Leitthema Orthopäde 2014 · 43:764–771 DOI 10.1007/s00132-013-2229-3 Online publiziert: 24. Juli 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
M. Salzmann1 · C. Krohn2 · N. Berger1 1 Kinderorthopädie TUM Rechts der Isar, Klinikum Schwabing,
Städtisches Klinikum München GmbH, München 2 Kinderchirurgie Klinikum Schwabing, München
Osteogenesis imperfecta Osteogenesis imperfecta ist eine angeborene Störung des Bindegewebes mit unterschiedlichen phänotypischen Erscheinungsbildern. Stark betroffene Patienten erleiden multiple Frakturen ohne adäquates Trauma und Kinder mit der schwersten Form der Ostegenesis imperfecta sterben in der perinatalen Zeit. Milde Formen der Osteogenesis imperfecta hingegen manifestieren sich nur mit frühzeitiger Osteoporose. Die geschätzte Inzidenz der Osteogenesis imperfecta liegt bei 1/20.000 Geburten [19].
Ätiologie und Pathogenese Die Osteogenesis imperfecta (OI) wird hauptsächlich durch eine Mutation in Genen verursacht, die Apha-1- und Alpha-2Ketten von Typ-I-Kollagen kodieren, oder von Proteinen, die in die posttranslationale Modifikation von Typ-I-Kollagen involviert sind [23]. Typ-I-Kollagen-Fasern sind Polymere aus Tropokollagenmolekülen, die eine Alpha-2- und 2 Alpha-1-Polypetid-Ketten enthalten. Typ-I-Kollagen ist ein wichtiges Strukturprotein für Knochen, Sehnen, Bänder, Haut und Skleren. Die meisten Patienten (90%) mit OI haben eine autosomal dominante Mutation in COL1A1 (17q21.31–q22) oder COL1A2 (7q22.1), welche die Struktur einer der beiden Alphaketten des Typ-IKollagens beeinflussen. Der Schweregrad der klinischen Ausprägung hängt vom Effekt der Mutation ab. Eine wiederkehrende Mutation (c.14C >T) in der 5‚untranslatierten Region (UTR) des Interferon-induzierten Transmembran-Protein-5(IFITM5)-Gens auf Chromosom 11p15.5 ist die Ursache der
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Typ-V-OI. Dieses Protein ist involviert in die Knochenbildung und Osteoblastenreifung und seine Expression ist stark auf das Skelettgewebe beschränkt [8]. Mutationen im FK506-Bindungs-Protein-10(FKBP10- oder FKBP65)-Gen, lokalisiert auf Chromosom 17q21, sind die Ursache für die Typ-XI-OI. FKBP10 kodiert ein molekulares Chaperon, das mit Typ-I-Kollagen und Tropoelastin interagiert und die Faltung von Typ-I-Prokollagen beeinflusst [1]. Mutationen in einer der 3 Komponenten des Prolyl-3-Hydroxylation-Komplexes (CRTAP, LEPRE1, PPIB), das die Kollagenposttranslation modifiziert, kann die tödlichen/schweren rezessiven Formen der OI (Typ IIB, VII, VIII, IX) verursachen. Die Pathogenese der OI wird anhand von . Abb. 1 verdeutlicht.
Molekulardefekt in Kollagen I oder anderen Knochenproteinen
Enchondrale Ossifikation
Klassifikation Der klinische Schweregrad der Osteogenesis imperfecta variiert stark. Mittlerweile werden 11 Typen unterschieden. Die ursprünglich von Sillence et al. [28]klassifizierten 4 Typen wurden in den letzten Jahren durch 7 weitere Typen ergänzt, basierend auf Genetik, Bildgebung und klinischen Merkmalen (. Tab. 1; [30]).
Klinisches Erscheinungsbild Das klinische Erscheinungsbild der Osteogenesis imperfecta weist eine erhebliche Variabilität auf. Selbst innerhalb desselben OI-Typs differieren die Erscheinungsbilder beträchtlich. Typische Befunde der OI sind: F viele oder atypische Frakturen, F Kleinwuchs, F Skoliose (. Abb. 2),
Abnormale Struktur der Knochenmatrix Knochenbrüchigkeit
Leistung der Osteoblasten
Rekrutierung von Osteoblastenteams Rekrutierung von Osteoklasten
Knochendeformitäten
Formation von trabekulärem und kortikalem Knochen
Geringe trabekuläre Masse
Dicke der Kortikalis
Erhöhter Knochenumsatz
Abb. 1 8 Pathogenese der Osteogenesis imperfecta
Wiederkehrende Frakturen Chronischer Knochenschmerz Immobilisierung Muskelma sse und – kraft
Zusammenfassung · Abstract F charakteristische dreieckige Kopfform, F blaue Skleren (. Abb. 3), F sich entwickelnde Schwerhörigkeit, F Dentinogenesis imperfecta, F Laxität der Bänder und der Haut.
Milde Erkrankungsform Leichte Formen (Typ I, gelegentlich Typ IV) fallen zunächst nur durch blaue Skleren auf. Die ersten Frakturen treten z. T. erst in den späteren Lebensjahren mit steigender körperlicher Aktivität auf. Die Frakturen betreffen v. a. die unteren Ex tremitäten und die Wirbelsäule und werden als nicht besonders schmerzhaft empfunden. Die Patienten sind langfristig nicht stark beeinträchtigt und erreichen eine normale Körpergröße. Auch die Lebenserwartung ist normal [24].
Moderate Erkrankungsform Bei den moderaten Erkrankungsformen (Typ IV, V, VII und IX) kommt es deutlich häufiger zu Frakturen. Die Frakturen ereignen sich bereits im 1. Lebensjahr und werden oft durch geringfügige traumatische Ereignisse ausgelöst. Charakteristisch ist die Neigung zur Deformierung der langen Röhrenknochen (. Abb. 4). Betroffene Kinder sind mäßig kleinwüchsig. Die Mobilität ist meistens nicht eingeschränkt.
Schwere Erkrankungsform Bei den schweren Erkrankungsformen (Typ III, VI, VIII, X und XI) ereignen sich bereits bei der Geburt oder kurz danach die ersten Frakturen. Radiologisch zeigen sich dann bereits verheilte intrauterin erlittene Frakturen (. Abb. 5). Frühzeitig entstehen Fehlstellungen der Knochen, die v. a. an der Wirbelsäule und den langen Röhrenknochen vorkommen. An der Wirbelsäule führen Osteoporose, muskuläre Schwäche und Laxität des Bandapparats zu ausgeprägten Skoliosen und Kyphosen, die therapeutisch aufgrund der Weichheit des Knochens oft schwer zu beherrschen sind. Die ebenfalls häufig vorliegenden Thoraxdeformitäten erschweren zudem eine mögliche Korsett-
Orthopäde 2014 · 43:764–771 DOI 10.1007/s00132-013-2229-3 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M. Salzmann · C. Krohn · N. Berger
Osteogenesis imperfecta Zusammenfassung Hintergrund. Die Osteogenesis imperfecta (OI) ist die häufigste genetische Erkrankung des Knochens. Sie ist charakterisiert durch Knochenbrüchigkeit und verschiedene Schweregrade von Wachstumsstörungen. Die meisten Fälle der OI sind autosomal dominant vererbt und durch eine Mutation der Typ-I-Kollagen-Gene verursacht. Diagnostik. Hinweisend auf eine OI sind Knochenbrüchigkeit, Kleinwuchs, Skoliose, Schädeldeformitäten, blaue Skleren, Hörverlust, Dentinogenesis imperfecta, vermehrte Laxität der Bänder und Haut. Meistens ist es möglich, die Diagnose klinisch zu stellen. Eine Hautbiopsie oder eine genetische Testung können hilfreich sein. Normale Ergebnisse dieser Tests schließen aber eine OI nicht aus.
therapie. An den Extremitäten überwie-
Therapie. Zur Therapie, die multidisziplinär durchgeführt werden muss, stehen konservative (Physiotherapie, Rehabilitationsprogramme, orthopädietechnische Hilfsmittel), operative (intramedulläre Stabilisationsverfahren) und medikamentöse (Bisphosphonate, Wachstumshormone) Verfahren zur Verfügung. Prognose. Die Prognose ist abhängig vom Typ der OI und reicht von normaler Lebenserwartung bei Typ-I-Patienten bis zu perinataler Sterblichkeit beim Typ II. Schlüsselwörter Frakturen · Kollagen Typ I · Bisphosphonate · Marknägel · Multidisziplinäre Therapie
Frakturen und das Lungenversagen sind
Osteogenesis imperfecta Abstract Background. Osteogenesis imperfecta (OI) is the most common genetic disease of bone and is characterized by fragile bones and growth disorders of varying severity. Most cases of OI are inherited autosomal dominant and caused by a mutation in the collagen type I gene. Diagnostics. Indications for OI are bone fragility, stunted growth, scoliosis, skull deformities, blue sclera, loss of hearing, dentinogenesis imperfecta and increased laxity of ligaments and skin. In most cases it is possible to make a clinical diagnosis but a skin biopsy or genetic testing can be useful; however, negative results for these tests do not exclude OI. Therapy. Therapy must be carried out in a multidisciplinary team and includes conser-
gen Antekurvations- und Varusfehlstellungen, wie die Hirtenstabdeformität des Femurs (. Abb. 6) und die Säbelscheidentibia. Betroffene Kinder erreichen die motorischen Meilensteine verspätet und werden in den meisten Fällen nicht gehfähig.
