Langenbecks Arch. Chir. 344, 171-178 (1977)

LangenDecks Archiv for Chirurgie © by SpringerWerlag1977

Epithelkiirperchenautotransplantation beim sekundiiren Hyperparathyreoidismus* I. Klempa Zentrum der Chirurgie, Abteilung fiir Allgemein- und Abdominalchirurgie (Leiter: Prof. Dr. F. Stelzner) der Johann Wolfgang Goethe-Universit~itFrankfurt/Main, Theodor Stern-Kai 7, D-6000 Frankfurt/Main, Bundesrepublik Deutschland

Parathyreoid Autotransplantation in Secondary Hyperparathyreoidism Summary. Subtotal Parathyreoidectomy offers no problems after surgery, nor after Kidney transplantation. But a recurrence needs extensive investigations for localisation of recurrent hyperplastic glands. The necessary reoperation is loaded with difficulties. After total Parathyreoidectomy hypocalcaemia is a severe complication. Therefore in patients awaiting Kidney transplants in a chronic dialysis program the procedure is not opportune. In 11 patients following total Parathyreoidectomy and autoplastic parathyreoid transplant, we found nearly normal parathyreoid hormone plasma levels. The advantage of this method is: The function of the autoplastic graft is testable and a possible recurrence is easily resectable.

Key words: Secondary hyperparathyreoidism - Total parathyreoidectomy Parathyreoid autotransplantation. Zusammenfassung. Die subtotale Parathyreoidektomie bietet postoperativ und nach Nierentransplantation keine schwerwiegenden Probleme, sie ist jedoch mit Rezidiven belastet. Risikovolle, aufwendige diagnostische und operationstechnische Ma6nahmen werden dem Verfahren dadurch anl/istig. Die totale Parathyreoidektomie ist frei von Rezidivgefahr. Die postoperativen Hypocalc/imiezust/inde k6nnen zum Problem werden. Das Verfahren scheidet aus bei Patienten, die zur Nierentransplantation anstehen. Bei 11 Patienten fanden wir nach totaler Parathyreoidektomie und Autotransplantation yon Epithelkfrperchen nachweisbare Parathormonspiegel. Das ist ein Hinweis dafiir, dab die Autotransplantate anheilten. Die Vorteile dieser Methode gegeniiber anderen Verfahren sind: Die Funktion desTransplantats kann unmittelbar iiberpriift werden, dariiber hinaus bietet es den Vorzug leichterer Rezidiventfernung. * Herrn Prof. Dr. H. Junghanns zum 75. Geburtstag gewidmet.

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Drei Jahrzehnte nach E n t d e c k u n g des Epithelk6rperchens hatte H a l s t e d t bereits im T i e r e x p e r i m e n t mit ihrer Verpflanzung begonnen [8]. Seine Untersuchungen haben damals dazu gedient, die Funktion der P a r a t h y r e o i d e a iJberhaupt zu sichern. In den letzten 5 Jahren sind zahlreiche tierexperimentelle und klinische A r b e i t e n bekanntgeworden, die fiber die M6glichkeit einer erfolgreichen Transplantation des E p i t h e l k 6 r p e r c h e n s berichten [18, 19]. Ihre Indikation ffir die Klinik ist limitiert [20]. A m ehesten ist sie angezeigt bei der T h e r a p i e des azot~imischen, sekund~iren Hyperparathyreoidismus, wo trotz Aussch6pfung aUer konservativen Mal3nahmen einige F~ille von schweren azot~imischen O s t o p a t h i e n nicht zu beherrschen sind [2,5,10,16]. Eine operative Therapie ist d a n n unumg~inglich. Z u r Reduzierung der hyperplastischen Parathyreoideamasse, um erneut gegen ein verbliebenes R e s t e p i t h e l k 6 r p e r c h e n eine Suppressionstherapie mit Vitamin D 3 durchfiihren zu k6nnen, wurde bisher die subtotale P a r a t h y r e o i d e k t o m i e zahlenm~iBig am h~iufigsten angewandt [2,10, 15], weniger die totale, da ein A - P a r a t h y r e o idismus vielfach Substitutionsschwierigkeiten in sich b e h e r b e r g t [10]. Die von Wells u. Mitarb. a n g e g e b e n e neue Technik d e r Auspflanzung des Epithelk6rperchens in den V o r d e r a r m hat Vorteile fiir leichtere postoperative Einstellung der Serumcalciumkonzentration gebracht und bietet eine bequeme, risikofreie M6glichkeit der Rezidivoperation [17, 20, 21]. In dieser Studie berichten wir fiber die Erfahrungen mit 3 verschiedenen Verfahren der P a r a t h y r e o i d e k t o m i e bei Patienten mit sekund~irem azot~imischem H y p e r p a r a t h y r e o i d i s m u s der Universit~it F r a n k f u r t / M .

