Pour citer cet article : Bitot V, Beaussier M, AINS et risque de fistule digestive postopératoire, Presse Med (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.09.017. en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com

Chirurgie/Thérapeutique

Mise au point

Presse Med. 2014; //: /// ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

AINS et risque de fistule digestive postopératoire Valérie Bitot, [TD$FIRSNAME]Marc[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Beaussier[TD$SURNAME.]

AP–HP, université Paris VI, groupe hospitalier Est-Parisien, hôpital Saint-Antoine, département d’anesthésie-réanimation chirurgicale, 75012 Paris, France

Correspondance :

Key points NSAIDs and risk of anastomotic leakage after gastrointestinal surgery Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most popular analgesics administered after open or laparoscopic gastrointestinal surgery. By blocking the cyclooxygenase, they are likely to inhibit fibroblastic response to tissue injury and therefore to impair the healing process. Recent publications, based on large cohorts of patients, have highlighted the significant association between AINS administration and the occurrence of postoperative anastomotic complications. Even if not yet supported by high level methodological proofs, cautions should be placed on the use of this pharmaceutical class in this setting. Many questions remain unresolved, especially concerning the influence of NSAIDs cox-2 selectivity, or administration duration.

tome // > n8/ > / http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.09.017

Points essentiels Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) occupent une place de choix parmi les antalgiques prescrits après une chirurgie colorectale par coelioscopie ou laparotomie. En bloquant la cyclo-oxygénase, ils sont susceptibles d’inhiber l’activation fibroblastique et d’entraver le processus de cicatrisation. Les publications récentes de grandes séries de patients retrouvent toutes une association significative entre la prise d’AINS en postopératoire et la survenue de complications anastomotiques après chirurgie colorectale. Même si ce risque n’est actuellement pas formellement prouvé par des travaux de hauts grades méthodologiques, la prudence s’impose quant à l’utilisation de ces molécules dans ce contexte. De nombreuses questions restent actuellement discutées, notamment sur l’influence de la sélectivité de ces molécules sur la COX-2 ou sur les durées d’administration.

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Disponible sur internet le :

Marc Beaussier, AP–HP, groupe hospitalier Est-Parisien, hôpital Saint-Antoine, département d’anesthésie-réanimation chirurgicale, 184, rue du Faubourg SaintAntoine, 75012 Paris, France. [email protected]

LPM-2403

Pour citer cet article : Bitot V, Beaussier M, AINS et risque de fistule digestive postopératoire, Presse Med (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.09.017.

V Bitot, M Beaussier

L

a chirurgie digestive, qu’elle soit réalisée par coelioscopie ou à plus forte raison par laparotomie, induit des douleurs postopératoires fortes à sévères durant les premiers jours postopératoires, notamment lors de la mobilisation. C’est une des chirurgies où le bénéfice d’une analgésie optimale sur la convalescence postopératoire a été le mieux démontré [1]. La stratégie analgésique optimale conjugue l’efficacité sur les douleurs au repos et à la mobilisation, avec le plus faible recours possible aux opiacés, dont les effets néfastes sur la convalescence (sédation, nausées-vomissements postopératoires, prolongation de la durée de l’iléus. . .) sont bien démontrés. La place des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans cette stratégie multimodale est très importante. De nombreux travaux soulignent l’efficacité de ces molécules pour soulager les douleurs, réduire la consommation de morphine et les effets indésirables qui lui sont associés [2]. Dans le respect des contreindications habituelles, ces molécules trouvent donc une place légitime dans l’arsenal antalgique après chirurgie digestive, comme cela vient d’être souligné par des recommandations internationales [3].

Premiers travaux

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Depuis plusieurs années sont publiés des travaux, le plus souvent issus d’expérimentations animales ou réalisés sur de faibles effectifs de patients, soulevant le risque de fistules anastomotiques induites par les AINS. Ces observations sont soutenues par des données physiopathologiques montrant l’effet néfaste de l’inhibition de la cyclo-oxygénase, fortement impliquée dans le processus de cicatrisation muqueuse [4]. La prolifération des fibroblastes, à l’origine de la synthèse du collagène dans la phase tardive de réparation cicatricielle, serait particulièrement inhibée par les AINS. De plus, l’inhibition préférentielle de la cyclo-oxygénase 2 pourrait être à l’origine de phénomènes microvasculaires (vasoconstriction, blocage de l’angiogenèse) et prothrombotiques entravant la cicatrisation muqueuse [5]. Les résultats de ces travaux initiaux étaient souvent contradictoires et, jusqu’à présent, n’avaient pas abouti à une pertinence clinique suffisamment forte pour lancer la controverse dans le domaine de la pratique clinique. Cependant, compte-tenu de la gravité de la désunion anastomotique postopératoire, à l’origine d’une mortalité après chirurgie colorectale se situant globalement entre 10 et 15 % [6–9] (mais avec des extrêmes pouvant aller jusqu’à 30 % [10]), ainsi que d’une aggravation du pronostic carcinologique à long terme pour les survivants, il était légitime d’aller plus loin dans cette analyse. Cette étape vient d’être franchie récemment avec la publication d’une grande étude rétrospective [11], d’une grande étude prospective de cohorte [12] et de 2 méta-analyses [13,14] (tableau I).

