Dossier
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Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) Monika Rau, Johannes Weiss, Andreas Geier
Definition Fettspeicherung in der Leber | Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) umfasst ein Spektrum von Lebererkrankungen, die durch vermehrte Fettspeicherung in der Leber charakterisiert sind. Dieses Erkrankungsspektrum beinhaltet: ▶▶ einfache Lebersteatose (nicht-alkoholische Fettleber (NAFL)) ▶▶ nicht-alkoholische Fettleberhepatitis (NASH) ▶▶ sekundäre Steatose, als Begleitphänomen bei anderen Erkrankungen ▶▶ Fettleberzirrhose [41]
Eine vermehrte Fettspeicherung in der Leber, die Steatose, wird definiert als eine Lipidakkumulation in mehr als 5 % der Hepatozyten.
Die Leberzellverfettung unterteilt man histologisch in ▶▶ eine mikrovesikuläre (kleintropfige) und ▶▶ eine makrovesikuläre (großtropfige) Form. Eine Steatohepatitis (= NASH) ist eine histologische Diagnose. Diese liegt vor, wenn zu der Steatose gemischtzellig entzündliche Infiltrate in den Leberläppchen nachweisbar sind und zusätzlich eine Leberschädigung in Form einer Ballonierung besteht. Um eine alkoholische Fettlebererkrankung abzugrenzen, darf kein signifikanter Alkoholkonsum vorliegen (Frauen > 20 g / Tag und Männer > 30 g / Tag).
Epidemiologie Inzidenz | Die Inzidenz der NAFLD ist auf der Basis der aktuellen Studienlage nicht genau zu bestimmen. Sie wird mit Werten zwischen 18,5–31/1000 und 29/100 000 angeben [10, 38, 43]. Diese Stu dien sind jedoch aufgrund der unterschiedlichen Studienpopulationen, Methodik und Beobachtungszeitraum nur eingeschränkt zu vergleichen. Für eine abschließende Aussage bezüglich der Inzidenz sind weitere Studien nötig.
Prävalenz | Die Prävalenz der NAFLD zeigt geografische und nationale Unterschiede. Länder mit einer hohen Prävalenz sind alle Länder mit westlichem Lebensstil, z. B. USA, Europa, Lateinamerika, China und Japan. In diesen Ländern liegt die aktuelle Prävalenz zwischen ▶▶ 20–30 % für die NAFLD und ▶▶ zwischen 3–16 % für die NASH [30].
Aufgrund der engen Assoziation zum metabolischen Syndrom und der Zunahme der einzelnen Faktoren des metabolischen Syndroms ist die Prävalenz der NAFLD in westlichen Ländern steigend.
Die meisten asiatischen Länder und Entwicklungsländer weisen eine niedrige Prävalenz der NAFLD von ca. 10 % auf – bei einer Bevölkerung mit überwiegend traditionellem Lebensstil. Jedoch zeigt die städtische Bevölkerung in diesen Ländern bereits einen höheren Anteil (16–32 %) [30, 45]. Zwei weitere Studien fanden eine zunehmende Prävalenz bei weiblichen Jugend lichen und alten Menschen (> 75 Jahre), mit einem Zusammenhang zu Alter und Geschlecht [8, 25]. Metabolisches Syndrom | Es besteht eine enge Assoziation zwischen einer NAFLD und dem metabolischen Syndrom, d. h. ▶▶ einem erhöhten BMI (insbesondere viszerale Adipositas), ▶▶ einer Insulinresistenz bzw. eines Diabetes mellitus Typ 2 und ▶▶ einer Hyperlipidämie. 30–100 % der NAFLD-Patienten sind adipös, 10– 75 % haben einen Diabetes mellitus Typ 2 und 20–92 % eine Lipidstoffwechselstörung [2]. Eine hohe Prävalenz der NAFLD zeigen: ▶▶ Patienten mit morbider Adipositas, die eine bariatrische OP erhalten: 90 % ▶▶ Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere mit einer Lipidstoffwechselstörung (hohe Triglyceride, niedriges HDL-Cholesterin): 69 % [7, 16, 29]
Rau M, Weiss J, Geier A. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 1051–1055
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Die Prävalenz der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) ist steigend – besonders in westlichen Ländern, in denen das metabolische Syndrom weit verbreitet ist, ist sie eine zunehmende Belastung für das Gesundheitssystem. Im klinischen Alltag ist es deshalb wichtig, Risikopatienten mit nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) oder relevanter Fibrose zu identifizieren. Lesen Sie hier, mit welchen Testverfahren dies gelingt und welche Therapieoptionen es gibt.
