ARCPED-3742; No of Pages 5
Rec¸u le : 14 avril 2013 Accepte´ le : 9 juin 2014
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Surdosage ou hypersensibilite´ a` la vitamine D ? Overdose or hypersensitivity to vitamin D? F. Hmamia,*,c, A. Oulmaatia,c, A. Amartib,c, M.-L. Kottlerd, A. Bouharroua,c a
Service de ne´onatologie et re´animation ne´onatale, CHU Hassan II, 30000 Fe`s, Maroc Laboratoire de biochimie, CHU Hassan II, 30000 Fe`s, Maroc Universite´ Sidi Mohammed Ben Abdellah, faculte´ de me´decine et de pharmacie, Fe`s, Maroc d Service de ge´ne´tique, poˆle de biologie, CHU, 14033 Caen, France b c
Summary
Re´sume´
Vitamin D intoxication with severe hypercalcemia is rare in the neonatal and infancy period. Through nine cases of hypercalcemia, secondary to taking 600,000 units of vitamin D (SterogylW), a review of vitamin D requirements and possible mechanisms of toxicity including hypersensitivity to this vitamin will be discussed. We report nine cases of babies admitted to our department between the ages of 25 and 105 days for treatment of severe dehydration. The pregnancies were normal, with no incidents at delivery. Clinical signs were dominated by weight loss, vomiting, and fever. Examination on admission revealed dehydration whose degree ranged from 8 to 15% with preserved diuresis and loss weight between 100 and 1100 g. Laboratory tests objectified hypercalcemia between 113 and 235 mg/L, hypercalciuria (urinary calcium/creatinine mmol/mmol >0.5), and a low-level of parathyroid hormone. The vitamin D values in nine patients were toxic (344–749 nmol/L; normal >50 nmol/L; toxicity if >250 nmol/L). Abdominal ultrasound objectified renal nephrocalcinosis in seven patients. The DNA study, performed in eight patients, did not reveal a mutation of the vitamin D 24hydroxylase gene (CYP24A1). The treatment consisted of intravenous rehydration with treatment of hypercalcemia (diuretics and corticosteroids). Serum calcium returned to the normal range within 4– 50 days, with weight gain progressively over the following weeks. The follow-up (2 years for the oldest case) showed the persistence of images of nephrocalcinosis. Genetic susceptibility and metabolic differences appear to modulate the threshold of vitamin D toxicity. However, respect for recommended doses, recognized as safe in a large study population, reduces the risk of toxicity. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’intoxication a` la vitamine D est une cause rare mais grave de l’hypercalce´mie chez le nouveau-ne´ et le petit nourrisson. A` travers neuf observations d’hypercalce´mie chez des nouveau-ne´s ayant rec¸u par voie orale 600 000 unite´s de la vitamine D2 (Ste´rogylW), une revue des besoins en vitamine D et les me´canismes possibles d’intoxication notamment la part de l’hypersensibilite´ a` cette vitamine vont eˆtre discute´s. Nous rapportons 9 observations de nouveaune´s admis entre les aˆges de 25 et 105 jours pour prise en charge d’une de´shydratation se´ve`re. Les signes cliniques e´taient domine´s par la perte de poids, les vomissements et la fie`vre. L’estimation initiale de la de´shydratation e´tait entre 8 et 15 %. Chez tous ces nourrissons, le bilan biologique avait objective´ une hypercalce´mie entre 113 et 235 mg/L, une hypercalciurie (ratio calcium/cre´atinine urinaire > 0,5). Le dosage de la 25-(OH) vitamine D avait re´ve´le´ des taux toxiques entre 344 et 749 nmol/L. A` l’e´chographie abdomino-re´nale, il existait une ne´phrocalcinose chez 7 enfants. L’e´tude du ge`ne de la vitamine D 24-hydroxylase (CYP24A1), re´alise´e chez huit enfants, e´tait normale. Apre`s re´hydratation intraveineuse et traitement de l’hypercalce´mie, la calce´mie s’e´tait normalise´e en 4 a` 50 jours. L’e´volution a` moyen terme, avec un recul de 2 ans pour le plus ancien, montrait la persistance des images de ne´phrocalcinose. Une sensibilite´ ge´ne´tique et des diffe´rences me´taboliques semblent moduler les seuils de toxicite´ de la vitamine D. Cependant, le respect des doses recommande´es diminue le risque de toxicite´. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (F. Hmami). http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.06.025 Archives de Pe´diatrie 2014;xxx:1-5 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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ARCPED-3742; No of Pages 5