Methodik In einem B ehandlungszeitraum yon 1970-1976 wurde bei insgesamt 213 Patienten des chronischen H~imodialyseprogramms ein Eingriff an den Parathyreoideae bei 25 Patienten (11,74%) 27mal notwendig. Alle Operierten waren terminal niereninsuffizient mit einer Dialysedauer von 12-123 Monaten. Die lndikation zur Operation wurde gestellt, wenn eine mehrmonatige Therapie mit Vitamin D3 nicht zur erfolgreichen Supprimierung der Parathyreoidea geffihrt hat und die klinischen Zeichen einer Ostitis fibrosa mit nicht beherrschbaren Knochenschmerzen und metastatischen Verkalkungen aufgetreten waren. Die Operationstechnik bei der subtotalen Parathyreoidektomie wurde von uns friJher beschrieben [i 1, 12]. Es wurde dabei darauf geachtet, dab neben vollkommener Entfernung von 3 Epithelk6rperchen ein Rest von 1/4 bis 1/10der vierten hyperplastischen Nebenschilddrfise in situ belassen wurde. Auch beim Vorhandensein von 4 im Schnellschnitt gesicherten Epithelk6rperchen wurde grunds~itzlichdie Halsregion nach weiteren abgesucht, da diese in unterschiedlicher H~iufungbeschrieben sind und auch von uns in drei Fallen gefunden wurden. Bei der Autotransplantation der Parathyreoidea wurde nach vollst~indigerExploration der Halsregion und Sichtung aller Epithelk6rperchen, sowie Bestfitigung der Histologie durch Schnellschnittuntersuchung, Gewebe aus makroskopisch ohne Degenerationszeichen erscheinenden Epithelk6rperchen in eisgekiihlte Ringer-L/Ssung gebracht. Dort wurde es in 15-20 1 mm 3 groSe Stiickchen zerteilt. Von einer 3cm langen Incision wurde die Muskulatur derBeugeseite des fistelfreienVorderarmes freigelegt. Dadurch entstand ein Implantationsfeld von ca. 6 cm2 FRiche. Die Partikelchen wurden in die vorpr~iparierte, quergestreifte Muskulatur des Unterarmes mit microchirurgischem Instrumentarium implantiert. Die tiefste Einbettung erfolgte in ca. 1,5 cm Tiefe, und im weiteren glich das Implantationsfeld einer ,,Spickung" der Muskulatur in dichtester Reihenfolge, doch in angemessener Distanz unter den Partikelchen. Die Fascie wurde mit 4 × 0 Catgutn~ihten, die Haut mit Prolene verschlossen, w~ihrend das iJbrige Operationsteam den VerschluB der Halswunde bestellte.

Epithelk6rperchenautotransplantation beim Hyperparathyreoidismus

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Tabelle 1. Operative Therapie des sekund~iren, azot~imisehen Hyperparathyreoidismus. (27 Parathyreoidektomien bei 213 Langzeith~imodialysepatienten) 27 F~ille von Parathyreoidektomie (PTX) 9 × subtotale PTX 8 × totale PTX 11 × totale PTX mit Parathyreoideaautotransplantation In einem Krankengut yon 213 Langzeith~imodialysepatienten aus dem Zentrums- und Heimdialysprogramm der Universit~itsklinik Frankfurt/Main Behandlungsdauer: min. 12, max. 123 Monate Beobachtungszeitraum: 1970-1976

Tabelle 2. Ergebnisse der verschiednenen Operationsveffahren gemessen an dem postoperativen Parathormonwert Parathormon i. S. Postoperativ Erh6ht (Hyperpara-Rezidiv) Normalisiert Erniedrigt (Hypoparathyr.)

