Übersicht | Review article
Non-CF-Bronchiektasen: Diagnostik und Therapie Non-cystic fibrosis bronchiectasis: diagnosis and treatment
Autoren
L.C. Huber1 U. Bürgi1 M.M. Schuurmans1 C. Benden1
Institut
1 Klinik für Pneumologie, UniversitätsSpital Zürich
Pneumologie
Definition und Epidemiologie ▼
Übersicht | Review article
Schlüsselwörter Non-CF Bronchiektasen Abklärung Keimspektrum Exazerbationen Therapie
q q q q q
Keywords non-CF bronchiectasis diagnosis bacteria exacerbation therapy
q q q q q
Der Begriff „Bronchiektasen“ wurde erstmals 1819 vom französischen Arzt Laënnec, dem Erfinder des Stethoskops, verwendet. Er bezeichnet eine irreversible Schädigung und Erweiterung der Bronchien. Eine grobe Einteilung umfasst Bronchiektasen im Rahmen einer zystischen Fibrose (CF), Non-CF-Bronchiektasen und Traktionsbronchiektasen. Letztere sind Folge einer retraktilen Fibrose und verlaufen meistens asymptomatisch; klinisch sind sie unbedeutend. Diese Übersichtsarbeit fokussiert auf Non-CF-Bronchiektasen, im Folgenden als Bronchiektasen bezeichnet. Die genaue Prävalenz von Bronchiektasen ist nicht bekannt. Sie werden aber häufiger bei Frauen beschrieben und nehmen im Alter zu. In einer Langzeituntersuchung wurde die Diagnose von 2000–2007 jedes Jahr um fast 10 % häufiger gestellt als im Vorjahr [29]. Dabei bleibt offen, ob die Inzidenz tatsächlich zunimmt, oder ob die Erkrankung aufgrund vermehrter thorakaler Computertomographien (CT) häufiger erkannt wird [16]. Dieses Phänomen wird auch mit dem Begriff „Ära der modernen Bronchiektasen“ umschrieben.
eingereicht 17.12.2013 akzeptiert 22.05.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370258 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1714–1720 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz PD Dr. Lars C. Huber Klinik für Pneumologie UniversitätsSpital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich, Schweiz eMail [email protected]
Die Mortalität bei Bronchiektasen ist erhöht. Eindrücklich wurde dies z. B. anhand einer Studie mit Patienten mit einer mittelschweren bis schweren chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) in stabilem Krankheitszustand gezeigt: Bei über 50 % zeigten sich im CT Bronchiektasen. Die Sterblichkeit war im weiteren Verlauf deutlich höher als bei der Patientengruppe ohne Bronchiektasen (43 vs. 8 Todesfälle) [15]. Ein weiterer, prognostisch relevanter Befund der Lungen-CT bei Bronchiektasen sind erweiterte Pulmonalarterien als Ausdruck einer bereits vorliegenden pulmonalen Drucksteigerung [10]. Ein nützliches Instrument zum Abschätzen von
Schweregrad und Prognose bietet der kürzlich publizierte „bronchiectasis severity index“ [6] (www.bronchiectasisseverity.com).
kurzgefasst Bronchiektasen bezeichnen eine irreversible Schädigung und Erweiterung der Bronchien. Die Diagnose wird mittels Schnittbilddiagnostik gestellt. Frauen sind häufiger betroffen. Die Mortalität bei Bronchiektasen ist erhöht.
Pathogenese ▼ Auch 25 Jahre nach seiner Publikation bietet das Modell des „Circulus vitiosus“ nach Cole die beste Grundlage für unser pathogenetisches Verständnis und die möglichen Therapieansätze (q Abb. 1) [8, 38]. Bei diesem Modell treten vier Faktoren in Wechselwirkung: 1. die neutrophile Entzündung, 2. eine zunehmende Destruktion der Atemwege und des Lungenparenchyms, 3. gestörte Abwehrmechanismen und 4. chronische bakterielle Infektionen. Bei postinfektiösen Ereignissen, Aspiration von Fremdkörpern oder tumorbedingten endobronchialen Stenosen steht die Gewebedestruktion im Vordergrund. Bei chronisch obstruktiven Ventilationsstörungen und Störungen des Immunsystems stehen die veränderten Abwehrmechanismen und die eingeschränkte mukoziliäre Clearance vermutlich am Anfang der Kaskade. Je nach Entität, welche zur Ausbildung von Bronchiektasen führt, kann ein unterschiedlicher Faktor als initialer Auslöser wirken. Die Frage nach der Kausalität bleibt allerdings häufig unbeantwortet, die Faktoren verstärken sich aber gegenseitig. Den Aspekt der neutrophilen Inflammation hat eine kürzlich publizierte Arbeit besonders hervorgehoben: Bei Kindern mit der Diagnose
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1714
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Impfung Antibiotika
HIV IgG-Mangel
Makrolide
Chronische bakterielle Infektion – Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese – Hemmung der Biofilmproduktion – Vermehrte Bildung von Defensinen
IBD Rheumatische Erkrankungen
Neutrophile Inflammation – Phagozytose apoptotischer Neutrophilen – Verminderte Bildung inflammatorischer Zytokine – Reduzierte Chemotaxis – Weniger Sauerstoffradikale
1715
Abb. 1 Circulus vitiosus nach Cole: Pathogenetisches Konzept nach Cole mit provozierenden Faktoren (rot) und therapeutischen Ansätzen (grün). Abkürzungen: IBD = inflammatory bowel disease (entzündliche Darmerkrankungen), PCD = primary ciliary dyskinesia (primäre Ziliendyskinesie), ABPA = allergische bronchopulmonale Aspergillose. Tbc = Tuberkulose, NTM = nichttuberkulöse Mykobakterien.