Archives de Pe´diatrie 2014;xxx:1-5
F. Hmami et al.
1. Introduction L’intoxication a` la vitamine D est une cause rare d’hypercalce´mie a` la pe´riode ne´onatale. La gravite´ des signes cliniques est fonction de la se´ve´rite´ du niveau se´rique du calcium, de l’anciennete´ de son installation et du terrain sous-jacent [1]. Les signes gastro-intestinaux et re´naux d’hypercalce´mie sont au premier plan chez le nouveau-ne´. Ils s’expriment par des vomissements une infection urinaire favorise´e par l’hypercalciurie et une polyurie osmotique qui aboutissent a` des tableaux de de´nutrition et de de´shydratation se´ve`res. A` l’occasion de 9 observations d’hypercalce´mies parfois majeures chez des nouveau-ne´s ayant rec¸u par voie orale 600 000 unite´s de vitamine D2 (Ste´rogylW), nous faisons une revue des besoins en vitamine D et des me´canismes possibles d’intoxication, notamment de la part d’une hypersensibilite´ a` cette vitamine.
2. Observations
de parathormone effondre´ chez tous les malades. Le dosage de 25 hydroxyvitamine D (25-(OH) D) chez les neufs enfants avait objective´ des valeurs entre 344 et 749 nmol/L (taux toxique > 250 nmol/L). L’e´chographie abdomino-re´nale avait montre´ une ne´phrocalcinose bilate´rale chez sept enfants (fig. 1). La recherche d’une mutation du ge`ne de la vitamine D 24-hydroxylase (CYP24A1), re´alise´e chez huit enfants, s’e´tait ave´re´e ne´gative. La prise en charge avait consiste´ en une re´hydratation intraveineuse avec traitement de l’hypercalce´mie : diure´tiques de l’anse (2 mg/kg/j) et hydrocortisone (2 mg/kg/6 h). La calce´mie s’e´tait normalise´e en 4 a` 50 jours, la calciurie et la 25-(OH) D a` partir du 2e mois d’e´volution et le rattrapage ponde´ral avait e´te´ progressif. Aucun de´ce`s n’a e´te´ note´. Les enfants n’ont plus rec¸u de vitamine D par la suite. Apre`s un recul de 2 ans pour le plus ancien, le de´veloppement staturo-ponde´ral et psychomoteur e´tait satisfaisant, la fonction re´nale normale ainsi que la tension arte´rielle mais il persistait des images de ne´phrocalcinose (fig. 2).
3. Discussion
Neuf nourrissons ont e´te´ admis dans notre service entre l’aˆge de 25 et 105 jours pour prise en charge d’une de´shydratation. Les grossesses, dont une e´tait ge´mellaire, avaient e´te´ de de´roulement normal, mene´es a` terme et l’adaptation des nouveau-ne´s a` la vie extra-ute´rine avait e´te´ bonne. Aucune des mamans n’avait rec¸u de vitamine D en supple´mentation au cours de sa grossesse. Les poids de naissance allaient de 2200 a` 4000 g. La premie`re prise orale de la vitamine D2 (600 000 UI) avait eu lieu au cours de la premie`re se´ance de vaccination selon le programme marocain de lutte contre le rachitisme, 10 a` 15 jours apre`s la naissance. Les principaux signes cliniques (tableau I) e´taient la perte du poids, les vomissements incoercibles et la fie`vre. L’examen a` l’admission avait mis en e´vidence une de´shydratation e´value´e entre 8 et 15 %, a` diure`se conserve´e, voire meˆme augmente´e, et une perte ponde´rale entre 100 et 1100 g. Le bilan biologique initial (tableau II) avait objective´ une infection urinaire chez 5 enfants, une hypercalce´mie majeure dans 6 cas/9 (113 a` 235 mg/L), une hypercalciurie (rapport calcium urinaire/cre´atinine urinaire en mmol/mmol > 0,5) et un taux
La vitamine D est une pro-hormone indispensable au bon fonctionnement de l’organisme. De nombreux travaux re´cents en ont montre´ les effets be´ne´fiques autres que ceux sur le me´tabolisme phosphocalcique et l’effet antirachitique. Son action cellulaire et immunitaire lui fait jouer un possible roˆle global pour la sante´ a` vise´e anti-infectieuse, anti-inflammatoire et anti-tumorale [1,2]. Cependant, les connaissances restent limite´es sur les doses et les me´canismes de toxicite´ [3]. Les apports recommande´s en vitamine D chez l’enfant sont actuellement un sujet de grand de´bat et visent essentiellement l’action antirachitique [2,4]. La prise quotidienne semble plus physiologique si les parents sont coope´rants. Dans les autres cas, des prises peu espace´es (tous les 2 mois) de pre´fe´rence de vitamine D3 du fait de sa demi-vie plus longue paraissent eˆtre une bonne alternative. Un taux cible de 25-(OH) D de 50 a` 75 nmol/L a e´te´ e´tabli pour un effet osseux et antirachitique. Les effets cellulaires et immunitaires interviennent pour des taux de 25-(OH) D supe´rieurs a` 75 nmol/L, ce qui suppose des apports
Tableau I Caracte´ristiques cliniques. Observations
No 1
No 2
No 3
No 4
No 5
No 6
No 7
No 8
No 9
Sexe ˆ ge d’admission (j) A Poids de naissance (g) Poids a` l’admission (g) De´shydratation De´nutrition Fie`vre Vomissements Diure`se (mL/kg/h) Dure´e d’hospitalisation (j)
F 25 3700 2900 Oui Oui
M 27 2600 2300 Oui Oui
M 37 3500 3150 Oui Oui
M 34 2500 2400 Oui Oui Oui
F 33 3100 2600 Oui Oui Oui
M 105 3700 3450 Oui Oui
Oui 12 10
7 5
8 8
16 8
M 33 3600 2600 Oui Oui Oui Oui 10 20
M 50 4000 2900 Oui Oui
10 9
F 45 2220 1900 Oui Oui Oui Oui 15 29
F : fille ; M : garc¸on ; j : jours.