Subtotale

Totale

Totale + Auto-Tx

3 F~ille 3 F~lle

0 Falle 2 F~ille

0 Fall 10 F~ille

3 F~ille

6 F~ille

0 F~ille

Eine blutarme Pr~iparation und blutungsfreie Implantationstechnik sind Voraussetzung ffir das Anheilen der Transplantate. H~imatombildung durch Heparinisierung der Patienten, die bei der H~imodialyse notwendig ist, sind zu vermeiden. Deshalb wurde die erste postoperative Dialysebehandlung 48 h nach der Operation vorgenommen. Die Implantation sollte unter dem Aspekt durchgef~ihrt werden, dab einmal, im Falle eines Rezidivs, eine lokale Exzision in 6rtlicher An~isthesie durchgefiihrt werden kann, zum anderen, dal3 die ven6se Drainage beim Venenstau am betroffenen Arm dieses Implantationsgebietes durch die Cubitalvene erfolgt.

Ergebnisse Tabelle 1 resiJmiert alle o p e r i e r t e n F~ille, Tabelle 2 das Ergebnis der O p e r a t i o n s v e r fahren, gemessen an dem p o s t o p e r a t i v bestimmten P a r a t h o r m o n w e r t . Bei den subtotal o p e r i e r t e n Patienten zeigten die radioimmunologisch bestimmten P a r a t h o r monspiegel a in m e h r m o n a t i g e n Abst~inden zur O p e r a t i o n bei 6 Patienten normale o d e r erniedrigte Werte, w~ihrend es bei 2 Patienten zu einem erneuten Anstieg auf das Ffinf- bis Zehnfache fiber der N o r m liegende Spiegel kam. Die postoperative Hypocalc~imie und ihre Therapie durch anf/ingliche p a r e n t e r a l e und sp~iter durch orale Substitution war bei allen O p e r i e r t e n weitgehend problemlos. Die K n o c h e n schmerzen schwanden innerhalb von Tagen bis Wochen, in enger K o r r e l a t i o n zum A b f a l l der alkalischen S e r u m p h o s p h a t a s e und R e d u k t i o n der Calcium- und Vitamin D3-Substitutionsdosis. Bei 2 Patienten bestand 32 bzw. 61 M o n a t e nach der x Parathormonbestimmungen fiihrte 1971-1975 W. H. Hackeng, Rotterdam, durch, ab 1975 Bioscientia, Ingelheim

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Erstoperation das klinische Vollbild des Rezidivs. Einen Patienten verloren wir unter der versuchten Suppression mit Vitamin D an einer akuten Pankreatitis beim gesieherten Rezidiv. Obwohl von verschiedenen Autoren auf die sinnvolle M6glichkeit der Markierung des zuriickgelassenen Epithelkfrperchenrestes mit Silberclips hingewiesen wird, hat der Voroperateur von dieser MaBnahme keinen Gebrauch gemacht. In beiden Rezidivf~illen gelang es uns, durch Arteriographie und durch selektive ven6se Parathormonbestimmung aus den Halsvenen die Rezidive pr~ioperativ lokal zu sichern (Abb. 1). Bei der Operation fand sich in einem Fall ein stark vergr6Bertes viertes und im zweiten Fall neben dem vergr6Berten vierten noch ein fiinftes Epithelk6rperchen. Wegen der H~iufung der Rezidive nach subtotaler Parathyreoidektomie wurde bei einer weiteren Gruppe von 8 Patienten eine totale Parathyreoidektomie durchgef~ihrt. Bei 6 Patienten lagen die postoperativ gemessenen Parathormonspiegel unterhalb oder an der Grenze der Nachweisbarkeit im Radioimmunoassay. Lediglich 2 Patienten wiesen Werte im Normbereich auf, so dab der Verdacht bestehen muB, dab nicht alles Parathyreoideagewebe entfernt wurde. Im Unterschied zu den subtotalen kam es bei den totalen Parathyreoidektomien bei einem Teil der Patienten

Abb. 1. Selektive ven6se Parathormonbestimmung aus den Halsvenen. (Pat. R.W.) Maximale Hormonkonzentration links unten. (Fiir die Oberlassung des R6ntgenbildes danken wir Herrn Prof. Diethelm, Univ. Mainz)

Epithelk6rperchenautotransplantation beim Hyperparathyreoidismus AP

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Monate 1975

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10 20 30 Monate Tage 1975 Juli

