, SNPs) aufgedeckt wurden. Dabei ist der Beitrag einzelner Gendefekte für die Entstehung eines SLE oft gering. Erst der kumulative Effekt verschiedener Gendefekte erhöht das SLE-Risiko deutlich [34]. Assoziationen finden sich vor allem mit Genen, die die Immunantwort kontrollieren. Hierzu gehören seitens des innaten Immunsystems Gene, die F die Clearance von apoptotischen Zellen und Immunkomplexen, F den Typ-I-Interferon (IFN)- oder F den NFkB-Signalweg regulieren. Bei der adaptiven Immunantwort sind vor allem Gene beteiligt, die für die Antigenpräsentation sowie die B- und T-ZellFunktion verantwortlich sind [15].
Genetische Faktoren
Geschlecht und hormonelle Faktoren
Genetische Faktoren sind eine Voraussetzung für die Entstehung eines SLE. Hierfür spricht bereits die häufige Konkordanz eines SLE bei monozygoten Zwillingen. Selten kann der Defekt eines einzigen Gens einen SLE auslösen. Hierzu gehören vor allem primäre Komplementdefekte (C1q, C1r/C1s, C2 und C4), wobei jedoch nicht jeder dieser Defekte zu einem SLE führt (. Tab. 1, [7]). Weitaus häufiger ist die SLE-Prädisposition durch die Kombination von Gendefekten bedingt, die in den letzten Jahren durch Genom-weite Assoziationsstudien mittels Screening von
Frauen im geschlechtsreifen Alter erkranken viel häufiger an einem SLE als Männer. Zum einen können hierfür wiederum genetische Faktoren verantwortlich gemacht werden. Ein XX-Geschlechtschromosomensatz verstärkt im Vergleich zum XY-Chromosomensatz unabhängig von hormonellen Faktoren die Suszeptibilität für die Entwicklung eines SLE [31]. Die Häufigkeit des oft subklinisch verlaufenden Klinefelter-Syndroms mit dem XXYKaryotyp ist bei männlichen SLE-Patienten im Vergleich zu gesunden Männern 14-fach erhöht [30]. Die 2- bis 3-fach er-
höhte Schubrate eines SLE während der Schwangerschaft wird gern im Zusammenhang mit erhöhten Serumöstrogenspiegeln insbesondere im 3. Trimenon gebracht, da Östrogene die Immunantwort stimulieren [33]. Die Östrogen- und Progesteronspiegel sind interessanterweise jedoch niedriger als bei gesunden Schwangeren [16].
Epigenetik Epigenetik beschäftigt sich mit erblichen Veränderungen in der Genexpression bei unveränderter Gensequenz. Epigenetische Mechanismen regulieren die Muster der Genexpression und sind essenziell für die Zelldifferenzierung. Sie reagieren empfindlich auf Umweltfaktoren wie UV-Lichtexposition, Diät und Lebensgewohnheiten. Somit stellt die Epigenetik eine Brücke zwischen Umweltfaktoren und genetischer Prädisposition bei SLE her. Die epigenetische Genregulation erfolgt hauptsächlich über DNA-Methylierung und Histonmodifizierungen, was die Chromatinarchitektur beeinflusst und somit die Gentranskription oder -repression gestattet. Zunehmend wird auch die Bedeutung von Mikro-RNAs (miRNA) verstanden, die die Genexpression über posttranskriptionale Mechanismen kontrollieren [4, 21].
Umweltfaktoren und Medikamente Umweltfaktoren beeinflussen die Entstehung eines SLE vor allem über epigenetische Mechanismen. UV-Licht (UVA2 und Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2015
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Leitthema
1
Umwelt - UV-Exposition - Rauchen - Infektionen
2
Epigenetik
Geschlecht
Typ-I-Interferone K
4
Ethnische Herkunft
Genetik
innates Immunsystem NETose-Defekt
Hormone - Östrogene - Prolactin
Innates (angeborenes) Immunsystem
Clearance-Defekte
adaptives Immunsystem (Autoimmunität) Gedächtnisplasmazellen
B-Zell-Hyperaktivität Plasmablasten
Autoantikörper
Zytokine
3
T-Zellen
Effektor-T-Zellen
Immunkomplexe
5 Entzündung, Organmanifestationen
Abb. 1 8 Ätiopathogenese des systemischen Lupus erythematodes und Angriffspunkte der Behandlung: 1 Schutz vor UV-Licht, Vermeiden von Rauchen etc., 2 Glukokortikoide, Neutralisierung von TypI-IFN; Antimalariamittel hemmen die Freisetzung von Typ-I-IFN via TLR7 und 9, 3 Glukokortikoide, Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid, Azathioprin und Mycophenolat-Mofetil, Hemmung von BAFF/ BLyS (Belimumab), B-Zell-Depletion (Rituximab), Hemmung der B/T-Zell-Kostimulation, 4 Proteasom inhibition (Bortezomib), 5 Plasmapherese, Immunadsorption, Glukokortikoide, TNF-Blocker (nur kurzzeitig, da TNF-Blocker Autoimmunität fördern), Komplementinhibitoren
UVB) ist einer der bekanntesten Trigger von SLE-Schüben. Mittelhohe und hohe UVB-Dosen induzieren Apoptose, was zur Freisetzung von Autoantigenen und Zytokinen führt. Durch defekte Abräummechanismen verbleiben die Autoantigene verlängert im Organismus, was wiederum ihre Präsentation gegenüber dem Immunsystem begünstigt. D Der konsequente UV-Schutz bedingt,
dass viele SLE-Patienten einen Vitamin-D-Mangel aufweisen. Vitamin D wirkt immunmodulatorisch: Folglich korrelieren niedrige VitaminD-Spiegel mit der SLE-Aktivität. Weitere Umweltfaktoren, die als Trigger erwähnt werden, sind Rauchen, organische Lösungsmittel, anorganische Substanzen wie Silikonstaub, Petroleum, Pestizide, Phthalate und Infektionen. Eine kürzlich erschienene Publikation weist auf einen Zusammenhang zwischen SLE und einer hohen Uranexposition hin [28]. Kontrollierte Studien mit Vakzinen (Influenza, Tetanus) bei SLE-Patienten
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Gestörte Balance des Immunsystems
haben kein statistisch erhöhtes Risiko für eine Krankheitsaktivierung ergeben. Die in diesen Studien eingeschlossenen Patienten waren klinisch sowie immunologisch inaktiv und standen unter immun supprimierenden bzw. -modulierenden Therapien. Es gibt aber immer wieder anekdotische Berichte, die insgesamt sehr selten sind, über die Induktion oder Exazerbation eines SLE durch Immunisierungen. Vorstellbar ist dies insbesondere über die Aktivierung des innaten Immunsystems durch Adjuvanzien. Die klassischen Medikamente wie Hydralazin und Procainamid, die heutzutage therapeutisch keine Rolle mehr spielen, lösen über epigenetische Mechanismen einen arzneimittelinduzierten Lupus aus. Es sind über 100 Medikamente bekannt, die zumeist sehr selten einen Lupus induzieren können. Nach Einführung der Biologikatherapien sind vor allem Typ-IInterferone und TNF-Blocker als Trigger von Lupus interessant geworden.
Das angeborene Immunsystem, bestehend aus mukosalen Barrieren des Körpers und zellulären Komponenten, z. B. neutrophilen Granulozyten, natürlichen Killerzellen, Makrophagen und dendritischen Zellen, bildet die erste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger und andere Umwelteinflüsse. Durch Aktivierung der antimikrobiellen Mechanismen dieser Zellen wird neben der Elimination von Pathogenen auch die humorale und zelluläre adaptive Immunantwort reguliert. Dabei können sie direkt an der Entwicklung von Autoimmunprozessen beteiligt sein. So sind dendritische Zellen nicht nur spezialisiert auf die Antigenpräsentation, sondern gelten auch als Hauptproduzenten von Typ-I-Interferon [14], dem eine wichtige Rolle in der Immunpathogenese des SLE zugeschrieben wird. Langerhans-Zellen in der Haut und Makrophagen nehmen apoptotisches und sekundär nekrotisches Zellmaterial auf, was bei SLE durch eine gestörte Clearance angereichert ist. Neutrophile Granulozyten können bei der Infektabwehr proinflammatorische Zytokine sezernieren und durch Phagozytose induzierten Zelltod, der NETose (neutrophile extrazelluläre Traps), selbst DNA und andere immunogene Zellkernbestandteile freisetzen. Diese Mechanismen können zur Induktion von Autoimmunprozessen beitragen und im späteren Verlauf der Erkrankung chronische Autoimmunprozesse amplifizieren.
Plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) und Typ-I-Interferon Typ-I-IFN nimmt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des SLE ein. Hinweise für eine Beteiligung von Typ-I-IFN bei der Entwicklung von Autoimmunität ergaben sich initial aus klinischen Beobachtungen, wonach Patienten unter IFNα-Therapie zur Behandlung von malignen Erkrankungen oder Hepatitis C Lupusähnliche Symptome entwickelten. Der Nachweis einer erhöhten Typ-I-IFN-Ak-
Zusammenfassung · Abstract tivität bei SLE gelang schließlich mithilfe von Genexpressionsanalysen, wobei sich eine Hochregulierung von IFN-induzierten Genen, die sog. IFN-Signatur, zeigte [6]. Im Gegensatz zu viralen Infektionen, bei denen auch eine IFN-Signatur nachweisbar ist, zeigt sich bei SLE z. T. ein erkrankungstypisches Muster [26], das im Krankheitsverlauf chronisch persistiert. Eine Inhibition dieser Genexpression gelingt in vitro mit Anti-IFN-α, aber nicht mit Antikörpern gegen IFN-β oder IFN-γ, sodass IFN-α als das primäre Typ-I-IFN gilt, das mit systemischer Autoimmunität verbunden ist.
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Plasmazytoide dendritische Zellen gelten als Hauptproduzenten von IFN-α Während die meisten Zelltypen zur antiviralen Infektabwehr IFN-α produzieren können, ist IFN-α bei plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs) konstitutiv exprimiert und kann nach Stimulation bis zu 1000-fach erhöht werden, sodass diese Zellen als die Hauptproduzenten von IFN-α gelten. Typischerweise werden Typ-I-IFN in Reaktion auf virale Infektionen durch Aktivierung der Toll-likeRezeptoren (TLR) produziert. Im Gegensatz dazu werden pDCs bei SLE auch durch TLR-Ligation endogener Nukleinsäuren induziert, z. B. Immunkomplexe mit Nukleinsäure-assoziierten Autoantigenen wie U1RNP, Sm, Ro/SSA, La/SSB, Histone (TLR 7) und DNA (TLR 9) [14]. Bei der Initiierung einer IFN-Aktivierung können aber auch nicht-hämatopoetische Zellen beteiligt sein [17]. IFN-α weist eine Reihe von biologischen Effekten auf, die mit systemischer Autoimmunität assoziiert sind. So stimuliert IFN-α die Reifung von pDCs, die durch Antigenpräsentation die Expansion autoreaktiver T-Zellen fördert [8]. Gleichzeitig induziert IFN-α BAFF („B-cell activating factor“) und Interleukin-6, wodurch B-Zell-Differenzierung und Immunklassenwechsel angeregt werden. Insgesamt führt IFN-α durch Aktivierung von dendritischen Zellen und autoreaktiven T-Zellen zur Erniedrigung der Schwelle für Autoimmunprozesse mit Induktion autoreaktiver Plasmazellen und Sekretion von Autoantikörpern [35].
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Z Rheumatol 2015 · 74:183–190 DOI 10.1007/s00393-014-1456-2 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 T. Alexander · A. Radbruch · F. Hiepe
Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes Zusammenfassung Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung mit einer äußerst komplexen Pathogenese. Basierend auf einer genetischen Disposition, kann die Erkrankung durch multiple Stressfaktoren unter Einbeziehung epigenetischer Mechanismen und unter dem Einfluss des innaten Immunsystems induziert werden. Insbesondere Clearance-Defekte von Immunkomplexen und apoptotischem Material, eine gesteigerte NETose sowie eine Hochregulation von Typ-I-Interferon treiben das adaptive Immunsystem zum Toleranzbruch gegen Selbst. Folge ist eine B-Zell-Hyperaktivität, die zur Generation einer Vielzahl von unterschiedlichen Autoantikörpern, die nicht nur gegen nukleäre Antigene gerichtet sind, führt. Autoantikörper sind der Initiator für viele Organbetei-
ligungen, die sich durch Beteiligung von Effektor-T-Zellen, weiteren Entzündungszellen und Zytokinen verstärken. Die Entwicklung eines autoreaktiven immunologischen Plasmazellgedächtnisses trägt entscheidend zur Chronifizierung bei und erklärt therapierefraktäre Krankheitsverläufe. Die Auslöschung des adaptiven Immunsystems einschließlich des therapierefraktären autoimmunen Gedächtnisses mittels Immunablation kann zur Entwicklung eines gesunden adaptiven Immunsystems, das wieder tolerant gegen Selbst ist, führen. Schlüsselwörter Lupus · Genetische Faktoren · NETose · Interferon · B-Zell-Hyperaktivität · Autoantikörper
Pathogenesis of systemic lupus erythematosus Abstract Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with an extremely complex pathogenesis. Due to a genetic predisposition the disease can be induced by multiple stress factors involving epigenetic mechanisms and under the influence of the innate immune system. Defective clearance of immune complexes and apoptotic material together with enhanced neutrophil extracellular trap formation (NETosis) as well as up-regulation of type 1 interferon in particular, drive the adaptive immune system to a breakdown of self-tolerance. The result is a B cell hyperactivity, which leads to the generation of a multitude of different autoantibodies that are not only directed against nuclear antigens. Auto-
Neutrophile Granulozyten und NETose SLE-Granulozyten weisen im Vergleich zu Gesunden eine Reihe von außergewöhnlichen Eigenschaften in Erscheinungsbild und Funktion auf, die mit der Immunpathogenese der Erkrankung assoziiert sein können, z. B. vermehrte Aggregation und Apoptose, eingeschränkte Phagozytose und Anreicherung von Granulozyten mit geringer Zelldichte, sog. „low-density granulocytes“ (LDGs). Im Jahr 2004 wurde erstmals beschrieben, dass aktivierte neutrophile Granulozyten zur anti-
antibodies are the initiators for the involvement of many organs, which enhances further inflammatory cells and cytokines by participation of effector T-cells. Finally, an autoreactive immunological (plasma cell) memory is formed, which contributes to chronification and is associated with therapy-refractive courses of the disease. The depletion of the autoreactive immunological memory by immunoablation can lead to induction of selftolerance and long-term remission. Keywords Lupus erythematosus · Genetic factors · NETosis · Interferon · B cell hyperactivity · Autoantibodies
mikrobiellen Infektabwehr sog. neutrophile extrazelluläre Traps (NETs) freisetzen können [11]. Sie entstehen durch eine besondere Art des Zelltods, der sog. „NETose“, und enthalten neben DNA-Fragmenten verschiedene granuläre und zytoplasmatische antimikrobielle Peptide, z. B. LL37, HMGB1 oder Elastase. Erste Hinweise darauf, dass NETose durch eine gestörte Clearance zur Entwicklung von Autoimmunprozessen beitragen könnte, ergaben sich aus einer Studie, in der sich eine eingeschränkte NET-Degradierung durch DNAse-I-Mangel im Serum von SLE-Patienten zeigte [19]. Klinisch
Tab. 1 Monogene Formen des systemischen Lupus erythematodes (SLE). (Nach Belot und
Cimaz [7]) Protein
Locus
Erbgang
C1q
1p336.3-p34.1
AR
Risiko für pädiatrischen SLE (%) 93
C1r/C1s C4
12p13 6p21.3
AR AR
66 75
C2 C3
6p21.3 19q13
AR AR
10–30
C5-C9. MAC
C5/9p34.1, C6-C7/ 5p13, CBA-CBB/1p32, CBG/9, C9/5p13 3p21 16p13
AR
AD AD
3p14
AR
20q11 19p13
AD AR
TREX1 DNase I DNase 1L3 SAMHD1 TRAO
Assoziation Nephritis, ZNS-Beteiligung, Photosensitivität Nephritis Multiorganbeteiligung, Nephritis Photosensitivität, Gelenke Schmetterlingserythem, Photosensitivität, Gelenke, Raynaud-Syndrom Multiorganbeteiligung
Chilblain-Lupus Sjögren-Syndrom, Antinukleosomantikörper Frühzeitiger Beginn, AntidsDNA Chilblain-Lupus Vitiligo, Myositis, RaynaudSyndrom, Anti-dsDNA
AR autosomal-rezessiv, AD autosomal-dominant.
neigen diese Patienten zu schweren Verlaufsformen der Erkrankung mit höherer Inzidenz einer Nephritis und erhöhter Schubrate. Die Rolle der NETose in der Pathogenese des SLE gewann Bedeutung durch Studien, die eine gesteigerte NETose bei SLE-Patienten nachwiesen [24]. Besonders LDGs, die bei SLE vermehrt nachweisbar sind, entwickeln eine spontane NETose. NET-enthaltende Peptide, insbesondere LL37 und humane neutrophile Peptide (HNPs), sind dabei in Komplexen mit DNA und Anti-DNA-Antikörpern sowohl im Serum als auch in Nieren- und Hautbiopsien von SLE-Patienten nachweisbar. Diese Komplexe können durch Freisetzung von Interleukin-17 zu Endothelzellschäden und akzelerierter Atherosklerose führen und gelten als sehr potente Stimulatoren einer IFN-α-Sekretion in pDCs [24]. Interessanterweise stimuliert IFN-α selbst die Aktivierung von Neutrophilen und begünstigt dadurch die NETose, woraus potenziell ein positiver Feedback-Loop resultiert, der zur Amplifizierung von Autoimmunprozessen beitragen kann (. Abb. 2).