Dossier Die NAFLD – eine Endemie | Aufgrund der engen Assoziation zur Adipositas und dem metabolischen Syndrom kann man die NAFLD in Europa als endemisch bezeichnen – sie ist damit eine zunehmende Belastung für das Gesundheitssystem [13]. Aus diesem Grund ist eine rationale Diagnostik für den Alltag von großer Bedeutung.
Verlauf der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung NAFL vs. NASH | Die NAFLD lässt sich hinsichtlich der Prognose und des natürlichen Krankheitsverlaufs in zwei Gruppen unterteilen: Patienten mit einer blanden Leberverfettung (NAFL) zeigen keinen oder nur einen milden Krankheitsprogress. Der Krankheitsverlauf bei NASH-Patienten kann mit einer hepatischen Nekroinflammation und Fibrose bis hin zur Leberzirrhose fortschreiten [40, 41].
Zwischen 5–20 % der NAFL-Patienten entwickeln eine NASH – der Progress einer NAFL zu einer NASH wird multiplen meta bolischen „Hits“ zugeschrieben.
Abb. 1 Der natürliche Verlauf der NAFLD: 5–20 % der NAFL-Patienten entwickeln eine NASH und von diesen Patienten weisen 10–20 % eine mäßig- bis höhergradige Fibrosierung bis hin zur Leberzirrhose ( 0,676
niedrige Wahrscheinlichkeit für fortgeschrittene Fibrose F3/4
mittlere Wahrscheinlichkeit für fortgeschrittene Fibrose F3/4
hohe Wahrscheinlichkeit für fortgeschrittene Fibrose F3/4
Vorstellung zur Fibroscan-Diagnostik
Verlaufskontrolle in der Primärversorgung
FS < 7,9 (M) < 7,2 (XL)
keine Zirrhose
FS 7,9-9,6 (M) 7,2-9,3 (XL) Empfehlung Leberbiopsie
FS > 9,6 (M) > 9,3 (XL) v. a. Zirrhose
Zirrhose
Gastroskopie, HCC Screening, regelmäßige Verlaufskontrolle Abb. 2 Ein Algorithmus für den klinischen Alltag zur Identifizierung von Risikopatienten mit erweiterter Diagnostik. M = M-Sonde, XL = XL-Sonde. NAFLD fibrosis score = - 1,675 + 0,037 × Alter (Jahren) + 0,094 × BMI (kg / m2 + 1,13 × IFG / Diabetes (ja = 1, nein = 0) + 0,99 × GOT / GPT Ratio - 0,013 × Thrombozyten (× 10^9/l) - 0,66 × Albumin (g / dl).
Lifestyle | Die aktuellen Therapieempfehlungen beziehen sich auf Gewichtsreduktion und Änderungen des Lifestyle. Eine Gewichtsreduktion ≥ 9 % zeigte in einer randomisiert-kontrollierten Lifestyle-Interventionsstudie eine Verbesserung der Leberhistologie mit Abnahme ▶▶ der Steatose, ▶▶ der lobulären Entzündung, ▶▶ des Balloonings und ▶▶ des NAS-Aktivitätsscores [34]. Eine Gewichtsreduktion von 3–5 % scheint einen günstigen Effekt auf die Steatose zu haben. Um die Nekroinflammation positiv zu beeinflussen, sollte eine Gewichtsreduktion ≥ 9 % erfolgen [16]. Keine Studie zur Lifestyle-Änderung konnte bisher prospektiv eine Verbesserung der Fibrose durch Gewichtsreduktion nachweisen. Ein gemäßigter, gelegentlicher Alkoholkonsum scheint den Verlauf der Lebererkrankung bei NAFLD-Patienten nicht negativ zu beeinflussen. Eine Studie konnte für moderaten Konsum sogar einen positiven Effekt hinsichtlich ▶▶ des Auftretens einer NASH und ▶▶ einer zunehmenden Fibrosierung beobachten [18]. Regelmäßiger Kaffeekonsum scheint das Risiko für eine NAFLD zu verringern. Bei bestehender NASH gibt es einen protektiven Effekt hinsichtlich der Fibrosierung [5, 12]. Metformin | Bisher wurden insbesondere orale Antidiabetika und deren günstige Wirkung auf die