Tödliche Erkrankungsform Kinder mit der tödlichen perinatalen Erkrankungsform (Typ II) erleiden bereits intrauterin Frakturen und sterben meist kurz nach der Geburt, nur wenige überleben das 1. Lebensjahr. Die multiplen
vative (e.g. physiotherapy, rehabilitation programs and orthopedic aids), operative (e.g. intramedullary stabilization procedures) and pharmaceutical (e.g. biphosphonates and growth hormones) procedures. Prognosis. The prognosis depends on the type of OI and ranges from normal life expectations for type 1 patients up to up to perinatal mortality for type II patients. Keywords Fractures · Collagen type I · Bisphosphonates · Intramedullary nailing · Multidisciplinary therapy
die typischen Probleme, die zum frühzeitigen Tod führen
Diagnostik Die klinische Diagnose der Osteogenesis imperfecta basiert auf oben beschrieben Zeichen und Symptomen. Die Diagnosestellung ist bei Patienten mit Knochenbrüchigkeit und positiver Familienanamnese oder anderen extraskelettalen Manifestationen einfach. Wenn diese Eigenschaften jedoch fehlen, kann die Diagnosestellung schwierig werden. Extraskelettale Manifestationen können subklinisch (HörverDer Orthopäde 8 · 2014
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Leitthema Tab. 1 Klassifikation und klinisches Erscheinungsbild der Osteogenesis imperfecta (OI) OI-Typ
Gen-Defekt
Schweregrad
Frakturen
Knochendeformität Nein
Statur
DI
Skleren
I
AD (COL1A1 oder COL1A2) AD (IIaCOL1A1 oder COL1A2) AR (IIBCRTAP) AD (COL1A1 oder COL1A2)
Mild
Wenige bis 100
Normal
Selten
Blau
Tod bei Geburt oder im frühen Kindesalter Schwer
Viele
Schwer
Starker Kleinwuchs
+
IIA-dunkelblau, IIb-hellblau
Viele
Moderat bis schwer
Kleinwuchs
+
AD (COL1A1 oder COL1A2) AD (IFITM5)
Moderat bis mild
Viele
Mild bis moderat
Variabler Kleinwuchs
±
Moderat
Moderat
Variabel
Nein
Normal
Moderat
Viele, hypertrophe Kallusbildung Viele
VI
AR (SERPINF1)
Milder Kleinwuchs
Nein
AR (CRTAP)
Moderat
Viele
Rhizomele Verkürzung Ja
Milder Kleinwuchs
Nein
VIII
AR (LEPRE1)
Tödlich/ schwer
Viele
AR (PPIB)
Tödlich/ schwer
Viele
+
Blau
X
AR (SERPINH1) AR (FKBP10)
Tödlich/ schwer Schwer
Viele
+
Blau
Viele
Schwer
Kurzgliedriger Kleinwuchs Kurzgliedriger Kleinwuchs Starker Kleinwuchs Starker Kleinwuchs
Nein
IX
Moderat bis schwer Moderat bis schwer Schwer
Normal bis leicht blau Normal bis leicht blau Normal
VII
Nein
Normal
II
III
IV
V
XI
Bei Geburt blau, im weiteren Verlauf normal Normal bis grau
[24]. Negative Untersuchungsergebnisse (ca. 10%) schließen jedoch eine OI nicht aus, da auch Typen der OI existieren, die nicht mit einer Typ-I-Kollagen-Mutation assoziiert sind (Typ IIb, V bis XI).
Differenzialdiagnosen Die Differenzialdiagnose der Osteogenesis imperfecta umfasst die Kindesmisshandlung und unterschiedliche Skeletterkrankungen, die mit Knochenbrüchigkeit assoziiert sind: F Kindesmisshandlung (multiple Frakturen in unterschiedlichen Heilungsstadien), F Rachitis (langsames Wachstum, Knochendeformitäten, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, defekte Knochenmineralisation), F Osteomalazie (Knochenschmerzen, Ermüdungsfrakturen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, reduzierte Knochendichte, Looser-Zonen, Pseudofrakturen), F Bruck-Syndrom (angeborene Kontrakturen, Pterygium, Klumpfüße), F Osteoporosis-Pseudoglioma-Syndrom (Mikrozephalie, Pseudogliome, Blindheit), F Juveniler Morbus Paget (Erniedrigung der alkalischen Phosphatase), F Hypophosphatasie (Erniedrigung der alkalischen Phosphatase), F Cole-Carpenter-Syndrom (Osteoporose, Kleinwuchs, Kraniosynostose, Hydrozephalus und Exophthalmus), F idiopathische juvenile Osteoporose.
AD autosomal dominant, AR autosomal rezessiv, DI Dentinogenesis imperfecta.
lust) oder unspezifisch (z. B sind bläuliche Skleren häufig bei Säuglingen) sein oder werden erst mit dem Alter offensichtlich.
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Negative Untersuchungsergebnisse schließen eine OI nicht aus Ein spezifischer Labortest für die Osteogenesis imperfecta existiert bis heute nicht. Dennoch haben Forschungslabore Fortschritte bei der genetischen Testung erzielt, um die Diagnostik in Zukunft zu erleichtern. Typische Laborbefunde bei OI sind ein erhöhter Spiegel der alkalischen
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Phosphatase (bei Typ VI), eine Hyperkalziurie, niedrigere Marker der Knochenformation (C-terminales Propeptid von Typ-I-Prokollagen) und erhöhte Marker der Knochenresorption (C-Telopeptid des Typ-I-Kollagens [18]). Mithilfe einer kleinen Hautbiopsie können die Struktur und Quantität von Typ-I-Kollagen aus Fibroblastenkulturen in vitro bestimmt werden. Anomalien der Quantität oder der Qualität von Typ-I-Kollagen sind bei 90% der OI-Fälle vorhanden. Sequenzanalysen der cDNA oder genomische DNA-Tests weißer Blutzellen für Mutationen in COL1A1 und COL1A2 können 90% oder mehr der Typ-I-Kollagen-Mutationen identifizieren
Therapie Die Therapieziele für Patienten mit Osteogenesis imperfecta sind [10, 11, 24]: F Reduzierung der Frakturrate, F Verhinderung von Knochendeformitäten und Skoliose, F Reduzierung chronischer Schmerzen und F Verbesserung der Mobilität und funktionellen Fähigkeiten. Für die Therapie ist ein multidisziplinäres Team erforderlich, und sie beinhaltet Physiotherapie, operative Maßnahmen, medikamentöse und in Ausnahmefällen auch experimentelle Therapie [5, 21, 33].
Abb. 3 9 Blaue Skleren bei Osteogenesis imperfecta
F Verbesserung der motorischen Entwicklung, Muskelkraft und Gelenk beweglichkeit, F Verhinderung von Kontrakturen und Deformitäten, F Verbesserung der funktionellen Fähigkeiten und Fortbewegung sowie F Korrektur eines Malalignements der unteren Extremität, das eine Gewichtsübernahme verhindert.
Abb. 2 8 Hochgradige Thorakolumbalskoliose bei Osteogenesis imperfecta
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Für die Therapie ist ein multidisziplinäres Team erforderlich Die Therapie ist abhängig von der Schwere der Erkrankung und dem Alter des Patienten. In jedem Fall soll die Therapie das Maximum langzeitiger Funktion und Selbstständigkeit sicherstellen. Die Therapieziele können auf 3 typische Situationen (. Tab. 2) reduziert werden: F milde Form (Typ I), bei der das Ziel das Erreichen eines „normalen Lebens“ ist, F moderate und schwere Form (Typ IIIXI) in der das Ziel die Selbstständigkeit ist und F tödliche perinatale Form (Typ II), die möglichst lange überlebt werden soll.