2
Oui 8 5
12 3
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Vitamine D
Tableau II Caracte´ristiques biologiques et radiologiques. Observations
No 1
No 2
No 3
No 4
No 5
No 6
No 7
No 8
No 9
Calce´mie (mg/L)
129
149
115
157
113
136
116
235
160
Phosphate´mie (mg/L)
57
52
31
42
99
50
Calcium/cre´atinine urinaire (mmol/mmol)
2
1,6
1
3
0,9
2,2
1,96
4
2
Parathormone (pg/mL)
9,5
0,5
1
9
0,5
0,6
8
7
1,2
25-(OH) D (nmol/L)
360
350
400
749
345
> 400
> 400
> 400
450
Ne´phrocalcinose bilate´rale
Non
Oui
Oui
Oui
Oui
Non
Oui
Oui
Oui
E´chographie cardiaque ECBU Germe
N Neg
N Neg
N Pos NI
N Pos Kleb P
N Pos NI
NF Pos NI
NF Neg
N Pos E. coli
N Neg
Normalisation de la calciurie apre`s la sortie
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
62
7,5
NF
Non
Taux de 25-(OH) D apre`s 2 mois (nmol/L) Mutation CYP24A1
75 Non
Non
Non
192 Non
Non
Non
Non
ECBU : examen cytobacte´riologique des urines ; N : normal ; NF : non faite ; Neg : ne´gatif ; Pos : positif ; NI : non identifie´ ; Kleb P : Klebsiella pneumoniae.
plus e´leve´s. Le taux de toxicite´ se situe au-dela` de 250 nmol/L [2,4]. Le consensus europe´en a fixe´ entre 50 et125 nmol/L le taux de 25-(OH) D se´rique ade´quat chez l’enfant et les seuils de 30 et 50 nmol/L pour traduire respectivement une carence ou un de´ficit [5]. Selon les dernie`res recommandations de l’Institute of Medicine of the National Academies [6], les besoins journaliers sont de 400 UI/j sans de´passer les doses dites sans danger qui sont de 1000 UI/j de 0 a` 6 mois, 1500 UI/j de 6 a` 12 mois, 2500 UI/j de 1 a` 3 ans, 3000 UI/j de 4 a` 8 ans et 4000 UI/j de 9 a` 18 ans. Les e´tudes ayant e´value´ la supple´mentation en prises quotidiennes ont montre´ que la prise journalie`re de 200 UI/j de vitamine D e´tait suffisante pour pre´venir le rachitisme chez les nourrissons de race blanche. Une dose de 400 UI/j n’a pas montre´ de supe´riorite´ antirachitique mais reste suˆre, sans effets inde´sirables [6,7]. La supple´mentation en bolus chez les
nourrissons a e´te´ peu e´value´e. Une e´tude mene´e en 1985 avait objective´ qu’une dose unique de 600 000 UI conduisait a` des effets toxiques alors qu’une dose de 100 000 UI tous les trois mois paraissait satisfaisante sans effets inde´sirables [8]. Une autre e´tude mene´e en Iran en 2007 avait compare´ l’efficacite´ et la tole´rance de deux me´thodes de supple´mentation en vitamine D : prise quotidienne et bolus au cours des se´ances de vaccination. Les auteurs avaient conclu qu’un bolus de 50 000 UI de vitamine D3 tous les deux mois e´tait efficace contre le rachitisme avec un taux se´rique d’OH vitamine D supe´rieur a` 75 nmol/L, sans effets secondaires ni complications majeures [9]. Sur le plan pratique, les programmes de supple´mentations en vitamine D et les pre´parations utilise´es sont diffe´rents d’un
[(Figure_2)TD$IG]
[(Figure_1)TD$IG]
o Figure 1. Observation n 4 ; e´chographie re´nale initiale : hypere´choge´nicite´ diffuse des pyramides de Malpighi de´finissant une ne´phrocalcinose sans anomalies de la taille du rein ou des voies excre´trices.
o Figure 2. Observation n 2 ; e´chographie re´nale apre`s un recul de 2 ans : persistance de la ne´phrocalcinose me´dullaire re´nale.