Clearance-Defekte Störungen beim programmierten Zelltod, der sog. Apoptose, bzw. bei der Aufnahme apoptotischer Zellen durch Fresszellen, wie z. B. Makrophagen, treten bei SLE-Patienten auf und gelten als maßgeblich bei der Krankheitsentstehung. Ist die Clearance von früh-apoptotischen Zellen gestört, kommt es zur sekundären Nekrose der Zelle, wobei Gefahrensignale freigesetzt und nukleäre Autoantigene in einem entzündlichen Kontext zugänglich werden. Oxidativer Stress und andere posttranslationale Modifikationen können dabei zu einer gesteigerten Immunogenität von Autoantigenen führen. Hinweise für eine gestörte Clearance ergaben sich aus Beobachtungen, bei denen Phagozyten (Makrophagen und Granulozyten) von SLE-Patienten zum Teil eine deutlich reduzierte Aufnahme von Partikeln, apoptotischen und nekrotischen Zellen aufwiesen [29]. Außerdem zeigten isolierte Monozyten aus dem Blut von SLEPatienten eine verminderte Ausprägung des CD44-Oberflächenmoleküls, das am Phagozytoseprozess beteiligt ist. Histologische Analysen von Lymphknoten ergaben, dass es Untergruppen von SLE-Patienten mit einer deutlich reduzierten An-
zahl von Keimzentrumsmakrophagen gibt. Diese Keimzentrumsmakrophagen sind kleiner, zeigen weitere Abnormitäten und enthalten oft nur wenig aufgenommenes nukleäres Zellmaterial. Während im Keimzentrum von Gesunden apoptotisches Material fast ausschließlich in den Makrophagen beobachtet wird, sind bei einigen SLE-Patienten viele nicht phagozytierte tote Zellen und deren Fragmente zu sehen. Dabei ist nukleäres Material aus toten Zellen an den Oberflächen von im Keimzentrum enthaltenen sog. follikulären dendritischen Zellen angelagert. Dort kann es als nukleäres Autoantigen Überlebenssignale für autoreaktive B-Zellen geben und so zur Induktion von Autoimmunität beitragen [29].
Adaptives Immunsystem Autoimmunität ist ein Merkmal des adaptiven Immunsystems. Die zentrale Bedeutung des adaptiven Immunsystems für den SLE zeigt sich daran, dass sich nach seiner Ablation, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation, ein gesundes Immunsystem, das tolerant gegen Selbst ist, entwickeln kann [3].
T-Zellen SLE-T-Helferzellen weisen eine Reihe von phänotypischen und funktionellen Abnormitäten mit alteriertem Gentranskriptionsprogramm auf, die auf ihre Beteiligung an chronischen Autoimmunprozessen hindeuten. In ihrem Erscheinungsbild weisen sie interessanterweise einerseits Eigenschaften von naiven und teilweise anergen T-Zellen mit z. B. eingeschränkter Fähigkeit, Zytokine wie Interferon-γ and Interleukin-2 zu produzieren, auf. Andererseits bieten sie Charakteristika von chronisch aktivierten Effektorzellen mit gesteigerter Proliferationsrate, erhöhter basaler STAT5-Phosphorilierung [2], gesteigerter Kalzium-Flux-Rate und erhöhter Expression von Adhäsionsund kostimulatorischen Molekülen, z. B. CD44 und CD40L. Einige Mechanismen die zur Entwicklung dieses Phänotyps beitragen, konnten identifiziert werden. Sie beinhalten aberrante Gentranskription mit alternativen Spleißvarianten einiger Gene (CD3ζ, CD44, CREM) sowie Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2015
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Leitthema Neutrophiler Granulozyt
Apoptose
3 2 IFN-α MΦ
NET
4 pDC
IL-12
HNP LL37
1
5 Plasmazelle
Abb. 2 8 Rolle von IFN-α bei der Induktion und Amplifizierung von Autoimmunprozessen bei systemischem Lupus erythematodes (SLE). 1 Resultierend aus einer gestörten Clearance apoptotischen Materials stimulieren Makrophagen (Mφ) CD4+-T-Helferzellen (T) via IL-12 und Präsentation translational modifizierter Autoantigene, wodurch eine adaptive Immunreaktion mit Entwicklung von Autoantikörpern und Immunkomplexen hervorgerufen wird. Die endogenen Nukleinsäuren aktivieren endosomale Toll-like-Rezeptoren (TLR) in plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs) und stimulieren eine Sekretion von IFN-α. 2 Auch nicht-hämatopoetische Zellen können bei der frühen Initiierung einer IFN-Aktivierung beteiligt sein [17]. 3 Neutrophile Granulozyten reagieren auf Kontakt mit IFN-α mit einer Externalisierung nukleärer Zellbestandteile in Form von „neutrophil extracellular traps“ (NET), die mit antimikrobiellen Peptiden wie LL37 oder „human neutrophil peptides“ (HNP) beladen sind. 4 Die freigesetzten Zellbestandteile stimulieren wiederum pDCs zur IFN-α-Sekretion. Aktivierte Neutrophile sind auch in der Lage, IFN-α zu sezernieren. Neutrophile und pDCs können ihre IFN-α-Sekretion gegenseitig steigern, verstärken die autoreaktive adaptive Immunantwort 5 und führen dadurch zur Amplifizierung von Autoimmunprozessen. B B-Zelle. (Mod. nach [14])
epigenetische Mechanismen mit gestörter DNA-Methylierung einer Reihe von Genen (CD40L, CD70, CD11a) [34]. D T-Zellen weisen einen chronisch
aktivierten Phänotyp auf. Kürzlich konnte auch der Einfluss von Mikro-RNAs (miR-21, miR-148a und miR-126) auf die Hypomethylierung von SLE-T-Zellen nachgewiesen werden [4]. Durch Aktivierung von autoreaktiven BZellen sind T-Helferzellen bei SLE maßgeblich an der Entwicklung einer chronischen Autoimmunantwort beteiligt. Die Inhibierung der T-/B-Zell-Interaktion durch kostimulatorische Blockade mit CTLA4-Ig in Kombination mit AntiCD40L ist im SLE-Mausmodell in der Lage, sowohl die Entwicklung der Erkrankung zu verhindern als auch klinische und serologische Manifestationen in etablierter Erkrankung zurückzudrängen [36]. In kontrollierten Studien mit Abatacept (CTLA4-Ig) konnte jedoch bislang kei-
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ne Wirksamkeit bei SLE beobachtet werden. Auch Foxp3+-regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen in der Pathogenese der Erkrankung eine Rolle. Obwohl im peripheren Blut angereichert und mit funktionell suppressivem Erscheinungsbild (demethylierte TSDR, fehlende Effektorzytokinproduktion; [2]) weisen sie im Vergleich zu konventionellen T-Zellen (Tcon) eine relativ geringere Proliferationsrate auf, wodurch ein gestörtes Treg/TconVerhältnis zugunsten von Tcon resultiert. Dieses Ungleichgewicht wird einem allgemeinen IL-2-Mangel zugeschrieben [22], der kürzlich im experimentellen Therapieansatz mit systemischer Interleukin-2Gabe korrigiert werden konnte [23].
B-Zellen und Plasmazellen Da pathogene Autoantikörper eine zentrale Rolle in der Pathogenese des SLE spielen, kommt den Zellen, die für die Autoantikörperbildung verantwortlich sind, den Autoantikörper-sezernierenden
Plasmablasten/Plasmazellen und den BZellen als deren Vorläufer, eine besondere Bedeutung zu. Charakteristisch ist eine B-Zell-Hyperaktivität, die sich in der Expansion von zirkulierenden kurzlebigen Plasmablasten bei aktiven SLE-Patienten widerspiegelt. Insbesondere Zytokine wie BAFF, freigesetzt von dendritischen Zellen als Folge einer Stimulation durch TypI-IFN, oder Interleukin-21 aus aktivierten T-Zellen stimulieren die B-Zell-Differenzierung in Plasmablasten und Plasmazellen. Es gibt verschiedene Kontrollpunkte in der B-Zell-Entwicklung, die normalerweise das Entstehen von autoreaktiven B-Zellen verhindern. Unter dem Einfluss von BAFF kann an diesen Kontrollpunkten die Toleranz gegen Selbst gebrochen werden, was zu einer vermehrten Generierung von autoreaktiven B-Zellen führt, deren Überleben durch BAFF wiederum gefördert wird. Die Neutralisierung von BAFF mit Belimumab ist die zurzeit einzige zugelassene Biologikatherapie bei SLE. Die zirkulierenden Plasmablasten und naiven B-Lymphozyten sowie AntidsDNA-Antikörper werden unter dieser Therapie reduziert, während die Komplementspiegel steigen [32].