Physiotherapeutisch-rehabilitativ Ziele der physiotherapeutisch-rehabilitativen Therapie sind: F Verhinderung und Behandlung von Frakturen,
Eingesetzt werden verschiedene Arten der Physiotherapie und die Ergotherapie. Auch die technische Orthopädie ist elementarer Bestandteil der konservativen Therapie, um über spezielle Entlastungsorthesen und Gehwagen die Mobilität der Patienten zu erhalten und eine axiale Belastung des Knochens zu gewährleisten, andererseits jedoch eine genügende Ruhigstellung zur Ausheilung zu ermöglichen. Bei schweren Erkrankungsformen kann die Anfertigung maßgefertigter weichgebetteter Tragekissen helfen, den Alltag mit einem jederzeit frakturgefährdeten Kind zu meistern und eine Teilnahme des Kindes am normalen Sozialleben zu ermöglichen (. Abb. 7). Die Therapie wird als Kombination einer stationären Rehabilitationsmaßnahme mit einer ambulanten häuslichen Behandlung eingesetzt.
Biphosphonate Der Gebrauch von Bisphosphonaten hat die medikamentöse Therapie der Osteogenesis imperfecta revolutioniert [12]. Bisphosphonate sind Abkömmlinge des Pyrophosphats, bei denen das die beiden Phosphoratome verbindende Sauerstoffatom durch Kohlensoff ersetzt ist. An dieses Kohlenstoffatom binden 2 weitere chemische Gruppen, durch welche sich die Präparate unterscheiden. Bisphosphonate beeinflussen die Umbauvorgänge im Kno-
chen über eine Hemmung der Knochenresorption. Dabei entfalten sie ihre Wirkung an den Osteoklasten und wirken durch eine Veränderung der Knochensubstanz. Bisphosphonate bewirken eine Reduktion der Neubildung und Differenzierung der Osteoklasten, hemmen den Zellstoffwechsel und bewirken eine Induktion der Apoptose der Osteoklasten. Bisphosphonate binden an die Hydroxylapatitkristalle der Knochenoberfläche und werden so in den Knochen eingebaut [16]. Die Therapie mit Bisphosphonaten verringert Knochenschmerzen, erhöht die Knochendichte und Wirbelkörpergröße, beschleunigt die Wachstumsrate und verbessert die Mobilität bei Patienten mit OI [34]. Seit 1987 erfolgt die Therapie der OI mit intravenösem Biphosphonat. Pamidronat war die erste und ist immer noch die am häufigsten genutzte Substanz.
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Pamidronat ist die am häufigsten genutzte Substanz Die Indikation für eine Bisphosphonat therapie bei OI ist vom Schweregrad der Erkrankung abhängig. Der Zeitpunkt, wann eine Bisphosphonattherapie begonnen werden sollte, ist Stand aktueller Diskussionen. Es hat sich gezeigt, dass bei schweren Verlaufsformen eine Bisphosphonattherapie bereits kurz nach Geburt indiziert ist [17]. Am besten untersucht ist die Therapie mit Pamidronat. Es wird intravenös in Zyklen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen mit einem Intervall von 2 bis 4 Monaten gegeben, mit einer Dosierung von 0,5 mg/ kg/Tag bis zu 1 mg/kg/Tag, abhängig vom Alter des Patienten. Pamidronat erhöht die Knochendichte, senkt die Frakturrate und verbessert die funktionellen Fähigkeiten, die Mobilität, das Gehen und den Schmerz [27]. Der Orthopäde 8 · 2014
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Leitthema
Abb. 4 9 Deformierung der langen Röhrenknochen
Eingesetzt werden außerdem Zoledronat i.v. und Neridronat i.v. Zoledronat wird alle 6 Monate i.v. verabreicht und konnte in ersten Studien eine Erhöhung der Knochendichte zeigen [31]. Neridronat zeigt einen positiven Effekt auf das Wachstum und die Frakturrate von Kindern und kann bereits unmittelbar nach der Geburt bei schwer betroffenen Säuglingen appliziert werden [3]. Auch eine orale Therapie mit Biphosphonaten ist möglich, Studien konnten durch die Therapie mit oralem Risedronat oder Alendronat positive Effekte auf die Knochendichte und die Knochendeformitäten zeigen [6]. Bisher existiert nur eine Studie, die die Therapie mit intravenöser (Pamidronat) und oraler (Alendronat) Bisphosphonattherapie direkt vergleicht. In beiden Gruppen zeigte sich eine Erhöhung der Knochendichte [9]. Man geht jedoch davon aus, dass die intravenöse Therapie effektiver bzgl. Knochenschmerzen und der Reduktion der Frakturrate ist [25]. Die zyklische Gabe von Bisphosphonaten zeigt radiologisch am langen Röhrenknochen eine transversale, dem Verlauf der Wachstumsfuge folgende Sklerosierungslinie, die nach mehreren Jahren wieder verschwindet. Zusätzlich führt die Therapie mit Bisphosphonaten zu einer breiteren Metaphyse der langen Röhrenknochen [15]. Bei ca. 90% der Kinder kommt es im Rahmen der ersten i.v.-Bisphosphonattherapie zu Symptomen einer „Akutephasereaktion“ mit Fieber und
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grippeähnlichen Symptomen. Die Symptome sind selbstlimitierend und können symptomatisch behandelt werden. Langfristige Nebenwirkungen einer Bisphosphonattherapie bei Kindern sind nicht bekannt. Allerdings liegen noch keine Langzeitbeobachtungen vor, um dies vollständig auszuschließen. Bekannt ist, dass die Bisphosphonate die Heilung nach Osteotomien verzögern, die Frakturkonsolidierung wird aber nicht verlängert [22]. Aus diesem Grund sollte nach Osteotomien mit der Wiederaufnahme der Bisphosphonattherapie gewartet werden, bis radiologische Zeichen der knöchernen Konsolidierung sichtbar sind. Kontroversen existieren weiterhin um die Therapiedauer. Die Therapieeffekte werden in den ersten 4 Jahren erreicht und danach nur noch gering gesteigert [26]. Aus diesem Grund ist eine Therapiepause als sinnvoll anzusehen.
Experimentell Der Einsatz von Wachstumshormonen bei OI wird seit 1975 untersucht. Studien konnten zeigen, dass die Therapie mit Wachstumshormonen gute Effekte auf den Knochenstoffwechsel, die Knochendichte und das Größenwachstum hat [2]. Theoretisch ist die Stammzelltherapie eine geeignete Therapie genetischer Defekte von Knochen und Knorpel. Allerdings müssen weitere Untersuchungen folgen, um diese Therapie Betroffenen mit OI zu empfehlen.
Die Antisense-Therapie und das „gen targeting“ wurden in Tiermodellen untersucht. Ziele sind, die Mutation des Allels vom Typ-I-Kollagen-Gen zu unterdrücken und die Expression in ein normales Allel. So könnte eine schwere OI-Form in eine leichtere überführt werden [32].
Orthopädisch Um Deformitäten der langen Röhrenknochen zu verhindern bzw. zu korrigieren und um die Frakturrate zu reduzieren, sollte die orthopädische Therapie frühzeitig durchgeführt werden. Bei operativen Eingriffen muss immer an eine mögliche Instabilität der Halswirbelsäule gedacht und dies präoperativ abgeklärt werden. Bei Frakturen im Säuglingsalter werden einfache Verbände, Bandagen und Lagerungsmaßnahmen zur Stabilisierung des Oberarms und des Femurs eingesetzt. Zusätzlich wird eine Schmerztherapie eingeleitet. Bei älteren oder aktiveren Kindern erfolgt die Ruhigstellung von Frakturen in Gipsverbänden. Allgemein anerkannte Prinzipien der operativen Frakturversorgung gelten bei der OI nur bedingt. Bereits 1971 wurde in Studien gezeigt, dass eine Plattenosteosynthese an ihren Enden durch die Rigidität zu einer Sollbruchstelle führen kann. Der Kraftfluss über die Platte führt zu einer weiteren Schwächung des Knochens unter der Platte und damit zu Implantatlockerung und Refraktur [20].