Leber untersucht. Die Therapie mit Metformin konnte in verschiedenen Studien keinen positiven Effekt auf die Leberhistologie oder einen anhaltender Effekt auf die Transaminasen zeigen [46]. Zur Verbesserung der NAFLD wird Metformin daher nicht empfohlen. Retrospektive Daten legen einen möglichen Effekt auf die HCC-Inzidenz nahe [17, 47]. Pioglitazon und Vitamin E | Eine randomisiertkontrollierte Studie untersuchte Pioglitazon und Vitamin E in 247 nicht-diabetischen NASH-Pa tienten vs. Placebo über 24 Monate (PIVENS Studie) [36]. Beide Substanzen reduzierten die Trans aminasen und verbesserten die Steatose und Inflammation in der Leberhistologie – sie zeigten jedoch keinen Einfluss auf die Fibrose. Bei Vitamin E war der histologische Effekt statistisch signifikant, jedoch nicht bei Pioglitazon – in dieser Gruppe nahmen die Patienten häufiger an Gewicht zu. Pioglitazon wird aktuell bei fehlenden Daten hinsichtlich der Sicherheit und Effektivität nicht für die Therapie der NASH ohne Diabetes mellitus empfohlen. Die Leitlinie der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) empfiehlt Vitamin E als Antioxidans bei nicht-diabetischen, histologisch diagnostizierten N ASH-Patienten. Diese Empfehlung gilt aufgrund fehlender Daten jedoch nicht bei Diabetikern und aufgrund von Hinweisen auf ein erhöhtes Krebsrisiko auch nicht bei Patienten mit einer NASH-Zirrhose [16].
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Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine medikamentöse NAFLD-Therapie mit einem nachgewiesenen Langzeiteffekt.
Chirurgie | Bei einer Adipositas permagna, d. h. einem BMI > 35 kg / m² mit Komplikationen oder einem BMI > 40 kg / m², ist die bariatrische Ope ration eine Therapieoption. Diese OP hat einen positiven Effekt auf die unterschiedlichen Komponenten des metabolischen Syndroms, insbesondere auf Gewichtsverlust und diabetische Stoffwechsellage [14, 37]. Zur therapeutischen Auswirkung auf die NAFLD gibt es aktuell nur unkontrollierte pro- oder retrospektive Daten, jedoch keine randomisiert-kontrollierten Stu dien. Häufig – jedoch nicht immer – zeigte die bariatrische OP einen positiven Effekt auf die Leberfibrosierung [23].
Konsequenz für Klinik und Praxis NAFLD ist die häufigste chronische Lebererkrankung in Europa und den USA mit steigender Prävalenz. ▶▶ Risikopatienten mit einem metabolischen Syndrom (Diabetes mellitus Typ 2, Adipositas, Hyperlipdämie) weisen eine hohe Prävalenz der NAFLD auf. ▶▶ Patienten mit einer NASH oder einer relevanten Fibrosierung haben eine erhöhte Mortalität. ▶▶ Die Identifikation von Risikopatienten gelingt mittels NAFLD Fibrosis Score, Elastometrie und ggf. Leberhistologie. ▶▶ Eine medikamentöse Therapie der NASH steht nicht zur Verfügung. Die Therapie des metabolischen Syndroms steht bei Patienten mit NAFLD im Vordergrund, insbesondere Gewichtsreduktion und Lifestyle-Modifikation. ▶▶
Literatur 1 Adams LA, Lymp JF, St Sauver J et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005; 129: 113–121 2 Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221–1231
3 Angulo P, Hui JM, Marchesini G et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007; 45: 846–854 4 Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S et al. The prognostic relevance of liver histology features in nonalcoholic fatty liver disease: the PRELHIN study. Hepatology 2014: 226A–227A 5 Anty R, Marjoux S, Iannelli A et al. Regular coffee but not espresso drinking is protective against fibrosis in a cohort mainly composed of morbidly obese European women with NAFLD undergoing bariatric surgery. J Hepatol 2012; 57: 1090–1096 6 Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R et al. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steato hepatitis. Hepatology 2010; 51: 1972–1978 7 Assy N, Kaita K, Mymin D et al. Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic patients. Dig dis sci 2000; 45: 1929–1934 8 Ayonrinde OT, Olynyk JK, Beilin LJ et al. Genderspecific differences in adipose distribution and adipocytokines influence adolescent nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2011; 53: 800–809 9 Bataller R, Rombouts K, Altamirano J et al. Fibrosis in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2011; 25: 231–244 10 Bedogni G, Miglioli L, Masutti F et al. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: the Dionysos study. Hepatology 2007; 46: 1387–1391 11 Bedossa P, Poitou C, Veyrie N et al. Histopatho logical algorithm and scoring system for evalua tion of liver lesions in morbidly obese patients. Hepatology 2012; 56: 1751–1759 12 Birerdinc A, Stepanova M, Pawloski L et al. Caffeine is protective in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 76–82 13 Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M et al. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol 2013; 58: 593–608 14 Carlsson LM, Peltonen M, Ahlin S et al. Bariatric surgery and prevention of type 2 diabetes in Swedish obese subjects. N Engl J Med 2012; 367: 695–704 15 Castera L, Vilgrain V, Angulo P. Noninvasive evaluation of NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10: 666–675 16 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012; 55: 2005–2023 17 Chen HP, Shieh JJ, Chang CC et al. Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner: population-based and in vitro studies. Gut 2013; 62: 606–615 18 Dunn W, Sanyal AJ, Brunt EM et al. Modest alcohol consumption is associated with decreased prevalence of steatohepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Hepatol 2012; 57: 384–391 19 Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006; 44: 865–873 20 Ekstedt M, Hagstrom H, Nasr P et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology 2015; 61: 1547–1554 Vollständiges Literaturverzeichnis unter http://dx.doi.org/10.1055/s-0041-102787
Dr. med. Monika Rau ist Assistenzärztin in der Weiterbildung zur Fachärztin für Innere Medizin und Gastroenterologie an der Universitätsklinik in Würzburg. [email protected] Dr. med. Johannes Weiss ist Facharzt für Innere Medizin in der Weiterbildung zum Facharzt für Gastro enterologie an der Universitätsklinik Würzburg. [email protected] Prof. Dr. med. Andreas Geier ist Internist / Gastroentero loge und Leiter des Schwerpunkts Hepatologie an der Universitätsklinik Würzburg. [email protected]
Interessenkonflikt A. G. gibt an, dass er materielle Mittel von Burgenstein Vitamine (Studienmedikation SASL34) und von der Velux Stiftung (Drittmittel SASL34-Studie) erhalten hat. M. R. und J. W. geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. DOI 10.1055/s-0041-102787 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 1051–1055 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
Rau M, Weiss J, Geier A. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 1051–1055
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Gallensäurerezeptor-Agonist Obeticholsäure | Für die 72-wöchige Therapie mit dem Gallensäurerezeptor-Agonisten Obeticholsäure (OCA) wurde in einer Plazebo-kontrollierten Phase II-Studie erstmals ein signifikanter Effekt auf die Leber histologie inklusive einer Fibroseverbesserung gezeigt [32]. Die Zulassungsstudie ist derzeit in Vorbereitung. Bei Patienten mit NAFLD wurde ein Vitamin-D-Mangel beobachtet, der im Zusammenhang zum Ausmaß der Fibrose und der Nekroinflammation zu stehen scheint [39]. Eine aktuell laufende Studie untersucht den anti- inflammatorischen Effekt von Vitamin D bei NASH-Patienten [22].