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F. Hmami et al.
pays a` l’autre. Les doses utilise´es paraissent supe´rieures aux besoins recommande´s, ce qui assure un effet antirachitique mais sans qu’il y ait eu d’e´valuation syste´matique des effets toxiques. Cependant, les cas pe´diatriques d’intoxication publie´s dans la litte´rature inte´ressent essentiellement des nourrissons victimes d’administration de fortes doses de la vitamine D, soit par erreur de prescription, soit par autome´dication par des me`res espe´rant ainsi ame´liorer la croissance ou le de´veloppement psychomoteur de leurs enfants [10]. Le programme marocain de lutte contre le rachitisme pre´conise l’administration de deux doses de charge de 600 000 unite´s de vitamine D2 par voie orale a` la naissance puis a` 6 mois de vie (Ste´rogyl 15 H W contenant 600 000 UI d’ergocalcife´rol dans 1,5 mL de solution huileuse contenant de l’huile d’arachide). Ceci correspond a` des doses journalie`res de 3300 UI/j qui de´passent largement les doses de se´curite´. Cependant, les cas d’intoxication restent rares ce qui sugge`re l’intervention d’autres facteurs personnels qui s’ajoutent a` la dose administre´e, entraıˆnant une diffe´rence des seuils de toxicite´ selon les capacite´s me´taboliques de chaque individu. Ceci a e´te´ illustre´ dans notre se´rie par la survenue d’effets toxiques chez un jumeau et pas chez l’autre, bien qu’ils aient eu le meˆme poids de naissance et qu’ils aient rec¸u la meˆme dose de vitamine. L’hypercalce´mie infantile idiopathique (IIH) est un syndrome rare, reconnu initialement comme e´tant une hypersensibilite´ intrinse`que a` la vitamine D [11,12]. Son incidence a e´te´ particulie`rement marque´e au Royaume-Uni dans les anne´es 1950 lorsque des doses e´leve´es de vitamine D contenue dans les pre´parations pour nourrissons et le lait enrichi e´taient administre´es a` cette e´poque (jusqu’a` 4000 UI par jour). Bien que le me´canisme exact fut inconnu, une anomalie du me´tabolisme de la vitamine D avait e´te´ suspecte´e. En effet, la vitamine D agit apre`s avoir e´te´ hydroxyle´e, d’abord en 25-OH D3, puis en 1,25-OH D3. Cette forme active est me´tabolise´e en acide calcitroı¨que inactif par la 24-hydroxylase, enzyme de la famille des cytochromes (CYP24A1). De meˆme, CYP24A1 me´tabolise la 25-OH D3 en 24,25-OH D3, e´galement inactive. En cas de mutation inactivant le ge`ne CYP24A1, il y a une diminution de la de´gradation de la 1,25-OH D3 et donc augmentation des niveaux de cette forme active de vitamine D responsable d’une hypercalce´mie et de ses symptoˆmes. Schlingmann et al. [13] ont de´montre´ dernie`rement la pre´sence de mutations de CYP24A1 chez dix enfants hypercalce´miques traite´s par vitamine D. Six d’entre eux, aˆge´s de 6 a` 11 mois, recevaient la dose habituellement conseille´e de 500 UI de vitamine D par jour. L’hypercalce´mie s’accompagnait d’hypercalciurie et de ne´phrocalcinose, d’un de´faut de croissance chez quatre d’entre eux, de polyurie et d’hypotonie musculaire chez trois d’entre eux. Les quatre autres enfants avaient rec¸u une dose e´leve´e de 600 000 UI en un a` plusieurs bolus. Leur tableau clinique e´tait plus accentue´ que dans le premier groupe. Les symptoˆmes re´gresse`rent chez tous les enfants apre`s arreˆt du
4
traitement et re´hydratation. La pre´sence de mutations de CYP24A1 est un des me´canismes pouvant expliquer le de´veloppement d’une hypercalce´mie symptomatique de´clenche´e par une simple vitamino-prophylaxie chez des enfants par ailleurs parfaitement normaux. L’e´tude ge´ne´tique n’a objective´ aucune mutation du ge`ne CYP24A1 chez huit enfants de notre cohorte, nous conduisant a` retenir comme cause des tableaux observe´s la simple toxicite´ de la dose de vitamine D qu’il faudrait donc diminuer. Toutefois, la plupart des nourrissons marocains tole´rant bien cette prophylaxie, une pre´disposition intrinse`que, autre qu’une mutation de CYP24A1, entraıˆnant une activation excessive de la vitamine D ou un de´faut d’inactivation, reste a` ve´rifier.