Abb. 5 8 Multiple Frakturen in unterschiedlichen Konsolidierungsphasen bei Osteogenesis imperfecta
Abb. 6 8 Hirtenstabdeformität der Femora
Abb. 8 8 Stabilisierung von Humerus- und Femurfrakturen mit Kirschner-Drähten
Abb. 7 9 Individuell angepasstes Tragekissen
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Die Prinzipien der operativen Frakturversorgung gelten bei OI nur bedingt Aktuell werden für die Frakturbehandlung und Korrektur von Deformitäten intramedulläre Stabilisationsverfahren zur langstreckigen inneren Schienung eingesetzt. Die Wahl des Implantats richtet sich nach der Größe des Knochens, der Weite des Markraums und der Lokalisation der Fraktur. Zum Einsatz kommen Kirschner-Drähte, elastisch-stabile intramedulläre Nägel (ESIN) und Teleskopnägel. Bei Kindern mit schwerer Form der OI wird die Nagelung der unteren Extremität zum Zeitpunkt der ersten Stehversuche, spätestens aber vor dem Laufbeginn durchgeführt, um Deformitäten zu ver-
hindern und zum Schutz der Beine bei Gehbeginn (. Abb. 8). Die Technik der multiplen Korrekturosteotomien und internen Fixation der Röhrenknochen mit Marknägeln wurde 1959 veröffentlich [29]. Problematisch waren jedoch die erforderlichen Implantatwechsel aufgrund des Wachstums. Bailey u. Dubow [4] entwickelten 1962 einen expandierbaren „mitwachsenden“ Nagel, der den gesamten Knochen schient. In modifizierter Form ist dieser Nagel bis heute das ideale Implantat. Mit der Einführung des Fassier-Duval-Teleskopnagels konnte die hohe Komplikationsrate (Nagelverbiegungen und -brüche, Diskonnektierung, Migration und Perforation des Nagels sowie Refrakturen) von bis zu 72% deutlich reduziert werden, da er eine verbesserte knöcherne Verankerung aufweist und nicht auf
einen transartikulären Zugang angewiesen ist (. Abb. 9; [14]). Indikationen für die Teleskopnagelung sind sowohl frische Frakturen als auch entstandene Deformitäten. Die Korrekturen erfolgen dann durch eine oder mehrere offene oder perkutane Osteotomien. Ziele sind die Korrektur und Stabilisierung der langen Röhrenknochen, um die Mobilität, Steh- und Gehfähigkeit zu erhalten bzw. zu erreichen und um eine prophylaktische Stabilisierung zu gewährleisten. Die Auswahl zwischen verlängerbaren und nicht verlängerbaren Implantaten muss individuell auf jeden Patienten abgestimmt werden und die Erfahrung des Operateurs berücksichtigen. Indikationen für die intramedulläre Schienung der oberen Extremität sind funktionelle Probleme aufgrund von Deformitäten und rezidivierende Frakturen, wenn sie Probleme bei der Mobilität hervorrufen. Die Nagelung des Unterarms erfolgt meistens mit Kirschner-Drähten, am Oberarm können mittlerweile auch Teleskopnägel eingesetzt werden. Auch wenn die langen Röhrenknochen operativ adäquat stabilisiert sind, haben betroffene Patienten ein dauerhaft erhöhtes Frakturrisiko. Gefahr besteht, wenn der Überlappungsbereich des Teleskopnagels mit dem Wachstum immer geringer wird und so der implantierte Nagel verbogen werden kann. Schwachstellen bleiben auch immer ein sich nicht Der Orthopäde 8 · 2014
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Leitthema Tab. 2 Probleme und Therapieziele der Osteogenesis imperfecta (OI) Probleme OI milde Form (Typ I) Verminderte Knochenfestigkeit Hohe Frakturrate
Ziele
Mögliche Lösungen
Erhöhung der Knochenfestigkeit und Verminderung der Frakturrate Anstieg der Knochendichte oder Kollagensynthese Erreichen eines „normalen Lebens“
Kleinwuchs
Steigerung der Körpergröße
Rehabilitationsprogramme für motorische und psychologische Entwicklung nach Frakturen Bisphosphonattherapie Therapie mit Wachstumshormonen oder -faktoren Richtige Berufswahl Vermeidung traumatischer Aktivitäten Therapie mit Wachstumshormonen oder -faktoren
OI schwere moderate Form (Typ III–XI) Verminderte Knochenfestigkeit Erhöhung der Knochen Hohe Frakturrate festigkeit Knochendeformitäten Verminderung der Frakturrate Erhöhung der Knochendichte Verlust der Autonomität
Erreichen des Maximums der Autonomität
Progrediente Kyphoskoliose Reduzierte Atemkapazität
Reduktion der Progredienz Verbesserung der respiratorischen Funktion
Kleinwuchs
Steigerung der Körpergröße
OI tödlich perinatal (Typ II) Prä- und perinatale Frakturen
Reduktion der Frakturrate
Respiratorische Insuffizienz
Gedeihstörung Information für Eltern
Supportive Therapie Therapie respiratorischer Infekte Adäquate Kalorienzufuhr
vollständig remodellierender Frakturbereich oder der Knochen jenseits der Spitze des Implantats [7]. Skoliosen größer 30° finden sich bei 100% der Kinder mit Typ-III-OI mit einem Alter über 7 Jahren. Die Anwendung von Korsetts zur Korrektur der Skoliose bei OI funktioniert nicht, da der meist fragile knöcherne Thorax den Druck des Korsetts nicht ausreichend effektiv auf die Wirbelsäule übertragen und ggf. auch der externe Druck Thoraxdeformitäten verschlechtern kann. Die Indikation für eine operative Korrektur der Skoliose bei OI ist ein Cobb-Winkel von 45° bei den milden und 30–35° bei den
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Intensive Rehabilitationsprogramme Intramedulläre Stabilisationsverfahren Bisphosphonattherapie Bereitstellung adäquater Hilfen zu Hause und die Möglichkeit zur Autonomität draußen (elektrischer Rollstuhl) Korsett (?) Monitoring der Sauerstoff sättigung Möglichkeit der Sauerstoff therapie zu Hause Vorsichtige Therapie mit Wachstumshormonen oder -faktoren Operative Maßnahmen Spezielle Lagerungen Atemunterstützung Antibiotische Therapie Enterale Ernährung Pränatale Diagnostik Genetische Beratung
schweren Formen, wenn die Knochenqualität dieses Vorgehen erlaubt. Therapie der Wahl ist die mehrsegmentale dorsale Spondylodese, ggf. unterstützt mit Knochenzement und Knochenersatzmaterialien [13].
Fazit für die Praxis F Die Osteogenesis imperfecta ist eine seltene, vererbte Störung des Bindegewebes mit vielen phänotypischen Erscheinungsbildern. F Schwer betroffene Patienten er leiden multiple Frakturen nach geringstem oder fehlendem Trauma.
Die milden Formen der OI manifestieren sich nur durch frühzeitige Osteoporose. F Die hauptsächliche Ursache der OI ist eine autosomal dominante Mutation in den Genen, die die Alpha-1- und Alpha-2-Ketten von Typ-I-Kollagen kodieren. F Die OI wird in 11 Typen klassifiziert, basierend auf der Genetik, der Bildgebung und den klinischen Symptomen. F An die Diagnose OI sollte gedacht werden bei Patienten mit Knochenbrüchigkeit und einigen der folgenden klinischen Manifestationen: Kleinwuchs, Skoliose, Schädeldeformitäten, blaue Skleren, Hörverlust, Dentinogenesis imperfecta, vermehrte Laxität der Bänder und Haut. F Die Differenzialdiagnose beinhaltet Kindesmisshandlung, Rachitis, Osteomalazie und andere seltene Skeletterkrankungen. F Die Diagnose kann meistens klinisch gestellt werden. Bei schwieriger Diagnosestellung können eine Hautbiopsie oder eine genetische Testung hilfreich sein. Normale Ergebnisse dieser Tests schließen aber eine OI nicht aus. F Therapieziele sind eine Reduktion der Frakturrate, eine Verhinderung von Knochendeformitäten und Skoliose, die Schmerzreduktion und die Verbesserung der Mobilität und anderer funktioneller Fähigkeiten. F Die Therapie sollte immer multidisziplinär durchgeführt werden. F Die Therapie beinhaltet Physiotherapie, medikamentöse Therapie mit Bisphosphonaten oder Wachstumshormonen und die operative Therapie (intramedulläre Stabilisierung) zur Frakturbehandlung und Deformitätenkorrektur. F Die Prognose ist abhängig vom Typ der OI, von normaler Lebenserwartung bei Patienten mit Typ-I-OI bis zu perinataler Sterblichkeit bei Typ-II-OI.