Circulus vitiosus nach Cole Mukoziliäre Clearance – Verminderte Sekretion – Modulation von Mucinen
PCD Chronisch obstruktive Ventilationsstörung
Therapieansatz
Makrolide
Auslösende Faktoren
Postinfektiös (Tbc, NTM, Pertussis, Masern) Aspiration/Fremdkörper Inhalativ-toxisch Endobronchiale Stenose Alpha1-Antitrypsinmangel ABPA
zystische Fibrose, die ab dem Säuglingsalter regelmäßig bronchoskopiert wurden, konnte die neutrophile Elastase als Biomarker für spätere Bronchiektasen identifiziert werden – auch ohne Nachweis von pathogenen Keimen [9, 34]. Es scheint demnach bereits eine gewisse Entzündungsaktivität vor dem Nachweis einer chronischen Infektion vorzuliegen. Diese Daten können aber nicht direkt auf Non-CF-Bronchiektasen übertragen werden.
kurzgefasst Die vier Hauptfaktoren bei der Entstehung sind 1) neutrophile Entzündung, 2) Destruktion von Atemwegen und Lungenparenchym, 3) gestörte Abwehrmechanismen und 4) eine chronische bakterielle Infektion.
Diagnose und Abklärung ▼ Die Diagnose wird aus einer Kombination von radiologischem Muster und einer entsprechenden klinischen Symptomatik gestellt. Damit werden diejenigen Patienten, bei denen Bronchiektasen nur ein radiologisches Phänomen sind, auch von denjenigen abgegrenzt, bei denen ein klinisches Syndrom vorliegt („Bronchiektasen-Syndrom“, „Bronchiektasenleiden“). Heute basiert die radiologische Diagnose von Bronchiektasen auf einem Schnittbildverfahren. In der Regel wird ein axialer Schnitt einer CT der Lunge verwendet, wobei eines von zwei diagnostischen Kriterien erfüllt sein muss (q Abb. 2): 1. der innere Durchmesser des Bronchus ist größer als derjenige der begleitenden Arterie („Siegelring-Phänomen“), oder 2. der Bronchus verjüngt sich in der Peripherie ungenügend und ist auch 7,0 g/l). Ob eine regelmäßige Substitution ein Fortschreiten der Bronchiektasen verhindert oder zumindest verlangsamt, ist allerdings unklar. Diagnostisch sollten die Immunglobulinklassen IgG, IgA und IgM bestimmt werden. Ein generelles Screening für Immunglobulin-Subklassendefekte wird zwar nicht empfohlen, zumindest für einen isolierten Mangel an IgG2 existiert aber Evidenz, dass eine Substitution zu einer klinischen Verbesserung führen kann [33]. Andere Beispiele für Entitäten, deren Behandlung auch ein Bronchiektasenleiden verbessern kann, sind HIV-Infektion, rheumatologische Erkrankungen und chronisch entzündliche Darmerkrankungen.
Sekretdrainage Die mukoziliäre Clearance ist ein wichtiger Bestandteil der unspezifischen Immunabwehr. Sie ist bei Bronchiektasen gestört; konsekutiv kommt es zum Sekretstau in den Atemwegen.
Inhalationstherapie Neben der Physiotherapie kann die mukoziliäre Clearance durch eine konsequente Inhalationstherapie verbessert werden. Pharmakotherapeutische (mukoaktive) Ansätze zur Verbesserung der mukusrheologischen Eigenschaften sind hyperosmolare Substanzen, Mukolytika und Mukokinetika [20]. Die am besten untersuchte hyperosmolare Substanz ist die hochprozentige Kochsalzlösung, die in unterschiedlichen Konzentrationen (3–7 %) erhältlich ist und inhaliert wird. Hochprozentiges Kochsalz wirkt osmotisch und rehydriert den schlecht mobilisierbaren Schleim. Zudem hat es immunmodulatorische Eigenschaften und löst inflammatorische Zytokine aus den Glykosaminoglykan-Brücken des Mukus heraus, so dass diese durch Proteolyse wieder abgebaut werden können [27, 28]. Hypertones Kochsalz wird v. a. bei Patienten mit zystischer Fibrose erfolgreich eingesetzt und ist vermutlich die kostengünstigste Substanz, die in den letzten Jahren derart prominent publiziert werden konnte [11]. Die Daten bei Patienten mit Non-CF-Bronchiektasen sind weniger überzeugend, zeigen aber doch einen deutlichen Trend zur verbesserten Sputummobilisation [13]. Bei starker bronchialer Reizung kann alternativ auch isotones Kochsalz verwendet werden [22, 26]. Für eine weitere hyperosmolare Substanz (Mannitol) laufen größere Studien derzeit noch. Da Mannitol auch als bronchokonstriktive Substanz bei der Broncho-Provokationstestung in der Asthma-Diagnostik eingesetzt wird, sind unserer Meinung nach gewisse Vorbehalte angebracht. Für die Verwendung von Mukolytika, wie rekombinanter DNase (Dornase alpha), N-Acetylcystein, Ambroxol, Erdostein und Phytopharmaka, existiert keine klinische Evidenz [20]. Dornase alpha wird bei Patienten mit zystischer Fibrose eingesetzt, bei Non-CF-Bronchiektasen kann es sogar zu einer Zunahme der Exazerbationen führen [23] und sollte nicht verwendet werden. Es ist unklar, ob dieser Unterschied dadurch bedingt ist, dass Non-CF-Patienten im Durchschnitt älter sind (und einen im Vergleich viel schwächeren Hustenstoß zur Sekretmobilisation haben) oder weil die Bronchiektasen bei diesen Patienten im Unterschied zu CF-Bronchiektasen eher basal verteilt sind. Daten zu Mukokinetika ergeben, dass die bronchodilatativ wirkenden Betamimetika die Aktivität der Flimmerhärchen steigern können [3. 18]. Allerdings gibt es keine klinische Evidenz, dass Bronchodilatatoren routinemäßig eingesetzt werden soll-
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1714–1720 · L.C. Huber et al., Non-CF-Bronchiektasen: Diagnostik und …
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Wann welche Antibiotika einsetzen?