4. Conclusion Une sensibilite´ ge´ne´tique et des diffe´rences me´taboliques semblent moduler les seuils de toxicite´ de la vitamine D. Ceci pourrait expliquer la survenue se´lective d’effets toxiques chez certains individus par rapport a` d’autres. Cependant, le respect des doses recommande´es diminue le risque de toxicite´ lie´e a` une hypersensibilite´. L’intoxication a` la vitamine D peut aboutir a` des tableaux cliniques graves engageant le pronostic vital a` court terme et le pronostic fonctionnel re´nal a` long terme.
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Re´fe´rences [1] [2]
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Summary
Re´sume´
Vitamin D intoxication with severe hypercalcemia is rare in the neonatal and infancy period. Through nine cases of hypercalcemia, secondary to taking 600,000 units of vitamin D (SterogylW), a review of vitamin D requirements and possible mechanisms of toxicity including hypersensitivity to this vitamin will be discussed. We report nine cases of babies admitted to our department between the ages of 25 and 105 days for treatment of severe dehydration. The pregnancies were normal, with no incidents at delivery. Clinical signs were dominated by weight loss, vomiting, and fever. Examination on admission revealed dehydration whose degree ranged from 8 to 15% with preserved diuresis and loss weight between 100 and 1100 g. Laboratory tests objectified hypercalcemia between 113 and 235 mg/L, hypercalciuria (urinary calcium/creatinine mmol/mmol >0.5), and a low-level of parathyroid hormone. The vitamin D values in nine patients were toxic (344–749 nmol/L; normal >50 nmol/L; toxicity if >250 nmol/L). Abdominal ultrasound objectified renal nephrocalcinosis in seven patients. The DNA study, performed in eight patients, did not reveal a mutation of the vitamin D 24hydroxylase gene (CYP24A1). The treatment consisted of intravenous rehydration with treatment of hypercalcemia (diuretics and corticosteroids). Serum calcium returned to the normal range within 4– 50 days, with weight gain progressively over the following weeks. The follow-up (2 years for the oldest case) showed the persistence of images of nephrocalcinosis. Genetic susceptibility and metabolic differences appear to modulate the threshold of vitamin D toxicity. However, respect for recommended doses, recognized as safe in a large study population, reduces the risk of toxicity. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’intoxication a` la vitamine D est une cause rare mais grave de l’hypercalce´mie chez le nouveau-ne´ et le petit nourrisson. A` travers neuf observations d’hypercalce´mie chez des nouveau-ne´s ayant rec¸u par voie orale 600 000 unite´s de la vitamine D2 (Ste´rogylW), une revue des besoins en vitamine D et les me´canismes possibles d’intoxication notamment la part de l’hypersensibilite´ a` cette vitamine vont eˆtre discute´s. Nous rapportons 9 observations de nouveaune´s admis entre les aˆges de 25 et 105 jours pour prise en charge d’une de´shydratation se´ve`re. Les signes cliniques e´taient domine´s par la perte de poids, les vomissements et la fie`vre. L’estimation initiale de la de´shydratation e´tait entre 8 et 15 %. Chez tous ces nourrissons, le bilan biologique avait objective´ une hypercalce´mie entre 113 et 235 mg/L, une hypercalciurie (ratio calcium/cre´atinine urinaire > 0,5). Le dosage de la 25-(OH) vitamine D avait re´ve´le´ des taux toxiques entre 344 et 749 nmol/L. A` l’e´chographie abdomino-re´nale, il existait une ne´phrocalcinose chez 7 enfants. L’e´tude du ge`ne de la vitamine D 24-hydroxylase (CYP24A1), re´alise´e chez huit enfants, e´tait normale. Apre`s re´hydratation intraveineuse et traitement de l’hypercalce´mie, la calce´mie s’e´tait normalise´e en 4 a` 50 jours. L’e´volution a` moyen terme, avec un recul de 2 ans pour le plus ancien, montrait la persistance des images de ne´phrocalcinose. Une sensibilite´ ge´ne´tique et des diffe´rences me´taboliques semblent moduler les seuils de toxicite´ de la vitamine D. Cependant, le respect des doses recommande´es diminue le risque de toxicite´. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (F. Hmami). http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.06.025 Archives de Pe´diatrie 2014;xxx:1-5 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1
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F. Hmami et al.
1. Introduction L’intoxication a` la vitamine D est une cause rare d’hypercalce´mie a` la pe´riode ne´onatale. La gravite´ des signes cliniques est fonction de la se´ve´rite´ du niveau se´rique du calcium, de l’anciennete´ de son installation et du terrain sous-jacent [1]. Les signes gastro-intestinaux et re´naux d’hypercalce´mie sont au premier plan chez le nouveau-ne´. Ils s’expriment par des vomissements une infection urinaire favorise´e par l’hypercalciurie et une polyurie osmotique qui aboutissent a` des tableaux de de´nutrition et de de´shydratation se´ve`res. A` l’occasion de 9 observations d’hypercalce´mies parfois majeures chez des nouveau-ne´s ayant rec¸u par voie orale 600 000 unite´s de vitamine D2 (Ste´rogylW), nous faisons une revue des besoins en vitamine D et des me´canismes possibles d’intoxication, notamment de la part d’une hypersensibilite´ a` cette vitamine.
