Leitthema Nervenarzt 2015 · 86:452–460 DOI 10.1007/s00115-014-4177-5 Online publiziert: 25. März 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
J. Wiltfang
Die vorliegende Übersichtsarbeit konzentriert sich auf die Vorstellung molekularer Liquor-Biomarker der Alzheimer-Demenz (AD), die bereits klinisch validiert Eingang in die klinische Diagnostik gefunden haben. Auf klinisch validierte molekulare Biomarker für andere Demenzerkrankungen und auf einige besonders vielversprechend innovative Biomarker-Kandidaten wird hingewiesen. Neuere Ergebnisse zur blutbasierten Frühdiagnostik der AD können hier allerdings nicht vorgestellt werden [23].
Verständnis der Ätiologie der AD versprechen neuere epigenetische Forschungsansätze und die Analyse AD-spezifischer Mikro-RNA-Signaturen [47].
Ein klinisch validierter neuer molekularer Biomarker der AD ist der Nachweis zerebraler β-Amyloid-Ablagerungen mittels 18F-Amyloid-Positronenemissionstomographie ([18F]Amyloid-PET). Auf weitere „Neuroimaging“-Biomarker, wie Magnetresonanztomographie(MRT)-basierte Methoden, 18F-Fluorodeoxyglukose(FDG)PET oder psychometrischer Verfahren, kann hier nicht näher eingegangen werden (siehe hierzu Hampel et al. [18]). Neben dem ApoE-Genotyp als dem nach wie vor stärksten genetischen Risikofaktor für die AD – zu differenzieren von den mehr als 150 bekannten pathologischen Punktmutationen der insgesamt seltenen autosomal-dominant vererbten genetisch bedingten AD – konnten zwischenzeitlich mittels genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) weitere Risikogene identifiziert werden [49]. Diese neuen Risikogene tragen wesentlich zum verbesserten Verständnis der molekularen Pathophysiologie der multigenetischen (sporadischen) AD bei, haben bisher aber noch keine klinisch-diagnostische Relevanz. Ähnlich vielversprechende Befunde zur verbesserten molekularen Diagnostik und zum verbesserten
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Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen
Neue diagnostische Methoden bei Demenzen
Klinische Relevanz der Biomarker-gestützten Demenzdiagnostik Zwischenzeitlich liegen grundlegend revidierte diagnostische Forschungskriterien für die AD vor [1, 24, 39, 57], welche die seit 1984 verbreiteten NINCDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) -ADRDA (Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association)-Kriterien ablösen [38]. Die neuen Diagnosekriterien postulieren, dass auf der Grundlage der molekularen Pathophysiologie der AlzheimerKrankheit ein Kontinuum von der präklinischen zur klinisch-manifesten AD besteht. Durch den Einsatz molekularer Biomarker im Liquor (A-β-Peptide und TauProteine) und Gehirn (β-Amyloid-Plaques) kann erstmals die präklinische AD diagnostisch operationalisiert werden. Voraussichtlich werden diese neuen Diagnosekonzepte zukünftig Eingang in Weiterentwicklungen der aktuell verbindlichen klinischen Klassifikationssysteme (ICD10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10) nehmen, sind aktuell aber noch nicht relevant für die klinische Routinediagnostik.
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Präklinische Krankheitsstadien müssen zuverlässig identifiziert werden können Hintergrund für die tiefgreifende Überarbeitung der diagnostischen Forschungskriterien ist, dass ein dringender Bedarf für erste präventive (krankheitsmodifizieren-
de) Therapieansätze besteht. Eine präventive Therapie kann aber nur sinnvoll angeboten werden, wenn bereits präklinische Krankheitsstadien möglichst zuverlässig bei Hochrisikopatienten erkannt werden. Auch ist zwischenzeitlich deutlich geworden, dass die experimentell in transgenen Tiermodellen gut untersuchbare molekulare Pathophysiologie der monogenetischen (autosomal-dominant vererbten) AD nur eingeschränkt auf die weitaus häufigere multigenetische (sporadische) AD (99% der Fälle) übertragbar ist. Leider basieren die etablierten transgenen Mausmodelle der AD, die international für die Suche nach neuen Wirkstoffen eingesetzt wurden, überwiegend auf den pathologischen Punktmutationen der monogenetischen AD. Gleichzeitig wird zunehmend deutlich, dass ein effektiver krankheitsmodifizierender Behandlungsansatz wahrscheinlich bereits präklinisch ansetzen muss, d. h. bevor ein Großteil der Neurone irreversibel verloren ist und die molekulare Pathophysiologie bereits den Neokortex erreicht hat. Entsprechend besteht ein hoher Bedarf für neue Tiermodelle der multigenetischen (sporadischen) AD, aber insbesondere auch entsprechend klinische Modelle, die Biomarker-gestützt Hochrisikopatienten mit präklinischer AD möglichst zuverlässig identifizieren, damit so neue präventive Behandlungskonzepte direkt am Patienten mit sporadischer AD untersucht werden können. Im Gegensatz zum Einsatz von Biomarkern für die verbesserte Frühund Differenzialdiagnostik bei bereits klinisch-manifester AD (S3-Demenzleitlinien der DGN/DGPPN; http://www.dgppn. de) hat die molekulare prädiktive Demenzdiagnostik zurzeit eine größere Bedeutung für die Therapieforschung, was auch durch ethische Bedenken bedingt
Zusammenfassung · Summary ist. Diese Situation wird sich voraussichtlich ändern, wenn erste klinisch validierte präventive Therapieansätze zur Verfügung stehen.