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Charakteristisch ist eine B-Zell-Hyperaktivität Pathogene Autoantikörper können sowohl von den kurzlebigen zirkulierenden Plasmablasten und langlebigen Gedächtnisplasmazellen sezerniert werden. Während die proliferierenden B-Zellen und die kurzlebigen Plasmablasten auf immunsuppressive Medikamente und BZell-gerichtete Therapien (Belimumab, Rituximab) ansprechen, sind langlebige Gedächtnisplasmazellen, die in Nischen im Knochenmark und entzündeten Geweben überleben, resistent auf diese Therapeutika. Diese refraktären Gedächtnisplasmazellen sind Bestandteil des autoreaktiven immunologischen Gedächtnisses, das offensichtlich für die Chronifizierung von Autoimmunität verantwortlich ist [20]. Hier besteht aus unserer Sicht auch ein Ansatzpunkt für kurative Therapiekonzepte wie die Immunablation in Kombination mit autologer Stammzelltransplantation [3]. In Mausmodellen ver-
hindert die fast vollständige Depletion der Plasmazellen mit dem Proteasominhibitor Bortezomib die Entwicklung einer Lupusnephritis. Obwohl beim Menschen der Grad der Plasmazelldepletion mit Bortezomib deutlich geringer ist, können bei vorher therapierefraktären SLE-Patienten die Autoantikörperspiegel und die Krankheitsaktivität signifikant reduziert werden [1]. Dies unterstreicht die Bedeutung der Autoantikörper-sezernierenden Plasmazellen in der Pathogenese und für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte.
Mechanismen für Organmanifestationen/ Entzündung Autoantikörper und Immunkomplexe Weit über 100 verschiedene Autoantikörper sind bei SLE bekannt. Nicht nur nukleäre Autoantigene wie dsDNA, Nukleosomen, Sm, U1RNP, Ro/SSA und La/SSB sind ihr Target, sondern auch zytoplasmatische Antigene (ribosomale P-Proteine), Komplementfaktoren, Zelloberflächenmoleküle, Phospholipide etc. Viele dieser Autoantikörper sind mit bestimmten klinischen Manifestationen assoziiert, die eine pathogenetische Rolle vermuten lassen. Die Autoantikörper können direkt oder indirekt über Bildung von Immunkomplexen zu den Organmanifestationen beitragen. Dabei können Autoantikörper der Initiator für entzündliche Prozesse sein, zur Zelllyse oder vorzeitigen Eliminierung von Zellen über Phagozytose beitragen (z. B. bei Zytopenien), Rezeptoren aktivieren oder Clearance-Mechanismen von apoptotischem Material hemmen. Immunkomplexablagerungen führen zu Komplementaktivierung und -verbrauch. An der Entwicklung einer Lupusnephritis sind vor allem Anti-dsDNA-, aber auch Anti-C1q-Antikörper beteiligt. Immunhistologisch lassen sich Ablagerungen von Immunglobulinen, C3 und C1q nachweisen. Allein der adoptive Transfer von autoreaktiven Plasmazellen in immundefiziente Mäuse führt zu einer Immunkomplexnephritis und Proteinurie [12]. Das Vollbild einer Nephritis entwickelt sich anschließend durch Einwanderung von Entzündungszellen und Frei-
setzung proinflammatorischer Zytokine [27]. Anti-Ro/SSA und Anti-La/SSB, die über die Plazenta auf den fetalen Kreislauf übertragen werden, können in Abhängigkeit von fetalen Suszeptibilitätsgenen einen neonatalen Lupus wie kongenitalen Herzblock oder Exanthem induzieren [5]. Anti-ribosomale P-Antikörper, die mit Psychosen assoziiert sind, reagieren mit dem neuronalen Oberflächen-PAntigen (NSPA) im Hippocampus [10]. Eine Subgruppe von Anti-dsDNA-Antikörpern reagiert mit dem NMDA-Rezeptor und führt zu kognitiven Störungen [25]. Insbesondere Antiphospholipidantikörper, die mit β2-Glycoprotein I reagieren und zu einem positiven Lupusantikoagulans führen, sind über verschiedene Mechanismen an der Entstehung von thrombotischen Ereignissen beteiligt. Sie können verschiedene Rezeptoren auf Thrombozyten, Monozyten und Endothelzellen sowie Komplement C3 und C5 aktivieren [18].
Effektor-T-Zellen Neben immunkomplexvermittelten Immunreaktionen können Endorganschäden bei SLE auch durch zelluläre Mechanismen verursacht sein. Dies betrifft hauptsächlich Interleukin-17-produzierende T-Zellen. So sind in Nierengeweben von Nephritispatienten Infiltrate von IL17+/CD4–/CD8–/CD3+ T-Zellen nachweisbar [13], und Urinsedimente weisen eine erhöhte Expression des IL-17-Gens auf. Auch Perforin- und Granzyme-B-exprimierende aktivierte CD8+ T-Zellen, die mit der Krankheitsaktivität korrelieren, könnten für Gewebeschädigung bei Lupusnephritis verantwortlich sein [9]. Letztlich können auch neutrophile Granulozyten, insbesondere LDGs, durch Freisetzung von Interleukin-17 zu Endothelzellschäden und akzelerierter Atherosklerose führen [19].
Fazit für die Praxis
Medikamente zu einem immunologischen Toleranzbruch beitragen. F Das angeborene (innate) Immun system fördert durch Störungen von NETose und Clearance-Mechanismen sowie durch eine gesteigerte Typ-IInterferon-Bildung die Entstehung von Autoimmunität innerhalb des adaptiven Immunsystems. F Die (polyklonale) B-Zell-Hyperaktivität als Folge einer gestörten Regulation von B- und T-Lymphozyten führt zu einer Expansion von Autoantikörper-sezernierenden kurzlebigen Plasmablasten und Plasmazellen. F Weit über 100 verschiedene Autoantikörper sind bei SLE bekannt. Autoantikörper sind die Voraussetzung für die Entwicklung vieler Organmanifestationen. F Langlebige Gedächtnisplasmazellen, die Autoantikörper sezernieren, tragen zur Chronifizierung von Auto immunität bei. Sie sind resistent auf Immunsuppressiva und Biologika, die B-Zellen als Ziel haben. F Die neuen Einblicke in die Immun pathogenese sind Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter therapeutischer Strategien.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. F. Hiepe Medizinische Klinik m. S. Rheumatologie und Klinische Immunologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Deutsches RheumaForschungszentrum Berlin – ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft Charitéplatz 1, 10117 Berlin [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. T. Alexander, A. Radbruch und F. Hiepe: unterstützt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft: SFB 650 TP12 (FH, TA) und TP17 (FH, AR); TRR130 TP15 (FH). Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
F Die Pathogenese des SLE ist sehr komplex. Auf der Grundlage einer genetischen Disposition können unterschiedliche Stressfaktoren wie u. a. UV-Licht, Infektionen, Rauchen und Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2015
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Buchbesprechung
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O. Frischenschlager, B. Hladschik-Kermer (Hrsg.)
Gesprächsführung in der Medizin Wien: Facultas Verlag 2013, 274 S., (ISBN 978-3-7089-1029-1), 21.90 EUR Im Arztberuf sind neben der fachlichen Kompetenz auch die kommunikativen Fähigkeiten der in den Gesundheitsberufen tätigen Personen von zentraler Bedeutung. Dieser Thematik nimmt sich das Buch „Gesprächsführung in der Medizin“ an, in dem die beiden Herausgeber Oskar Frischenschlager und Birgit Hladschik-Kermer Grundlagen zur Theorie und praktischen Anwendung der Kommunikation vermitteln. Nachdem im ersten Kapitel die Grundlagen der verschiedenen Kommunikationsmöglichkeiten vorgestellt werden, handelt das zweite Kapitel von den kommunikativen Fähigkeiten in der Medizin zwischen Arzt und Patient. Anschließend werden verschiedene Gesprächssituationen aus dem klinischen Alltag präsentiert und analysiert. Im Folgenden erhält der Leser einen Einblick, wie das Unterrichten kommunikativer Kompetenzen an Universitäten bereits praktisch umgesetzt wird. Das Werk liegt in handlicher Form und einer ansprechenden Aufmachung des Facultas-Verlags vor. Die Textgliederung ist übersichtlich und einladend. D. A. Groneberg (Frankfurt/Main)
Redaktion
R. Fischer-Betz, Düsseldorf M. Aringer, Dresden
Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine klinisch äußerst heterogen verlaufende Autoimmunerkrankung, die auf einer komplexen Ätiopathogenese beruht. Basierend auf einer genetischen Veranlagung können eine Vielzahl unterschiedlicher Faktoren zu einer Störung des angeborenen (innaten) und adaptiven Immunsystems führen, die zur autoimmunen Entzündung in den verschiedenen Organen führen. Die Entstehung eines autoreaktiven immunologischen Gedächtnisses bildet die Grundlage für die Chronifizierung der Erkrankung und erklärt, warum ein Teil der Patienten auf konventionelle immunsuppressive Therapien nicht ausreichend anspricht (. Abb. 1).