Abb. 9 9 Fassier-Duval-Teleskopnagel
Korrespondenzadresse Dr. M. Salzmann Kinderorthopädie TUM Rechts der Isar, Klinikum Schwabing, Städtisches Klinikum München GmbH Kölner Platz 1, 80804 München [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. M. Salzmann, C. Crohn, N. Berger geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Soweit der Beitrag personenbezogene Daten enthält, wurde von den Patienten eine zusätzliche Einwilligung nach erfolgter Aufklärung eingeholt. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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M. Salzmann1 · C. Krohn2 · N. Berger1 1 Kinderorthopädie TUM Rechts der Isar, Klinikum Schwabing,
Städtisches Klinikum München GmbH, München 2 Kinderchirurgie Klinikum Schwabing, München
Osteogenesis imperfecta Osteogenesis imperfecta ist eine angeborene Störung des Bindegewebes mit unterschiedlichen phänotypischen Erscheinungsbildern. Stark betroffene Patienten erleiden multiple Frakturen ohne adäquates Trauma und Kinder mit der schwersten Form der Ostegenesis imperfecta sterben in der perinatalen Zeit. Milde Formen der Osteogenesis imperfecta hingegen manifestieren sich nur mit frühzeitiger Osteoporose. Die geschätzte Inzidenz der Osteogenesis imperfecta liegt bei 1/20.000 Geburten [19].
Ätiologie und Pathogenese Die Osteogenesis imperfecta (OI) wird hauptsächlich durch eine Mutation in Genen verursacht, die Apha-1- und Alpha-2Ketten von Typ-I-Kollagen kodieren, oder von Proteinen, die in die posttranslationale Modifikation von Typ-I-Kollagen involviert sind [23]. Typ-I-Kollagen-Fasern sind Polymere aus Tropokollagenmolekülen, die eine Alpha-2- und 2 Alpha-1-Polypetid-Ketten enthalten. Typ-I-Kollagen ist ein wichtiges Strukturprotein für Knochen, Sehnen, Bänder, Haut und Skleren. Die meisten Patienten (90%) mit OI haben eine autosomal dominante Mutation in COL1A1 (17q21.31–q22) oder COL1A2 (7q22.1), welche die Struktur einer der beiden Alphaketten des Typ-IKollagens beeinflussen. Der Schweregrad der klinischen Ausprägung hängt vom Effekt der Mutation ab. Eine wiederkehrende Mutation (c.14C >T) in der 5‚untranslatierten Region (UTR) des Interferon-induzierten Transmembran-Protein-5(IFITM5)-Gens auf Chromosom 11p15.5 ist die Ursache der
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Typ-V-OI. Dieses Protein ist involviert in die Knochenbildung und Osteoblastenreifung und seine Expression ist stark auf das Skelettgewebe beschränkt [8]. Mutationen im FK506-Bindungs-Protein-10(FKBP10- oder FKBP65)-Gen, lokalisiert auf Chromosom 17q21, sind die Ursache für die Typ-XI-OI. FKBP10 kodiert ein molekulares Chaperon, das mit Typ-I-Kollagen und Tropoelastin interagiert und die Faltung von Typ-I-Prokollagen beeinflusst [1]. Mutationen in einer der 3 Komponenten des Prolyl-3-Hydroxylation-Komplexes (CRTAP, LEPRE1, PPIB), das die Kollagenposttranslation modifiziert, kann die tödlichen/schweren rezessiven Formen der OI (Typ IIB, VII, VIII, IX) verursachen. Die Pathogenese der OI wird anhand von . Abb. 1 verdeutlicht.
Molekulardefekt in Kollagen I oder anderen Knochenproteinen
Enchondrale Ossifikation
Klassifikation Der klinische Schweregrad der Osteogenesis imperfecta variiert stark. Mittlerweile werden 11 Typen unterschieden. Die ursprünglich von Sillence et al. [28]klassifizierten 4 Typen wurden in den letzten Jahren durch 7 weitere Typen ergänzt, basierend auf Genetik, Bildgebung und klinischen Merkmalen (. Tab. 1; [30]).
Klinisches Erscheinungsbild Das klinische Erscheinungsbild der Osteogenesis imperfecta weist eine erhebliche Variabilität auf. Selbst innerhalb desselben OI-Typs differieren die Erscheinungsbilder beträchtlich. Typische Befunde der OI sind: F viele oder atypische Frakturen, F Kleinwuchs, F Skoliose (. Abb. 2),
Abnormale Struktur der Knochenmatrix Knochenbrüchigkeit
Leistung der Osteoblasten
Rekrutierung von Osteoblastenteams Rekrutierung von Osteoklasten
Knochendeformitäten
Formation von trabekulärem und kortikalem Knochen
Geringe trabekuläre Masse
Dicke der Kortikalis
Erhöhter Knochenumsatz
Abb. 1 8 Pathogenese der Osteogenesis imperfecta
Wiederkehrende Frakturen Chronischer Knochenschmerz Immobilisierung Muskelma sse und – kraft
Zusammenfassung · Abstract F charakteristische dreieckige Kopfform, F blaue Skleren (. Abb. 3), F sich entwickelnde Schwerhörigkeit, F Dentinogenesis imperfecta, F Laxität der Bänder und der Haut.
Milde Erkrankungsform Leichte Formen (Typ I, gelegentlich Typ IV) fallen zunächst nur durch blaue Skleren auf. Die ersten Frakturen treten z. T. erst in den späteren Lebensjahren mit steigender körperlicher Aktivität auf. Die Frakturen betreffen v. a. die unteren Ex tremitäten und die Wirbelsäule und werden als nicht besonders schmerzhaft empfunden. Die Patienten sind langfristig nicht stark beeinträchtigt und erreichen eine normale Körpergröße. Auch die Lebenserwartung ist normal [24].
Moderate Erkrankungsform Bei den moderaten Erkrankungsformen (Typ IV, V, VII und IX) kommt es deutlich häufiger zu Frakturen. Die Frakturen ereignen sich bereits im 1. Lebensjahr und werden oft durch geringfügige traumatische Ereignisse ausgelöst. Charakteristisch ist die Neigung zur Deformierung der langen Röhrenknochen (. Abb. 4). Betroffene Kinder sind mäßig kleinwüchsig. Die Mobilität ist meistens nicht eingeschränkt.
Schwere Erkrankungsform Bei den schweren Erkrankungsformen (Typ III, VI, VIII, X und XI) ereignen sich bereits bei der Geburt oder kurz danach die ersten Frakturen. Radiologisch zeigen sich dann bereits verheilte intrauterin erlittene Frakturen (. Abb. 5). Frühzeitig entstehen Fehlstellungen der Knochen, die v. a. an der Wirbelsäule und den langen Röhrenknochen vorkommen. An der Wirbelsäule führen Osteoporose, muskuläre Schwäche und Laxität des Bandapparats zu ausgeprägten Skoliosen und Kyphosen, die therapeutisch aufgrund der Weichheit des Knochens oft schwer zu beherrschen sind. Die ebenfalls häufig vorliegenden Thoraxdeformitäten erschweren zudem eine mögliche Korsett-
Orthopäde 2014 · 43:764–771 DOI 10.1007/s00132-013-2229-3 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M. Salzmann · C. Krohn · N. Berger
Osteogenesis imperfecta Zusammenfassung Hintergrund. Die Osteogenesis imperfecta (OI) ist die häufigste genetische Erkrankung des Knochens. Sie ist charakterisiert durch Knochenbrüchigkeit und verschiedene Schweregrade von Wachstumsstörungen. Die meisten Fälle der OI sind autosomal dominant vererbt und durch eine Mutation der Typ-I-Kollagen-Gene verursacht. Diagnostik. Hinweisend auf eine OI sind Knochenbrüchigkeit, Kleinwuchs, Skoliose, Schädeldeformitäten, blaue Skleren, Hörverlust, Dentinogenesis imperfecta, vermehrte Laxität der Bänder und Haut. Meistens ist es möglich, die Diagnose klinisch zu stellen. Eine Hautbiopsie oder eine genetische Testung können hilfreich sein. Normale Ergebnisse dieser Tests schließen aber eine OI nicht aus.
therapie. An den Extremitäten überwie-
Therapie. Zur Therapie, die multidisziplinär durchgeführt werden muss, stehen konservative (Physiotherapie, Rehabilitationsprogramme, orthopädietechnische Hilfsmittel), operative (intramedulläre Stabilisationsverfahren) und medikamentöse (Bisphosphonate, Wachstumshormone) Verfahren zur Verfügung. Prognose. Die Prognose ist abhängig vom Typ der OI und reicht von normaler Lebenserwartung bei Typ-I-Patienten bis zu perinataler Sterblichkeit beim Typ II. Schlüsselwörter Frakturen · Kollagen Typ I · Bisphosphonate · Marknägel · Multidisziplinäre Therapie
Frakturen und das Lungenversagen sind
Osteogenesis imperfecta Abstract Background. Osteogenesis imperfecta (OI) is the most common genetic disease of bone and is characterized by fragile bones and growth disorders of varying severity. Most cases of OI are inherited autosomal dominant and caused by a mutation in the collagen type I gene. Diagnostics. Indications for OI are bone fragility, stunted growth, scoliosis, skull deformities, blue sclera, loss of hearing, dentinogenesis imperfecta and increased laxity of ligaments and skin. In most cases it is possible to make a clinical diagnosis but a skin biopsy or genetic testing can be useful; however, negative results for these tests do not exclude OI. Therapy. Therapy must be carried out in a multidisciplinary team and includes conser-
gen Antekurvations- und Varusfehlstellungen, wie die Hirtenstabdeformität des Femurs (. Abb. 6) und die Säbelscheidentibia. Betroffene Kinder erreichen die motorischen Meilensteine verspätet und werden in den meisten Fällen nicht gehfähig.