Nervenarzt 2015 · 86:452–460 DOI 10.1007/s00115-014-4177-5 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
Biomarker der klinischchemischen/-neurochemischen Basisdiagnostik
Zusammenfassung Neue diagnostische Methoden, wie die liquorbasierte neurochemische Demenzdiagnostik (CSF-NDD) und die [18F]Amyloid-PET, werden zwischenzeitlich von internationalen diagnostischen Leitlinien bei spezifischer Indikationsstellung für die verbesserte Früh- und Differenzialdiagnostik der multigenetischen (sporadischen) Alzheimer-Demenz (AD) empfohlen. Für die CSF-NDD konnten die nationalen neuropsychiatrischen Leitlinien bereits auf dem S3-Niveau evidenzbasiert validiert werden (http://www.DGPPN.de) und die zusätzliche Aufnahme von [18F]Amyloid-PET in die aktuelle Revision der Leitlinien ist zu erwarten. Mittels CSF-NDD und/oder [18F]AmyloidPET ist auch eine prädiktive Diagnostik der drohenden AD bei Hochrisikopatienten in Prodromalstadien wie der leichten kognitiven Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI) möglich. Ohne begleitende (sekundär-) präventive Therapie der AD wird der Einsatz einer molekular prädiktiven Demenzdiagnos-
Die liquorgestützte neurochemische Demenzdiagnostik sollte möglichst auf der Grundlage einer klinisch-chemischen Routinediagnostik durchgeführt werden, die in Basisdiagnostik und indikationsspezifisch erweiterte Diagnostik differenziert werden kann (. Tab. 1). Bei zusätzlicher Bestimmung des ApoEGenotyps sollte berücksichtigt werden, dass diese Untersuchung prae hoc als „Screening“-Verfahren nicht sinnvoll ist, durchaus aber post hoc, wo bei atypischer Symptomkonstellation, aber Nachweis von ApoE-ε4-Allelen die diagnostische Zuverlässigkeit der Diagnosestellung AD signifikant erhöht werden kann [51, 53]. Weiter sollte die neurochemische Demenzdiagnostik integriert in den Gesamtbefund der klinisch-neurochemischen Liquordiagnostik befundet werden, demnach Zellzahl, Gesamtprotein, Laktatkonzentration, Glukose, Albumin, intrathekale Immunglobulin-G-Produktion und oligoklonale Banden berücksichtigen und Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS; z. B. Virusenzephalitiden, Lues, Neuroborreliose) bei klinischem Verdacht ausschließen (vgl. http://www. DGLN.de).
Klinisch-validierte Liquor-Biomarker der AD Die drei klinisch ausreichend sicher vali dierten Liquor-Biomarker der AD sind A-β-1-42, Gesamt-Tau und PhosphoTau181 [6, 7], wobei die kombinierte Messung der drei Biomarker im Sinne einer diagnostischen Signatur (A-β-1-42 erniedrigt, Gesamt-Tau und Phospho-Tau erhöht) der alleinigen Bestimmung eines Biomarkers überlegen ist [55, 60, 65]. Bei älteren Patienten ist die Häufigkeit postpunktioneller Beschwerden vergleichsweise gering [69] und die liquorgestützte neurochemische Demenzdiagnostik (CSF [„cerebral spinal fluid“] -NDD) wird international zwischen-
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Neue diagnostische Methoden bei Demenzen tik von den nationalen neuropsychiatrischen Leitlinien jedoch nicht empfohlen (http:// www.DGPPN.de). Diese neuen diagnostischen Ansätze einer molekularen Positivdiagnostik der AD haben allerdings schon jetzt einen hohen Stellenwert innerhalb der klinischen Therapieforschung, da auf diese Weise vielversprechende (sekundär-)präventive Therapieansätze im klinischen Modell überprüft werden können. Zwischenzeitlich zeichnet sich zwar ab, dass zukünftig mittels Multiplex-Assays auch eine blutbasierte molekulare Frühdiagnostik der AD etabliert werden könnte. Entsprechende proteomische oder epigenetische Assays konnten bisher jedoch nicht konsistent von unabhängigen Arbeitsgruppen validiert werden. Schlüsselwörter Alzheimer-Demenz · Biomarker · Zerebrospinalflüssigkeit · Amyloid-PET · Diagnose
Novel methods for dementia diagnostics Summary Novel diagnostic methods, such as cerebrospinal fluid-based neurochemical dementia diagnostics (CSF-NDD) and [18F] amyloid positron emission tomography (PET) are meanwhile recommended for specific indications by international guidelines for the improved early and differential diagnostics of multigenic (sporadic) Alzheimer’s dementia (AD). In the case of CSF-NDD the German neuropsychiatric guidelines have already been validated on the S3 level of evidence (http://www.DGPPN.de) and the additional consideration of [18F] amyloid-PET in the current update of the guidelines is to be expected. By means of CSF-NDD and/or [18F] amyloid-PET a predictive diagnosis of incipient (preclinical) AD is also possible for patients at high risk for AD who are in prodromal stages, such as mild cognitive impairment (MCI). As accompanying (secondary) preventive therapy of AD cannot be offered a predictive
zeitlich von der Mehrheit der universitären Schwerpunktzentren für neurodegenerative Erkrankungen angeboten.
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Der A-β-Peptid-Quotient 1-42/1-40 ist der alleinigen Analyse von A-β-1-42 überlegen
molecular dementia diagnostics is not recommended by the German neuropsychiatric dementia guidelines (http://www.DGPPN. de). However, novel diagnostic approaches, which offer molecular positive diagnostics of AD have already gained high relevance in therapy research as they allow promising preventive treatment avenues to be validated directly in the clinical trial. Moreover, future blood-based dementia diagnostics by means of multiplex assays is becoming increasingly more feasible; however, so far corresponding proteomic or epigenetic assays could not be consistently validated in independent studies. Keywords Alzheimer’s dementia · Biomarker · Cerebrospinal fluid · Amyloid positron emission tomography · Diagnosis
Für die multiparametrische CSF-NDD (A-β-Peptide und Tau-Proteine) können für die Differenzierung der AD von der heterogenen Gesamtgruppe anderer Erkrankungen (nichtdemenzielle Erkrankungen plus andere Demenzen) Sensitivitäten und Spezifitäten im Bereich von jeweils 80–90% realisiert werden [8], die
Leitthema Tab. 1 Klinisch-chemisches Basismodul und indikationsspezifisch erweitertes Modul
der Demenzdiagnostik Basismodul Blutbild Elektrolyte: Natrium, Kalium, Kalzium Nüchternblutzucker TSH Blutsenkung oder CRP Leberenzyme: GOT, γ-GT Nierenfunktion: Kreatinin und Harnstoff Vitamin-B-Komplex
Indikationsspezifisch erweitertes Modul (Auswahl typischer Parameter) Differenzialblutbild Phosphat HbA1C Homozystein Freies T3, freies T4, Schilddrüsenantikörper Kortisol, Parathormon Zöruloplasmin Borrelienserologie Syphilis- und HIV-Serologie Blei, Quecksilber, Kupfer Drogenscreening Folsäurebestimmung
CRP C-reaktives Protein, HbA adultes Hämoglobin, γ-GT Gamma-Glutamyl-Transferase, GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, TSH thyreoideastimulierendes Hormon, T3 Trijodthyronin, T4 Thyroxin.