Ätiologische Faktoren
T. Alexander · A. Radbruch · F. Hiepe Medizinische Klinik m. S. Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin; Deutsches RheumaForschungszentrum Berlin – ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft
Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes Hunderttausenden von Einzelnukleotidpolymorphismen („single nucleotide polymorphisms“, SNPs) aufgedeckt wurden. Dabei ist der Beitrag einzelner Gendefekte für die Entstehung eines SLE oft gering. Erst der kumulative Effekt verschiedener Gendefekte erhöht das SLE-Risiko deutlich [34]. Assoziationen finden sich vor allem mit Genen, die die Immunantwort kontrollieren. Hierzu gehören seitens des innaten Immunsystems Gene, die F die Clearance von apoptotischen Zellen und Immunkomplexen, F den Typ-I-Interferon (IFN)- oder F den NFkB-Signalweg regulieren. Bei der adaptiven Immunantwort sind vor allem Gene beteiligt, die für die Antigenpräsentation sowie die B- und T-ZellFunktion verantwortlich sind [15].
Genetische Faktoren
Geschlecht und hormonelle Faktoren
Genetische Faktoren sind eine Voraussetzung für die Entstehung eines SLE. Hierfür spricht bereits die häufige Konkordanz eines SLE bei monozygoten Zwillingen. Selten kann der Defekt eines einzigen Gens einen SLE auslösen. Hierzu gehören vor allem primäre Komplementdefekte (C1q, C1r/C1s, C2 und C4), wobei jedoch nicht jeder dieser Defekte zu einem SLE führt (. Tab. 1, [7]). Weitaus häufiger ist die SLE-Prädisposition durch die Kombination von Gendefekten bedingt, die in den letzten Jahren durch Genom-weite Assoziationsstudien mittels Screening von
Frauen im geschlechtsreifen Alter erkranken viel häufiger an einem SLE als Männer. Zum einen können hierfür wiederum genetische Faktoren verantwortlich gemacht werden. Ein XX-Geschlechtschromosomensatz verstärkt im Vergleich zum XY-Chromosomensatz unabhängig von hormonellen Faktoren die Suszeptibilität für die Entwicklung eines SLE [31]. Die Häufigkeit des oft subklinisch verlaufenden Klinefelter-Syndroms mit dem XXYKaryotyp ist bei männlichen SLE-Patienten im Vergleich zu gesunden Männern 14-fach erhöht [30]. Die 2- bis 3-fach er-
höhte Schubrate eines SLE während der Schwangerschaft wird gern im Zusammenhang mit erhöhten Serumöstrogenspiegeln insbesondere im 3. Trimenon gebracht, da Östrogene die Immunantwort stimulieren [33]. Die Östrogen- und Progesteronspiegel sind interessanterweise jedoch niedriger als bei gesunden Schwangeren [16].
Epigenetik Epigenetik beschäftigt sich mit erblichen Veränderungen in der Genexpression bei unveränderter Gensequenz. Epigenetische Mechanismen regulieren die Muster der Genexpression und sind essenziell für die Zelldifferenzierung. Sie reagieren empfindlich auf Umweltfaktoren wie UV-Lichtexposition, Diät und Lebensgewohnheiten. Somit stellt die Epigenetik eine Brücke zwischen Umweltfaktoren und genetischer Prädisposition bei SLE her. Die epigenetische Genregulation erfolgt hauptsächlich über DNA-Methylierung und Histonmodifizierungen, was die Chromatinarchitektur beeinflusst und somit die Gentranskription oder -repression gestattet. Zunehmend wird auch die Bedeutung von Mikro-RNAs (miRNA) verstanden, die die Genexpression über posttranskriptionale Mechanismen kontrollieren [4, 21].
Umweltfaktoren und Medikamente Umweltfaktoren beeinflussen die Entstehung eines SLE vor allem über epigenetische Mechanismen. UV-Licht (UVA2 und Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2015
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Leitthema
1
Umwelt - UV-Exposition - Rauchen - Infektionen
2
Epigenetik
Geschlecht
Typ-I-Interferone K
4
Ethnische Herkunft
Genetik
innates Immunsystem NETose-Defekt
Hormone - Östrogene - Prolactin
Innates (angeborenes) Immunsystem
Clearance-Defekte
adaptives Immunsystem (Autoimmunität) Gedächtnisplasmazellen
B-Zell-Hyperaktivität Plasmablasten
Autoantikörper
Zytokine
3
T-Zellen
Effektor-T-Zellen
Immunkomplexe
5 Entzündung, Organmanifestationen
Abb. 1 8 Ätiopathogenese des systemischen Lupus erythematodes und Angriffspunkte der Behandlung: 1 Schutz vor UV-Licht, Vermeiden von Rauchen etc., 2 Glukokortikoide, Neutralisierung von TypI-IFN; Antimalariamittel hemmen die Freisetzung von Typ-I-IFN via TLR7 und 9, 3 Glukokortikoide, Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid, Azathioprin und Mycophenolat-Mofetil, Hemmung von BAFF/ BLyS (Belimumab), B-Zell-Depletion (Rituximab), Hemmung der B/T-Zell-Kostimulation, 4 Proteasom inhibition (Bortezomib), 5 Plasmapherese, Immunadsorption, Glukokortikoide, TNF-Blocker (nur kurzzeitig, da TNF-Blocker Autoimmunität fördern), Komplementinhibitoren
UVB) ist einer der bekanntesten Trigger von SLE-Schüben. Mittelhohe und hohe UVB-Dosen induzieren Apoptose, was zur Freisetzung von Autoantigenen und Zytokinen führt. Durch defekte Abräummechanismen verbleiben die Autoantigene verlängert im Organismus, was wiederum ihre Präsentation gegenüber dem Immunsystem begünstigt. D Der konsequente UV-Schutz bedingt,
dass viele SLE-Patienten einen Vitamin-D-Mangel aufweisen. Vitamin D wirkt immunmodulatorisch: Folglich korrelieren niedrige VitaminD-Spiegel mit der SLE-Aktivität. Weitere Umweltfaktoren, die als Trigger erwähnt werden, sind Rauchen, organische Lösungsmittel, anorganische Substanzen wie Silikonstaub, Petroleum, Pestizide, Phthalate und Infektionen. Eine kürzlich erschienene Publikation weist auf einen Zusammenhang zwischen SLE und einer hohen Uranexposition hin [28]. Kontrollierte Studien mit Vakzinen (Influenza, Tetanus) bei SLE-Patienten
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Gestörte Balance des Immunsystems
haben kein statistisch erhöhtes Risiko für eine Krankheitsaktivierung ergeben. Die in diesen Studien eingeschlossenen Patienten waren klinisch sowie immunologisch inaktiv und standen unter immun supprimierenden bzw. -modulierenden Therapien. Es gibt aber immer wieder anekdotische Berichte, die insgesamt sehr selten sind, über die Induktion oder Exazerbation eines SLE durch Immunisierungen. Vorstellbar ist dies insbesondere über die Aktivierung des innaten Immunsystems durch Adjuvanzien. Die klassischen Medikamente wie Hydralazin und Procainamid, die heutzutage therapeutisch keine Rolle mehr spielen, lösen über epigenetische Mechanismen einen arzneimittelinduzierten Lupus aus. Es sind über 100 Medikamente bekannt, die zumeist sehr selten einen Lupus induzieren können. Nach Einführung der Biologikatherapien sind vor allem Typ-IInterferone und TNF-Blocker als Trigger von Lupus interessant geworden.
Das angeborene Immunsystem, bestehend aus mukosalen Barrieren des Körpers und zellulären Komponenten, z. B. neutrophilen Granulozyten, natürlichen Killerzellen, Makrophagen und dendritischen Zellen, bildet die erste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger und andere Umwelteinflüsse. Durch Aktivierung der antimikrobiellen Mechanismen dieser Zellen wird neben der Elimination von Pathogenen auch die humorale und zelluläre adaptive Immunantwort reguliert. Dabei können sie direkt an der Entwicklung von Autoimmunprozessen beteiligt sein. So sind dendritische Zellen nicht nur spezialisiert auf die Antigenpräsentation, sondern gelten auch als Hauptproduzenten von Typ-I-Interferon [14], dem eine wichtige Rolle in der Immunpathogenese des SLE zugeschrieben wird. Langerhans-Zellen in der Haut und Makrophagen nehmen apoptotisches und sekundär nekrotisches Zellmaterial auf, was bei SLE durch eine gestörte Clearance angereichert ist. Neutrophile Granulozyten können bei der Infektabwehr proinflammatorische Zytokine sezernieren und durch Phagozytose induzierten Zelltod, der NETose (neutrophile extrazelluläre Traps), selbst DNA und andere immunogene Zellkernbestandteile freisetzen. Diese Mechanismen können zur Induktion von Autoimmunprozessen beitragen und im späteren Verlauf der Erkrankung chronische Autoimmunprozesse amplifizieren.
Plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) und Typ-I-Interferon Typ-I-IFN nimmt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des SLE ein. Hinweise für eine Beteiligung von Typ-I-IFN bei der Entwicklung von Autoimmunität ergaben sich initial aus klinischen Beobachtungen, wonach Patienten unter IFNα-Therapie zur Behandlung von malignen Erkrankungen oder Hepatitis C Lupusähnliche Symptome entwickelten. Der Nachweis einer erhöhten Typ-I-IFN-Ak-
Zusammenfassung · Abstract tivität bei SLE gelang schließlich mithilfe von Genexpressionsanalysen, wobei sich eine Hochregulierung von IFN-induzierten Genen, die sog. IFN-Signatur, zeigte [6]. Im Gegensatz zu viralen Infektionen, bei denen auch eine IFN-Signatur nachweisbar ist, zeigt sich bei SLE z. T. ein erkrankungstypisches Muster [26], das im Krankheitsverlauf chronisch persistiert. Eine Inhibition dieser Genexpression gelingt in vitro mit Anti-IFN-α, aber nicht mit Antikörpern gegen IFN-β oder IFN-γ, sodass IFN-α als das primäre Typ-I-IFN gilt, das mit systemischer Autoimmunität verbunden ist.
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Plasmazytoide dendritische Zellen gelten als Hauptproduzenten von IFN-α Während die meisten Zelltypen zur antiviralen Infektabwehr IFN-α produzieren können, ist IFN-α bei plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs) konstitutiv exprimiert und kann nach Stimulation bis zu 1000-fach erhöht werden, sodass diese Zellen als die Hauptproduzenten von IFN-α gelten. Typischerweise werden Typ-I-IFN in Reaktion auf virale Infektionen durch Aktivierung der Toll-likeRezeptoren (TLR) produziert. Im Gegensatz dazu werden pDCs bei SLE auch durch TLR-Ligation endogener Nukleinsäuren induziert, z. B. Immunkomplexe mit Nukleinsäure-assoziierten Autoantigenen wie U1RNP, Sm, Ro/SSA, La/SSB, Histone (TLR 7) und DNA (TLR 9) [14]. Bei der Initiierung einer IFN-Aktivierung können aber auch nicht-hämatopoetische Zellen beteiligt sein [17]. IFN-α weist eine Reihe von biologischen Effekten auf, die mit systemischer Autoimmunität assoziiert sind. So stimuliert IFN-α die Reifung von pDCs, die durch Antigenpräsentation die Expansion autoreaktiver T-Zellen fördert [8]. Gleichzeitig induziert IFN-α BAFF („B-cell activating factor“) und Interleukin-6, wodurch B-Zell-Differenzierung und Immunklassenwechsel angeregt werden. Insgesamt führt IFN-α durch Aktivierung von dendritischen Zellen und autoreaktiven T-Zellen zur Erniedrigung der Schwelle für Autoimmunprozesse mit Induktion autoreaktiver Plasmazellen und Sekretion von Autoantikörpern [35].
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Z Rheumatol 2015 · 74:183–190 DOI 10.1007/s00393-014-1456-2 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 T. Alexander · A. Radbruch · F. Hiepe
Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes Zusammenfassung Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung mit einer äußerst komplexen Pathogenese. Basierend auf einer genetischen Disposition, kann die Erkrankung durch multiple Stressfaktoren unter Einbeziehung epigenetischer Mechanismen und unter dem Einfluss des innaten Immunsystems induziert werden. Insbesondere Clearance-Defekte von Immunkomplexen und apoptotischem Material, eine gesteigerte NETose sowie eine Hochregulation von Typ-I-Interferon treiben das adaptive Immunsystem zum Toleranzbruch gegen Selbst. Folge ist eine B-Zell-Hyperaktivität, die zur Generation einer Vielzahl von unterschiedlichen Autoantikörpern, die nicht nur gegen nukleäre Antigene gerichtet sind, führt. Autoantikörper sind der Initiator für viele Organbetei-
ligungen, die sich durch Beteiligung von Effektor-T-Zellen, weiteren Entzündungszellen und Zytokinen verstärken. Die Entwicklung eines autoreaktiven immunologischen Plasmazellgedächtnisses trägt entscheidend zur Chronifizierung bei und erklärt therapierefraktäre Krankheitsverläufe. Die Auslöschung des adaptiven Immunsystems einschließlich des therapierefraktären autoimmunen Gedächtnisses mittels Immunablation kann zur Entwicklung eines gesunden adaptiven Immunsystems, das wieder tolerant gegen Selbst ist, führen. Schlüsselwörter Lupus · Genetische Faktoren · NETose · Interferon · B-Zell-Hyperaktivität · Autoantikörper
Pathogenesis of systemic lupus erythematosus Abstract Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with an extremely complex pathogenesis. Due to a genetic predisposition the disease can be induced by multiple stress factors involving epigenetic mechanisms and under the influence of the innate immune system. Defective clearance of immune complexes and apoptotic material together with enhanced neutrophil extracellular trap formation (NETosis) as well as up-regulation of type 1 interferon in particular, drive the adaptive immune system to a breakdown of self-tolerance. The result is a B cell hyperactivity, which leads to the generation of a multitude of different autoantibodies that are not only directed against nuclear antigens. Auto-
Neutrophile Granulozyten und NETose SLE-Granulozyten weisen im Vergleich zu Gesunden eine Reihe von außergewöhnlichen Eigenschaften in Erscheinungsbild und Funktion auf, die mit der Immunpathogenese der Erkrankung assoziiert sein können, z. B. vermehrte Aggregation und Apoptose, eingeschränkte Phagozytose und Anreicherung von Granulozyten mit geringer Zelldichte, sog. „low-density granulocytes“ (LDGs). Im Jahr 2004 wurde erstmals beschrieben, dass aktivierte neutrophile Granulozyten zur anti-
antibodies are the initiators for the involvement of many organs, which enhances further inflammatory cells and cytokines by participation of effector T-cells. Finally, an autoreactive immunological (plasma cell) memory is formed, which contributes to chronification and is associated with therapy-refractive courses of the disease. The depletion of the autoreactive immunological memory by immunoablation can lead to induction of selftolerance and long-term remission. Keywords Lupus erythematosus · Genetic factors · NETosis · Interferon · B cell hyperactivity · Autoantibodies
mikrobiellen Infektabwehr sog. neutrophile extrazelluläre Traps (NETs) freisetzen können [11]. Sie entstehen durch eine besondere Art des Zelltods, der sog. „NETose“, und enthalten neben DNA-Fragmenten verschiedene granuläre und zytoplasmatische antimikrobielle Peptide, z. B. LL37, HMGB1 oder Elastase. Erste Hinweise darauf, dass NETose durch eine gestörte Clearance zur Entwicklung von Autoimmunprozessen beitragen könnte, ergaben sich aus einer Studie, in der sich eine eingeschränkte NET-Degradierung durch DNAse-I-Mangel im Serum von SLE-Patienten zeigte [19]. Klinisch
Tab. 1 Monogene Formen des systemischen Lupus erythematodes (SLE). (Nach Belot und
Cimaz [7]) Protein
Locus
Erbgang
C1q
1p336.3-p34.1
AR
Risiko für pädiatrischen SLE (%) 93
C1r/C1s C4
12p13 6p21.3
AR AR
66 75
C2 C3
6p21.3 19q13
AR AR
10–30
C5-C9. MAC
C5/9p34.1, C6-C7/ 5p13, CBA-CBB/1p32, CBG/9, C9/5p13 3p21 16p13
AR
AD AD
3p14
AR
20q11 19p13
AD AR
TREX1 DNase I DNase 1L3 SAMHD1 TRAO
Assoziation Nephritis, ZNS-Beteiligung, Photosensitivität Nephritis Multiorganbeteiligung, Nephritis Photosensitivität, Gelenke Schmetterlingserythem, Photosensitivität, Gelenke, Raynaud-Syndrom Multiorganbeteiligung
Chilblain-Lupus Sjögren-Syndrom, Antinukleosomantikörper Frühzeitiger Beginn, AntidsDNA Chilblain-Lupus Vitiligo, Myositis, RaynaudSyndrom, Anti-dsDNA
AR autosomal-rezessiv, AD autosomal-dominant.
neigen diese Patienten zu schweren Verlaufsformen der Erkrankung mit höherer Inzidenz einer Nephritis und erhöhter Schubrate. Die Rolle der NETose in der Pathogenese des SLE gewann Bedeutung durch Studien, die eine gesteigerte NETose bei SLE-Patienten nachwiesen [24]. Besonders LDGs, die bei SLE vermehrt nachweisbar sind, entwickeln eine spontane NETose. NET-enthaltende Peptide, insbesondere LL37 und humane neutrophile Peptide (HNPs), sind dabei in Komplexen mit DNA und Anti-DNA-Antikörpern sowohl im Serum als auch in Nieren- und Hautbiopsien von SLE-Patienten nachweisbar. Diese Komplexe können durch Freisetzung von Interleukin-17 zu Endothelzellschäden und akzelerierter Atherosklerose führen und gelten als sehr potente Stimulatoren einer IFN-α-Sekretion in pDCs [24]. Interessanterweise stimuliert IFN-α selbst die Aktivierung von Neutrophilen und begünstigt dadurch die NETose, woraus potenziell ein positiver Feedback-Loop resultiert, der zur Amplifizierung von Autoimmunprozessen beitragen kann (. Abb. 2).