1717
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ten. Leitlinien empfehlen ihre Verwendung nur bei signifikanter Verbesserung der Lungenfunktion nach Inhalation eines kurzwirksamen Betamimetikums (Zunahme des FEV1 um 200 ml und 12 %) [24].
mung der anti-pseudomonalen Aktivität des Antibiotikums Tobramycin durch Azithromycin gezeigt [21]. Alternativ können bei einer notwendigen Kombination als inhalative Antibiotika eher Colistin oder Aztreonam eingesetzt werden.
kurzgefasst
kurzgefasst
Therapieempfehlung: Für die Sekretdrainage ist die Atemund Physiotherapie am wichtigsten. Unterstützend kann eine Inhalationstherapie mit hyperosmolaren Substanzen eingesetzt werden. Mukolytika (Schleimlöser) und Mukokinetika (Betamimetika) sind nur im Rahmen eines temporären individuellen Therapieversuches gerechtfertigt.
Inhalative oder systemische Steroide sind nur in Ausnahmefällen indiziert (ABPA, Asthma bronchiale, entzündliche Darmerkrankung). Makrolide sind bei häufigen Exazerbationen (≥ 3/Jahr) empfehlenswert. Als Monotherapie sind sie aber mit einer gehäuften Resistenz gegen Pneumokokken und NTM assoziiert.
Antiinflammatorische und Immunmodulatorische Therapie Systemische und inhalative Steroide zeigen keine Verbesserung von Lungenfunktion oder Exazerbationsrate. Sie gehen insbesondere bei längerer Anwendung mit vermehrten unerwünschten Wirkungen einher. Mit Ausnahme von Bronchiektasen im Rahmen einer allergisch bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA), eines gleichzeitig bestehenden Asthma bronchiale oder bei Bronchiektasen im Zusammenhang mit einer entzündlichen Darmerkrankung, haben deshalb systemische oder inhalative Steroide keinen Stellenwert [12]. Makrolide haben neben antibakteriellen auch immunmodulatorische Eigenschaften. Sie steigern die phagozytäre Aktivität von Makrophagen, sodass apoptotische Neutrophile besser abgebaut werden können. Die Produktion von Muzinen nimmt ab, diejenige von körpereigenen Abwehrproteinen („Defensine“) hingegen zu. Zudem werden weniger inflammatorische Zytokine sezerniert und die epitheliale Barriere („tight junctions“) wird verstärkt [14]. Makrolide scheinen damit ideale Medikamente zu sein, die auf alle Faktoren im pathogenetischen Modell nach Cole wirken (q Abb. 1). Bei chronisch pulmonalen Erkrankungen sind Makrolidantibiotika bisher bei der diffusen Panbronchiolitis, bei der zystischen Fibrose (besonders bei chronisch pulmonalem Infekt mit Pseudomonas aeruginosa) und bei Lungentransplantat-Empfängern mit neutrophiler reversibler Allograftdysfunktion etabliert [35]. Unterdessen existieren auch einige wenige randomisiert-kontrollierte Studien bei Non-CFBronchiektasen: Unter einer prophylaktischen AzithromycinDosierung (250 mg 1×/d für 12 Monate bzw. 500 mg 3×/Woche für 6 Monate) kam es gegenüber Placebo zu deutlich weniger Exazerbationen [1, 39]. Während die Leitlinien aufgrund dieser Studien wahrscheinlich noch nicht angepasst werden und der routinemäßige Einsatz von Makroliden (noch) nicht empfohlen werden kann, sollte diese immunmodulatorische Therapie zumindest bei Patienten mit häufigen Exazerbationen (≥ 3/Jahr) erwogen werden. Zu bedenken ist, dass Makrolide mit einer gehäuften Resistenz von Pneumokokken assoziiert sind und eine Monotherapie zudem zu Resistenzen von NTM führen kann. Eine Häufung von mykobakteriellen Infekten bei Patienten mit chronischer Makrolidtherapie konnte aber nicht gefunden werden [5]. Die Inzidenz von Infekten mit Mykobakterium-abscessus- und Mykobakterium-avium-Komplex scheint unter einer chronischen Makrolidtherapie sogar geringer zu sein [4]. Erfreulicherweise konnten größere epidemiologische Studien zeigen, dass in der Allgemeinbevölkerung Makrolide das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöhen [36]. Eine kürzlich publizierte Studie hat als weitere Interaktion der Makrolidtherapie eine Hem-