zwischenzeitlich auch in autopsiekontrollierten Studien überzeugend belegt werden konnten [30, 54]. Es verdichten sich erste Befunde [66], dass der A-β-PeptidQuotient 1-42/1-40 der alleinigen Analyse von A-β-1-42 überlegen ist [33]. Die selektive Erniedrigung von A-β-1-42 im Liquor – bezogen auf A-β-1-40, das sich über den Krankheitsverlauf nicht signifikant ändert, – tritt mehrere Jahre vor der Erhöhung von Gesamt-Tau und Phospho-Tau im Liquor auf [4, 17, 50, 56, 59]. Die zeitliche Kaskade molekularer, bildgebender und psychometrischer Biomarker-Veränderungen im Verlauf der monogenetisch (autosomal-dominant) bedingten AD zeigt, dass erste Biomarker-Veränderungen (A-β-1-42 im Liquor) schon etwa 20 Jahre vor Erreichen des klinischmanifesten Demenzstadiums auftreten [4] und bestätigen ein von Jack et al. [25] vorgeschlagenes allgemeines Modell zur zeitlichen Dynamik der Biomarker-Veränderungen bei AD. Die Daten anderer Arbeitsgruppen machen aber wahrscheinlich, dass die klinischen Daten zur autosomal-dominanten monogenetischen AD weitgehend auf die Dynamik der Biomarker-Veränderungen im Liquor bei multigenetischer (sporadischer) AD übertragen werden können [17, 56, 59]. Für eine Biomarker-gestützte pathophysiologische Modellbildung ist in diesem Zusammenhang relevant, dass die selektive frühe Abnahme von A-β-1-42 eher als „trait marker“ mit der spezifischen molekularen Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit assoziiert ist, die Erhöhung von Gesamt-
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Tau – und bedingt von Phospho-Tau – dagegen als weniger AD-spezifischer Biomarker der später einsetzenden neuronalen Zellschädigung interpretiert werden muss [9]. Zwar wird eine Abnahme von A-β-1-42 im lumbalen Liquor auch bei anderen ZNS-Erkrankungen beobachtet [22, 67], die Erhöhung von Gesamt-Tau ist allerdings mehr durch Ausmaß und Akuität der neuronalen Schädigung erklärt als durch die Krankheitsätiologie. Phopsho-Tau-181 nimmt hier eine intermediäre Stellung ein: Bei der rasch-progredienten Neurodegeneration bei der CreutzfeldtJakob-Krankheit (CJD) werden beispielsweise extreme Erhöhungen von GesamtTau beobachtet, aber deutlich geringere Anstiege von Phospho-Tau [46]. Für die prädiktive molekulare Diagnostik der AD konnten mehrere unabhängige Arbeitsgruppen zeigen, dass die präklinische AD im Prodromalstadium „mild cognitive impairment“ (MCI) durch die multiparametrische CSF-NDD mit negativ- und positiv-prädiktiven Werten von etwa 90% vorhergesagt werden kann [7, 10, 19, 20, 37, 54, 62, 64]. Allgemein ist prädiktive Diagnostik klinisch nur sinnvoll vor dem Hintergrund der Prävalenz der zu diagnostizierenden Krankheit bewertbar. In Anbetracht einer Prävalenz präklinischer AD innerhalb der ätiologisch heterogenen MCI-Kohorte von etwa 20%, sind Vorhersagegenauigkeiten von etwa 90% allerdings von hoher klinischer Relevanz. Da zurzeit die dringend benötigten präventiven Therapieoptionen noch fehlen, liegt diese klinische Bedeu-
tung weniger in der klinischen Routinediagnostik, sondern vielmehr in dem optimierten Design klinischer Präventionsstudien [13, 31, 68]. Langzeitverläufe von MCI zu AD mit maximalen Beobachtungszeiträumen von 12 Jahren legen nahe, dass die Höhe der Gesamt-Tau- und Phospho-Tau-181-Konzentration im Liquor bei der Eingangsuntersuchung im MCI-Stadium – im Gegensatz zu A-β-Peptid-1-42 – mit der Akuität der klinischen Progression korreliert: Patienten mit leichter Erhöhung von Tau-Protein waren deutlich langsamer progredient als solche mit deutlich erhöhten Tau-Konzentrationen [10, 62]. Eigene noch unveröffentlichte Daten legen nahe, dass insbesondere „rapid progessors“ bezüglich molekularer Pathophysiologie einen Subphänotypen innerhalb der multigenetischen (sporadischen) AD repräsentieren, womit dieser Befund für das zukünftige Design möglichst homogener Studienpopulationen relevant werden könnte.
Liquor-Biomarker-Kandidaten für die AD und andere Demenzen Innerhalb der Positivdiagnostik anderer Demenzen ist bisher lediglich die Erhöhung von 14-3-3 bei CJD ausreichend sicher klinisch validiert (Spezifität und Sensitivität bei klinischem Kriterium der schnell-progredienten Demenz: etwa 90%) und hat daher Eingang in die klinisch-neurochemische Diagnostik genommen [58]. Ein anderer vielversprechender Liquor-Biomarker für Parkinson-assoziierte neurodegenerative Erkrankungen, der sich zurzeit in der klinischen Validierung durch unabhängige klinische Studien befindet, ist α-Synuclein mit seinen posttranslationalen Modifikationen [41]. Durch die Berücksichtigung von A-β-1-38 zusätzlich zu A-β-1-42/1-40, Phospho-Tau-181 und Gesamt-Tau wird aktuell untersucht, ob die neurochemische Differenzialdiagnostik innerhalb der Gruppe der klinisch häufigen neurogedenerativen Demenzen (AD und AD-Mischdemenz, Parkinson-Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen und frontotemporale Demenz) weiter verbessert werden kann [5, 65]. Sowohl aus Sicht der pathophysiologischen Grundlagenforschung als auch vor dem Hintergrund einer vermutlich hohen dia-
Leitthema gnostischen Spezifität ist die Entwicklung von Assays für die zuverlässige Quantifizierung von A-β-Peptid- und α-Synuclein -Oligomeren im Liquor mittels neuer Methoden der molekularen Bildgebung besonders vielversprechend [16]. Auch zeichnen sich interessante Forschungsansätze im Bereich niedermolekularer Metabolitenspektren (Metabolomics; [12, 28]) und MikroRNA-Signaturen [47] ab.
den Laboren angefordert werden könnten. Zwischenzeitlich wird intensiv an antikörperunabhängigen und gleichzeitig Multiplex-fähigen Methoden gearbeitet und hier sind massenspektrometriebasierte Ansätze besonders Erfolg versprechend [32].