Clearance-Defekte Störungen beim programmierten Zelltod, der sog. Apoptose, bzw. bei der Aufnahme apoptotischer Zellen durch Fresszellen, wie z. B. Makrophagen, treten bei SLE-Patienten auf und gelten als maßgeblich bei der Krankheitsentstehung. Ist die Clearance von früh-apoptotischen Zellen gestört, kommt es zur sekundären Nekrose der Zelle, wobei Gefahrensignale freigesetzt und nukleäre Autoantigene in einem entzündlichen Kontext zugänglich werden. Oxidativer Stress und andere posttranslationale Modifikationen können dabei zu einer gesteigerten Immunogenität von Autoantigenen führen. Hinweise für eine gestörte Clearance ergaben sich aus Beobachtungen, bei denen Phagozyten (Makrophagen und Granulozyten) von SLE-Patienten zum Teil eine deutlich reduzierte Aufnahme von Partikeln, apoptotischen und nekrotischen Zellen aufwiesen [29]. Außerdem zeigten isolierte Monozyten aus dem Blut von SLEPatienten eine verminderte Ausprägung des CD44-Oberflächenmoleküls, das am Phagozytoseprozess beteiligt ist. Histologische Analysen von Lymphknoten ergaben, dass es Untergruppen von SLE-Patienten mit einer deutlich reduzierten An-
zahl von Keimzentrumsmakrophagen gibt. Diese Keimzentrumsmakrophagen sind kleiner, zeigen weitere Abnormitäten und enthalten oft nur wenig aufgenommenes nukleäres Zellmaterial. Während im Keimzentrum von Gesunden apoptotisches Material fast ausschließlich in den Makrophagen beobachtet wird, sind bei einigen SLE-Patienten viele nicht phagozytierte tote Zellen und deren Fragmente zu sehen. Dabei ist nukleäres Material aus toten Zellen an den Oberflächen von im Keimzentrum enthaltenen sog. follikulären dendritischen Zellen angelagert. Dort kann es als nukleäres Autoantigen Überlebenssignale für autoreaktive B-Zellen geben und so zur Induktion von Autoimmunität beitragen [29].
Adaptives Immunsystem Autoimmunität ist ein Merkmal des adaptiven Immunsystems. Die zentrale Bedeutung des adaptiven Immunsystems für den SLE zeigt sich daran, dass sich nach seiner Ablation, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation, ein gesundes Immunsystem, das tolerant gegen Selbst ist, entwickeln kann [3].
T-Zellen SLE-T-Helferzellen weisen eine Reihe von phänotypischen und funktionellen Abnormitäten mit alteriertem Gentranskriptionsprogramm auf, die auf ihre Beteiligung an chronischen Autoimmunprozessen hindeuten. In ihrem Erscheinungsbild weisen sie interessanterweise einerseits Eigenschaften von naiven und teilweise anergen T-Zellen mit z. B. eingeschränkter Fähigkeit, Zytokine wie Interferon-γ and Interleukin-2 zu produzieren, auf. Andererseits bieten sie Charakteristika von chronisch aktivierten Effektorzellen mit gesteigerter Proliferationsrate, erhöhter basaler STAT5-Phosphorilierung [2], gesteigerter Kalzium-Flux-Rate und erhöhter Expression von Adhäsionsund kostimulatorischen Molekülen, z. B. CD44 und CD40L. Einige Mechanismen die zur Entwicklung dieses Phänotyps beitragen, konnten identifiziert werden. Sie beinhalten aberrante Gentranskription mit alternativen Spleißvarianten einiger Gene (CD3ζ, CD44, CREM) sowie Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2015
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Leitthema Neutrophiler Granulozyt
Apoptose
3 2 IFN-α MΦ
NET
4 pDC
IL-12
HNP LL37
1
5 Plasmazelle
Abb. 2 8 Rolle von IFN-α bei der Induktion und Amplifizierung von Autoimmunprozessen bei systemischem Lupus erythematodes (SLE). 1 Resultierend aus einer gestörten Clearance apoptotischen Materials stimulieren Makrophagen (Mφ) CD4+-T-Helferzellen (T) via IL-12 und Präsentation translational modifizierter Autoantigene, wodurch eine adaptive Immunreaktion mit Entwicklung von Autoantikörpern und Immunkomplexen hervorgerufen wird. Die endogenen Nukleinsäuren aktivieren endosomale Toll-like-Rezeptoren (TLR) in plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs) und stimulieren eine Sekretion von IFN-α. 2 Auch nicht-hämatopoetische Zellen können bei der frühen Initiierung einer IFN-Aktivierung beteiligt sein [17]. 3 Neutrophile Granulozyten reagieren auf Kontakt mit IFN-α mit einer Externalisierung nukleärer Zellbestandteile in Form von „neutrophil extracellular traps“ (NET), die mit antimikrobiellen Peptiden wie LL37 oder „human neutrophil peptides“ (HNP) beladen sind. 4 Die freigesetzten Zellbestandteile stimulieren wiederum pDCs zur IFN-α-Sekretion. Aktivierte Neutrophile sind auch in der Lage, IFN-α zu sezernieren. Neutrophile und pDCs können ihre IFN-α-Sekretion gegenseitig steigern, verstärken die autoreaktive adaptive Immunantwort 5 und führen dadurch zur Amplifizierung von Autoimmunprozessen. B B-Zelle. (Mod. nach [14])
epigenetische Mechanismen mit gestörter DNA-Methylierung einer Reihe von Genen (CD40L, CD70, CD11a) [34]. D T-Zellen weisen einen chronisch
aktivierten Phänotyp auf. Kürzlich konnte auch der Einfluss von Mikro-RNAs (miR-21, miR-148a und miR-126) auf die Hypomethylierung von SLE-T-Zellen nachgewiesen werden [4]. Durch Aktivierung von autoreaktiven BZellen sind T-Helferzellen bei SLE maßgeblich an der Entwicklung einer chronischen Autoimmunantwort beteiligt. Die Inhibierung der T-/B-Zell-Interaktion durch kostimulatorische Blockade mit CTLA4-Ig in Kombination mit AntiCD40L ist im SLE-Mausmodell in der Lage, sowohl die Entwicklung der Erkrankung zu verhindern als auch klinische und serologische Manifestationen in etablierter Erkrankung zurückzudrängen [36]. In kontrollierten Studien mit Abatacept (CTLA4-Ig) konnte jedoch bislang kei-
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ne Wirksamkeit bei SLE beobachtet werden. Auch Foxp3+-regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen in der Pathogenese der Erkrankung eine Rolle. Obwohl im peripheren Blut angereichert und mit funktionell suppressivem Erscheinungsbild (demethylierte TSDR, fehlende Effektorzytokinproduktion; [2]) weisen sie im Vergleich zu konventionellen T-Zellen (Tcon) eine relativ geringere Proliferationsrate auf, wodurch ein gestörtes Treg/TconVerhältnis zugunsten von Tcon resultiert. Dieses Ungleichgewicht wird einem allgemeinen IL-2-Mangel zugeschrieben [22], der kürzlich im experimentellen Therapieansatz mit systemischer Interleukin-2Gabe korrigiert werden konnte [23].
B-Zellen und Plasmazellen Da pathogene Autoantikörper eine zentrale Rolle in der Pathogenese des SLE spielen, kommt den Zellen, die für die Autoantikörperbildung verantwortlich sind, den Autoantikörper-sezernierenden
Plasmablasten/Plasmazellen und den BZellen als deren Vorläufer, eine besondere Bedeutung zu. Charakteristisch ist eine B-Zell-Hyperaktivität, die sich in der Expansion von zirkulierenden kurzlebigen Plasmablasten bei aktiven SLE-Patienten widerspiegelt. Insbesondere Zytokine wie BAFF, freigesetzt von dendritischen Zellen als Folge einer Stimulation durch TypI-IFN, oder Interleukin-21 aus aktivierten T-Zellen stimulieren die B-Zell-Differenzierung in Plasmablasten und Plasmazellen. Es gibt verschiedene Kontrollpunkte in der B-Zell-Entwicklung, die normalerweise das Entstehen von autoreaktiven B-Zellen verhindern. Unter dem Einfluss von BAFF kann an diesen Kontrollpunkten die Toleranz gegen Selbst gebrochen werden, was zu einer vermehrten Generierung von autoreaktiven B-Zellen führt, deren Überleben durch BAFF wiederum gefördert wird. Die Neutralisierung von BAFF mit Belimumab ist die zurzeit einzige zugelassene Biologikatherapie bei SLE. Die zirkulierenden Plasmablasten und naiven B-Lymphozyten sowie AntidsDNA-Antikörper werden unter dieser Therapie reduziert, während die Komplementspiegel steigen [32].