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21 Gaia S, Carenzi S, Barilli AL et al. Reliability of transient elastography for the detection of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease and chronic viral hepatitis. J Hepatol 2011; 54: 64–71 22 Geier A. Shedding new light on vitamin D and fatty liver disease. J Hepatol 2011; 55: 273–275 23 Hafeez S, Ahmed MH. Bariatric surgery as potential treatment for nonalcoholic fatty liver disease: a future treatment by choice or by chance? J Obes 2013; 2013: 839 275 24 Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005; 41: 1313–1321 25 Koehler EM, Schouten JN, Hansen BE et al. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in the elderly: results from the Rotterdam study. J Hepatol 2012; 57: 1305–1311 26 Kowdley KV, Belt P, Wilson LA et al. Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2012; 55: 77–85 27 Krawczyk M, Portincasa P, Lammert F. PNPLA3associated steatohepatitis: toward a gene-based classification of fatty liver disease. Semin Liver Dis 2013; 33: 369–379 28 Kwok R, Tse YK, Wong GL et al. Systematic review with meta-analysis: non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease--the role of transient elastography and plasma cytokeratin-18 fragments. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 254–269 29 Leite NC, Salles GF, Araujo AL et al. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Liver Int 2009; 29: 113–119 30 Masarone M, Federico A, Abenavoli L et al. Non alcoholic Fatty liver: epidemiology and natural history. Rev Recent Clin Trials 2014; 9: 126–133 31 Merriman RB, Ferrell LD, Patti MG et al. Correlation of paired liver biopsies in morbidly obese patients with suspected nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2006; 44: 874–880 32 Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2015; 385: 956–965 33 Peverill W, Powell LW, Skoien R. Evolving concepts in the pathogenesis of NASH: beyond steatosis and inflammation. Int J Mol Sci 2014; 15: 8591–8638 34 Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010; 51: 121–129 35 Sanyal AJ, Banas C, Sargeant C et al. Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis and hepatitis C. Hepatology 2006; 43: 682–689
36 Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362: 1675–1685 37 Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes--3-year outcomes. N Engl J Med 2014; 370: 2002–2013 38 Suzuki A, Angulo P, Lymp J et al. Chronological development of elevated aminotransferases in a nonalcoholic population. Hepatology 2005; 41: 64–71 39 Targher G, Bertolini L, Scala L et al. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases. NMCD 2007; 17: 517–524 40 Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274–285 41 Weiss J, Rau M, Geier A. Non-alcoholic fatty liver disease: epidemiology, clinical course, investigation, and treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 447–452 42 Weiss JRM, Bantel H, Bock H et al. Erste Daten zur Versorgungssituation von Patienten mit nicht alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) in Deutschland – Eine Umfrage an universitären hepatologischen Zentren. Z Gastroenterol 2015; in press 43 Whalley S, Puvanachandra P, Desai A et al. Hepatology outpatient service provision in secondary care: a study of liver disease incidence and resource costs. Clin Med 2007; 7: 119–124 44 White DL, Kanwal F, El-Serag HB. Association between nonalcoholic fatty liver disease and risk for hepatocellular cancer, based on systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1342–1359 e1342 45 Wong VW, Wong GL, Yeung DK et al. Incidence of non-alcoholic fatty liver disease in Hong Kong: a population study with paired proton-magnetic resonance spectroscopy. J Hepatol 2015; 62: 182–189 46 Younossi ZM, Reyes MJ, Mishra A et al. Systematic review with meta-analysis: non-alcoholic steatohepatitis – a case for personalised treatment based on pathogenic targets. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 3–14 47 Zhang H, Gao C, Fang L et al. Metformin and reduced risk of hepatocellular carcinoma in diabetic patients: a meta-analysis. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 78–87
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Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) Monika Rau, Johannes Weiss, Andreas Geier
Definition Fettspeicherung in der Leber | Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) umfasst ein Spektrum von Lebererkrankungen, die durch vermehrte Fettspeicherung in der Leber charakterisiert sind. Dieses Erkrankungsspektrum beinhaltet: ▶▶ einfache Lebersteatose (nicht-alkoholische Fettleber (NAFL)) ▶▶ nicht-alkoholische Fettleberhepatitis (NASH) ▶▶ sekundäre Steatose, als Begleitphänomen bei anderen Erkrankungen ▶▶ Fettleberzirrhose [41]
Eine vermehrte Fettspeicherung in der Leber, die Steatose, wird definiert als eine Lipidakkumulation in mehr als 5 % der Hepatozyten.
Die Leberzellverfettung unterteilt man histologisch in ▶▶ eine mikrovesikuläre (kleintropfige) und ▶▶ eine makrovesikuläre (großtropfige) Form. Eine Steatohepatitis (= NASH) ist eine histologische Diagnose. Diese liegt vor, wenn zu der Steatose gemischtzellig entzündliche Infiltrate in den Leberläppchen nachweisbar sind und zusätzlich eine Leberschädigung in Form einer Ballonierung besteht. Um eine alkoholische Fettlebererkrankung abzugrenzen, darf kein signifikanter Alkoholkonsum vorliegen (Frauen > 20 g / Tag und Männer > 30 g / Tag).