Qualitätskontrolle der liquorbasierten neurochemischen Demenzdiagnostik
Die erste β-Amyloid-Plaque-spezifische PET-Diagnostik konnte mittels der sog. „Pittsburgh Compound B (PIB)“ realisiert werden, die mit Selektivität kortikale und striatale β-Amyloid-Plaques bei AD in vivo abbildet und auch neuropathologisch durch spezifische Bindung an fibrilläres A-β validiert werden konnte [14, 29, 52]. Nachfolgend konnte eine inverse Korrelation zwischen der Abnahme von A-β-142 im Liqour und der Zunahme der zerebralen β-Amyloid-Plaquedichte bei Patienten nachgewiesen werden [26]. Zwischenzeitlich stehen allerdings mehrere 18Fmarkierte Substanzen für das AmyloidPET zur Verfügung, wie Florbetaben (18FBAY94-9172; Piramal) oder Florbetapir (18F AV-45; Amyvid™), die aufgrund längerer Halbwertszeiten vergleichende multizentrische Studien zur Früh- und Differenzialdiagnostik der AD möglich machten und aufgrund ihrer diagnostischen Klassifikationsgüte kürzlich in Europa und den USA für die bildgebende Diagnostik der AD von der European Medicines Agency und U.S. Food and Drug Administration zugelassen wurden [3, 11, 15, 52]. Die Zulassung weiterer vielversprechender 18F-markierter Tracer für das Amyloid-PET ist abzusehen, und auch eine PET-basierte Bildgebung neurofibrillärer Tau-Aggregate hat zwischenzeitlich Eingang in klinische Untersuchungen gefunden [44]. Vergleichbar mit der CSFNDD verspricht auch das [18F]AmyloidPET eine molekulare Diagnostik der präklinischen AD im Prodromalstadium MCI [43, 45], und bereits bei Probanden in der Risikokohorte „subjective memory impairment, SMI“ sowie auch bei ApoE-ε4-positiven Probanden konnte bereits eine erhöhte β-Amyloid-Plaquedichte nachgewiesen werden [2, 47]. Zwischenzeitlich konnte gezeigt werden, dass auch Amyloid-PETpositive Kontrollprobanden im Vergleich
Bedingt durch den Eingang der CSF-NDD in die klinisch-neurochemische Diagnostik gewinnt aufgrund der großen Tragweite einer prototypischen AD-Biomarker-Signatur im Liquor für den betroffenen Patienten und seine engeren Bezugspersonen die Zuverlässigkeit und Qualitätskontrolle der Liquordiagnostik zunehmend an Bedeutung. Mehrere internationale Konsortien und Forschungsverbünde erarbeiten in diesem Zusammenhang optimierte Kriterien für Probengewinnung, Probenlagerung, Probentransport und möglichst standardisierte Assay-Durchführung [35, 36, 37, 61, 63]. Die größte aktuelle europäische Forschungsinitiative in diesem Bereich, mit mehr als 18 teilnehmenden EU-Staaten, ist BIOMARK-APD (http:// biomarkapd.org/). Bezüglich verbesserter Assay-Formate liegt ein Forschungsschwerpunkt auf der Integration mehrerer Parameter (A-β-142, A-β-1-40, A-β-1-38, Phospo-Tau-181, Gesamt-Tau) in Multiplex-Formate, die nicht nur weniger Liquorvolumen benötigen als multiple Einzel-Assays, sondern insbesondere wegen des homogenen Assay-Formats methodische Vorteile im Sinne geringerer Assay-Variationskoeffizienten versprechen. Ein weiterer prinzipieller Nachteil bei Immuno-Assays ist die kaum zu kontrollierende Varianz in unterschiedlichen Chargen der eingesetzten monoklonalen Antikörper. Dies erfordert eine ständige Überprüfung und ggf. Nachjustierung diagnostisch relevanter Grenzwertkonzentrationen. In diesem Zusammenhang besteht auch ein hoher Bedarf für Entwicklung und zuverlässige Bereitstellung international konsensfähiger Referenzliquorproben [34], die dann von
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18F-Amyloid-PET für die Früh- und Differenzialdiagnostik der AD
zu den Amyloid-PET-negativen Probanden sowohl in psychometrischen Tests signifikant mehr pathologische Testergebnisse zeigen als auch bereits auffällige Befunde in anderen Neuroimaging-Verfahren („resting state MRI“) nachweisbar werden [21, 40, 42]. Aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit des [18F]Amyloid-PET wurden zwischenzeitlich von den nuklearmedizinischen Kollegen erste Empfehlungen zum klinischen Einsatz der Methode bei präklinischer und klinisch-manifester AD im Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging publiziert [27].
Fazit für die Praxis F Zwischenzeitlich können die CSF-NDD und Amyloid-PET bei differenzialdiagnostisch anspruchsvollen Patienten mit spezifischer Indikationsstellung einen wesentlichen Beitrag leisten. Mit ihnen ist auch eine prädiktive Diagnostik der drohenden AD bei Hochrisikopatienten in Prodromalstadien wie der leichten kognitiven Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI) möglich. F Obwohl der Einsatz einer molekular prädiktiven Demenzdiagnostik ohne begleitende (sekundär)präventive Therapie der AD von den nationalen neuropsychiatrischen Leitlinien noch nicht empfohlen wird, bieten diese neuen diagnostischen Ansätze einer molekularen Positivdiagnostik der AD allerdings schon jetzt eine wichtige Möglichkeit innerhalb der klinischen Therapieforschung, um auf diese Weise vielversprechende (sekundär)präventive Therapieansätze im klinischen Modell überprüfen zu können.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. J. Wiltfang Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Göttingen (UMG) Von-Siebold-Str. 5, 37075 Göttingen [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Wiltfang gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Der Nervenarzt 4 · 2015
Der Nervenarzt bietet Ihnen jeden Monat umfassende und aktuelle Beiträge zu interessanten Themenschwerpunkten aus allen Bereichen der Neurologie und Psychiatrie. Möchten Sie ein bereits erschienenes Heft nachbestellen? Einzelne Ausgaben können Sie direkt bei unserem Kundenservice zum Preis von je EUR 38,– zzgl. Versandkosten beziehen: 2014 1/14 Schlaf 2/14 Tiefe Hirnstimulation in Neurologie und Psychiatrie 3/14 Forensik 4/14 Multimorbidität 5/14 Das neue DSM-5 Klassifikationssystem 6/14 Bildgebung 7/14 Fahrerlaubnis bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen 8/14 Interdisziplinäre Neuromedizin 9/14 Kein Leitthema 10/14 Prädiktion 11/14 Demographischer Wandel 12/14 Lifestyle
2015 1/15 Psychische Krankheit 2/15 Periphere Neurologie 3/15 Psychoonkologie 4/15 Geriatrie/ Gerontopsychiatrie 5/15 Stationäre Versorgung in der Psychiatrie 6/15 Neuroonkologie 7/15 Psychosoziales Trauma 8/15 Leitthema zum 88. DGN-Kongress 9/15 Notfall- und Akutpsychiatrie 10/15 Interventionelle Schlaganfalltherapie 11/15 Leitthema zum DGPPN-Kongress 2015 12/15 Nichtinvasive Hirnstimulation (Änderungen vorbehalten)
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J. Wiltfang
Die vorliegende Übersichtsarbeit konzentriert sich auf die Vorstellung molekularer Liquor-Biomarker der Alzheimer-Demenz (AD), die bereits klinisch validiert Eingang in die klinische Diagnostik gefunden haben. Auf klinisch validierte molekulare Biomarker für andere Demenzerkrankungen und auf einige besonders vielversprechend innovative Biomarker-Kandidaten wird hingewiesen. Neuere Ergebnisse zur blutbasierten Frühdiagnostik der AD können hier allerdings nicht vorgestellt werden [23].