Antibiotika Antibiotika kommen bei Bronchiektasen in drei klinischen Szenarien zum Einsatz: 3 zur Eradikation von „Problemkeimen“ (Pseudomonas aeruginosa; Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, MRSA), 3 zur Behandlung von Exazerbationen und 3 zur Verhinderung von Exazerbationen („suppressive Therapie zur Reduktion des bakteriellen Loads“) [16, 26]. Die Eradikation von „Problemkeimen“ erfolgt nach erstmaligem Nachweis mit einer 2-wöchigen oralen antibiotischen Therapie (hochdosiertes Ciprofloxacin, 2×750 mg). Ist dieser Versuch nicht erfolgreich, folgt in einem zweiten Schritt eine intravenöse anti-pseudomonal wirksame Therapie über 2 Wochen [26]. Die BTS-Richtlinien empfehlen zudem inhalative Antibiotika alleine oder in Kombination mit einer erneuten oralen antibiotischen Therapie als zusätzliche Option [24]. Laut einer kleinen retrospektiven monozentrischen Studie kann bei 80 % der Patienten nach Exazerbationsbehandlung kein Pseudomonas mehr nachgewiesen werden; bei 50 % der Patienten ist dies auch nach einem Jahr der Fall [37]. Eine klare Definition existiert für Exazerbationen bei Bronchiektasen nicht. Antibiotika sollten aber bei zunehmender Dyspnoe, bei Veränderung der Sputummenge und -farbe oder bei abnehmender Lungenfunktion sowie bei Hämoptoe eingesetzt werden [16]. Bei Hämoptoe sollte zudem die Inhalationstherapie mit hochprozentigem Kochsalz aufgrund der irritativen Wirkung vorübergehend eingestellt werden. Vor Beginn der antibiotischen Therapie sollte eine Sputumprobe genommen werden. Die Wahl der Therapie stützt sich auf das letzte vorhandene Antibiogramm und das bisherige klinische Ansprechen des Patienten auf eine bestimmte Therapie. Analog zu Patienten mit zystischer Fibrose sind Resistenzprofile vermutlich nur bedingt aussagekräftig. Im entsprechenden klinischen Kontext (z. B. wenn der Patient auf der Lungentransplantations-Warteliste ist) sollte zusätzlich eine Synergietestung durchgeführt werden. Für die Wahl der Therapie stehen orale Substanzen zur Verfügung (Amoxicillin-Clavulansäure meist in Kombination mit einem respiratorischen Fluorochinolon, z. B. hochdosiertes Ciprofloxacin). Spricht der Patient nur ungenügend auf diese Therapie an oder befindet er sich in einem schlechten Allgemeinzustand bzw. liegt bereits ein fortgeschrittenes Bronchiektaseleiden vor, wird eine intravenöse Therapie durchgeführt (mit einem Aminoglykosid plus Ceftazidim oder Piperacillin/Tazobactam, bei Resistenz mit einem Carbapenem). Die Therapiedauer be-
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Eine antibiotische Therapie zur Reduktion der bakteriellen Last wird nach frustraner Eradikation von Pseudomonas aeruginosa empfohlen und führt auch im stabilen Setting (d. h. ohne Vorliegen einer Exazerbation) dazu, dass die Anzahl inflammatorischer Zytokine signifikant abnimmt und es damit zu weniger Symptomen und einer geringeren Rate an Exazerbationen kommt [7]. Dennoch ist unklar, ob – ähnlich zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose – in gewissen Abständen, z. B. alle 3 Monate, elektive intravenöse „Antibiotika-Kuren“ durchgeführt werden sollten. Alternativ können inhalative Antibiotika eingesetzt werden, die für Patienten mit zystischer Fibrose zugelassen sind (Colistin [12], Tobramycin, Aztreonam). Vielversprechend scheint auch inhalatives Ciprofloxacin zu sein, das in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit Bronchiektasen erfolgreich getestet wurde und die bakterielle Last und Exazerbationsrate gesenkt hat [30], ebenso Gentamycin [19].
Konsequenz für Klinik und Praxis 3Bronchiektasen sind häufig und werden zunehmend als solche erkannt. 3Zur Identifikation eines möglichen Auslösers/Ätiologie sollten eine Sputumkultur mit Mykobakteriologie, die Bestimmung der Immunglobuline, ein HIV-Test, ein alpha1Antitrypsinspiegel, Rheumaserologien und allenfalls eine gastrointestinale Evaluation erfolgen. 3Symptomatische Patienten sollten mit Atem-/Physiotherapie und mukoaktiver Inhalationstherapie (hypertone oder alternativ isotone Kochsalzlösung) behandelt werden. 3Bei häufiger Exazerbation trotz Physiotherapie und konsequenter Inhalation sollte der Einsatz einer immunmodulatorischen Makroliddauertherapie erwogen werden. 3Antibiotika werden zur Exazerbationsbehandlung, zur Eradikation von „Problemkeimen“ und zur Reduktion der bakteriellen Last eingesetzt. 3Patienten sollten gegen die saisonale Influenza und gegen Pneumokokken geimpft werden.
kurzgefasst Antibiotika kommen zur Eradikation von „Problemkeimen“, bei der Exazerbationsbehandlung und zur präemptiven Verhinderung von Exazerbationen zum Einsatz. Eine praktische Definition der Exazerbation umfasst eine Zunahme der Dyspnoe, Veränderung der Sputummenge und -farbe, eine Abnahme der Lungenfunktion oder das Auftreten von Hämoptoe. Die Therapiewahl ist abhängig von Vorresultaten (Antibiogramm) und dem Ansprechen auf frühere Therapien.