2. Observations
de parathormone effondre´ chez tous les malades. Le dosage de 25 hydroxyvitamine D (25-(OH) D) chez les neufs enfants avait objective´ des valeurs entre 344 et 749 nmol/L (taux toxique > 250 nmol/L). L’e´chographie abdomino-re´nale avait montre´ une ne´phrocalcinose bilate´rale chez sept enfants (fig. 1). La recherche d’une mutation du ge`ne de la vitamine D 24-hydroxylase (CYP24A1), re´alise´e chez huit enfants, s’e´tait ave´re´e ne´gative. La prise en charge avait consiste´ en une re´hydratation intraveineuse avec traitement de l’hypercalce´mie : diure´tiques de l’anse (2 mg/kg/j) et hydrocortisone (2 mg/kg/6 h). La calce´mie s’e´tait normalise´e en 4 a` 50 jours, la calciurie et la 25-(OH) D a` partir du 2e mois d’e´volution et le rattrapage ponde´ral avait e´te´ progressif. Aucun de´ce`s n’a e´te´ note´. Les enfants n’ont plus rec¸u de vitamine D par la suite. Apre`s un recul de 2 ans pour le plus ancien, le de´veloppement staturo-ponde´ral et psychomoteur e´tait satisfaisant, la fonction re´nale normale ainsi que la tension arte´rielle mais il persistait des images de ne´phrocalcinose (fig. 2).
3. Discussion
Neuf nourrissons ont e´te´ admis dans notre service entre l’aˆge de 25 et 105 jours pour prise en charge d’une de´shydratation. Les grossesses, dont une e´tait ge´mellaire, avaient e´te´ de de´roulement normal, mene´es a` terme et l’adaptation des nouveau-ne´s a` la vie extra-ute´rine avait e´te´ bonne. Aucune des mamans n’avait rec¸u de vitamine D en supple´mentation au cours de sa grossesse. Les poids de naissance allaient de 2200 a` 4000 g. La premie`re prise orale de la vitamine D2 (600 000 UI) avait eu lieu au cours de la premie`re se´ance de vaccination selon le programme marocain de lutte contre le rachitisme, 10 a` 15 jours apre`s la naissance. Les principaux signes cliniques (tableau I) e´taient la perte du poids, les vomissements incoercibles et la fie`vre. L’examen a` l’admission avait mis en e´vidence une de´shydratation e´value´e entre 8 et 15 %, a` diure`se conserve´e, voire meˆme augmente´e, et une perte ponde´rale entre 100 et 1100 g. Le bilan biologique initial (tableau II) avait objective´ une infection urinaire chez 5 enfants, une hypercalce´mie majeure dans 6 cas/9 (113 a` 235 mg/L), une hypercalciurie (rapport calcium urinaire/cre´atinine urinaire en mmol/mmol > 0,5) et un taux
La vitamine D est une pro-hormone indispensable au bon fonctionnement de l’organisme. De nombreux travaux re´cents en ont montre´ les effets be´ne´fiques autres que ceux sur le me´tabolisme phosphocalcique et l’effet antirachitique. Son action cellulaire et immunitaire lui fait jouer un possible roˆle global pour la sante´ a` vise´e anti-infectieuse, anti-inflammatoire et anti-tumorale [1,2]. Cependant, les connaissances restent limite´es sur les doses et les me´canismes de toxicite´ [3]. Les apports recommande´s en vitamine D chez l’enfant sont actuellement un sujet de grand de´bat et visent essentiellement l’action antirachitique [2,4]. La prise quotidienne semble plus physiologique si les parents sont coope´rants. Dans les autres cas, des prises peu espace´es (tous les 2 mois) de pre´fe´rence de vitamine D3 du fait de sa demi-vie plus longue paraissent eˆtre une bonne alternative. Un taux cible de 25-(OH) D de 50 a` 75 nmol/L a e´te´ e´tabli pour un effet osseux et antirachitique. Les effets cellulaires et immunitaires interviennent pour des taux de 25-(OH) D supe´rieurs a` 75 nmol/L, ce qui suppose des apports
Tableau I Caracte´ristiques cliniques. Observations
No 1
No 2
No 3
No 4
No 5
No 6
No 7
No 8
No 9
Sexe ˆ ge d’admission (j) A Poids de naissance (g) Poids a` l’admission (g) De´shydratation De´nutrition Fie`vre Vomissements Diure`se (mL/kg/h) Dure´e d’hospitalisation (j)
F 25 3700 2900 Oui Oui
M 27 2600 2300 Oui Oui
M 37 3500 3150 Oui Oui
M 34 2500 2400 Oui Oui Oui
F 33 3100 2600 Oui Oui Oui
M 105 3700 3450 Oui Oui
Oui 12 10
7 5
8 8
16 8
M 33 3600 2600 Oui Oui Oui Oui 10 20
M 50 4000 2900 Oui Oui
10 9
F 45 2220 1900 Oui Oui Oui Oui 15 29
F : fille ; M : garc¸on ; j : jours.