1976

Abb. 2. Totale Parathyreoidektomie: Verhalten der alkalischen Phosphatase und Serumcalciumpr~iund postoperativ postoperativ zu vermehrten Schwierigkeiten mit der Calciumsubstitution. Auf Abbildung 2 ist dieses Problem am klinischen Verlauf demonstriert. Das Serumcalcium fiel postoperativ stark ab. Bei Werten unter 3,5 mV/1 hatte der Patient tetaniforme Beschwerden, die sich mit oraler Calciumtherapie zun~chst nicht beherrschen lie6en. Kompliziert wurde das Bild dutch Auftreten yon Kalkseifenstiihlen, die mutmal31ich die Resorption von Calcium und Vitamin D beeintrfichtigten. Bis zur 12. Woche nach der Operation mul3te die parenterale Calciumtherapie fortgefiihrt werden. In 2 weiteren Ffillen, mit nahezu identischem postoperativem Verlauf, traten nach erfolgreicher Nierentransplantation 8 Monate nach der totalen Parathyreoidektomie erneut schwere tetanische Symptome auf. Da die subtotale Parathyreoidektomie wegen ihrer Rezidive nicht befriedigen konnte, die totale, wegen ihrer postoperativen therapeutischen Schwierigkeiten und bei zahlreichen Patienten, die zur Nierentransplantation anstanden, nicht in Frage kam, entschlossen wit uns in 11 F~illen zum Vorgehen nach der yon Wells et al. angegebenen totalen Parathyreoidektomie, kombiniert mit einer Autotransplantation yon Parathyreoideagewebe [20,21]. A m deutlichsten imponierte bei dieser Patientengruppe die Eiberwiegend befriedigende Normalisierung des Parathormonspiegels. 10 von 11 Patienten hatten normale Werte. Zur Klfirung der Frage, ob diese Hormonaktivit~t vom Autotransplantat oder vom nicht entfernten Epithelk6rperchen ausging, verglichen wir bei 9 Patienten die Parathormonkonzentration in der Cubitalvene des transplantierten Armes mit der Gegenseite. Eine ausgeprfigte spontane Differenz land sich dabei bei 5 Patienten (Tabelle 3). Der Parathormonspiegel war auf der transplantattragenden Seite mit 811 + 218 pg/ml dreifach h6her als der Kontrollwert betrug, wenigstens aber 1,6 fach lag er h6her als auf der Gegenseite mit 339 + 201 pg/ml (MW + SD). Bei 4 Patienten fanden sich nur minimale Seitenunterschiede. Bei ihnen war es nicht sicher gekl~irt, ob das nachgewiesene Parathormon von einem evtl. nicht entfernten Epithelk6rperchen oder vom Transplantat sezerniert wurde. Um den Einflu8 einer

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I. Klempa

lFabelle 3. Nachweis der Transplantatfunktion bei 5 Patienten mit Parathyreoideaautotransplantation nach totaler Parathyreoidektomie Patient

W.R. ? S.H. ~' W.H. ~ W.K. ~ S,R. ?

Serumparathormon (pg/ml) in der V. cubitalis

PTH-Quotient: Auto-Tx-Seite

Transplantattragende Seite

Gegenseite

Gegenseite

378 874 960 926 919

178 150 591 578 198

2,12 5,83 1,62 1,60 4,64

339 + 201

3,16 _+ 1,74

Mittelwert + SD 811 + 218

Vor Stimutation Calcium i S (mvat/l)

Nach Stimulation

/~ 72"-0t,4

360"-022

(MW±SD)

Parathormon i S (pg/mt)

/ BLutentnahme aus der !lena cubitahs

Gegenselte

Tx-Seite

Gegenseite

T×-Seite

Abb. 3. Stimulation des Parathyreoidenaautotransplantats durch h~imodialyseinduzierte Hypocalc/imie Suppression des Autotransplantats durch hochnormale Calciumspiegel auszuschlief3en, untersuchten wir bei 5 Patienten die Stimulierbarkeit durch eine 2-3 sttindige Harnodialyse gegen calciumfreies Dialysat und verglichen wieder die beidseitigen Parathormonwerte. Der Calciumspiegel wurde im Mittel von 4,7 _+ 0,44 auf 3,6 + 2,2 mV/1 (MW _+ SD) gesenkt (Abb. 3). Dabei kam es bei 2 Patienten, die vorher keine Seitendifferenzen aufwiesen, zur Entwicklung einer solchen und bei 2 Fallen mit vorbestehender Seitendifferenz zu einer Zunahme. Bei einem Patienten fand sich trotz einer Calciurnsenkung auf 3,3 mV/1 keine Seitendifferenz. Wir m6chten dies auf seine an beiden Armen hochgradig veranderten Gefal3verhaltnisse zurtickfiihren.