Tödliche Erkrankungsform Kinder mit der tödlichen perinatalen Erkrankungsform (Typ II) erleiden bereits intrauterin Frakturen und sterben meist kurz nach der Geburt, nur wenige überleben das 1. Lebensjahr. Die multiplen
vative (e.g. physiotherapy, rehabilitation programs and orthopedic aids), operative (e.g. intramedullary stabilization procedures) and pharmaceutical (e.g. biphosphonates and growth hormones) procedures. Prognosis. The prognosis depends on the type of OI and ranges from normal life expectations for type 1 patients up to up to perinatal mortality for type II patients. Keywords Fractures · Collagen type I · Bisphosphonates · Intramedullary nailing · Multidisciplinary therapy
die typischen Probleme, die zum frühzeitigen Tod führen
Diagnostik Die klinische Diagnose der Osteogenesis imperfecta basiert auf oben beschrieben Zeichen und Symptomen. Die Diagnosestellung ist bei Patienten mit Knochenbrüchigkeit und positiver Familienanamnese oder anderen extraskelettalen Manifestationen einfach. Wenn diese Eigenschaften jedoch fehlen, kann die Diagnosestellung schwierig werden. Extraskelettale Manifestationen können subklinisch (HörverDer Orthopäde 8 · 2014
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Leitthema Tab. 1 Klassifikation und klinisches Erscheinungsbild der Osteogenesis imperfecta (OI) OI-Typ
Gen-Defekt
Schweregrad
Frakturen
Knochendeformität Nein
Statur
DI
Skleren
I
AD (COL1A1 oder COL1A2) AD (IIaCOL1A1 oder COL1A2) AR (IIBCRTAP) AD (COL1A1 oder COL1A2)
Mild
Wenige bis 100
Normal
Selten
Blau
Tod bei Geburt oder im frühen Kindesalter Schwer
Viele
Schwer
Starker Kleinwuchs
+
IIA-dunkelblau, IIb-hellblau
Viele
Moderat bis schwer
Kleinwuchs
+
AD (COL1A1 oder COL1A2) AD (IFITM5)
Moderat bis mild
Viele
Mild bis moderat
Variabler Kleinwuchs
±
Moderat
Moderat
Variabel
Nein
Normal
Moderat
Viele, hypertrophe Kallusbildung Viele
VI
AR (SERPINF1)
Milder Kleinwuchs
Nein
AR (CRTAP)
Moderat
Viele
Rhizomele Verkürzung Ja
Milder Kleinwuchs
Nein
VIII
AR (LEPRE1)
Tödlich/ schwer
Viele
AR (PPIB)
Tödlich/ schwer
Viele
+
Blau
X
AR (SERPINH1) AR (FKBP10)
Tödlich/ schwer Schwer
Viele
+
Blau
Viele
Schwer
Kurzgliedriger Kleinwuchs Kurzgliedriger Kleinwuchs Starker Kleinwuchs Starker Kleinwuchs
Nein
IX
Moderat bis schwer Moderat bis schwer Schwer
Normal bis leicht blau Normal bis leicht blau Normal
VII
Nein
Normal
II
III
IV
V
XI
Bei Geburt blau, im weiteren Verlauf normal Normal bis grau
[24]. Negative Untersuchungsergebnisse (ca. 10%) schließen jedoch eine OI nicht aus, da auch Typen der OI existieren, die nicht mit einer Typ-I-Kollagen-Mutation assoziiert sind (Typ IIb, V bis XI).
Differenzialdiagnosen Die Differenzialdiagnose der Osteogenesis imperfecta umfasst die Kindesmisshandlung und unterschiedliche Skeletterkrankungen, die mit Knochenbrüchigkeit assoziiert sind: F Kindesmisshandlung (multiple Frakturen in unterschiedlichen Heilungsstadien), F Rachitis (langsames Wachstum, Knochendeformitäten, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, defekte Knochenmineralisation), F Osteomalazie (Knochenschmerzen, Ermüdungsfrakturen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, reduzierte Knochendichte, Looser-Zonen, Pseudofrakturen), F Bruck-Syndrom (angeborene Kontrakturen, Pterygium, Klumpfüße), F Osteoporosis-Pseudoglioma-Syndrom (Mikrozephalie, Pseudogliome, Blindheit), F Juveniler Morbus Paget (Erniedrigung der alkalischen Phosphatase), F Hypophosphatasie (Erniedrigung der alkalischen Phosphatase), F Cole-Carpenter-Syndrom (Osteoporose, Kleinwuchs, Kraniosynostose, Hydrozephalus und Exophthalmus), F idiopathische juvenile Osteoporose.
AD autosomal dominant, AR autosomal rezessiv, DI Dentinogenesis imperfecta.
lust) oder unspezifisch (z. B sind bläuliche Skleren häufig bei Säuglingen) sein oder werden erst mit dem Alter offensichtlich.
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Negative Untersuchungsergebnisse schließen eine OI nicht aus Ein spezifischer Labortest für die Osteogenesis imperfecta existiert bis heute nicht. Dennoch haben Forschungslabore Fortschritte bei der genetischen Testung erzielt, um die Diagnostik in Zukunft zu erleichtern. Typische Laborbefunde bei OI sind ein erhöhter Spiegel der alkalischen
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Phosphatase (bei Typ VI), eine Hyperkalziurie, niedrigere Marker der Knochenformation (C-terminales Propeptid von Typ-I-Prokollagen) und erhöhte Marker der Knochenresorption (C-Telopeptid des Typ-I-Kollagens [18]). Mithilfe einer kleinen Hautbiopsie können die Struktur und Quantität von Typ-I-Kollagen aus Fibroblastenkulturen in vitro bestimmt werden. Anomalien der Quantität oder der Qualität von Typ-I-Kollagen sind bei 90% der OI-Fälle vorhanden. Sequenzanalysen der cDNA oder genomische DNA-Tests weißer Blutzellen für Mutationen in COL1A1 und COL1A2 können 90% oder mehr der Typ-I-Kollagen-Mutationen identifizieren
Therapie Die Therapieziele für Patienten mit Osteogenesis imperfecta sind [10, 11, 24]: F Reduzierung der Frakturrate, F Verhinderung von Knochendeformitäten und Skoliose, F Reduzierung chronischer Schmerzen und F Verbesserung der Mobilität und funktionellen Fähigkeiten. Für die Therapie ist ein multidisziplinäres Team erforderlich, und sie beinhaltet Physiotherapie, operative Maßnahmen, medikamentöse und in Ausnahmefällen auch experimentelle Therapie [5, 21, 33].
Abb. 3 9 Blaue Skleren bei Osteogenesis imperfecta
F Verbesserung der motorischen Entwicklung, Muskelkraft und Gelenk beweglichkeit, F Verhinderung von Kontrakturen und Deformitäten, F Verbesserung der funktionellen Fähigkeiten und Fortbewegung sowie F Korrektur eines Malalignements der unteren Extremität, das eine Gewichtsübernahme verhindert.
Abb. 2 8 Hochgradige Thorakolumbalskoliose bei Osteogenesis imperfecta
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Für die Therapie ist ein multidisziplinäres Team erforderlich Die Therapie ist abhängig von der Schwere der Erkrankung und dem Alter des Patienten. In jedem Fall soll die Therapie das Maximum langzeitiger Funktion und Selbstständigkeit sicherstellen. Die Therapieziele können auf 3 typische Situationen (. Tab. 2) reduziert werden: F milde Form (Typ I), bei der das Ziel das Erreichen eines „normalen Lebens“ ist, F moderate und schwere Form (Typ IIIXI) in der das Ziel die Selbstständigkeit ist und F tödliche perinatale Form (Typ II), die möglichst lange überlebt werden soll.