Weitere therapeutische Ansätze Im Rahmen der Behandlung von chronisch lungenkranken Patienten – zu denen die Patienten mit Bronchiektasen zählen – empfehlen wir die die saisonale Grippeimpfung und zweimalig (im Abstand von 5 Jahren) die Pneumokokken-Vakzine, wobei randomisierte Studien für dieses Patientenkollektiv fehlen. In gewissen Situationen (rezidivierende respiratorische Infekte, Hämoptoe, persistierender Lungenabszess [24]) ist eine chirurgische Resektion eine Option. Dabei ist zu beachten, dass es sich um lokalisierte Bronchiektasen handeln muss, welche durch eine Resektion komplett entfernt werden können. Bei fortgeschrittenen Stadien (FEV1
Non-CF-Bronchiektasen: Diagnostik und Therapie Non-cystic fibrosis bronchiectasis: diagnosis and treatment
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Institut
1 Klinik für Pneumologie, UniversitätsSpital Zürich
Pneumologie
Definition und Epidemiologie ▼
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Schlüsselwörter Non-CF Bronchiektasen Abklärung Keimspektrum Exazerbationen Therapie
q q q q q
Keywords non-CF bronchiectasis diagnosis bacteria exacerbation therapy
q q q q q
Der Begriff „Bronchiektasen“ wurde erstmals 1819 vom französischen Arzt Laënnec, dem Erfinder des Stethoskops, verwendet. Er bezeichnet eine irreversible Schädigung und Erweiterung der Bronchien. Eine grobe Einteilung umfasst Bronchiektasen im Rahmen einer zystischen Fibrose (CF), Non-CF-Bronchiektasen und Traktionsbronchiektasen. Letztere sind Folge einer retraktilen Fibrose und verlaufen meistens asymptomatisch; klinisch sind sie unbedeutend. Diese Übersichtsarbeit fokussiert auf Non-CF-Bronchiektasen, im Folgenden als Bronchiektasen bezeichnet. Die genaue Prävalenz von Bronchiektasen ist nicht bekannt. Sie werden aber häufiger bei Frauen beschrieben und nehmen im Alter zu. In einer Langzeituntersuchung wurde die Diagnose von 2000–2007 jedes Jahr um fast 10 % häufiger gestellt als im Vorjahr [29]. Dabei bleibt offen, ob die Inzidenz tatsächlich zunimmt, oder ob die Erkrankung aufgrund vermehrter thorakaler Computertomographien (CT) häufiger erkannt wird [16]. Dieses Phänomen wird auch mit dem Begriff „Ära der modernen Bronchiektasen“ umschrieben.
eingereicht 17.12.2013 akzeptiert 22.05.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370258 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1714–1720 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz PD Dr. Lars C. Huber Klinik für Pneumologie UniversitätsSpital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich, Schweiz eMail [email protected]
Die Mortalität bei Bronchiektasen ist erhöht. Eindrücklich wurde dies z. B. anhand einer Studie mit Patienten mit einer mittelschweren bis schweren chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) in stabilem Krankheitszustand gezeigt: Bei über 50 % zeigten sich im CT Bronchiektasen. Die Sterblichkeit war im weiteren Verlauf deutlich höher als bei der Patientengruppe ohne Bronchiektasen (43 vs. 8 Todesfälle) [15]. Ein weiterer, prognostisch relevanter Befund der Lungen-CT bei Bronchiektasen sind erweiterte Pulmonalarterien als Ausdruck einer bereits vorliegenden pulmonalen Drucksteigerung [10]. Ein nützliches Instrument zum Abschätzen von
Schweregrad und Prognose bietet der kürzlich publizierte „bronchiectasis severity index“ [6] (www.bronchiectasisseverity.com).
kurzgefasst Bronchiektasen bezeichnen eine irreversible Schädigung und Erweiterung der Bronchien. Die Diagnose wird mittels Schnittbilddiagnostik gestellt. Frauen sind häufiger betroffen. Die Mortalität bei Bronchiektasen ist erhöht.
Pathogenese ▼ Auch 25 Jahre nach seiner Publikation bietet das Modell des „Circulus vitiosus“ nach Cole die beste Grundlage für unser pathogenetisches Verständnis und die möglichen Therapieansätze (q Abb. 1) [8, 38]. Bei diesem Modell treten vier Faktoren in Wechselwirkung: 1. die neutrophile Entzündung, 2. eine zunehmende Destruktion der Atemwege und des Lungenparenchyms, 3. gestörte Abwehrmechanismen und 4. chronische bakterielle Infektionen. Bei postinfektiösen Ereignissen, Aspiration von Fremdkörpern oder tumorbedingten endobronchialen Stenosen steht die Gewebedestruktion im Vordergrund. Bei chronisch obstruktiven Ventilationsstörungen und Störungen des Immunsystems stehen die veränderten Abwehrmechanismen und die eingeschränkte mukoziliäre Clearance vermutlich am Anfang der Kaskade. Je nach Entität, welche zur Ausbildung von Bronchiektasen führt, kann ein unterschiedlicher Faktor als initialer Auslöser wirken. Die Frage nach der Kausalität bleibt allerdings häufig unbeantwortet, die Faktoren verstärken sich aber gegenseitig. Den Aspekt der neutrophilen Inflammation hat eine kürzlich publizierte Arbeit besonders hervorgehoben: Bei Kindern mit der Diagnose
Heruntergeladen von: University of Pennsylvania Libraries. Urheberrechtlich geschützt.
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Übersicht | Review article
Impfung Antibiotika
HIV IgG-Mangel
Makrolide
Chronische bakterielle Infektion – Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese – Hemmung der Biofilmproduktion – Vermehrte Bildung von Defensinen
IBD Rheumatische Erkrankungen
Neutrophile Inflammation – Phagozytose apoptotischer Neutrophilen – Verminderte Bildung inflammatorischer Zytokine – Reduzierte Chemotaxis – Weniger Sauerstoffradikale
1715
Abb. 1 Circulus vitiosus nach Cole: Pathogenetisches Konzept nach Cole mit provozierenden Faktoren (rot) und therapeutischen Ansätzen (grün). Abkürzungen: IBD = inflammatory bowel disease (entzündliche Darmerkrankungen), PCD = primary ciliary dyskinesia (primäre Ziliendyskinesie), ABPA = allergische bronchopulmonale Aspergillose. Tbc = Tuberkulose, NTM = nichttuberkulöse Mykobakterien.