2
Oui 8 5
12 3
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Vitamine D
Tableau II Caracte´ristiques biologiques et radiologiques. Observations
No 1
No 2
No 3
No 4
No 5
No 6
No 7
No 8
No 9
Calce´mie (mg/L)
129
149
115
157
113
136
116
235
160
Phosphate´mie (mg/L)
57
52
31
42
99
50
Calcium/cre´atinine urinaire (mmol/mmol)
2
1,6
1
3
0,9
2,2
1,96
4
2
Parathormone (pg/mL)
9,5
0,5
1
9
0,5
0,6
8
7
1,2
25-(OH) D (nmol/L)
360
350
400
749
345
> 400
> 400
> 400
450
Ne´phrocalcinose bilate´rale
Non
Oui
Oui
Oui
Oui
Non
Oui
Oui
Oui
E´chographie cardiaque ECBU Germe
N Neg
N Neg
N Pos NI
N Pos Kleb P
N Pos NI
NF Pos NI
NF Neg
N Pos E. coli
N Neg
Normalisation de la calciurie apre`s la sortie
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
62
7,5
NF
Non
Taux de 25-(OH) D apre`s 2 mois (nmol/L) Mutation CYP24A1
75 Non
Non
Non
192 Non
Non
Non
Non
ECBU : examen cytobacte´riologique des urines ; N : normal ; NF : non faite ; Neg : ne´gatif ; Pos : positif ; NI : non identifie´ ; Kleb P : Klebsiella pneumoniae.
plus e´leve´s. Le taux de toxicite´ se situe au-dela` de 250 nmol/L [2,4]. Le consensus europe´en a fixe´ entre 50 et125 nmol/L le taux de 25-(OH) D se´rique ade´quat chez l’enfant et les seuils de 30 et 50 nmol/L pour traduire respectivement une carence ou un de´ficit [5]. Selon les dernie`res recommandations de l’Institute of Medicine of the National Academies [6], les besoins journaliers sont de 400 UI/j sans de´passer les doses dites sans danger qui sont de 1000 UI/j de 0 a` 6 mois, 1500 UI/j de 6 a` 12 mois, 2500 UI/j de 1 a` 3 ans, 3000 UI/j de 4 a` 8 ans et 4000 UI/j de 9 a` 18 ans. Les e´tudes ayant e´value´ la supple´mentation en prises quotidiennes ont montre´ que la prise journalie`re de 200 UI/j de vitamine D e´tait suffisante pour pre´venir le rachitisme chez les nourrissons de race blanche. Une dose de 400 UI/j n’a pas montre´ de supe´riorite´ antirachitique mais reste suˆre, sans effets inde´sirables [6,7]. La supple´mentation en bolus chez les
nourrissons a e´te´ peu e´value´e. Une e´tude mene´e en 1985 avait objective´ qu’une dose unique de 600 000 UI conduisait a` des effets toxiques alors qu’une dose de 100 000 UI tous les trois mois paraissait satisfaisante sans effets inde´sirables [8]. Une autre e´tude mene´e en Iran en 2007 avait compare´ l’efficacite´ et la tole´rance de deux me´thodes de supple´mentation en vitamine D : prise quotidienne et bolus au cours des se´ances de vaccination. Les auteurs avaient conclu qu’un bolus de 50 000 UI de vitamine D3 tous les deux mois e´tait efficace contre le rachitisme avec un taux se´rique d’OH vitamine D supe´rieur a` 75 nmol/L, sans effets secondaires ni complications majeures [9]. Sur le plan pratique, les programmes de supple´mentations en vitamine D et les pre´parations utilise´es sont diffe´rents d’un
[(Figure_2)TD$IG]
[(Figure_1)TD$IG]
o Figure 1. Observation n 4 ; e´chographie re´nale initiale : hypere´choge´nicite´ diffuse des pyramides de Malpighi de´finissant une ne´phrocalcinose sans anomalies de la taille du rein ou des voies excre´trices.
o Figure 2. Observation n 2 ; e´chographie re´nale apre`s un recul de 2 ans : persistance de la ne´phrocalcinose me´dullaire re´nale.