Verständnis der Ätiologie der AD versprechen neuere epigenetische Forschungsansätze und die Analyse AD-spezifischer Mikro-RNA-Signaturen [47].
Ein klinisch validierter neuer molekularer Biomarker der AD ist der Nachweis zerebraler β-Amyloid-Ablagerungen mittels 18F-Amyloid-Positronenemissionstomographie ([18F]Amyloid-PET). Auf weitere „Neuroimaging“-Biomarker, wie Magnetresonanztomographie(MRT)-basierte Methoden, 18F-Fluorodeoxyglukose(FDG)PET oder psychometrischer Verfahren, kann hier nicht näher eingegangen werden (siehe hierzu Hampel et al. [18]). Neben dem ApoE-Genotyp als dem nach wie vor stärksten genetischen Risikofaktor für die AD – zu differenzieren von den mehr als 150 bekannten pathologischen Punktmutationen der insgesamt seltenen autosomal-dominant vererbten genetisch bedingten AD – konnten zwischenzeitlich mittels genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) weitere Risikogene identifiziert werden [49]. Diese neuen Risikogene tragen wesentlich zum verbesserten Verständnis der molekularen Pathophysiologie der multigenetischen (sporadischen) AD bei, haben bisher aber noch keine klinisch-diagnostische Relevanz. Ähnlich vielversprechende Befunde zur verbesserten molekularen Diagnostik und zum verbesserten
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Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen
Neue diagnostische Methoden bei Demenzen
Klinische Relevanz der Biomarker-gestützten Demenzdiagnostik Zwischenzeitlich liegen grundlegend revidierte diagnostische Forschungskriterien für die AD vor [1, 24, 39, 57], welche die seit 1984 verbreiteten NINCDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) -ADRDA (Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association)-Kriterien ablösen [38]. Die neuen Diagnosekriterien postulieren, dass auf der Grundlage der molekularen Pathophysiologie der AlzheimerKrankheit ein Kontinuum von der präklinischen zur klinisch-manifesten AD besteht. Durch den Einsatz molekularer Biomarker im Liquor (A-β-Peptide und TauProteine) und Gehirn (β-Amyloid-Plaques) kann erstmals die präklinische AD diagnostisch operationalisiert werden. Voraussichtlich werden diese neuen Diagnosekonzepte zukünftig Eingang in Weiterentwicklungen der aktuell verbindlichen klinischen Klassifikationssysteme (ICD10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10) nehmen, sind aktuell aber noch nicht relevant für die klinische Routinediagnostik.
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Präklinische Krankheitsstadien müssen zuverlässig identifiziert werden können Hintergrund für die tiefgreifende Überarbeitung der diagnostischen Forschungskriterien ist, dass ein dringender Bedarf für erste präventive (krankheitsmodifizieren-
de) Therapieansätze besteht. Eine präventive Therapie kann aber nur sinnvoll angeboten werden, wenn bereits präklinische Krankheitsstadien möglichst zuverlässig bei Hochrisikopatienten erkannt werden. Auch ist zwischenzeitlich deutlich geworden, dass die experimentell in transgenen Tiermodellen gut untersuchbare molekulare Pathophysiologie der monogenetischen (autosomal-dominant vererbten) AD nur eingeschränkt auf die weitaus häufigere multigenetische (sporadische) AD (99% der Fälle) übertragbar ist. Leider basieren die etablierten transgenen Mausmodelle der AD, die international für die Suche nach neuen Wirkstoffen eingesetzt wurden, überwiegend auf den pathologischen Punktmutationen der monogenetischen AD. Gleichzeitig wird zunehmend deutlich, dass ein effektiver krankheitsmodifizierender Behandlungsansatz wahrscheinlich bereits präklinisch ansetzen muss, d. h. bevor ein Großteil der Neurone irreversibel verloren ist und die molekulare Pathophysiologie bereits den Neokortex erreicht hat. Entsprechend besteht ein hoher Bedarf für neue Tiermodelle der multigenetischen (sporadischen) AD, aber insbesondere auch entsprechend klinische Modelle, die Biomarker-gestützt Hochrisikopatienten mit präklinischer AD möglichst zuverlässig identifizieren, damit so neue präventive Behandlungskonzepte direkt am Patienten mit sporadischer AD untersucht werden können. Im Gegensatz zum Einsatz von Biomarkern für die verbesserte Frühund Differenzialdiagnostik bei bereits klinisch-manifester AD (S3-Demenzleitlinien der DGN/DGPPN; http://www.dgppn. de) hat die molekulare prädiktive Demenzdiagnostik zurzeit eine größere Bedeutung für die Therapieforschung, was auch durch ethische Bedenken bedingt
Zusammenfassung · Summary ist. Diese Situation wird sich voraussichtlich ändern, wenn erste klinisch validierte präventive Therapieansätze zur Verfügung stehen.