Circulus vitiosus nach Cole Mukoziliäre Clearance – Verminderte Sekretion – Modulation von Mucinen
PCD Chronisch obstruktive Ventilationsstörung
Therapieansatz
Makrolide
Auslösende Faktoren
Postinfektiös (Tbc, NTM, Pertussis, Masern) Aspiration/Fremdkörper Inhalativ-toxisch Endobronchiale Stenose Alpha1-Antitrypsinmangel ABPA
zystische Fibrose, die ab dem Säuglingsalter regelmäßig bronchoskopiert wurden, konnte die neutrophile Elastase als Biomarker für spätere Bronchiektasen identifiziert werden – auch ohne Nachweis von pathogenen Keimen [9, 34]. Es scheint demnach bereits eine gewisse Entzündungsaktivität vor dem Nachweis einer chronischen Infektion vorzuliegen. Diese Daten können aber nicht direkt auf Non-CF-Bronchiektasen übertragen werden.
kurzgefasst Die vier Hauptfaktoren bei der Entstehung sind 1) neutrophile Entzündung, 2) Destruktion von Atemwegen und Lungenparenchym, 3) gestörte Abwehrmechanismen und 4) eine chronische bakterielle Infektion.
Diagnose und Abklärung ▼ Die Diagnose wird aus einer Kombination von radiologischem Muster und einer entsprechenden klinischen Symptomatik gestellt. Damit werden diejenigen Patienten, bei denen Bronchiektasen nur ein radiologisches Phänomen sind, auch von denjenigen abgegrenzt, bei denen ein klinisches Syndrom vorliegt („Bronchiektasen-Syndrom“, „Bronchiektasenleiden“). Heute basiert die radiologische Diagnose von Bronchiektasen auf einem Schnittbildverfahren. In der Regel wird ein axialer Schnitt einer CT der Lunge verwendet, wobei eines von zwei diagnostischen Kriterien erfüllt sein muss (q Abb. 2): 1. der innere Durchmesser des Bronchus ist größer als derjenige der begleitenden Arterie („Siegelring-Phänomen“), oder 2. der Bronchus verjüngt sich in der Peripherie ungenügend und ist auch 7,0 g/l). Ob eine regelmäßige Substitution ein Fortschreiten der Bronchiektasen verhindert oder zumindest verlangsamt, ist allerdings unklar. Diagnostisch sollten die Immunglobulinklassen IgG, IgA und IgM bestimmt werden. Ein generelles Screening für Immunglobulin-Subklassendefekte wird zwar nicht empfohlen, zumindest für einen isolierten Mangel an IgG2 existiert aber Evidenz, dass eine Substitution zu einer klinischen Verbesserung führen kann [33]. Andere Beispiele für Entitäten, deren Behandlung auch ein Bronchiektasenleiden verbessern kann, sind HIV-Infektion, rheumatologische Erkrankungen und chronisch entzündliche Darmerkrankungen.
Sekretdrainage Die mukoziliäre Clearance ist ein wichtiger Bestandteil der unspezifischen Immunabwehr. Sie ist bei Bronchiektasen gestört; konsekutiv kommt es zum Sekretstau in den Atemwegen.
Inhalationstherapie Neben der Physiotherapie kann die mukoziliäre Clearance durch eine konsequente Inhalationstherapie verbessert werden. Pharmakotherapeutische (mukoaktive) Ansätze zur Verbesserung der mukusrheologischen Eigenschaften sind hyperosmolare Substanzen, Mukolytika und Mukokinetika [20]. Die am besten untersuchte hyperosmolare Substanz ist die hochprozentige Kochsalzlösung, die in unterschiedlichen Konzentrationen (3–7 %) erhältlich ist und inhaliert wird. Hochprozentiges Kochsalz wirkt osmotisch und rehydriert den schlecht mobilisierbaren Schleim. Zudem hat es immunmodulatorische Eigenschaften und löst inflammatorische Zytokine aus den Glykosaminoglykan-Brücken des Mukus heraus, so dass diese durch Proteolyse wieder abgebaut werden können [27, 28]. Hypertones Kochsalz wird v. a. bei Patienten mit zystischer Fibrose erfolgreich eingesetzt und ist vermutlich die kostengünstigste Substanz, die in den letzten Jahren derart prominent publiziert werden konnte [11]. Die Daten bei Patienten mit Non-CF-Bronchiektasen sind weniger überzeugend, zeigen aber doch einen deutlichen Trend zur verbesserten Sputummobilisation [13]. Bei starker bronchialer Reizung kann alternativ auch isotones Kochsalz verwendet werden [22, 26]. Für eine weitere hyperosmolare Substanz (Mannitol) laufen größere Studien derzeit noch. Da Mannitol auch als bronchokonstriktive Substanz bei der Broncho-Provokationstestung in der Asthma-Diagnostik eingesetzt wird, sind unserer Meinung nach gewisse Vorbehalte angebracht. Für die Verwendung von Mukolytika, wie rekombinanter DNase (Dornase alpha), N-Acetylcystein, Ambroxol, Erdostein und Phytopharmaka, existiert keine klinische Evidenz [20]. Dornase alpha wird bei Patienten mit zystischer Fibrose eingesetzt, bei Non-CF-Bronchiektasen kann es sogar zu einer Zunahme der Exazerbationen führen [23] und sollte nicht verwendet werden. Es ist unklar, ob dieser Unterschied dadurch bedingt ist, dass Non-CF-Patienten im Durchschnitt älter sind (und einen im Vergleich viel schwächeren Hustenstoß zur Sekretmobilisation haben) oder weil die Bronchiektasen bei diesen Patienten im Unterschied zu CF-Bronchiektasen eher basal verteilt sind. Daten zu Mukokinetika ergeben, dass die bronchodilatativ wirkenden Betamimetika die Aktivität der Flimmerhärchen steigern können [3. 18]. Allerdings gibt es keine klinische Evidenz, dass Bronchodilatatoren routinemäßig eingesetzt werden soll-
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1714–1720 · L.C. Huber et al., Non-CF-Bronchiektasen: Diagnostik und …
Heruntergeladen von: University of Pennsylvania Libraries. Urheberrechtlich geschützt.