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Charakteristisch ist eine B-Zell-Hyperaktivität Pathogene Autoantikörper können sowohl von den kurzlebigen zirkulierenden Plasmablasten und langlebigen Gedächtnisplasmazellen sezerniert werden. Während die proliferierenden B-Zellen und die kurzlebigen Plasmablasten auf immunsuppressive Medikamente und BZell-gerichtete Therapien (Belimumab, Rituximab) ansprechen, sind langlebige Gedächtnisplasmazellen, die in Nischen im Knochenmark und entzündeten Geweben überleben, resistent auf diese Therapeutika. Diese refraktären Gedächtnisplasmazellen sind Bestandteil des autoreaktiven immunologischen Gedächtnisses, das offensichtlich für die Chronifizierung von Autoimmunität verantwortlich ist [20]. Hier besteht aus unserer Sicht auch ein Ansatzpunkt für kurative Therapiekonzepte wie die Immunablation in Kombination mit autologer Stammzelltransplantation [3]. In Mausmodellen ver-
hindert die fast vollständige Depletion der Plasmazellen mit dem Proteasominhibitor Bortezomib die Entwicklung einer Lupusnephritis. Obwohl beim Menschen der Grad der Plasmazelldepletion mit Bortezomib deutlich geringer ist, können bei vorher therapierefraktären SLE-Patienten die Autoantikörperspiegel und die Krankheitsaktivität signifikant reduziert werden [1]. Dies unterstreicht die Bedeutung der Autoantikörper-sezernierenden Plasmazellen in der Pathogenese und für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte.
Mechanismen für Organmanifestationen/ Entzündung Autoantikörper und Immunkomplexe Weit über 100 verschiedene Autoantikörper sind bei SLE bekannt. Nicht nur nukleäre Autoantigene wie dsDNA, Nukleosomen, Sm, U1RNP, Ro/SSA und La/SSB sind ihr Target, sondern auch zytoplasmatische Antigene (ribosomale P-Proteine), Komplementfaktoren, Zelloberflächenmoleküle, Phospholipide etc. Viele dieser Autoantikörper sind mit bestimmten klinischen Manifestationen assoziiert, die eine pathogenetische Rolle vermuten lassen. Die Autoantikörper können direkt oder indirekt über Bildung von Immunkomplexen zu den Organmanifestationen beitragen. Dabei können Autoantikörper der Initiator für entzündliche Prozesse sein, zur Zelllyse oder vorzeitigen Eliminierung von Zellen über Phagozytose beitragen (z. B. bei Zytopenien), Rezeptoren aktivieren oder Clearance-Mechanismen von apoptotischem Material hemmen. Immunkomplexablagerungen führen zu Komplementaktivierung und -verbrauch. An der Entwicklung einer Lupusnephritis sind vor allem Anti-dsDNA-, aber auch Anti-C1q-Antikörper beteiligt. Immunhistologisch lassen sich Ablagerungen von Immunglobulinen, C3 und C1q nachweisen. Allein der adoptive Transfer von autoreaktiven Plasmazellen in immundefiziente Mäuse führt zu einer Immunkomplexnephritis und Proteinurie [12]. Das Vollbild einer Nephritis entwickelt sich anschließend durch Einwanderung von Entzündungszellen und Frei-
setzung proinflammatorischer Zytokine [27]. Anti-Ro/SSA und Anti-La/SSB, die über die Plazenta auf den fetalen Kreislauf übertragen werden, können in Abhängigkeit von fetalen Suszeptibilitätsgenen einen neonatalen Lupus wie kongenitalen Herzblock oder Exanthem induzieren [5]. Anti-ribosomale P-Antikörper, die mit Psychosen assoziiert sind, reagieren mit dem neuronalen Oberflächen-PAntigen (NSPA) im Hippocampus [10]. Eine Subgruppe von Anti-dsDNA-Antikörpern reagiert mit dem NMDA-Rezeptor und führt zu kognitiven Störungen [25]. Insbesondere Antiphospholipidantikörper, die mit β2-Glycoprotein I reagieren und zu einem positiven Lupusantikoagulans führen, sind über verschiedene Mechanismen an der Entstehung von thrombotischen Ereignissen beteiligt. Sie können verschiedene Rezeptoren auf Thrombozyten, Monozyten und Endothelzellen sowie Komplement C3 und C5 aktivieren [18].
Effektor-T-Zellen Neben immunkomplexvermittelten Immunreaktionen können Endorganschäden bei SLE auch durch zelluläre Mechanismen verursacht sein. Dies betrifft hauptsächlich Interleukin-17-produzierende T-Zellen. So sind in Nierengeweben von Nephritispatienten Infiltrate von IL17+/CD4–/CD8–/CD3+ T-Zellen nachweisbar [13], und Urinsedimente weisen eine erhöhte Expression des IL-17-Gens auf. Auch Perforin- und Granzyme-B-exprimierende aktivierte CD8+ T-Zellen, die mit der Krankheitsaktivität korrelieren, könnten für Gewebeschädigung bei Lupusnephritis verantwortlich sein [9]. Letztlich können auch neutrophile Granulozyten, insbesondere LDGs, durch Freisetzung von Interleukin-17 zu Endothelzellschäden und akzelerierter Atherosklerose führen [19].
Fazit für die Praxis
Medikamente zu einem immunologischen Toleranzbruch beitragen. F Das angeborene (innate) Immun system fördert durch Störungen von NETose und Clearance-Mechanismen sowie durch eine gesteigerte Typ-IInterferon-Bildung die Entstehung von Autoimmunität innerhalb des adaptiven Immunsystems. F Die (polyklonale) B-Zell-Hyperaktivität als Folge einer gestörten Regulation von B- und T-Lymphozyten führt zu einer Expansion von Autoantikörper-sezernierenden kurzlebigen Plasmablasten und Plasmazellen. F Weit über 100 verschiedene Autoantikörper sind bei SLE bekannt. Autoantikörper sind die Voraussetzung für die Entwicklung vieler Organmanifestationen. F Langlebige Gedächtnisplasmazellen, die Autoantikörper sezernieren, tragen zur Chronifizierung von Auto immunität bei. Sie sind resistent auf Immunsuppressiva und Biologika, die B-Zellen als Ziel haben. F Die neuen Einblicke in die Immun pathogenese sind Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter therapeutischer Strategien.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. F. Hiepe Medizinische Klinik m. S. Rheumatologie und Klinische Immunologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Deutsches RheumaForschungszentrum Berlin – ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft Charitéplatz 1, 10117 Berlin [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. T. Alexander, A. Radbruch und F. Hiepe: unterstützt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft: SFB 650 TP12 (FH, TA) und TP17 (FH, AR); TRR130 TP15 (FH). Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
F Die Pathogenese des SLE ist sehr komplex. Auf der Grundlage einer genetischen Disposition können unterschiedliche Stressfaktoren wie u. a. UV-Licht, Infektionen, Rauchen und Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2015
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Buchbesprechung
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Gesprächsführung in der Medizin Wien: Facultas Verlag 2013, 274 S., (ISBN 978-3-7089-1029-1), 21.90 EUR Im Arztberuf sind neben der fachlichen Kompetenz auch die kommunikativen Fähigkeiten der in den Gesundheitsberufen tätigen Personen von zentraler Bedeutung. Dieser Thematik nimmt sich das Buch „Gesprächsführung in der Medizin“ an, in dem die beiden Herausgeber Oskar Frischenschlager und Birgit Hladschik-Kermer Grundlagen zur Theorie und praktischen Anwendung der Kommunikation vermitteln. Nachdem im ersten Kapitel die Grundlagen der verschiedenen Kommunikationsmöglichkeiten vorgestellt werden, handelt das zweite Kapitel von den kommunikativen Fähigkeiten in der Medizin zwischen Arzt und Patient. Anschließend werden verschiedene Gesprächssituationen aus dem klinischen Alltag präsentiert und analysiert. Im Folgenden erhält der Leser einen Einblick, wie das Unterrichten kommunikativer Kompetenzen an Universitäten bereits praktisch umgesetzt wird. Das Werk liegt in handlicher Form und einer ansprechenden Aufmachung des Facultas-Verlags vor. Die Textgliederung ist übersichtlich und einladend. D. A. Groneberg (Frankfurt/Main)