Nervenarzt 2015 · 86:452–460 DOI 10.1007/s00115-014-4177-5 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
Biomarker der klinischchemischen/-neurochemischen Basisdiagnostik
Zusammenfassung Neue diagnostische Methoden, wie die liquorbasierte neurochemische Demenzdiagnostik (CSF-NDD) und die [18F]Amyloid-PET, werden zwischenzeitlich von internationalen diagnostischen Leitlinien bei spezifischer Indikationsstellung für die verbesserte Früh- und Differenzialdiagnostik der multigenetischen (sporadischen) Alzheimer-Demenz (AD) empfohlen. Für die CSF-NDD konnten die nationalen neuropsychiatrischen Leitlinien bereits auf dem S3-Niveau evidenzbasiert validiert werden (http://www.DGPPN.de) und die zusätzliche Aufnahme von [18F]Amyloid-PET in die aktuelle Revision der Leitlinien ist zu erwarten. Mittels CSF-NDD und/oder [18F]AmyloidPET ist auch eine prädiktive Diagnostik der drohenden AD bei Hochrisikopatienten in Prodromalstadien wie der leichten kognitiven Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI) möglich. Ohne begleitende (sekundär-) präventive Therapie der AD wird der Einsatz einer molekular prädiktiven Demenzdiagnos-
Die liquorgestützte neurochemische Demenzdiagnostik sollte möglichst auf der Grundlage einer klinisch-chemischen Routinediagnostik durchgeführt werden, die in Basisdiagnostik und indikationsspezifisch erweiterte Diagnostik differenziert werden kann (. Tab. 1). Bei zusätzlicher Bestimmung des ApoEGenotyps sollte berücksichtigt werden, dass diese Untersuchung prae hoc als „Screening“-Verfahren nicht sinnvoll ist, durchaus aber post hoc, wo bei atypischer Symptomkonstellation, aber Nachweis von ApoE-ε4-Allelen die diagnostische Zuverlässigkeit der Diagnosestellung AD signifikant erhöht werden kann [51, 53]. Weiter sollte die neurochemische Demenzdiagnostik integriert in den Gesamtbefund der klinisch-neurochemischen Liquordiagnostik befundet werden, demnach Zellzahl, Gesamtprotein, Laktatkonzentration, Glukose, Albumin, intrathekale Immunglobulin-G-Produktion und oligoklonale Banden berücksichtigen und Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS; z. B. Virusenzephalitiden, Lues, Neuroborreliose) bei klinischem Verdacht ausschließen (vgl. http://www. DGLN.de).
Klinisch-validierte Liquor-Biomarker der AD Die drei klinisch ausreichend sicher vali dierten Liquor-Biomarker der AD sind A-β-1-42, Gesamt-Tau und PhosphoTau181 [6, 7], wobei die kombinierte Messung der drei Biomarker im Sinne einer diagnostischen Signatur (A-β-1-42 erniedrigt, Gesamt-Tau und Phospho-Tau erhöht) der alleinigen Bestimmung eines Biomarkers überlegen ist [55, 60, 65]. Bei älteren Patienten ist die Häufigkeit postpunktioneller Beschwerden vergleichsweise gering [69] und die liquorgestützte neurochemische Demenzdiagnostik (CSF [„cerebral spinal fluid“] -NDD) wird international zwischen-
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J. Wiltfang
Neue diagnostische Methoden bei Demenzen tik von den nationalen neuropsychiatrischen Leitlinien jedoch nicht empfohlen (http:// www.DGPPN.de). Diese neuen diagnostischen Ansätze einer molekularen Positivdiagnostik der AD haben allerdings schon jetzt einen hohen Stellenwert innerhalb der klinischen Therapieforschung, da auf diese Weise vielversprechende (sekundär-)präventive Therapieansätze im klinischen Modell überprüft werden können. Zwischenzeitlich zeichnet sich zwar ab, dass zukünftig mittels Multiplex-Assays auch eine blutbasierte molekulare Frühdiagnostik der AD etabliert werden könnte. Entsprechende proteomische oder epigenetische Assays konnten bisher jedoch nicht konsistent von unabhängigen Arbeitsgruppen validiert werden. Schlüsselwörter Alzheimer-Demenz · Biomarker · Zerebrospinalflüssigkeit · Amyloid-PET · Diagnose
Novel methods for dementia diagnostics Summary Novel diagnostic methods, such as cerebrospinal fluid-based neurochemical dementia diagnostics (CSF-NDD) and [18F] amyloid positron emission tomography (PET) are meanwhile recommended for specific indications by international guidelines for the improved early and differential diagnostics of multigenic (sporadic) Alzheimer’s dementia (AD). In the case of CSF-NDD the German neuropsychiatric guidelines have already been validated on the S3 level of evidence (http://www.DGPPN.de) and the additional consideration of [18F] amyloid-PET in the current update of the guidelines is to be expected. By means of CSF-NDD and/or [18F] amyloid-PET a predictive diagnosis of incipient (preclinical) AD is also possible for patients at high risk for AD who are in prodromal stages, such as mild cognitive impairment (MCI). As accompanying (secondary) preventive therapy of AD cannot be offered a predictive
zeitlich von der Mehrheit der universitären Schwerpunktzentren für neurodegenerative Erkrankungen angeboten.
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Der A-β-Peptid-Quotient 1-42/1-40 ist der alleinigen Analyse von A-β-1-42 überlegen
molecular dementia diagnostics is not recommended by the German neuropsychiatric dementia guidelines (http://www.DGPPN. de). However, novel diagnostic approaches, which offer molecular positive diagnostics of AD have already gained high relevance in therapy research as they allow promising preventive treatment avenues to be validated directly in the clinical trial. Moreover, future blood-based dementia diagnostics by means of multiplex assays is becoming increasingly more feasible; however, so far corresponding proteomic or epigenetic assays could not be consistently validated in independent studies. Keywords Alzheimer’s dementia · Biomarker · Cerebrospinal fluid · Amyloid positron emission tomography · Diagnosis
Für die multiparametrische CSF-NDD (A-β-Peptide und Tau-Proteine) können für die Differenzierung der AD von der heterogenen Gesamtgruppe anderer Erkrankungen (nichtdemenzielle Erkrankungen plus andere Demenzen) Sensitivitäten und Spezifitäten im Bereich von jeweils 80–90% realisiert werden [8], die
Leitthema Tab. 1 Klinisch-chemisches Basismodul und indikationsspezifisch erweitertes Modul
der Demenzdiagnostik Basismodul Blutbild Elektrolyte: Natrium, Kalium, Kalzium Nüchternblutzucker TSH Blutsenkung oder CRP Leberenzyme: GOT, γ-GT Nierenfunktion: Kreatinin und Harnstoff Vitamin-B-Komplex
Indikationsspezifisch erweitertes Modul (Auswahl typischer Parameter) Differenzialblutbild Phosphat HbA1C Homozystein Freies T3, freies T4, Schilddrüsenantikörper Kortisol, Parathormon Zöruloplasmin Borrelienserologie Syphilis- und HIV-Serologie Blei, Quecksilber, Kupfer Drogenscreening Folsäurebestimmung
CRP C-reaktives Protein, HbA adultes Hämoglobin, γ-GT Gamma-Glutamyl-Transferase, GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, TSH thyreoideastimulierendes Hormon, T3 Trijodthyronin, T4 Thyroxin.