Wann welche Antibiotika einsetzen?
1717
Übersicht | Review article
ten. Leitlinien empfehlen ihre Verwendung nur bei signifikanter Verbesserung der Lungenfunktion nach Inhalation eines kurzwirksamen Betamimetikums (Zunahme des FEV1 um 200 ml und 12 %) [24].
mung der anti-pseudomonalen Aktivität des Antibiotikums Tobramycin durch Azithromycin gezeigt [21]. Alternativ können bei einer notwendigen Kombination als inhalative Antibiotika eher Colistin oder Aztreonam eingesetzt werden.
kurzgefasst
kurzgefasst
Therapieempfehlung: Für die Sekretdrainage ist die Atemund Physiotherapie am wichtigsten. Unterstützend kann eine Inhalationstherapie mit hyperosmolaren Substanzen eingesetzt werden. Mukolytika (Schleimlöser) und Mukokinetika (Betamimetika) sind nur im Rahmen eines temporären individuellen Therapieversuches gerechtfertigt.
Inhalative oder systemische Steroide sind nur in Ausnahmefällen indiziert (ABPA, Asthma bronchiale, entzündliche Darmerkrankung). Makrolide sind bei häufigen Exazerbationen (≥ 3/Jahr) empfehlenswert. Als Monotherapie sind sie aber mit einer gehäuften Resistenz gegen Pneumokokken und NTM assoziiert.
Antiinflammatorische und Immunmodulatorische Therapie Systemische und inhalative Steroide zeigen keine Verbesserung von Lungenfunktion oder Exazerbationsrate. Sie gehen insbesondere bei längerer Anwendung mit vermehrten unerwünschten Wirkungen einher. Mit Ausnahme von Bronchiektasen im Rahmen einer allergisch bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA), eines gleichzeitig bestehenden Asthma bronchiale oder bei Bronchiektasen im Zusammenhang mit einer entzündlichen Darmerkrankung, haben deshalb systemische oder inhalative Steroide keinen Stellenwert [12]. Makrolide haben neben antibakteriellen auch immunmodulatorische Eigenschaften. Sie steigern die phagozytäre Aktivität von Makrophagen, sodass apoptotische Neutrophile besser abgebaut werden können. Die Produktion von Muzinen nimmt ab, diejenige von körpereigenen Abwehrproteinen („Defensine“) hingegen zu. Zudem werden weniger inflammatorische Zytokine sezerniert und die epitheliale Barriere („tight junctions“) wird verstärkt [14]. Makrolide scheinen damit ideale Medikamente zu sein, die auf alle Faktoren im pathogenetischen Modell nach Cole wirken (q Abb. 1). Bei chronisch pulmonalen Erkrankungen sind Makrolidantibiotika bisher bei der diffusen Panbronchiolitis, bei der zystischen Fibrose (besonders bei chronisch pulmonalem Infekt mit Pseudomonas aeruginosa) und bei Lungentransplantat-Empfängern mit neutrophiler reversibler Allograftdysfunktion etabliert [35]. Unterdessen existieren auch einige wenige randomisiert-kontrollierte Studien bei Non-CFBronchiektasen: Unter einer prophylaktischen AzithromycinDosierung (250 mg 1×/d für 12 Monate bzw. 500 mg 3×/Woche für 6 Monate) kam es gegenüber Placebo zu deutlich weniger Exazerbationen [1, 39]. Während die Leitlinien aufgrund dieser Studien wahrscheinlich noch nicht angepasst werden und der routinemäßige Einsatz von Makroliden (noch) nicht empfohlen werden kann, sollte diese immunmodulatorische Therapie zumindest bei Patienten mit häufigen Exazerbationen (≥ 3/Jahr) erwogen werden. Zu bedenken ist, dass Makrolide mit einer gehäuften Resistenz von Pneumokokken assoziiert sind und eine Monotherapie zudem zu Resistenzen von NTM führen kann. Eine Häufung von mykobakteriellen Infekten bei Patienten mit chronischer Makrolidtherapie konnte aber nicht gefunden werden [5]. Die Inzidenz von Infekten mit Mykobakterium-abscessus- und Mykobakterium-avium-Komplex scheint unter einer chronischen Makrolidtherapie sogar geringer zu sein [4]. Erfreulicherweise konnten größere epidemiologische Studien zeigen, dass in der Allgemeinbevölkerung Makrolide das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöhen [36]. Eine kürzlich publizierte Studie hat als weitere Interaktion der Makrolidtherapie eine Hem-
Antibiotika Antibiotika kommen bei Bronchiektasen in drei klinischen Szenarien zum Einsatz: 3 zur Eradikation von „Problemkeimen“ (Pseudomonas aeruginosa; Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, MRSA), 3 zur Behandlung von Exazerbationen und 3 zur Verhinderung von Exazerbationen („suppressive Therapie zur Reduktion des bakteriellen Loads“) [16, 26]. Die Eradikation von „Problemkeimen“ erfolgt nach erstmaligem Nachweis mit einer 2-wöchigen oralen antibiotischen Therapie (hochdosiertes Ciprofloxacin, 2×750 mg). Ist dieser Versuch nicht erfolgreich, folgt in einem zweiten Schritt eine intravenöse anti-pseudomonal wirksame Therapie über 2 Wochen [26]. Die BTS-Richtlinien empfehlen zudem inhalative Antibiotika alleine oder in Kombination mit einer erneuten oralen antibiotischen Therapie als zusätzliche Option [24]. Laut einer kleinen retrospektiven monozentrischen Studie kann bei 80 % der Patienten nach