Nouvelles études Le travail de Gorissen et al. est la première grande série publiée quantifiant le risque de désunion anastomotique postopératoire associée à la prise d’AINS [11]. Près de 800 patients ont été observés rétrospectivement sur deux établissements. Ils ont été distingués en fonction du type d’AINS utilisé (sélectifs vs non-sélectifs). Les patients avaient pris des AINS sur une durée moyenne de 2,3 jours en postopératoire. Certains autres facteurs de risque de fistules, tels que l’intoxication tabagique ou le traitement par corticostéroïdes étaient équilibrés entre les groupes. La prévalence globale de fistule était de 9,9 %, mais de 7,6 % chez les patients n’ayant pas reçu d’AINS et de 13,2 % parmi ceux en ayant reçu, établissant l’odds ratio de survenue de cette complication à 1,8 [intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) 1,1–2,9] en cas de prise d’AINS. Les résultats de ce travail accréditent donc l’hypothèse du risque de fistule anastomotique induit par les AINS prescrits en période postopératoire après anastomose digestive. Le travail prospectif de Kein et al. a suivi une cohorte de 2766 patients opérés d’un cancer colorectal entre 2006 et 2010 [12]. La prise d’AINS (diclofénac ou ibuprofène, pendant au moins 48 heures sur les 7 premiers jours postopératoires) était significativement associée à une survenue plus importante de fistules anastomotiques nécessitant une ré-intervention (respectivement, 12,8 % et 8,2 % pour le diclofénac et l’ibuprofène contre une incidence de 5,1 % dans la population contrôle non exposée). Après analyse factorielle multivariée, seul le diclofénac, inhibiteur assez sélectif de la COX-2, était significativement impliqué, avec un odds ratio de 7,2 [IC 95 % = 3,8–13,4]. La méta-analyse de Rushfeldt et al., reprenant 3 études cliniques rétrospectives pour arriver à un effectif total de 887 patients dont 230 ayant été exposés aux AINS inhibiteurs sélectifs de la COX-2, conclut à un risque très significatif et très concordant dans les 3 études d’augmentation du risque de fistule (prévalence de 15 à 21 %) par rapport aux patients non exposés (prévalence de 1 à 4 %) [14]. Une autre donnée notable est que dans ces 3 séries rétrospectives, l’incidence de survenue de fistules anastomotiques chez les patients exposés aux inhibiteurs de la COX-2 était retournée aux valeurs contrôles après arrêt de leur administration, renforçant ainsi fortement la présomption de la responsabilité de ces molécules dans la survenue de cette complication. L’analyse de ces différentes études fait apparaître très clairement un risque de fistules anastomotiques postopératoires après administration d’AINS en postopératoire d’une chirurgie colorectale, réalisée par laparotomie ou coelioscopie. Alors qu’il pourrait paraître logique de modifier nos protocoles analgésiques postopératoires pour y supprimer cette classe pharmacologique dans ce contexte, une certaine prudence s’impose. À l’instar de ce qui avait été montré dans le domaine de

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Pour citer cet article : Bitot V, Beaussier M, AINS et risque de fistule digestive postopératoire, Presse Med (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.09.017. AINS et risque de fistule digestive postopératoire

Tableau I Principales séries publiées sur les risques de fistules anastomotiques postopératoires liés à l’administration d’AINS après chirurgie colorectale Étude

Méthode

Rushfeldt et al. [14]

Meta-analyse 3 études rétrospectives

Gorissen et al. [11]

Étude de cohorte rétrospective multicentrique

Klein et al. [12]

Burton et al. [13]

Étude de cohorte prospective multicentrique

Effectif

Type d’AINS

Risque de fistule

Commentaires

n = 882 Cox-2 sélectifs 15 à 21 % (AINS) 230 sous AINS (diclofénac et célécoxib) vs 1 à 4 % (contrôle) 652 contrôles

Différence significative Retour à la valeur contrôle après arrêt de la prescription

n = 795 324 sous AINS 471 contrôles

13,2 % (AINS) vs 7,6 % (contrôle)

Différence significative risque plus élevé avec AINS non sélectif que COX-2 sélectifs

9,3 % (AINS) vs 5,1 % (contrôle)

Différence significative diclofénac (12,8 %) plus impliqué qu’ibuprofène (8,2 %)

5,1 % (AINS) vs 2,4 % (contrôles)

Différence non significative OR = 2,16 [IC 95 % 0,85–5,53]

Tous types

n = 2766 Ibuprofène et diclofénac 885 sous AINS 1871 contrôles

Méta-analyse n = 480 6 études prospectives randomisées 272 sous AINS 208 contrôles

Tous types

Mise au point

Chirurgie/Thérapeutique

AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; OR : odds ratio.