Epidemiologie Inzidenz | Die Inzidenz der NAFLD ist auf der Basis der aktuellen Studienlage nicht genau zu bestimmen. Sie wird mit Werten zwischen 18,5–31/1000 und 29/100 000 angeben [10, 38, 43]. Diese Stu dien sind jedoch aufgrund der unterschiedlichen Studienpopulationen, Methodik und Beobachtungszeitraum nur eingeschränkt zu vergleichen. Für eine abschließende Aussage bezüglich der Inzidenz sind weitere Studien nötig.
Prävalenz | Die Prävalenz der NAFLD zeigt geografische und nationale Unterschiede. Länder mit einer hohen Prävalenz sind alle Länder mit westlichem Lebensstil, z. B. USA, Europa, Lateinamerika, China und Japan. In diesen Ländern liegt die aktuelle Prävalenz zwischen ▶▶ 20–30 % für die NAFLD und ▶▶ zwischen 3–16 % für die NASH [30].
Aufgrund der engen Assoziation zum metabolischen Syndrom und der Zunahme der einzelnen Faktoren des metabolischen Syndroms ist die Prävalenz der NAFLD in westlichen Ländern steigend.
Die meisten asiatischen Länder und Entwicklungsländer weisen eine niedrige Prävalenz der NAFLD von ca. 10 % auf – bei einer Bevölkerung mit überwiegend traditionellem Lebensstil. Jedoch zeigt die städtische Bevölkerung in diesen Ländern bereits einen höheren Anteil (16–32 %) [30, 45]. Zwei weitere Studien fanden eine zunehmende Prävalenz bei weiblichen Jugend lichen und alten Menschen (> 75 Jahre), mit einem Zusammenhang zu Alter und Geschlecht [8, 25]. Metabolisches Syndrom | Es besteht eine enge Assoziation zwischen einer NAFLD und dem metabolischen Syndrom, d. h. ▶▶ einem erhöhten BMI (insbesondere viszerale Adipositas), ▶▶ einer Insulinresistenz bzw. eines Diabetes mellitus Typ 2 und ▶▶ einer Hyperlipidämie. 30–100 % der NAFLD-Patienten sind adipös, 10– 75 % haben einen Diabetes mellitus Typ 2 und 20–92 % eine Lipidstoffwechselstörung [2]. Eine hohe Prävalenz der NAFLD zeigen: ▶▶ Patienten mit morbider Adipositas, die eine bariatrische OP erhalten: 90 % ▶▶ Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere mit einer Lipidstoffwechselstörung (hohe Triglyceride, niedriges HDL-Cholesterin): 69 % [7, 16, 29]
Rau M, Weiss J, Geier A. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 1051–1055
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Die Prävalenz der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) ist steigend – besonders in westlichen Ländern, in denen das metabolische Syndrom weit verbreitet ist, ist sie eine zunehmende Belastung für das Gesundheitssystem. Im klinischen Alltag ist es deshalb wichtig, Risikopatienten mit nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) oder relevanter Fibrose zu identifizieren. Lesen Sie hier, mit welchen Testverfahren dies gelingt und welche Therapieoptionen es gibt.
Dossier Die NAFLD – eine Endemie | Aufgrund der engen Assoziation zur Adipositas und dem metabolischen Syndrom kann man die NAFLD in Europa als endemisch bezeichnen – sie ist damit eine zunehmende Belastung für das Gesundheitssystem [13]. Aus diesem Grund ist eine rationale Diagnostik für den Alltag von großer Bedeutung.
Verlauf der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung NAFL vs. NASH | Die NAFLD lässt sich hinsichtlich der Prognose und des natürlichen Krankheitsverlaufs in zwei Gruppen unterteilen: Patienten mit einer blanden Leberverfettung (NAFL) zeigen keinen oder nur einen milden Krankheitsprogress. Der Krankheitsverlauf bei NASH-Patienten kann mit einer hepatischen Nekroinflammation und Fibrose bis hin zur Leberzirrhose fortschreiten [40, 41].