Exazerbationsbehandlung kein Pseudomonas mehr nachgewiesen werden; bei 50 % der Patienten ist dies auch nach einem Jahr der Fall [37]. Eine klare Definition existiert für Exazerbationen bei Bronchiektasen nicht. Antibiotika sollten aber bei zunehmender Dyspnoe, bei Veränderung der Sputummenge und -farbe oder bei abnehmender Lungenfunktion sowie bei Hämoptoe eingesetzt werden [16]. Bei Hämoptoe sollte zudem die Inhalationstherapie mit hochprozentigem Kochsalz aufgrund der irritativen Wirkung vorübergehend eingestellt werden. Vor Beginn der antibiotischen Therapie sollte eine Sputumprobe genommen werden. Die Wahl der Therapie stützt sich auf das letzte vorhandene Antibiogramm und das bisherige klinische Ansprechen des Patienten auf eine bestimmte Therapie. Analog zu Patienten mit zystischer Fibrose sind Resistenzprofile vermutlich nur bedingt aussagekräftig. Im entsprechenden klinischen Kontext (z. B. wenn der Patient auf der Lungentransplantations-Warteliste ist) sollte zusätzlich eine Synergietestung durchgeführt werden. Für die Wahl der Therapie stehen orale Substanzen zur Verfügung (Amoxicillin-Clavulansäure meist in Kombination mit einem respiratorischen Fluorochinolon, z. B. hochdosiertes Ciprofloxacin). Spricht der Patient nur ungenügend auf diese Therapie an oder befindet er sich in einem schlechten Allgemeinzustand bzw. liegt bereits ein fortgeschrittenes Bronchiektaseleiden vor, wird eine intravenöse Therapie durchgeführt (mit einem Aminoglykosid plus Ceftazidim oder Piperacillin/Tazobactam, bei Resistenz mit einem Carbapenem). Die Therapiedauer be-
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1714–1720 · L.C. Huber et al., Non-CF-Bronchiektasen: Diagnostik und …
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Übersicht | Review article
Eine antibiotische Therapie zur Reduktion der bakteriellen Last wird nach frustraner Eradikation von Pseudomonas aeruginosa empfohlen und führt auch im stabilen Setting (d. h. ohne Vorliegen einer Exazerbation) dazu, dass die Anzahl inflammatorischer Zytokine signifikant abnimmt und es damit zu weniger Symptomen und einer geringeren Rate an Exazerbationen kommt [7]. Dennoch ist unklar, ob – ähnlich zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose – in gewissen Abständen, z. B. alle 3 Monate, elektive intravenöse „Antibiotika-Kuren“ durchgeführt werden sollten. Alternativ können inhalative Antibiotika eingesetzt werden, die für Patienten mit zystischer Fibrose zugelassen sind (Colistin [12], Tobramycin, Aztreonam). Vielversprechend scheint auch inhalatives Ciprofloxacin zu sein, das in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit Bronchiektasen erfolgreich getestet wurde und die bakterielle Last und Exazerbationsrate gesenkt hat [30], ebenso Gentamycin [19].
Konsequenz für Klinik und Praxis 3Bronchiektasen sind häufig und werden zunehmend als solche erkannt. 3Zur Identifikation eines möglichen Auslösers/Ätiologie sollten eine Sputumkultur mit Mykobakteriologie, die Bestimmung der Immunglobuline, ein HIV-Test, ein alpha1Antitrypsinspiegel, Rheumaserologien und allenfalls eine gastrointestinale Evaluation erfolgen. 3Symptomatische Patienten sollten mit Atem-/Physiotherapie und mukoaktiver Inhalationstherapie (hypertone oder alternativ isotone Kochsalzlösung) behandelt werden. 3Bei häufiger Exazerbation trotz Physiotherapie und konsequenter Inhalation sollte der Einsatz einer immunmodulatorischen Makroliddauertherapie erwogen werden. 3Antibiotika werden zur Exazerbationsbehandlung, zur Eradikation von „Problemkeimen“ und zur Reduktion der bakteriellen Last eingesetzt. 3Patienten sollten gegen die saisonale Influenza und gegen Pneumokokken geimpft werden.
kurzgefasst Antibiotika kommen zur Eradikation von „Problemkeimen“, bei der Exazerbationsbehandlung und zur präemptiven Verhinderung von Exazerbationen zum Einsatz. Eine praktische Definition der Exazerbation umfasst eine Zunahme der Dyspnoe, Veränderung der Sputummenge und -farbe, eine Abnahme der Lungenfunktion oder das Auftreten von Hämoptoe. Die Therapiewahl ist abhängig von Vorresultaten (Antibiogramm) und dem Ansprechen auf frühere Therapien.
Weitere therapeutische Ansätze Im Rahmen der Behandlung von chronisch lungenkranken Patienten – zu denen die Patienten mit Bronchiektasen zählen – empfehlen wir die die saisonale Grippeimpfung und zweimalig (im Abstand von 5 Jahren) die Pneumokokken-Vakzine, wobei randomisierte Studien für dieses Patientenkollektiv fehlen. In gewissen Situationen (rezidivierende respiratorische Infekte, Hämoptoe, persistierender Lungenabszess [24]) ist eine chirurgische Resektion eine Option. Dabei ist zu beachten, dass es sich um lokalisierte Bronchiektasen handeln muss, welche durch eine Resektion komplett entfernt werden können. Bei fortgeschrittenen Stadien (FEV1