Physiotherapeutisch-rehabilitativ Ziele der physiotherapeutisch-rehabilitativen Therapie sind: F Verhinderung und Behandlung von Frakturen,
Eingesetzt werden verschiedene Arten der Physiotherapie und die Ergotherapie. Auch die technische Orthopädie ist elementarer Bestandteil der konservativen Therapie, um über spezielle Entlastungsorthesen und Gehwagen die Mobilität der Patienten zu erhalten und eine axiale Belastung des Knochens zu gewährleisten, andererseits jedoch eine genügende Ruhigstellung zur Ausheilung zu ermöglichen. Bei schweren Erkrankungsformen kann die Anfertigung maßgefertigter weichgebetteter Tragekissen helfen, den Alltag mit einem jederzeit frakturgefährdeten Kind zu meistern und eine Teilnahme des Kindes am normalen Sozialleben zu ermöglichen (. Abb. 7). Die Therapie wird als Kombination einer stationären Rehabilitationsmaßnahme mit einer ambulanten häuslichen Behandlung eingesetzt.
Biphosphonate Der Gebrauch von Bisphosphonaten hat die medikamentöse Therapie der Osteogenesis imperfecta revolutioniert [12]. Bisphosphonate sind Abkömmlinge des Pyrophosphats, bei denen das die beiden Phosphoratome verbindende Sauerstoffatom durch Kohlensoff ersetzt ist. An dieses Kohlenstoffatom binden 2 weitere chemische Gruppen, durch welche sich die Präparate unterscheiden. Bisphosphonate beeinflussen die Umbauvorgänge im Kno-
chen über eine Hemmung der Knochenresorption. Dabei entfalten sie ihre Wirkung an den Osteoklasten und wirken durch eine Veränderung der Knochensubstanz. Bisphosphonate bewirken eine Reduktion der Neubildung und Differenzierung der Osteoklasten, hemmen den Zellstoffwechsel und bewirken eine Induktion der Apoptose der Osteoklasten. Bisphosphonate binden an die Hydroxylapatitkristalle der Knochenoberfläche und werden so in den Knochen eingebaut [16]. Die Therapie mit Bisphosphonaten verringert Knochenschmerzen, erhöht die Knochendichte und Wirbelkörpergröße, beschleunigt die Wachstumsrate und verbessert die Mobilität bei Patienten mit OI [34]. Seit 1987 erfolgt die Therapie der OI mit intravenösem Biphosphonat. Pamidronat war die erste und ist immer noch die am häufigsten genutzte Substanz.
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Pamidronat ist die am häufigsten genutzte Substanz Die Indikation für eine Bisphosphonat therapie bei OI ist vom Schweregrad der Erkrankung abhängig. Der Zeitpunkt, wann eine Bisphosphonattherapie begonnen werden sollte, ist Stand aktueller Diskussionen. Es hat sich gezeigt, dass bei schweren Verlaufsformen eine Bisphosphonattherapie bereits kurz nach Geburt indiziert ist [17]. Am besten untersucht ist die Therapie mit Pamidronat. Es wird intravenös in Zyklen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen mit einem Intervall von 2 bis 4 Monaten gegeben, mit einer Dosierung von 0,5 mg/ kg/Tag bis zu 1 mg/kg/Tag, abhängig vom Alter des Patienten. Pamidronat erhöht die Knochendichte, senkt die Frakturrate und verbessert die funktionellen Fähigkeiten, die Mobilität, das Gehen und den Schmerz [27]. Der Orthopäde 8 · 2014
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Leitthema
Abb. 4 9 Deformierung der langen Röhrenknochen
Eingesetzt werden außerdem Zoledronat i.v. und Neridronat i.v. Zoledronat wird alle 6 Monate i.v. verabreicht und konnte in ersten Studien eine Erhöhung der Knochendichte zeigen [31]. Neridronat zeigt einen positiven Effekt auf das Wachstum und die Frakturrate von Kindern und kann bereits unmittelbar nach der Geburt bei schwer betroffenen Säuglingen appliziert werden [3]. Auch eine orale Therapie mit Biphosphonaten ist möglich, Studien konnten durch die Therapie mit oralem Risedronat oder Alendronat positive Effekte auf die Knochendichte und die Knochendeformitäten zeigen [6]. Bisher existiert nur eine Studie, die die Therapie mit intravenöser (Pamidronat) und oraler (Alendronat) Bisphosphonattherapie direkt vergleicht. In beiden Gruppen zeigte sich eine Erhöhung der Knochendichte [9]. Man geht jedoch davon aus, dass die intravenöse Therapie effektiver bzgl. Knochenschmerzen und der Reduktion der Frakturrate ist [25]. Die zyklische Gabe von Bisphosphonaten zeigt radiologisch am langen Röhrenknochen eine transversale, dem Verlauf der Wachstumsfuge folgende Sklerosierungslinie, die nach mehreren Jahren wieder verschwindet. Zusätzlich führt die Therapie mit Bisphosphonaten zu einer breiteren Metaphyse der langen Röhrenknochen [15]. Bei ca. 90% der Kinder kommt es im Rahmen der ersten i.v.-Bisphosphonattherapie zu Symptomen einer „Akutephasereaktion“ mit Fieber und
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grippeähnlichen Symptomen. Die Symptome sind selbstlimitierend und können symptomatisch behandelt werden. Langfristige Nebenwirkungen einer Bisphosphonattherapie bei Kindern sind nicht bekannt. Allerdings liegen noch keine Langzeitbeobachtungen vor, um dies vollständig auszuschließen. Bekannt ist, dass die Bisphosphonate die Heilung nach Osteotomien verzögern, die Frakturkonsolidierung wird aber nicht verlängert [22]. Aus diesem Grund sollte nach Osteotomien mit der Wiederaufnahme der Bisphosphonattherapie gewartet werden, bis radiologische Zeichen der knöchernen Konsolidierung sichtbar sind. Kontroversen existieren weiterhin um die Therapiedauer. Die Therapieeffekte werden in den ersten 4 Jahren erreicht und danach nur noch gering gesteigert [26]. Aus diesem Grund ist eine Therapiepause als sinnvoll anzusehen.
Experimentell Der Einsatz von Wachstumshormonen bei OI wird seit 1975 untersucht. Studien konnten zeigen, dass die Therapie mit Wachstumshormonen gute Effekte auf den Knochenstoffwechsel, die Knochendichte und das Größenwachstum hat [2]. Theoretisch ist die Stammzelltherapie eine geeignete Therapie genetischer Defekte von Knochen und Knorpel. Allerdings müssen weitere Untersuchungen folgen, um diese Therapie Betroffenen mit OI zu empfehlen.
Die Antisense-Therapie und das „gen targeting“ wurden in Tiermodellen untersucht. Ziele sind, die Mutation des Allels vom Typ-I-Kollagen-Gen zu unterdrücken und die Expression in ein normales Allel. So könnte eine schwere OI-Form in eine leichtere überführt werden [32].
Orthopädisch Um Deformitäten der langen Röhrenknochen zu verhindern bzw. zu korrigieren und um die Frakturrate zu reduzieren, sollte die orthopädische Therapie frühzeitig durchgeführt werden. Bei operativen Eingriffen muss immer an eine mögliche Instabilität der Halswirbelsäule gedacht und dies präoperativ abgeklärt werden. Bei Frakturen im Säuglingsalter werden einfache Verbände, Bandagen und Lagerungsmaßnahmen zur Stabilisierung des Oberarms und des Femurs eingesetzt. Zusätzlich wird eine Schmerztherapie eingeleitet. Bei älteren oder aktiveren Kindern erfolgt die Ruhigstellung von Frakturen in Gipsverbänden. Allgemein anerkannte Prinzipien der operativen Frakturversorgung gelten bei der OI nur bedingt. Bereits 1971 wurde in Studien gezeigt, dass eine Plattenosteosynthese an ihren Enden durch die Rigidität zu einer Sollbruchstelle führen kann. Der Kraftfluss über die Platte führt zu einer weiteren Schwächung des Knochens unter der Platte und damit zu Implantatlockerung und Refraktur [20].