Zwischen 5–20 % der NAFL-Patienten entwickeln eine NASH – der Progress einer NAFL zu einer NASH wird multiplen meta bolischen „Hits“ zugeschrieben.
Abb. 1 Der natürliche Verlauf der NAFLD: 5–20 % der NAFL-Patienten entwickeln eine NASH und von diesen Patienten weisen 10–20 % eine mäßig- bis höhergradige Fibrosierung bis hin zur Leberzirrhose ( 0,676
niedrige Wahrscheinlichkeit für fortgeschrittene Fibrose F3/4
mittlere Wahrscheinlichkeit für fortgeschrittene Fibrose F3/4
hohe Wahrscheinlichkeit für fortgeschrittene Fibrose F3/4
Vorstellung zur Fibroscan-Diagnostik
Verlaufskontrolle in der Primärversorgung
FS < 7,9 (M) < 7,2 (XL)
keine Zirrhose
FS 7,9-9,6 (M) 7,2-9,3 (XL) Empfehlung Leberbiopsie
FS > 9,6 (M) > 9,3 (XL) v. a. Zirrhose
Zirrhose
Gastroskopie, HCC Screening, regelmäßige Verlaufskontrolle Abb. 2 Ein Algorithmus für den klinischen Alltag zur Identifizierung von Risikopatienten mit erweiterter Diagnostik. M = M-Sonde, XL = XL-Sonde. NAFLD fibrosis score = - 1,675 + 0,037 × Alter (Jahren) + 0,094 × BMI (kg / m2 + 1,13 × IFG / Diabetes (ja = 1, nein = 0) + 0,99 × GOT / GPT Ratio - 0,013 × Thrombozyten (× 10^9/l) - 0,66 × Albumin (g / dl).
Lifestyle | Die aktuellen Therapieempfehlungen beziehen sich auf Gewichtsreduktion und Änderungen des Lifestyle. Eine Gewichtsreduktion ≥ 9 % zeigte in einer randomisiert-kontrollierten Lifestyle-Interventionsstudie eine Verbesserung der Leberhistologie mit Abnahme ▶▶ der Steatose, ▶▶ der lobulären Entzündung, ▶▶ des Balloonings und ▶▶ des NAS-Aktivitätsscores [34]. Eine Gewichtsreduktion von 3–5 % scheint einen günstigen Effekt auf die Steatose zu haben. Um die Nekroinflammation positiv zu beeinflussen, sollte eine Gewichtsreduktion ≥ 9 % erfolgen [16]. Keine Studie zur Lifestyle-Änderung konnte bisher prospektiv eine Verbesserung der Fibrose durch Gewichtsreduktion nachweisen. Ein gemäßigter, gelegentlicher Alkoholkonsum scheint den Verlauf der Lebererkrankung bei NAFLD-Patienten nicht negativ zu beeinflussen. Eine Studie konnte für moderaten Konsum sogar einen positiven Effekt hinsichtlich ▶▶ des Auftretens einer NASH und ▶▶ einer zunehmenden Fibrosierung beobachten [18]. Regelmäßiger Kaffeekonsum scheint das Risiko für eine NAFLD zu verringern. Bei bestehender NASH gibt es einen protektiven Effekt hinsichtlich der Fibrosierung [5, 12]. Metformin | Bisher wurden insbesondere orale Antidiabetika und deren günstige Wirkung auf die
Leber untersucht. Die Therapie mit Metformin konnte in verschiedenen Studien keinen positiven Effekt auf die Leberhistologie oder einen anhaltender Effekt auf die Transaminasen zeigen [46]. Zur Verbesserung der NAFLD wird Metformin daher nicht empfohlen. Retrospektive Daten legen einen möglichen Effekt auf die HCC-Inzidenz nahe [17, 47]. Pioglitazon und Vitamin E | Eine randomisiertkontrollierte Studie untersuchte Pioglitazon und Vitamin E in 247 nicht-diabetischen NASH-Pa tienten vs. Placebo über 24 Monate (PIVENS Studie) [36]. Beide Substanzen reduzierten die Trans aminasen und verbesserten die Steatose und Inflammation in der Leberhistologie – sie zeigten jedoch keinen Einfluss auf die Fibrose. Bei Vitamin E war der histologische Effekt statistisch signifikant, jedoch nicht bei Pioglitazon – in dieser Gruppe nahmen die Patienten häufiger an Gewicht zu. Pioglitazon wird aktuell bei fehlenden Daten hinsichtlich der Sicherheit und Effektivität nicht für die Therapie der NASH ohne Diabetes mellitus empfohlen. Die Leitlinie der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) empfiehlt Vitamin E als Antioxidans bei nicht-diabetischen, histologisch diagnostizierten N ASH-Patienten. Diese Empfehlung gilt aufgrund fehlender Daten jedoch nicht bei Diabetikern und aufgrund von Hinweisen auf ein erhöhtes Krebsrisiko auch nicht bei Patienten mit einer NASH-Zirrhose [16].