Diskussion Bei dem konservativ inkurablen sekundaren azotamischen Hyperparathyreoidismus sind bisher zwei chirurgische Verfahren in gr613erem Umfang erprobt worden

Epithelk6rperchenautotransplantation beim Hyperparathyreoidismus

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[2, 9, 16]. Die haufigste Form der chirurgischen Therapie war die subtotale, weniger oft die totale Parathyreoidektomie [10]. Die Verlangerung der Lebenserwartung bei der chronischen Niereninsuffizienz durch Perfektionierung der Hamodialysebehandlung und durch erfolgreiche Nierentransplantation, Kihrt zur Haufung des sekundaren Hyperparathyreoidismus. Trotz umsichtiger Therapie mit Vitamin D und ihren Metaboliten, gelingt es nicht immer auf konservativem Weg, das Krankheitsbild in den Griff zu bekommen [ 1, 13]. Die parathormonsezernierende Epithelk6rperchenfl~iche ist dabei offensichtlich so groS, dab jede medikament6se Supprimierung nicht gelingen kann [14,15]. In unserem Hamodialyseprogramm waren es tiber 10% der Patienten, bei denen die ossaren Symptome zum chirurgischen Eingriff gezwungen haben. Wir versuchten zunachst mit dem am haufigsten angewandten chirurgischen Veffahren, mit der subtotalen Parathyreoidektomie, die Parathyreoideamasse zu verkleinern und erneut mit der Suppressionsbehandlung fortzufahren. Unsere Erfahrung mit 9 subtotal operierten Patienten hat gezeigt, dab die Rezidivneigung nach diesem Verfahren zu grol3 ist. In 2 Fallen waren wir schon gezwungen, eine Zweitoperation durchzuftihren. In diesem Zusammenhang ist das Problem der Supprimierbarkeit und der voUen Involution hyperplastischer Epithelk6rperchen durch Vitamin-D-Therapie, durch hohe Dialysatcalciumkonzentration, gar Nierentransplantation ins Vorfeld gertickt [13,15]. Der persistierende Hyperparathyreoidismus mit ,,autonomen" Charakterzfigen, auch nach Verkleinerung der hyperplastischen Epithelk6rperchenmasse, ist sehr wahrscheinlich die Ursache der Rezidive [12]. Die totale Parathyreoidektomie allein konnte in 6 Fallen nicht befriedigen. Die Folgen dieser Operation des Hypo- bzw. A-Parathyreoidismus erfordern eine kontinuierliche und oft schwierige Substitutionstherapie. Die Kombination der totalen Parathyreoidektomie mit Autotransplantation von Gewebe vom Epithelk6rperchen in die Beugemuskulatur des shuntffeien Vorderarmes hat der chirurgischen Therapie des sekund~iren azotamischen Hyperparathyreoidismus erhebliche Vorteile gebracht [3, 20]. Das Verfahren hat lediglich das Risiko, dab das Transplantat versagt [21]. Die leichte Qberprfifbarkeit der Funktion des Autotransplantates mittels Parathormonbestimmung aus der ven6sen Drainage des Transplantationsfeldes mit oder ohne Calciumprovokation erlaubt eine genaue Kontrolle der Patienten. Unsere Ergebnisse zeigen eine hohe Anheilquote der Transplantate und veranlassen dazu, die sowohl chirurgisch technisch einfache, ftir die endokrinologische Klinik am effektivsten zu handhabende Epithelk6rperchenauspflanzung, in der Therapie des sekund~iren Hyperparathyreoidismus anzuwenden. Obwohl wir bisher kein Rezidiv bei den autotransplantierten Patienten beobachteten, wird mit dieser Eventualitat gerechnet. Ftir diesen Fall ist die Lokalisation des Autotransplantats auch geeignet. In Lokalanaesthesie kann die Verkleinerung des Rezidivs am Unterarm vorgenommen werden. Literatur

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[Parathyreoid autoransplantation in secondary hyperparathyreoidism (author's transl)].

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