Abb. 5 8 Multiple Frakturen in unterschiedlichen Konsolidierungsphasen bei Osteogenesis imperfecta
Abb. 6 8 Hirtenstabdeformität der Femora
Abb. 8 8 Stabilisierung von Humerus- und Femurfrakturen mit Kirschner-Drähten
Abb. 7 9 Individuell angepasstes Tragekissen
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Die Prinzipien der operativen Frakturversorgung gelten bei OI nur bedingt Aktuell werden für die Frakturbehandlung und Korrektur von Deformitäten intramedulläre Stabilisationsverfahren zur langstreckigen inneren Schienung eingesetzt. Die Wahl des Implantats richtet sich nach der Größe des Knochens, der Weite des Markraums und der Lokalisation der Fraktur. Zum Einsatz kommen Kirschner-Drähte, elastisch-stabile intramedulläre Nägel (ESIN) und Teleskopnägel. Bei Kindern mit schwerer Form der OI wird die Nagelung der unteren Extremität zum Zeitpunkt der ersten Stehversuche, spätestens aber vor dem Laufbeginn durchgeführt, um Deformitäten zu ver-
hindern und zum Schutz der Beine bei Gehbeginn (. Abb. 8). Die Technik der multiplen Korrekturosteotomien und internen Fixation der Röhrenknochen mit Marknägeln wurde 1959 veröffentlich [29]. Problematisch waren jedoch die erforderlichen Implantatwechsel aufgrund des Wachstums. Bailey u. Dubow [4] entwickelten 1962 einen expandierbaren „mitwachsenden“ Nagel, der den gesamten Knochen schient. In modifizierter Form ist dieser Nagel bis heute das ideale Implantat. Mit der Einführung des Fassier-Duval-Teleskopnagels konnte die hohe Komplikationsrate (Nagelverbiegungen und -brüche, Diskonnektierung, Migration und Perforation des Nagels sowie Refrakturen) von bis zu 72% deutlich reduziert werden, da er eine verbesserte knöcherne Verankerung aufweist und nicht auf
einen transartikulären Zugang angewiesen ist (. Abb. 9; [14]). Indikationen für die Teleskopnagelung sind sowohl frische Frakturen als auch entstandene Deformitäten. Die Korrekturen erfolgen dann durch eine oder mehrere offene oder perkutane Osteotomien. Ziele sind die Korrektur und Stabilisierung der langen Röhrenknochen, um die Mobilität, Steh- und Gehfähigkeit zu erhalten bzw. zu erreichen und um eine prophylaktische Stabilisierung zu gewährleisten. Die Auswahl zwischen verlängerbaren und nicht verlängerbaren Implantaten muss individuell auf jeden Patienten abgestimmt werden und die Erfahrung des Operateurs berücksichtigen. Indikationen für die intramedulläre Schienung der oberen Extremität sind funktionelle Probleme aufgrund von Deformitäten und rezidivierende Frakturen, wenn sie Probleme bei der Mobilität hervorrufen. Die Nagelung des Unterarms erfolgt meistens mit Kirschner-Drähten, am Oberarm können mittlerweile auch Teleskopnägel eingesetzt werden. Auch wenn die langen Röhrenknochen operativ adäquat stabilisiert sind, haben betroffene Patienten ein dauerhaft erhöhtes Frakturrisiko. Gefahr besteht, wenn der Überlappungsbereich des Teleskopnagels mit dem Wachstum immer geringer wird und so der implantierte Nagel verbogen werden kann. Schwachstellen bleiben auch immer ein sich nicht Der Orthopäde 8 · 2014
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Leitthema Tab. 2 Probleme und Therapieziele der Osteogenesis imperfecta (OI) Probleme OI milde Form (Typ I) Verminderte Knochenfestigkeit Hohe Frakturrate
Ziele
Mögliche Lösungen
Erhöhung der Knochenfestigkeit und Verminderung der Frakturrate Anstieg der Knochendichte oder Kollagensynthese Erreichen eines „normalen Lebens“
Kleinwuchs
Steigerung der Körpergröße
Rehabilitationsprogramme für motorische und psychologische Entwicklung nach Frakturen Bisphosphonattherapie Therapie mit Wachstumshormonen oder -faktoren Richtige Berufswahl Vermeidung traumatischer Aktivitäten Therapie mit Wachstumshormonen oder -faktoren
OI schwere moderate Form (Typ III–XI) Verminderte Knochenfestigkeit Erhöhung der Knochen Hohe Frakturrate festigkeit Knochendeformitäten Verminderung der Frakturrate Erhöhung der Knochendichte Verlust der Autonomität
Erreichen des Maximums der Autonomität
Progrediente Kyphoskoliose Reduzierte Atemkapazität
Reduktion der Progredienz Verbesserung der respiratorischen Funktion
Kleinwuchs
Steigerung der Körpergröße
OI tödlich perinatal (Typ II) Prä- und perinatale Frakturen
Reduktion der Frakturrate
Respiratorische Insuffizienz
Gedeihstörung Information für Eltern
Supportive Therapie Therapie respiratorischer Infekte Adäquate Kalorienzufuhr
vollständig remodellierender Frakturbereich oder der Knochen jenseits der Spitze des Implantats [7]. Skoliosen größer 30° finden sich bei 100% der Kinder mit Typ-III-OI mit einem Alter über 7 Jahren. Die Anwendung von Korsetts zur Korrektur der Skoliose bei OI funktioniert nicht, da der meist fragile knöcherne Thorax den Druck des Korsetts nicht ausreichend effektiv auf die Wirbelsäule übertragen und ggf. auch der externe Druck Thoraxdeformitäten verschlechtern kann. Die Indikation für eine operative Korrektur der Skoliose bei OI ist ein Cobb-Winkel von 45° bei den milden und 30–35° bei den
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Der Orthopäde 8 · 2014
Intensive Rehabilitationsprogramme Intramedulläre Stabilisationsverfahren Bisphosphonattherapie Bereitstellung adäquater Hilfen zu Hause und die Möglichkeit zur Autonomität draußen (elektrischer Rollstuhl) Korsett (?) Monitoring der Sauerstoff sättigung Möglichkeit der Sauerstoff therapie zu Hause Vorsichtige Therapie mit Wachstumshormonen oder -faktoren Operative Maßnahmen Spezielle Lagerungen Atemunterstützung Antibiotische Therapie Enterale Ernährung Pränatale Diagnostik Genetische Beratung
schweren Formen, wenn die Knochenqualität dieses Vorgehen erlaubt. Therapie der Wahl ist die mehrsegmentale dorsale Spondylodese, ggf. unterstützt mit Knochenzement und Knochenersatzmaterialien [13].
Fazit für die Praxis F Die Osteogenesis imperfecta ist eine seltene, vererbte Störung des Bindegewebes mit vielen phänotypischen Erscheinungsbildern. F Schwer betroffene Patienten er leiden multiple Frakturen nach geringstem oder fehlendem Trauma.
Die milden Formen der OI manifestieren sich nur durch frühzeitige Osteoporose. F Die hauptsächliche Ursache der OI ist eine autosomal dominante Mutation in den Genen, die die Alpha-1- und Alpha-2-Ketten von Typ-I-Kollagen kodieren. F Die OI wird in 11 Typen klassifiziert, basierend auf der Genetik, der Bildgebung und den klinischen Symptomen. F An die Diagnose OI sollte gedacht werden bei Patienten mit Knochenbrüchigkeit und einigen der folgenden klinischen Manifestationen: Kleinwuchs, Skoliose, Schädeldeformitäten, blaue Skleren, Hörverlust, Dentinogenesis imperfecta, vermehrte Laxität der Bänder und Haut. F Die Differenzialdiagnose beinhaltet Kindesmisshandlung, Rachitis, Osteomalazie und andere seltene Skeletterkrankungen. F Die Diagnose kann meistens klinisch gestellt werden. Bei schwieriger Diagnosestellung können eine Hautbiopsie oder eine genetische Testung hilfreich sein. Normale Ergebnisse dieser Tests schließen aber eine OI nicht aus. F Therapieziele sind eine Reduktion der Frakturrate, eine Verhinderung von Knochendeformitäten und Skoliose, die Schmerzreduktion und die Verbesserung der Mobilität und anderer funktioneller Fähigkeiten. F Die Therapie sollte immer multidisziplinär durchgeführt werden. F Die Therapie beinhaltet Physiotherapie, medikamentöse Therapie mit Bisphosphonaten oder Wachstumshormonen und die operative Therapie (intramedulläre Stabilisierung) zur Frakturbehandlung und Deformitätenkorrektur. F Die Prognose ist abhängig vom Typ der OI, von normaler Lebenserwartung bei Patienten mit Typ-I-OI bis zu perinataler Sterblichkeit bei Typ-II-OI.
Abb. 9 9 Fassier-Duval-Teleskopnagel
Korrespondenzadresse Dr. M. Salzmann Kinderorthopädie TUM Rechts der Isar, Klinikum Schwabing, Städtisches Klinikum München GmbH Kölner Platz 1, 80804 München [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. M. Salzmann, C. Crohn, N. Berger geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Soweit der Beitrag personenbezogene Daten enthält, wurde von den Patienten eine zusätzliche Einwilligung nach erfolgter Aufklärung eingeholt. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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