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pays a` l’autre. Les doses utilise´es paraissent supe´rieures aux besoins recommande´s, ce qui assure un effet antirachitique mais sans qu’il y ait eu d’e´valuation syste´matique des effets toxiques. Cependant, les cas pe´diatriques d’intoxication publie´s dans la litte´rature inte´ressent essentiellement des nourrissons victimes d’administration de fortes doses de la vitamine D, soit par erreur de prescription, soit par autome´dication par des me`res espe´rant ainsi ame´liorer la croissance ou le de´veloppement psychomoteur de leurs enfants [10]. Le programme marocain de lutte contre le rachitisme pre´conise l’administration de deux doses de charge de 600 000 unite´s de vitamine D2 par voie orale a` la naissance puis a` 6 mois de vie (Ste´rogyl 15 H W contenant 600 000 UI d’ergocalcife´rol dans 1,5 mL de solution huileuse contenant de l’huile d’arachide). Ceci correspond a` des doses journalie`res de 3300 UI/j qui de´passent largement les doses de se´curite´. Cependant, les cas d’intoxication restent rares ce qui sugge`re l’intervention d’autres facteurs personnels qui s’ajoutent a` la dose administre´e, entraıˆnant une diffe´rence des seuils de toxicite´ selon les capacite´s me´taboliques de chaque individu. Ceci a e´te´ illustre´ dans notre se´rie par la survenue d’effets toxiques chez un jumeau et pas chez l’autre, bien qu’ils aient eu le meˆme poids de naissance et qu’ils aient rec¸u la meˆme dose de vitamine. L’hypercalce´mie infantile idiopathique (IIH) est un syndrome rare, reconnu initialement comme e´tant une hypersensibilite´ intrinse`que a` la vitamine D [11,12]. Son incidence a e´te´ particulie`rement marque´e au Royaume-Uni dans les anne´es 1950 lorsque des doses e´leve´es de vitamine D contenue dans les pre´parations pour nourrissons et le lait enrichi e´taient administre´es a` cette e´poque (jusqu’a` 4000 UI par jour). Bien que le me´canisme exact fut inconnu, une anomalie du me´tabolisme de la vitamine D avait e´te´ suspecte´e. En effet, la vitamine D agit apre`s avoir e´te´ hydroxyle´e, d’abord en 25-OH D3, puis en 1,25-OH D3. Cette forme active est me´tabolise´e en acide calcitroı¨que inactif par la 24-hydroxylase, enzyme de la famille des cytochromes (CYP24A1). De meˆme, CYP24A1 me´tabolise la 25-OH D3 en 24,25-OH D3, e´galement inactive. En cas de mutation inactivant le ge`ne CYP24A1, il y a une diminution de la de´gradation de la 1,25-OH D3 et donc augmentation des niveaux de cette forme active de vitamine D responsable d’une hypercalce´mie et de ses symptoˆmes. Schlingmann et al. [13] ont de´montre´ dernie`rement la pre´sence de mutations de CYP24A1 chez dix enfants hypercalce´miques traite´s par vitamine D. Six d’entre eux, aˆge´s de 6 a` 11 mois, recevaient la dose habituellement conseille´e de 500 UI de vitamine D par jour. L’hypercalce´mie s’accompagnait d’hypercalciurie et de ne´phrocalcinose, d’un de´faut de croissance chez quatre d’entre eux, de polyurie et d’hypotonie musculaire chez trois d’entre eux. Les quatre autres enfants avaient rec¸u une dose e´leve´e de 600 000 UI en un a` plusieurs bolus. Leur tableau clinique e´tait plus accentue´ que dans le premier groupe. Les symptoˆmes re´gresse`rent chez tous les enfants apre`s arreˆt du
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traitement et re´hydratation. La pre´sence de mutations de CYP24A1 est un des me´canismes pouvant expliquer le de´veloppement d’une hypercalce´mie symptomatique de´clenche´e par une simple vitamino-prophylaxie chez des enfants par ailleurs parfaitement normaux. L’e´tude ge´ne´tique n’a objective´ aucune mutation du ge`ne CYP24A1 chez huit enfants de notre cohorte, nous conduisant a` retenir comme cause des tableaux observe´s la simple toxicite´ de la dose de vitamine D qu’il faudrait donc diminuer. Toutefois, la plupart des nourrissons marocains tole´rant bien cette prophylaxie, une pre´disposition intrinse`que, autre qu’une mutation de CYP24A1, entraıˆnant une activation excessive de la vitamine D ou un de´faut d’inactivation, reste a` ve´rifier.
4. Conclusion Une sensibilite´ ge´ne´tique et des diffe´rences me´taboliques semblent moduler les seuils de toxicite´ de la vitamine D. Ceci pourrait expliquer la survenue se´lective d’effets toxiques chez certains individus par rapport a` d’autres. Cependant, le respect des doses recommande´es diminue le risque de toxicite´ lie´e a` une hypersensibilite´. L’intoxication a` la vitamine D peut aboutir a` des tableaux cliniques graves engageant le pronostic vital a` court terme et le pronostic fonctionnel re´nal a` long terme.
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Re´fe´rences [1] [2]
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