Discussion Au total, un faisceau d’arguments concordants suggère une association significative entre l’administration d’AINS après une tome // > n8/ > /

chirurgie colorectale et la survenue de fuites anastomotiques. De plus, même s’il reste de nombreuses inconnues sur les mécanismes impliqués, cette hypothèse repose sur des bases physiopathologiques cohérentes. La quantification précise de ce risque apparaît toutefois très variable, probablement du fait de problèmes méthodologiques. Une des principales difficultés reste la définition très hétérogène de la fistule anastomotique d’une étude à l’autre. Certaines séries montrant des différences importantes de survenue de cette complication ne trouvent pas d’impact sur la mortalité, ce qui en limite la portée [12]. Dans toutes les études de cohorte se pose la question de savoir si les populations observées sont vraiment comparables et exposées de façon similaire aux très nombreux facteurs de risques de fistules anastomotiques postopératoires (tabagisme, type de suture, transfusion sanguine, remplissage vasculaire, expérience chirurgicale, réalisation d’une stomie. . .), ce qui ne semble pas être toujours le cas. Enfin, il persiste encore de nombreuses questions sur ce sujet. L’inhibition sélective de la COX-2 serait plus impliquée que les AINS non sélectifs [18]. Cependant, le travail rétrospectif de Gorissen et al. contredit cette conclusion avec 14,5 % de complications avec les AINS non sélectifs (odds ratio = 2,13 [IC 95 % = 1,24–3,65] p < 0,01 vs groupe contrôle) vs 9 % avec les sélectifs (odds ratio = 1,16 [IC 95 % = 0,49–2,75] différence non significative) [11]. Il peut toutefois être argumenté que l’effectif de cette sous-population dans ce travail était très faible. L’autre question encore en

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l’orthopédie [15], les résultats d’études de cohortes, même sur de grands effectifs, peuvent différer fortement de ceux issus d’études randomisées contrôlées de plus haut grade méthodologique [16]. Ainsi, un récent méta-analyse des études comparatives prospectives et randomisées [13], regroupant 480 patients ayant eu une anastomose digestive, ne permet pas de conclure formellement sur la majoration du risque de fistule anastomotique parmi ceux exposés aux AINS, aboutissant à un odds ratio de 2,16 [IC 95 % = 0,8–5,5] à la limite de la significativité. Cependant, il doit être noté que 4 études sur les 6 sélectionnées, toutes de haut grade méthodologique, concluent au risque significatif de fistule anastomotique après prise d’AINS, quelle que soit la sélectivité des molécules. Une fois encore, et en dépit de l’inclusion de 6 études, les auteurs soulèvent l’effectif insuffisant pour conclure formellement sur ce risque. Ceci pose la question des méthodologies les plus adaptées à la recherche sur les événements indésirables rares en chirurgie [16]. De plus, il est à noter que parmi ces études prospectives randomisées dont le paramètre principal d’évaluation était l’impact des AINS sur la douleur et la réhabilitation postopératoire, une seule d’entre-elles comporte des critères de définition stricts de la fuite anastomotique [17].

Pour citer cet article : Bitot V, Beaussier M, AINS et risque de fistule digestive postopératoire, Presse Med (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.09.017.

V Bitot, M Beaussier

suspens concerne l’influence de la durée du traitement, évoquée dans le travail de Gorissen et al. [11]. Une durée d’administration de 3 à 5 jours exposerait à un risque de lâchage de 16,6 % contre 10 % si l’administration ne dépasse pas 2 jours, correspondant à une augmentation du risque de 24 % par jour de traitement.

Conclusion Il est donc probablement temps de revoir nos pratiques et ces travaux ouvrent une réflexion pertinente sur le rapport bénéfice/ risque de la prescription d’AINS après une chirurgie digestive. Une fois éliminées toutes les contre-indications et précautions

d’emploi rattachées à cette classe pharmacologique, il existe une forte présomption qu’elle puisse être à l’origine d’une majoration du risque de fistule anastomotique postopératoire. Quoi qu’il en soit, dans l’attente de conclusions formelles, la limitation très stricte de la durée de prescription des AINS trouve une justification supplémentaire dans ce contexte. Déclaration d’intérêts : Marc Beaussier déclare avoir reçu des honoraires des laboratoires Baxter, Gamida, BBraun pour des sujets sans aucun lien scientifique avec cette mise au point.

Références [1]

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[NSAIDs and risk of anastomotic leakage after gastrointestinal surgery].

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most popular analgesics administered after open or laparoscopic gastrointestinal surgery...
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