Rau M, Weiss J, Geier A. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 1051–1055
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Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine medikamentöse NAFLD-Therapie mit einem nachgewiesenen Langzeiteffekt.
Chirurgie | Bei einer Adipositas permagna, d. h. einem BMI > 35 kg / m² mit Komplikationen oder einem BMI > 40 kg / m², ist die bariatrische Ope ration eine Therapieoption. Diese OP hat einen positiven Effekt auf die unterschiedlichen Komponenten des metabolischen Syndroms, insbesondere auf Gewichtsverlust und diabetische Stoffwechsellage [14, 37]. Zur therapeutischen Auswirkung auf die NAFLD gibt es aktuell nur unkontrollierte pro- oder retrospektive Daten, jedoch keine randomisiert-kontrollierten Stu dien. Häufig – jedoch nicht immer – zeigte die bariatrische OP einen positiven Effekt auf die Leberfibrosierung [23].
Konsequenz für Klinik und Praxis NAFLD ist die häufigste chronische Lebererkrankung in Europa und den USA mit steigender Prävalenz. ▶▶ Risikopatienten mit einem metabolischen Syndrom (Diabetes mellitus Typ 2, Adipositas, Hyperlipdämie) weisen eine hohe Prävalenz der NAFLD auf. ▶▶ Patienten mit einer NASH oder einer relevanten Fibrosierung haben eine erhöhte Mortalität. ▶▶ Die Identifikation von Risikopatienten gelingt mittels NAFLD Fibrosis Score, Elastometrie und ggf. Leberhistologie. ▶▶ Eine medikamentöse Therapie der NASH steht nicht zur Verfügung. Die Therapie des metabolischen Syndroms steht bei Patienten mit NAFLD im Vordergrund, insbesondere Gewichtsreduktion und Lifestyle-Modifikation. ▶▶
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Dr. med. Monika Rau ist Assistenzärztin in der Weiterbildung zur Fachärztin für Innere Medizin und Gastroenterologie an der Universitätsklinik in Würzburg. [email protected] Dr. med. Johannes Weiss ist Facharzt für Innere Medizin in der Weiterbildung zum Facharzt für Gastro enterologie an der Universitätsklinik Würzburg. [email protected] Prof. Dr. med. Andreas Geier ist Internist / Gastroentero loge und Leiter des Schwerpunkts Hepatologie an der Universitätsklinik Würzburg. [email protected]
Interessenkonflikt A. G. gibt an, dass er materielle Mittel von Burgenstein Vitamine (Studienmedikation SASL34) und von der Velux Stiftung (Drittmittel SASL34-Studie) erhalten hat. M. R. und J. W. geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. DOI 10.1055/s-0041-102787 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 1051–1055 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
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Gallensäurerezeptor-Agonist Obeticholsäure | Für die 72-wöchige Therapie mit dem Gallensäurerezeptor-Agonisten Obeticholsäure (OCA) wurde in einer Plazebo-kontrollierten Phase II-Studie erstmals ein signifikanter Effekt auf die Leber histologie inklusive einer Fibroseverbesserung gezeigt [32]. Die Zulassungsstudie ist derzeit in Vorbereitung. Bei Patienten mit NAFLD wurde ein Vitamin-D-Mangel beobachtet, der im Zusammenhang zum Ausmaß der Fibrose und der Nekroinflammation zu stehen scheint [39]. Eine aktuell laufende Studie untersucht den anti- inflammatorischen Effekt von Vitamin D bei NASH-Patienten [22].
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