zwischenzeitlich auch in autopsiekontrollierten Studien überzeugend belegt werden konnten [30, 54]. Es verdichten sich erste Befunde [66], dass der A-β-PeptidQuotient 1-42/1-40 der alleinigen Analyse von A-β-1-42 überlegen ist [33]. Die selektive Erniedrigung von A-β-1-42 im Liquor – bezogen auf A-β-1-40, das sich über den Krankheitsverlauf nicht signifikant ändert, – tritt mehrere Jahre vor der Erhöhung von Gesamt-Tau und Phospho-Tau im Liquor auf [4, 17, 50, 56, 59]. Die zeitliche Kaskade molekularer, bildgebender und psychometrischer Biomarker-Veränderungen im Verlauf der monogenetisch (autosomal-dominant) bedingten AD zeigt, dass erste Biomarker-Veränderungen (A-β-1-42 im Liquor) schon etwa 20 Jahre vor Erreichen des klinischmanifesten Demenzstadiums auftreten [4] und bestätigen ein von Jack et al. [25] vorgeschlagenes allgemeines Modell zur zeitlichen Dynamik der Biomarker-Veränderungen bei AD. Die Daten anderer Arbeitsgruppen machen aber wahrscheinlich, dass die klinischen Daten zur autosomal-dominanten monogenetischen AD weitgehend auf die Dynamik der Biomarker-Veränderungen im Liquor bei multigenetischer (sporadischer) AD übertragen werden können [17, 56, 59]. Für eine Biomarker-gestützte pathophysiologische Modellbildung ist in diesem Zusammenhang relevant, dass die selektive frühe Abnahme von A-β-1-42 eher als „trait marker“ mit der spezifischen molekularen Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit assoziiert ist, die Erhöhung von Gesamt-
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Tau – und bedingt von Phospho-Tau – dagegen als weniger AD-spezifischer Biomarker der später einsetzenden neuronalen Zellschädigung interpretiert werden muss [9]. Zwar wird eine Abnahme von A-β-1-42 im lumbalen Liquor auch bei anderen ZNS-Erkrankungen beobachtet [22, 67], die Erhöhung von Gesamt-Tau ist allerdings mehr durch Ausmaß und Akuität der neuronalen Schädigung erklärt als durch die Krankheitsätiologie. Phopsho-Tau-181 nimmt hier eine intermediäre Stellung ein: Bei der rasch-progredienten Neurodegeneration bei der CreutzfeldtJakob-Krankheit (CJD) werden beispielsweise extreme Erhöhungen von GesamtTau beobachtet, aber deutlich geringere Anstiege von Phospho-Tau [46]. Für die prädiktive molekulare Diagnostik der AD konnten mehrere unabhängige Arbeitsgruppen zeigen, dass die präklinische AD im Prodromalstadium „mild cognitive impairment“ (MCI) durch die multiparametrische CSF-NDD mit negativ- und positiv-prädiktiven Werten von etwa 90% vorhergesagt werden kann [7, 10, 19, 20, 37, 54, 62, 64]. Allgemein ist prädiktive Diagnostik klinisch nur sinnvoll vor dem Hintergrund der Prävalenz der zu diagnostizierenden Krankheit bewertbar. In Anbetracht einer Prävalenz präklinischer AD innerhalb der ätiologisch heterogenen MCI-Kohorte von etwa 20%, sind Vorhersagegenauigkeiten von etwa 90% allerdings von hoher klinischer Relevanz. Da zurzeit die dringend benötigten präventiven Therapieoptionen noch fehlen, liegt diese klinische Bedeu-
tung weniger in der klinischen Routinediagnostik, sondern vielmehr in dem optimierten Design klinischer Präventionsstudien [13, 31, 68]. Langzeitverläufe von MCI zu AD mit maximalen Beobachtungszeiträumen von 12 Jahren legen nahe, dass die Höhe der Gesamt-Tau- und Phospho-Tau-181-Konzentration im Liquor bei der Eingangsuntersuchung im MCI-Stadium – im Gegensatz zu A-β-Peptid-1-42 – mit der Akuität der klinischen Progression korreliert: Patienten mit leichter Erhöhung von Tau-Protein waren deutlich langsamer progredient als solche mit deutlich erhöhten Tau-Konzentrationen [10, 62]. Eigene noch unveröffentlichte Daten legen nahe, dass insbesondere „rapid progessors“ bezüglich molekularer Pathophysiologie einen Subphänotypen innerhalb der multigenetischen (sporadischen) AD repräsentieren, womit dieser Befund für das zukünftige Design möglichst homogener Studienpopulationen relevant werden könnte.
Liquor-Biomarker-Kandidaten für die AD und andere Demenzen Innerhalb der Positivdiagnostik anderer Demenzen ist bisher lediglich die Erhöhung von 14-3-3 bei CJD ausreichend sicher klinisch validiert (Spezifität und Sensitivität bei klinischem Kriterium der schnell-progredienten Demenz: etwa 90%) und hat daher Eingang in die klinisch-neurochemische Diagnostik genommen [58]. Ein anderer vielversprechender Liquor-Biomarker für Parkinson-assoziierte neurodegenerative Erkrankungen, der sich zurzeit in der klinischen Validierung durch unabhängige klinische Studien befindet, ist α-Synuclein mit seinen posttranslationalen Modifikationen [41]. Durch die Berücksichtigung von A-β-1-38 zusätzlich zu A-β-1-42/1-40, Phospho-Tau-181 und Gesamt-Tau wird aktuell untersucht, ob die neurochemische Differenzialdiagnostik innerhalb der Gruppe der klinisch häufigen neurogedenerativen Demenzen (AD und AD-Mischdemenz, Parkinson-Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen und frontotemporale Demenz) weiter verbessert werden kann [5, 65]. Sowohl aus Sicht der pathophysiologischen Grundlagenforschung als auch vor dem Hintergrund einer vermutlich hohen dia-
Leitthema gnostischen Spezifität ist die Entwicklung von Assays für die zuverlässige Quantifizierung von A-β-Peptid- und α-Synuclein -Oligomeren im Liquor mittels neuer Methoden der molekularen Bildgebung besonders vielversprechend [16]. Auch zeichnen sich interessante Forschungsansätze im Bereich niedermolekularer Metabolitenspektren (Metabolomics; [12, 28]) und MikroRNA-Signaturen [47] ab.
den Laboren angefordert werden könnten. Zwischenzeitlich wird intensiv an antikörperunabhängigen und gleichzeitig Multiplex-fähigen Methoden gearbeitet und hier sind massenspektrometriebasierte Ansätze besonders Erfolg versprechend [32].
Qualitätskontrolle der liquorbasierten neurochemischen Demenzdiagnostik
Die erste β-Amyloid-Plaque-spezifische PET-Diagnostik konnte mittels der sog. „Pittsburgh Compound B (PIB)“ realisiert werden, die mit Selektivität kortikale und striatale β-Amyloid-Plaques bei AD in vivo abbildet und auch neuropathologisch durch spezifische Bindung an fibrilläres A-β validiert werden konnte [14, 29, 52]. Nachfolgend konnte eine inverse Korrelation zwischen der Abnahme von A-β-142 im Liqour und der Zunahme der zerebralen β-Amyloid-Plaquedichte bei Patienten nachgewiesen werden [26]. Zwischenzeitlich stehen allerdings mehrere 18Fmarkierte Substanzen für das AmyloidPET zur Verfügung, wie Florbetaben (18FBAY94-9172; Piramal) oder Florbetapir (18F AV-45; Amyvid™), die aufgrund längerer Halbwertszeiten vergleichende multizentrische Studien zur Früh- und Differenzialdiagnostik der AD möglich machten und aufgrund ihrer diagnostischen Klassifikationsgüte kürzlich in Europa und den USA für die bildgebende Diagnostik der AD von der European Medicines Agency und U.S. Food and Drug Administration zugelassen wurden [3, 11, 15, 52]. Die Zulassung weiterer vielversprechender 18F-markierter Tracer für das Amyloid-PET ist abzusehen, und auch eine PET-basierte Bildgebung neurofibrillärer Tau-Aggregate hat zwischenzeitlich Eingang in klinische Untersuchungen gefunden [44]. Vergleichbar mit der CSFNDD verspricht auch das [18F]AmyloidPET eine molekulare Diagnostik der präklinischen AD im Prodromalstadium MCI [43, 45], und bereits bei Probanden in der Risikokohorte „subjective memory impairment, SMI“ sowie auch bei ApoE-ε4-positiven Probanden konnte bereits eine erhöhte β-Amyloid-Plaquedichte nachgewiesen werden [2, 47]. Zwischenzeitlich konnte gezeigt werden, dass auch Amyloid-PETpositive Kontrollprobanden im Vergleich
Bedingt durch den Eingang der CSF-NDD in die klinisch-neurochemische Diagnostik gewinnt aufgrund der großen Tragweite einer prototypischen AD-Biomarker-Signatur im Liquor für den betroffenen Patienten und seine engeren Bezugspersonen die Zuverlässigkeit und Qualitätskontrolle der Liquordiagnostik zunehmend an Bedeutung. Mehrere internationale Konsortien und Forschungsverbünde erarbeiten in diesem Zusammenhang optimierte Kriterien für Probengewinnung, Probenlagerung, Probentransport und möglichst standardisierte Assay-Durchführung [35, 36, 37, 61, 63]. Die größte aktuelle europäische Forschungsinitiative in diesem Bereich, mit mehr als 18 teilnehmenden EU-Staaten, ist BIOMARK-APD (http:// biomarkapd.org/). Bezüglich verbesserter Assay-Formate liegt ein Forschungsschwerpunkt auf der Integration mehrerer Parameter (A-β-142, A-β-1-40, A-β-1-38, Phospo-Tau-181, Gesamt-Tau) in Multiplex-Formate, die nicht nur weniger Liquorvolumen benötigen als multiple Einzel-Assays, sondern insbesondere wegen des homogenen Assay-Formats methodische Vorteile im Sinne geringerer Assay-Variationskoeffizienten versprechen. Ein weiterer prinzipieller Nachteil bei Immuno-Assays ist die kaum zu kontrollierende Varianz in unterschiedlichen Chargen der eingesetzten monoklonalen Antikörper. Dies erfordert eine ständige Überprüfung und ggf. Nachjustierung diagnostisch relevanter Grenzwertkonzentrationen. In diesem Zusammenhang besteht auch ein hoher Bedarf für Entwicklung und zuverlässige Bereitstellung international konsensfähiger Referenzliquorproben [34], die dann von
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18F-Amyloid-PET für die Früh- und Differenzialdiagnostik der AD
zu den Amyloid-PET-negativen Probanden sowohl in psychometrischen Tests signifikant mehr pathologische Testergebnisse zeigen als auch bereits auffällige Befunde in anderen Neuroimaging-Verfahren („resting state MRI“) nachweisbar werden [21, 40, 42]. Aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit des [18F]Amyloid-PET wurden zwischenzeitlich von den nuklearmedizinischen Kollegen erste Empfehlungen zum klinischen Einsatz der Methode bei präklinischer und klinisch-manifester AD im Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging publiziert [27].
Fazit für die Praxis F Zwischenzeitlich können die CSF-NDD und Amyloid-PET bei differenzialdiagnostisch anspruchsvollen Patienten mit spezifischer Indikationsstellung einen wesentlichen Beitrag leisten. Mit ihnen ist auch eine prädiktive Diagnostik der drohenden AD bei Hochrisikopatienten in Prodromalstadien wie der leichten kognitiven Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI) möglich. F Obwohl der Einsatz einer molekular prädiktiven Demenzdiagnostik ohne begleitende (sekundär)präventive Therapie der AD von den nationalen neuropsychiatrischen Leitlinien noch nicht empfohlen wird, bieten diese neuen diagnostischen Ansätze einer molekularen Positivdiagnostik der AD allerdings schon jetzt eine wichtige Möglichkeit innerhalb der klinischen Therapieforschung, um auf diese Weise vielversprechende (sekundär)präventive Therapieansätze im klinischen Modell überprüfen zu können.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. J. Wiltfang Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Göttingen (UMG) Von-Siebold-Str. 5, 37075 Göttingen [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Wiltfang gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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2015 1/15 Psychische Krankheit 2/15 Periphere Neurologie 3/15 Psychoonkologie 4/15 Geriatrie/ Gerontopsychiatrie 5/15 Stationäre Versorgung in der Psychiatrie 6/15 Neuroonkologie 7/15 Psychosoziales Trauma 8/15 Leitthema zum 88. DGN-Kongress 9/15 Notfall- und Akutpsychiatrie 10/15 Interventionelle Schlaganfalltherapie 11/15 Leitthema zum DGPPN-Kongress 2015 12/15 Nichtinvasive Hirnstimulation (Änderungen vorbehalten)
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